专利名称：色烯－3－羚酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药上有用的化合物及其用途。详细地说，涉及含有色烯-3-羧酸衍生物的医药组合物、内皮素(endothelin)受体拮抗剂及末梢循环不全改善剂以及新的色烯-3-羧酸衍生物。另外，本发明涉及含有内皮素拮抗物质的巨噬细胞泡沫细胞化抑制剂。
背景技术：
内皮素是由21个氨基酸构成的内皮细胞的血管作用性肽、与循环系统的内环境稳定有关。内皮素在循环系统疾病中，作为例如高血压、肺性高血压、脑中风、脑血管挛缩、急性肾衰竭、急性增殖性肾病、急性心肌梗塞、慢性心功能不全、血管内膜肥厚等心血管系统疾病的增恶因子，通过内皮素受体起作用。
以往，对于内皮素受体，已知有内皮素A受体和内皮素B受体的2种亚型，作为受体拮抗剂有A选择的、B选择的及非AB选择的3种类型。各个类型的受体与哪种疾病有关还有很多不太清楚之处，但正在慢慢地明了。例如内皮素A受体与例如高血压、肺性高血压、脑中风、脑血管挛缩、脑浮肿、急性肾衰竭、心肌梗塞、慢性心功能不全及哮喘等急、慢性诸症状有关，期待着其拮抗剂对于这些症状的有效改善。另外，内皮素B受体也暗示了与心血管病变的发生及进展有关的可能性，此外，内皮素B受体也认为与血中内皮素代谢、血管内膜肥厚或某种细胞的发生分化有关。
目前，作为内皮素受体拮抗剂已开发出肽型拮抗剂，但在生物体内容易代谢、作用持续时间短、经口给药无效等方面作为慢性病治疗药应用时，仍存在许多问题。内皮素对于病症的关系可认为是多方面的，而且其作用力强、机理也复杂。因此，希望开发出作用持久，且经口吸收性能优良的非肽型内皮素受体拮抗剂。
作为具有内皮素受体拮抗作用的化合物，在特表平7 501322号及WO 94/25013中公开了茚满及茚衍生物的内皮素受体拮抗剂，但没有记载它们的衍生物作为医药品是否有有效的药理活性。
动脉硬化是综合了很多危险因子及伤害因子而发病的，作为其危险因子之一可举出胆固醇。若血中的低比重脂蛋白(以下称为LDL)沉积在动脉壁上被氧化，进入巨噬细胞，使巨噬细胞泡沫化。当泡沫化的巨噬细胞集积后，促进平滑肌细胞增殖，形成内膜的细胞纤维性肥厚病灶，最终发展成粥样硬化病灶。由此推测巨噬细胞的泡沫细胞化抑制剂可有效地治疗和/或预防动脉硬化。
一般可推测内皮素拮抗剂具有抗动脉硬化作用，其机理可认为内皮素对于因血管收缩形成血栓或血管壁平滑肌细胞增殖有促进作用。对于巨噬细胞的泡沫细胞化抑制，在American Journal of Pathology Vol.146No.4 819-826(1995)中只记载BMS-182874使泡沫细胞数及其大小减少。
在特开昭60-149580、特开昭60-149581中记载了具有与本发明化合物类似结构的化合物，但完全没有涉及到关于内皮素的作用。
发明的公开本发明者发现了用下式(Iα)表示的化合物通过经口给药具有强力的内皮素受体拮抗作用，从而完成了本发明。即本发明提供了用式(Iα)表示的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物(以下作为化合物(Iα))作为有效成分的内皮素受体拮抗剂，
(式中，R1、R2、R3及R4分别独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、羟基、卤素、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的酰氧基或任选取代的氨基、R5是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基、R6是氢、任选取代的烷基、或任选取代的芳基、R7是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯硫基、任选取代的炔硫基或任选取代的氨基、A是S或O、虚线表示键的有无。)或提供了式(I)表示的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物(以下作为化合物(I))，
(式中，R1～R6、A及虚线与上述定义相同，R7是任选取代的烷基，任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯硫基、任选取代的炔硫基或任选取代的氨基、但是要除去R2是甲基、R5是任选取代的烷基、R7是苯基、而且A是O的情况。)本发明还提供了式(I′)表示的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物(以下作为化合物(I′))
(式中，R1’，、R2’、R3’及R4’分别独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基、羟基、卤素、任选取代的烷氧基、任选取代的酰氧基或任选取代的氨基、R6’是氢或烷基、Ar1及Ar2分别独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、虚线表示键的有无)。
或提供了含有(I)和/或(I′)的医药组合物及内皮素受体拮抗剂，进而，作为其他的方案，提供了与内皮素有关的疾病治疗方法或预防方法，其特征是给药化合物(Iα)、(I)和/或(I′)(以下称为化合物群(I))。另外，提供了在制造治疗或预防与内皮素有关的疾病的医药中，化合物群(I)的应用。
另外，提供了含有化合物群(I)的末梢循环不全改善剂。进而，提供了内皮素拮抗物质、优选的是提供含有化合物群(I)的巨噬细胞泡沫细胞化抑制剂。
实施发明的最佳方案作为本发明化合物的优选方案可举出在式(I)中，(1)R1是氢、任选取代的烷基、羟基或任选取代的烷氧基(以下，R1简称为R1-1)的化合物、优选的是氢或任选取代的烷氧基(以下，R1简称为R1-2)的化合物、更优选的是氢(以下，R1简称为R1-3)的化合物、(2)R2是氢、任选取代的烷基、羟基或任选取代的烷氧基(以下，R2简称为R2-1)的化合物、优选的是氢、烷基或任选取代的烷氧基(以下，R2简称为R2-2)的化合物、更优选的是任选取代的烷氧基(其中，所述的取代基是指羟基、烷氧基、甲酰基或杂环)(以下，R2简称为R2-3)的化合物、(3)R3是氢、任选取代的烷基、羟基或任选取代的烷氧基(以下，R3简称为R3-1)的化合物、优选的是氢或任选取代的烷氧基(以下，R3简称为R3-2)的化合物、更优选的是氢(以下，R3简称为R3-3)的化合物、(4)R4是氢、任选取代的烷基、羟基或任选取代的烷氧基(以下，R4简称为R4-1)的化合物、优选的是氢、烷基或任选取代的烷氧基(以下，R4简称为R4-2)的化合物、优选的是氢(以下，R4简称为R4-3)的化合物、(5)R5是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、或任选取代的杂环(以下，R5简称为R5-1)的化合物、优选的是任选取代的芳基或任选取代的杂环基(以下，R5简称为R5-2)的化合物、更优选的是任选取代的芳基(其中，取代基是烷基、烷氧基或亚烷基二氧基)或任选取代的杂环(其中，取代基是卤素、烷基、烷氧基或亚烷基二氧基)(以下，R5简称为R5-3)的化合物、最优选的是任选取代的芳基(其中，取代基是烷基、烷氧基或亚烷基二氧基)(以下，R5简称为R5-4)的化合物、(6)R6是氢或烷基(以下，R6简称为R6-1)的化合物、优选的是氢(以下，R6简称为R6-2)的化合物、(7)R7是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环芳基、任选取代的杂环氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烯硫基或任选取代的炔硫基(以下，R7简称为R7-1)的化合物、优选的是R7是任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、烯氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基或任选取代的噻吩基(以下，R7简称为R7-2)、更优选的是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳氧基(以下，R7简称为R7-3)的化合物、最优选的是任选取代的芳基(其中，取代基是烷基、烷氧基、羧基烷氧基、卤素、亚烷基二氧基、氨基或烷基氨基)或任选取代的芳氧基(其中，取代基是烷基、烷氧基、羧基烷氧基、卤素、亚烷基二氧基、氨基或烷基氨基)(以下，R7简称为R7-4)的化合物、(8)A是O的化合物、(9)用虚线表示键的化合物、(10)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2的化合物、更优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3的化合物、(11)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、优选的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、优选的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、(12)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(13)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R41、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、(14)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、优选的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(15)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、优选的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、(16)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R41、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、(17)R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R41、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、优选的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、
优选的是R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、(18)R1是R1-1、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、(19)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(20)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、(21)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(22)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、(23)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R42、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、(24)R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、(25)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R43、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-1、A是O的化合物、(26)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(27)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、(28)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-1、A是O的化合物、(29)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R43、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-1、R7是R7-3、A是O的化合物、
(30)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、(31)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-5、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-4、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-4、A是O的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-4、R6是R6-2、R7是R7-4、A是O的化合物、(32)R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O、虚线表示键的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O、虚线表示键的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-2、A是O、虚线表示键的化合物、优选的是R1是R1-3、R2是R2-3、R3是R3-3、R4是R4-3、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-3、A是O、虚线表示键的化合物、(33)R1是氢、R2是任选取代的烷氧基、R3及R4都是氢、R5是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5- 基、R6是氢、R7是氢、卤素、任选取代的烷氧基、噻吩基、任选取代的氨基、任选取代的烷硫基、A是O或S、虚线表示键的化合物或其制药上允许的盐或它们的水合物。
另外，作为另一优选的方案，可举出在式(I′)中，(1)Ar1及Ar2分别独立地是任选取代的苯基、任选取代的苯氧基或任选取代的噻吩基的化合物、优选的是Ar1及Ar2分别独立地是从任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤素、亚烷基二氧基、任选取代的氨基中选出的1～3个取代基而取代的苯基、苯氧基或噻吩基的化合物、更优选的是Ar1及Ar2分别独立地是从烷基、烷氧基、卤素、亚烷基二氧基、任选取代的氨基及羧基烷氧基中选出的1～3个取代基取代的苯基、苯氧基或噻吩基的化合物、最优选的是Ar1是从烷基、烷氧基及亚烷基二氧基中选出的1～3个取代基而取代的苯基或苯氧基，Ar2是从烷基、烷氧基及亚烷基二氧基中选出的1～3个取代基而取代的苯基的化合物、(2)R1’、R2’、R3’及R4’分别独立地是氢、任选取代的烷基、羟基或任选取代的烷氧基的化合物、更优选的是R1’、R2’、R3’及R4’分别独立地是氢或任选取代的烷氧基的化合物、最优选的是R1’、R2’、R3’及R4’分别独立地是氢或烷氧基的化合物、(3)R1’、R2’、R3’及R4’分别独立地是氢、任选取代的烷基、羟基或任选取代的烷氧基，Ar1及Ar2分别独立地是任选取代的苯基、或苯氧基的化合物、优选的是R1’、R2’、R3’及R4’分别独立地是氢或任选取代的烷氧基，Ar1及Ar2分别独立地是从烷基、亚烷基二氧基及烷氧基中选出的1～3个取代基而取代的苯基或苯氧基的化合物、更优选的是R1’、R3’及R4’是氢、R2’是氢或任选取代的烷氧基，Ar1及Ar2分别独立地是从烷基、亚烷基二氧基及烷氧基中选出的1～3个取代基取代的苯基的化合物、最优选的是R1’、R3’及R4’是氢、R2’是氢或任选取代的烷氧基，Ar1是从烷基、亚烷基二氧基及烷氧基中选出的1～3个取代基取代的苯基或苯氧基、Ar2是从烷基、亚烷基二氧基及烷氧基中选出的1～3个取代基取代的苯基的化合物、或其制药上容许的盐或它们的水合物。
另外，作为上述化合物(I)的中间体，可使用由式(III)表示的化合物，
(式中，R1、R2、R3及R4分别独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、羟基、卤素、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的酰氧基、硝基或任选取代的氨基、R5是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基、R8是甲酰基、羧基、任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧基羰基、Z是卤素、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基、A是S或O、虚线表示键的有无)。其优选的方案，在式(III)中，可举出(1)R1、R2、R3及R4分别独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、羟基、卤素、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的酰氧基、硝基或任选取代的氨基、R5是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基、R8是甲酰基、羧基、任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧基羰基、Z是卤素、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基的化合物、
(2)R1～R4分别独立地是氢、任选取代的烷基、羟基、任选取代的烷氧基或任选取代的环烷氧基、R5是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基、R8是甲酰基、羧基或任选取代的烷氧基羰基、Z是卤素、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基的化合物、(3)R1～R4分别独立地是氢或任选取代的烷氧基、R5是任选取代的烷基或任选取代的芳基、R8是甲酰基、羧基或烷氧基羰基、Z是卤素或任选取代的烷氧基、A是O的化合物、(4)R1、R3及R4是氢、R2是任选取代的烷氧基、R5是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、R8是甲酰基、羧基或烷氧基羰基、Z是卤素或烷氧基、A是O、虚线表示键的化合物、(5)R1、R3及R4是氢、R2是低级烷氧基、R5是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、R8是甲酰基、羧基或低级烷氧基羰基、Z是卤素或低级烷氧基、A是O、虚线表示键的化合物、(6)R1、R3及R4是氢、R2是异丙氧基、R5是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、R8是甲酰基、羧基或低级烷氧基羰基、Z是卤素或低级烷氧基、A是O、虚线表示键的化合物、(7)R1、R2、R3及R4分别独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、羟基、卤素、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的酰氧基、硝基或任选取代的氨基、R5是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基、R8是甲酰基、羧基、任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧基羰基、Z是羟基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基的化合物、(8)R1～R4分别独立地是氢、任选取代的烷氧基、R5是任选取代的烷基、任选取代的芳基、R8是甲酰基、羧基或烷氧基羰基、Z是羟基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基、A是O的化合物、
(9)R1、R3及R4是氢、R2是任选取代的烷氧基、R5是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、R8是甲酰基、羧基或烷氧基羰基、Z是羟基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基、A是O、虚线表示键的化合物。
本说明书中，“烷基”是指碳数1～10、优选的是碳数1～8、更优选的是碳数1～6、最优选的是碳数1～4的直链或支链状的烷基，具体地说，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、壬基、癸基等。
“任选取代的烷基”是指在任意位置上有下述的1个以上的取代基，即卤素、羟基、氰基、环烷基、羧基、任选取代的烷氧基[其中，作为取代基，例如是环烷基、任选取代的杂环基(其中，作为取代基例如是烷基)、羟基、氰基、烷氧基、酰基、氨基、烷基氨基、羧基、任选取代的芳基(其中，作为取代基例如烷基、烷氧基、羧基烷氧基、亚烷基二氧基、卤素、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、酰基等)等]、酰基、亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)、任选取代的氨基(其中，作为取代基，例如烷基；例如二甲基氨基、二乙基氨基等)、任选取代的芳基(其中，作为取代基，例如烷基、烷氧基、羧基烷氧基、亚烷基二氧基、卤素、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、酰基等)或任选取代的杂环基(其中，作为取代基，例如烷基、烷氧基、羧基烷氧基、亚烷基二氧基、卤素、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、酰基等)。作为取代烷基的例子，例如可举出环烷基烷基(环丙基甲基、环丁基乙基等)、卤烷基(氯甲基、三氟甲基等)、芳基烷基(甲氧基苯基烷基等)、烷氧基芳基烷基(甲氧基苄基等)、烷氧基烷基(甲氧基丙基等)、环烷基烷基(环己基甲基等)、羟基烷基(羟基丁基等)、醛烷基(甲酰基丙基等)等。
“烷硫基”、“任选取代的烷硫基”、“烷基氨基”、“卤烷基”、“芳烷基”、“烷基磺酰氧基”、“环烷基烷基”的烷基部分与上述相同。
“烷氧基”的烷基部分与上述烷基相同，具体地说可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、2-甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2-乙基丁氧基、3-甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-丙基丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、4-甲基戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等。特别是在“低级烷氧基”时，是指碳数1～4的烷氧基。
“任选取代的烷氧基”的取代基，与上述的烷基的取代基相同，作为取代的烷氧基，例如可举出环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、苄氧基、二甲基氨基乙氧基、甲酰乙氧基、甲酰丙氧基、羟基戊氧基、二羟基乙氧基、二甲氧基丁氧基、二乙氧基乙氧基、氰基丙氧基、4-甲氧基苯基乙氧基等。
“烷氧基羰基”、“任选取代的烷氧基羰基”的烷氧基部分及取代基与上述相同。特别是“低级烷氧基羰基”时，是指具有碳数1～4的烷基的烷氧基羰基。
“任选取代的烷氧基羰基”、“羧基烷氧基”的烷氧基部分及取代基也与上述相同。
“亚烷基二氧基”是指碳数1～3的亚烷基二氧基，具体地说，可举出亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基等。
“烯基”是指碳数2～10、优选的是碳数2～8、更优选的是碳数2～6的直链或支链的烯基，具体地，可举出乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。它们在任意位置上具有1个以上的双键。“任选取代的烯基”的取代基与上述烷基的取代基相同。
“烯氧基”、“任选取代的烯氧基”、“烯硫基”、“任选取代的烯硫基”的烯基部分及取代基也与上述相同。
“炔基”是指碳数2～10、优选的是碳数2～8、更优选的是碳数2～6的直链或支链状的炔基，具体地可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。它们在任意位置上具有1个以上的三键、进而也可具有双键。“任选取代的炔基”的取代基与上述烷基相同。
“炔氧基”、“任选取代的炔氧基”、“炔硫基”及“任选取代的炔硫基”的炔基部分及取代基也与上述相同。
“环烷基”是指碳数3～7、优选的是碳数3～6、更优选的是碳数3～5的环状烷基、具体地可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。作为“任选取代的环烷基”的取代基，可举出上述烷基的取代基、烷基及烯基等。
“环烷基烷基”的环烷基部分与上述相同。
“环烷氧基”的环烷基部分与上述相同，例如可举出环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基等。另外，“任选取代的环烷氧基”的取代基与上述相同。
“卤素”是指氟、氯、溴及碘。“卤烷基”的卤素部分与其相同。
“酰基”是指来自脂肪族羧酸的碳数1～10、优选的是碳数1～8、更优选的是碳数1～6的直链或支链状的酰基、具体地说，可举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基等。“任选取代的酰基”的取代基，与上述烷基的取代基相同。
“酰氧基”的酰基部分，与上述酰基相同，可举出甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、三甲基乙酰氧基、己酰氧基等。“任选取代的酰氧基”的取代基，与上述烷基的取代基相同。
“任选取代的氨基”包括非取代氨基及取代氨基，作为取代氨基，例如可举出烷基氨基(甲基氨基、乙基氨基等)、二烷基氨基(二甲基氨基、二乙基氨基等)、环烷基氨基(环己基氨基)、苯基氨基、二苯基氨基、酰基氨基(乙酰基氨基等)等的一或二取代氨基或哌啶子基、哌嗪子(piperazino)基、吗啉代基等环状氨基。
“芳基”是指碳数6～14、优选的是碳数6～10的单环或稠环，具体地说，可举出苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)、蒽基(例如1-蒽基、2-蒽基)、茚满基(例如1-茚满基、6-茚满基)、茚基(例如1-茚基、7-茚基)、菲基(例如1-菲基、2-菲基)等。特别优选的是苯基。
作为“任选取代的芳基”的取代基，可举出上述烷基的取代基、烷基及烯基。作为取代的芳基，例如可举出2- 、3-或4-甲氧基苯基、2，4-或3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氯苯基、3-或4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-甲基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基等。
“芳基氧基”、“芳基烷基”、“芳基磺酰氧基”及“任选取代的芳基氧基”的芳基部分及取代基，与上述相同。
“杂环”是指在环内含有1个以上的，任意选择的氧原子、硫原子和/或氮原子，且也可与碳环或其它的杂环缩合的饱和或不饱和的3～7元，优选的是5～7元环，它们可在可取代的任意位置上结合。例如可举出环氧乙烷基、二噁烷基、硫杂丙环基、二氧杂环戊基、氧杂四氢噻吩基(oxathiolanyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧苯并呋喃基(例如2，3-二氢-5-苯并呋喃基、2，3-二氢-6-苯并呋喃基)等非芳香族杂环、吡咯基(例如1-吡咯基)、吲哚基(例如2-或6-吲哚基)、咔唑基(例如3-咔唑基)、咪唑基(例如1-咪唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、吡啶基(例如3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(例如8-喹啉基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、嘧啶基(例如4-嘧啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、异噁唑基(例如4-异噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、呋喃基(例如2-呋喃基)、苯并呋喃基(例如3-、4-、5-或6-苯并呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基)、苯并噻吩基(例如1-苯并噻吩-2-基、2-苯并噻吩-1-基)等的杂芳基。“任选取代的杂环”、“任选取代的杂芳基”的取代基可举出上述烷基的取代基、烷基及烯基等。
“杂环氧基”、“任选取代的杂环氧基”的杂环部分及取代基，与上述相同。
在化合物群(I)中也包括制药上容许的盐及水合物。制药上容许的盐，例如可举出碱金属(锂、钠、钾等)、碱土类金属(钙、镁等)、铵或有机碱(三乙胺、吡啶等)、氨基酸等的盐、及无机酸(盐酸、硫酸、硝酸等)或有机酸(柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等)的盐。这些盐可用通常方法生成。对于化合物群(I)中的1个化合物分子，可配位任意个水分子形成水合物。
化合物群(I)包括外消旋体、两对映体及所有的立体异构体(非对映体、差向异构体、对映体等)。
本发明的“内皮素拮抗物质”包括所有的具有内皮素拮抗作用的化合物。作为代表的具体例子可举出化合物群(I)、用下述式表示的三萜烯衍生物，
(WO 92/12991、特开平7-53484)、Bosentan；(4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2，-联二嘧啶基-4-基]苯磺酰胺；British Journal of Pharmacology、1994年11月、113(3)卷、845页～852页)、(1S，2R，3S)-3(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)1(3，4-亚甲基二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸(SB-209670；Biochemistry、1994年12月、33(48)卷、14543页～14549页)、(-)-N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2正丙基苯氧基)-3，4-亚甲基二氧基苯基乙酰胺(L 754142；The Journalof Pharmacology and Experimental The rapeutics、1995年、275(3)卷、1518页～1526页)、环[D-Asp-L-ProD-Val-L-Leu-D-Trp-](BQ-123；Life Science、1992年、50卷、247页～255页)、2(R)[2(R)-[2(S)-[[1-(六氢-1H-氮杂基(azepinyl))[羰基]氨基-4-甲基戊酰基]氨基-3-[3-(1甲基1H-吲哚基)]丙酰基]氨基-3-(2-吡啶基)丙酸(FR-139317；Pharmacology、1994年、49(5)卷、319页～324页)、环[D-天冬氨酰基-L-[3-(4-苯基哌嗪-1-基羰基)]-丙氨酰-L-天冬氨酰基-D-[2-(2-噻吩基)]甘氨酰-L亮氨酰-D-色氨酰]·2Na(TAK-044；Life Science、1994年、55(4)卷、301页～310页)、α-[2-(4-甲氧基苯基)-2氧代-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]亚乙基-1，3-苯并二噁茂-5-乙酸钠盐(PD 156707；WO 95/05376)、(N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-2-[-2-(6-甲基-1，3-苯并二噁茂-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺(TBC-11251、USP 5464853)、(1S-(1α，2β，3α))-1(1，3-苯并二噁茂-5-基)-2，3-二氢-3-(2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-(1H-茚-2-羧酸(SB-217242)、(2R)-N-乙酰基-2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环戊烯-5-基)甘氨酰-L-亮氨酰-L-α-天冬氨酰基-L-异亮氨酰-L-异亮氨酰L-色氨酸2钠盐(PD 145065)、[2S-(2α，3β，4α)[-4-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-1-[-2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-吡咯烷羧酸(A-127722)、-(2R-Cis)-N-[-N-[-N-[(2，6-二甲基-1-哌啶基)羰基]-4-甲基-L-亮氨酰]-1-(甲氧基羰基)-D-色氨酰]-D-正亮氨酸1钠盐(BQ-788)(Exp.Opin.Invest.Drugs(1997)6(5)475-487)等的内皮素拮抗物质。优选的是化合物(Iα)、更优选的是化合物(I)、最优选的是化合物(I′)。
本发明化合物(I)，可用例如以下的A、B、C、D或E法表示的工序合成的化合物(III)或(IV)作为键中间体来制造。
另外，化合物(III)的Z和R8可根据构成本发明化合物所必须的各种条件适宜选择最佳组合。以下，仅表示其中一部分例子，但两者的组合原则上是任意的、只要是本专业人员是容易理解的，也可以选择不是下述的组合。
(式中，R1～R6及A，与上述定义相同、R8是甲酰基、羧基、任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧基羰基、Z是卤素、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基)[A法](II→V→III；Z＝卤素或任选取代的烷氧基、A＝O)工序1是将原料物质的化合物(II)，闭环同时导入R5、制成色满酮(V)的工序、工序2是在化合物(V)中分别导入R8和离去基Z的工序。(A法工序1)(II→V)本工序可用J.Org.Chem.，1970，35(7)，2286所述的方法进行。在碱存在下，使醛R5-CHO(R5与上述定义相同)，与化合物(II)缩合，可得到色满酮(V)。作为碱，可使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠类的无机碱或叔丁醇钾、哌啶类的有机碱。作为溶剂，可使用甲醇、叔丁醇等的低级醇、四氢呋喃、二噁烷等的醚系溶剂、水或它们的混合溶剂。
原料化合物(II)可作为市售品得到，或按照已知的方法从市售品合成而得到。原料化合物(II)的具体例子，可举出邻羟基苯乙酮、2’，3’-二羟基苯乙酮、2’，4’-二羟基苯乙酮、2’，5，-二羟基苯乙酮、2’，6’-二羟基苯乙酮、2，-羟基-6’-丙氧基苯乙酮、5，-环丙基甲基2’-羟基苯乙酮、5’-苄氧基-2’-羟基苯乙酮、2’-羟基-5’-丙氧基苯乙酮、2’-羟基-4’-丙氧基苯乙酮、2’-羟基-3’-丙氧基苯乙酮、2’-羟基-5’-异丙氧基苯乙酮、2’-羟基-5’-硝基苯乙酮、2’-羟基-3’-硝基苯乙酮、2’-羟基-5’-丙氧基-3’-丙基苯乙酮、2’-羟基-5’-异丙基苯乙酮等。(A法工序2)(V→III)本工序作为一般的Vilsmeier反应是已知的反应。若使N，N’-二取代甲酰胺(例如二甲基甲酰胺)和氧氯化磷或亚硫酰氯等氯化剂，与化合物(V)反应，可得到Z是氯、R8是甲酰基的中间体(III)。另外，若使用氧溴化磷、亚硫酰溴等代替氯化剂，可得到Z是溴、R8是甲酰基的化合物(III)。反应在温度是-30℃～100℃下进行。
通过使醇类的碱金属盐或碱土金属盐，与由上述方法得到的化合物(III)进行反应，可得到Z是烷氧基、R8是甲酰基的化合物(III)。反应在甲醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂中、室温～溶剂的回流温度下进行。
另外，将R8是甲酰基的化合物(III)氧化后，可变换成R8是羧基的化合物(III)。氧化只要按照通常的醛类的氧化反应的条件进行就可以，但最优选的是用亚氯酸盐氧化的方法(Acta.Chem.Scand。1973，27(3)，888-890)。作为氧化剂，可举出亚氯酸钠或亚氯酸钾等，通常在氨基磺酸、二甲基亚砜、过氧化氢或2-甲基-2-丁烯等存在下进行反应。根据需要，也可加入磷酸二氢钠等缓冲剂。作为溶剂，可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、水或它们的混合溶剂。反应温度通常在0～40℃下进行。
R8是酯基的化合物(III)可从对应的羧基体(III)衍生。对于本专业人员，不需要说明酯化方法，但可举出例如使用重氮甲烷的方法在盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等酸催化剂存在下，在醇中回流的方法、在二甲基氨基吡啶等碱催化剂存在下，使羧酸和醇与二环己基碳化二亚胺等脱水剂进行缩合的方法、在二甲基甲醛中碳酸钾等的碱存在下，使卤化物与羧酸进行反应的方法、或使用乙二酰氯或亚硫酰氯等，首先变成对应的酰氯后，与醇进行反应的方法等。[B法](II→VI→VII→IV→III；R8＝羧基、任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧基羰基、A＝O)工序1是一般称为Vilsmeier反应的方法、将原料物质的化合物(II)进行闭环的同时进行甲酰化，制成化合物(VI)的工序。工序2是将化合物(VI)的甲酰基进行氧化的工序。工序3是在化合物(VII)的2位上导入取代基R5，制成化合物(IV)的工序。工序4是将化合物(IV)的羰基变换成适当的离去基Z的工序。(B法工序1)(II→VI)本工序是通过在Tetrahedron，1974，30，3553-3561中所述的方法实施的。即在氧氯化磷或亚硫酰氯等存在下，使N，N’-二取代甲酰胺(例如二甲基甲酰胺)，与化合物(II)反应数小时～数10小时，优选的是3～24小时，可得到化合物(VI)。原料化合物(II)可从公知物或由公知物用常法合成而得到。作为原料化合物(II)的具体例可举出邻羟基苯乙酮、2’，3，-二羟基苯乙酮、2’，4’-二羟基苯乙酮、2’，5’-二羟基苯乙酮、2’，6’-二羟基苯乙酮、2’-羟基-6’-丙氧基苯乙酮、5’-环丙基甲基、2’-羟基苯乙酮、-5’-苄氧基-2’-羟基苯乙酮、2’-羟基-5’-丙氧基苯乙酮、2’-羟基-4’-丙氧基苯乙酮、2-’羟基、3’-丙氧基苯乙酮、2’-羟基、5’-异丙氧基苯乙酮、2’-羟基-5’-硝基苯乙酮、2-’羟基-3’-硝基苯乙酮、2’-羟基-5’-丙氧基-3’-丙基苯乙酮、2’-羟基-5’-异丙基苯乙酮等。(B法工序2)(VI→VII)本工序是将醛(VI)氧化成羧基体(VII)(其中，R6是氢)后，变换成对应的酯体(VII)(其中，R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基)的工序。氧化反应只要按照通常的醛类的氧化反应的条件进行就可以，但优选的是在四氯化碳中，与N-溴化琥珀酰亚胺同时进行光照射的方法(Synth.Commun.，1980，10，889-890)、或在氯捕捉剂存在下，用亚氯酸盐氧化的方法(Acta.Chem.Scand.，1973，27(3)，888-890)。对于亚氯酸盐氧化，可使用亚氯酸钠或亚氯酸钾，但可与氨基磺酸、二甲基亚砜、过氧化氢或2-甲基-2-丁烯等氯捕捉剂一起使用。根据需要，也可加入磷酸二氢钠等缓冲剂。作为溶剂，可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、水或它们的混合溶剂。反应温度通常在0～40℃下进行。可用上述A法工序2所述方法进行酯化。(B法工序3)(VII→-IV)本工序是在酯体(VII)的2位上导入取代基R5的工序、具体地可通过Org.Reaction，1972，19，1所述的方法进行。首先用常法配制格利雅试剂R5MgX(R5与上述相同定义、X表示卤素)。接着，在碘化铜等的铜催化剂存在下，使R5MgX与化合物(VII)进行1，4-加成，可得到(IV)。作为溶剂，可使用四氢呋喃或乙醚，优选的是四氢呋喃。作为铜催化剂，可使用碘化铜(I)、氰化铜(I)-硫化二甲基络合物等。反应温度通常在室温～溶剂的回流温度下进行。化合物(IV)可通过色满酮环的3位酯基和4位羰基的酮-烯醇互变异构化，作成通常酮-烯醇互变异构体混合物，其结果进而也可得到2位～3位间的立体异构体。其中，从方便上，只表示可能的结构式之一。这些异构体不经过分离精制，而以混合物直接用于以下的B法工序4中或可作为用下述a、b、c或d法为变换成化合物(I)的中间体使用。(B法工序4)(IV-III)本工序是在化合物(IV)的4位上导入离去基Z的工序。Z优选的是卤素、任选取代的烷氧基或任选取代的烷基磺酰氧基，特别优选的是氯、甲氧基、全氟烷基磺酰氧基[优选的是三氟甲磺酰氧基(以下，简称triflate)]。
若使磺酰化剂与化合物(IV)(其中，R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基)，Z是烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基、可以合成R8是任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧基羰基的化合物(III)。
例如Z是甲磺酰氧基(以下，简称mesylate)、对甲苯磺酰氧基(以下，简称tosylate)、三氟甲磺酰氧基或全氟甲磺酰氧基的化合物(III)可在二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等溶剂中、吡啶、三乙胺、乙基二异丙胺等叔碱存在下，使对应于目的化合物的磺酰氯化合物或磺酸酐与化合物(IV)进行反应而得到。反应温度通常在0～室温下进行。
Z是三氟甲磺酰氧基的化合物(III)，也可在二甲基甲酰胺、四氢呋喃等溶剂中，在氢化钠、二异丙基酰胺锂或六甲基二硅氨烷锂等碱存在下，使2-[N，N’-双三氟甲烷磺酰胺]吡啶或N，N’-双(三氟甲烷磺酰基)苯胺与化合物(IV)进行反应而得到。反应温度通常在-78℃～室温下进行。
另一方面，Z是卤素、R8是任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧基羰基的化合物(III)，可在三苯基膦存在下，使化合物(TV)与四卤代甲烷进行反应而得到。例如若与四氯化碳反应，可合成Z是氯、R8是任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧基羰基的化合物(III)。作为溶剂，可使用氯仿、四氯化碳、乙醚等。反应温度通常在室温～反应溶剂的回流温度下进行。
Z是任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基或任选取代的炔氧基、R8是任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧羰基的化合物(III)可通过化合物(IV)与重氮化剂(例如重氮甲烷)进行反应或在三苯基膦或三丁基膦和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙基酯)或四烷基偶氮二碳酰胺(例如1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二碳酰胺)存在下，使化合物(IV)，与对应的醇进行反应(Mitsunobu反应)而得到。对于与重氮化剂的反应，作为反应溶剂，可使用乙醇等低级醇、丙酮、乙醚或四氢呋喃或它们的混合溶剂。反应温度通常在0℃～室温下进行。Mitsunobu反应是按照Synthesis，1981，1，1所述的方法进行。反应溶剂使用四氢呋喃等醚系溶剂、苯或甲苯等。反应温度通常在-15℃～室温下进行。
由上述得到的R8是任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧基羰基的化合物(III)，可根据需要，进行水解，变换成R8是羧基的化合物(III)。[C法](II→VIII→IX→IV→III或II→VIII→IV→III；R8＝羧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、A＝O)工序1是将原料物质的化合物(II)变成酮酯体(VIII)的工序。工序2是将化合物(VIII)与羧酸酰卤化物R5COX(式中R5及X与上述定义相同)或醛R5CHO缩合的工序。工序3是将化合物(IX)的环内双键还原、导入化合物(IV)的工序。工序4与B法工序4相同。(C法工序1)(II→VIII)在碱存在下，使化合物(II)，与碳酸二烷基酯或碳酸二芳基酯(R6O)2CO(其中，R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基)进行反应，得到酮酯体(VIII)。化合物(II)，只要使用与A法或B法所述的相同化合物就可以。作为碳酸二烷基酯，可举出碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯等，作为碳酸二芳基酯，可举出碳酸二苯酯。作为碱，可举出氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氨烷锂等。作为溶剂，通常使用四氢呋喃等，在将低沸点碳酸二烷基酯用于反应时，也可作为溶剂使用。反应通常在冰冷下～溶剂的回流温度下进行。(C法工序2)(VIII→IX或VIII→-IV)本工序可按照J.Org.Chem.，1984，49(7)，1280-1282的方法进行。
首先，在乙醇存在下，将化合物(VIII)与金属镁反应，作成镁盐，接着，与羧酸酰卤化物R5COX进行反应，得到化合物(IX)。溶剂可使用苯、甲苯等。反应温度通常在室温～反应溶剂的回流温度下进行。
另一方面，将化合物(VIII)和醛R5CHO(式中，R5与上述定义相同)，与催化剂量的醋酸和有机碱，特别优选的是与哌啶一起，在有机溶剂，特别优选的是甲苯中，一边脱水；一边回流，可直接得到化合物(IV)。此时，省去以下的工序3。作为醛可使用胡椒醛、4-甲氧基苯甲醛、4-异丙基苯甲醛等。(C法工序3)(IX→IV)本工序的还原反应，使用接触还原、氢还原等为好。作为接触还原法的催化剂，可使用氧化铂、保持在碳等的载体上的钯等贵金属催化剂。作为溶剂，只要是通常接触还原用的溶剂，就没有特别的限制，优选的是低级醇、醋酸、醋酸乙酯或四氢呋喃或它们的混合溶剂。反应在大气压～加压下进行。反应温度通常地室温～50℃下进行。对于氢还原，在酸性条件下，在低级醇、四氢呋喃等溶剂中，使用硼氢化钠、三乙基硅烷，优选的是硼氢氰基化钠等还原剂，只要在0℃～室温下，反应30分钟～24小时就可以。
通过B法工序4所述的方法，可将得到的化合物(IV)转换成化合物(III)。[D法](II→VIII→VII→IV→III；R8＝羧基、任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧基羰基、A＝O)工序1与C法工序1相同，工序2是将化合物(VIII)闭环，得到(VII)的工序。工序3、工序4与B法的工序3、工序4相同。(D法工序2)将化合物(VIII)与甲醛等价体，例如二甲基甲酰胺二烷基缩醛或原甲酸酯缩合，合成化合物(VII)(其中，R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基)。反应可在苯、甲苯、醋酸酐等溶剂中或无溶剂下进行。反应温度通常在0℃～反应溶剂的回流温度下进行。
可通过上述B法工序3、B法工序4所述的方法，将得到的化合物(VII)变换成化合物(III)。[E法](X→XI→VII→IV→III；R8＝羧基、任选取代的烷氧基羰基或任选取代的芳氧基羰基、A＝S)化合物(VII)(其中，A＝S)，可将用公知方法得到的化合物(X)作为起始原料，用WO 91/11443所述的方法进行合成。进而，可将(VII)与B法工序3、B法工序4进行完全相同的反应，得到化合物(III)(其中，A＝S)。
将这样得到的中间体(III)或(IV)，进而通过以下的a、b、c或d法，变换成本发明化合物(I)。
(式中，R1～R7、A、Z及虚线与上述定义相同)[a法](III-a→I)(a-1法)化合物(I)(其中，R7是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基)，可通过将(III-a)(其中，Z是卤素或任选取代的烷氧基)和格利雅试剂R7-MgX(式中，R7是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、X是卤素)进行反应而得到。可用常法，配制格利雅试剂。根据需要，也可加入氯化亚铁、三(二苯甲酰甲醇)铁(III)、或(乙酰丙酮酸)铁(III)等催化剂。作为反应溶剂，通常可使用无水醚系溶剂(例如四氢呋喃、乙醚)等。反应温度通常在0℃～反应溶剂的回流温度下进行。(a-2法)R7是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基的化合物(I)，通过在钯催化剂下，使(III-a)(其中，R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基、Z是卤素或-OSO2(CqF2q+1)；q＝0～4表示的全氟烷基磺酰氧基)，与R7-M(式中R7是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、M表示金属基)进行反应而得到。作为R7-M，例如可使用有机硼化合物(铃木反应、Chem.Rev.1995，95，2457)、有机锡化合物(Stille反应、Chem.Int.Ed.1986，25，508)或ZnX(式中，X与上述定义相同)表示的有机卤化锌化合物，特别优选垢是使用有机硼化合物的铃木反应。作为钯催化剂，可使用通常对于(III-a)是0.01～0.1等量的四(三苯基膦)钯(O)、双(三苯基膦)氯化钯(II)或钯(II)乙酸三苯基膦络合物等。对于铃木反应，通常可加入1.5～2等量的碳酸钠、碳酸钾、碳酸铊、氢氧化钡、或氢氧化铊等无机碱、及铜盐或氯化锂等无机盐。作为溶剂，可单独或混合使用二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈、DMF或水等。反应通常在室温～反应溶剂的回流温度下进行。(a-3法)R7是任选取代的烷基氨基、R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基的化合物(I)，是通过将化合物(III-a)(其中，Z是卤素、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基、R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基)与一或二取代胺进行反应而制得的。溶剂可使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，反应通常在0℃～60℃下进行。
将R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基的化合物(I)进行水解，可变成R6是氢的化合物(I)。(a-4法)R6是氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，特别优选的是氢、R7是任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯硫基或任选取代的炔硫基的化合物(I)，可通过将化合物(III-a)(其中，R6是氢、Z是卤素、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基)和对应的醇或硫醇的碱金属盐或碱土类金属盐进行反应而制得。作为反应溶剂可使用四氢呋喃或二甲基甲酰胺等。反应通常在室温～50℃下进行。
化合物(III-a)可通过适当的反应，变成另外的化合物(III-a)。例如可将酯体(III-a)用常法，进行酸或碱水解，得到羧酸(III-a)。相反，羧酸(III-a)，用与上述A法工序2相同方法进行酯化，可作为酯体(III-a)。[b法](III-b→XII→I)(b法工序1)(III-b→XII)R7是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的醛(XII)，可通过在钯催化剂存在下，使(III-b)(其中，Z是卤素或-OSO2(CqF2q+1)；q＝0～4表示的全氟烷基磺酰氧基)，与用R7-M(式中，R7是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、M与上述定义相同)表示的化合物，与上述a-2法完全相同地进行反应而制得。
另外，R7是任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯硫基或任选取代的炔硫基的化合物(XII)通过使化合物(III-b)(其中，Z是卤素)和对应的醇或硫醇的碱金属盐或碱土金属盐，与上述a-4法完全相同地进行反应而得到。作为反应溶剂，可使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或对应的醇(例如甲醇)等。反应通常在室温～溶剂的回流温度下进行。(b法工序2)(XII→I)化合物(I)(其中，R6是氢)，可使对应的甲酰体(XII)进行氧化而制得。从甲酰基体到羧基体的氧化，与B法工序2所述的反应完全相同。[C法](III-b→III-a→I)将化合物(III-b)(其中，Z是卤素或任选取代的烷氧基)的甲酰基进行氧化可得到化合物(III-a)(其中，Z是卤素、或任选取代的烷氧基、R6是氢)。从甲酰基到羧基的氧化，与B法工序2所述的方法完全相同。
然后，可用如上所述的a法制得目的化合物(I)。[d法](IV→I)R7是任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基或任选取代的炔氧基、R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基的化合物(I)，可通过在三苯基膦或三丁基膦和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯)或四烷基偶氮二碳酰胺(例如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二碳酰胺)的存在下，使化合物(IV)(其中，R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基)，与对应的醇反应而得到。本反应按照Synthesis 1981，1，1所述的方法(Mitsunobu反应)进行。溶剂优选的是四氢呋喃等的醚系溶剂、苯或甲苯等。反应在通常-15℃～室温下进行。
进而，根据需要，只要进行将得到的化合物(I)的3位、4位间的双键还原反应，就可得到色烯环的3位，4位间的双键还原的色满衍生物(I)。
通过接触还原可进行C3～C4位双键的还原。作为催化剂可使用氧化铂等的铂催化剂、钯碳、氧化铂、氯化铂、钯-碳酸钙、钯-硫酸钡等载体上钯催化剂。作为溶剂，可使用低级醇、醋酸酯、醋酸、酸性低级醇等。反应优选的是在常压下进行。反应缓慢时，优选的是进行中压接触还原。反应在通常室温～50℃下进行。在进行双键还原时，有时根据反应条件可生成立体异构体，但色满衍生物也可以是立体异构体的混合物，也可是单一物，另外，它们也可是外消旋体，也可以是光学活性体。
另外，只要是本专业人员通过容易进行的工序，就可以将某种化合物(I)变换成其他的化合物(I)。例如酯体(I)(其中，R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基)可通过水解变换成游离的羧酸(I)(其中，R6是氢)。水解的方法对于本专业人员不需要加以说明，但优选的是在水-低级醇或水-二甲基亚砜中，用无机碱进行的方法。作为无机碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等。反应在通常冰冷下～溶剂的回流温度下进行。
另外，游离的羧酸(I)(其中，R6是氢)可按照上述A法工序2所述的方法进行酯化，变换成酯化合物(I)(其中，R6是任选取代的烷基或任选取代的芳基)。
游离的羧酸(I)可与各种有机、无机碱进行处理，变换成对应的盐。盐的制法，只要是本专业人员，不需要再加以说明，例如在水或水-低级醇混合溶剂中，使(I)(其中，R6是氢)和等量的氢氧化钠进行反应，就可生成钠盐。该盐可通过重结晶或冻结干燥等手段进行精制。
在R1、R2、R3及R4分别独立地是硝基时，通过接触还原可衍生成氨基。硝基的还原是使用保持在碳等载体上的钯等贵金属催化剂，通常在低级醇、醋酸酯等溶剂中，常压室温下进行。
在R1、R2、R3及R4分别独立地是羟基时，通过在丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺等溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等碱存在下，与卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基进行反应，可分别变换成烷氧基、烯氧基或炔氧基。另外，R1、R2、R3及R4分别独立地是羟基时，在三苯基膦或三丁基膦和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙基酯)或四烷基偶氮二碳酰胺(例如1，1’(偶氮二羰基)二哌啶、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二碳酰胺)存在下，与醇反应(Mitsunobu反应)，可分别变换成任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基或任选取代的炔氧基。
R1、R2、R3及R4分别独立地是羟基或氨基时，只要是本专业人员就不需要加以说明，但在吡啶等的碱存在下，与酰氯或酸酐等反应，可变换成酰氧基或酰氨基。
在上述说明的任何制造工序中，成为障碍的取代基存在在分子的某位置时，用Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley&SonsNew York，1991等所述的方法预先将该基进行保护，通过该工序后，只要在适当的阶段将其保护基除去即可。
例如，羟基或氨基存在时，作为保护基优选的是苄基、乙酰基、苯甲酰基等。保护基是苄基时，通过接触还原可进行脱保护。保护基是乙酰基、苯甲酰基等的酰基时，在低级醇-水混合溶剂或在其中加入四氢呋喃、二噁烷等的溶液中，用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等水解除去。醛等的羰基可以适当的缩醛或缩酮体导入后，在以后步骤中通过水解进行脱保护。具有双键的化合物，可用羟基化、硼氢化、或环氧化等也可衍生成羰基。
对于具有不对称碳原子的本发明化合物(I)及其中间体，存在有外消旋及光学活性体((+)-体、(-)-体)，也包括其任何一种。
化合物(I)的光学活性体可将外消旋体进行光学分割而得到。或者将适当的合成中间体进行光学分割，然后，进行与外消旋体时相同的工序，变换成光学活性的化合物(I)。作为光学分割的方法，可举出使用酶的方法、变换成非对映异构体盐或非对映异构体衍生物后分别重结晶或用色谱分割的方法、不对称合成的合成方法等。
化合物群(I)具有内皮素受体拮抗作用，可作为医药使用。由于内皮素与循环系统的疾病有关，例如高血压、肺性高血压、脑中风、急性肾衰竭、心绞痛、心功能不全、心肌梗塞、肾缺血、肾衰竭、脑缺血、脑梗塞、脑浮肿、脑血管挛缩、哮喘、末梢循环不全(急性及慢性动脉阻塞症、阻塞性动脉硬化症、阻塞性血栓血管炎、雷诺式病、雷诺式综合症、糖尿病性皮肤溃疡、糖尿病性神经障碍、糖尿病性创伤治疗不良、其他原因不明的末梢循环不全症及伴随末梢循环不全的疼痛、冷感、肩部酸紧等的自觉症状等)等，因此对于这些疾病的治疗和/或预防是有用的。另外，内皮素受体拮抗物质(例如化合物群(I)等)具有巨噬细胞泡沫细胞化抑制作用，对于粥样动脉硬化症以及由其引起的心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、肾梗塞、大动脉瘤、冠状动脉硬化、肾动脉性高血压症、下肢坏疽及脏器的循环伤害的治疗和/或预防是有效的。
将化合物群(I)作为医药给药时或将内皮素拮抗物质作为巨噬细胞泡沫细胞化抑制剂给药时，经口及非经口的任一种方式都是安全的。经口给药，可按照常法，配制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、丸剂、液剂、糖浆剂、粘膜用片或舌下剂等通常使用的剂型给药。非经口给药，例如以肌肉内给药、静脉内给药等的注射剂、栓剂、透皮吸收剂、吸入剂等通常使用的任何剂型都可适宜地给药。作为化合物群(I)的给药方法，特别优选的是经口给药。
在化合物群(I)或内皮素拮抗物质的有效量中，根据需要，混合适合于该剂型的赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等各种医药用添加剂，可作成医药制剂。对于注射剂，只要与适当的载体一起进行灭菌处理，作成制剂就可以。
具体地，作为赋形剂，可举出乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、碳酸钙或结晶纤维素等，作为结合剂，可举出甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶或丙炔基吡咯烷酮等、作为崩解剂，可举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、藻酸钠、琼脂末或月桂基硫酸酯钠等、作为润滑剂可举出滑石、硬脂酸镁或聚乙二醇等。作为栓剂的基质，可使用可可脂、聚乙二醇或甲基纤维素等。另外，作为液剂或乳浊性、悬浊性的注射剂进行配制时，可以适宜添加通常使用的助溶剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、等张剂等，在经口给药时，也可加入矫味剂、芳香剂等。
作为化合物群(I)的内皮素受体拮抗剂的给药量或作为内皮素拮抗物质的巨噬细胞泡沫细胞化抑制剂的给药量，希望在考虑患者的年龄、体重、疾病种类或程度、给药途径等基础上进行设定，对于成人经口给药时，通常是0.05～100mg/kg/日、优选的是0.1～10mg/kg/日的范围内。非经口给药时，根据给药途径有很大不同，但通常是0.005～10mg/kg/日、优选的是0.01～1mg/kg/日的范围。可在1日将其分成1次～数次给药。
实施例以下，用实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。另外，各化合物的结构如表1～6所示，物理常数如表7～18所示。本实施例中的略语的定义如下Me 甲基Et 乙基nPr 正丙基iPr 异丙基cPr 环丙基cPent环戊基cHex 环己基nBu 正丁基nPent正戊基nHex 正己基nHep 正庚基Ph 苯基MD 亚甲基二氧基Th 噻吩基Bn 苄基Tf 三氟甲烷磺酰基THF 四氢呋喃DMF 二甲基甲酰胺DME 二甲氧基乙烷MeOH 甲醇DMSO 二甲基亚砜参考例1 3，4-亚甲基二氧基苯基硼酸
在镁(254mg、10.45mmol)中，滴入3，4-亚甲基二氧基溴苯(2.00g、9.95mmol)的无水THF(20ml)溶液，搅拌1小时。然后，将反应液冷却到-78℃、滴入硼酸三正丁基酯(3.22ml、11.94mmol)的无水THF(30ml)溶液，在相同温度下进一步搅拌15分钟。去掉冷浴，自然升温直到室温，搅拌15分钟后，加入冰水，用盐酸调至酸性。用醚萃取2次、用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂后，风干残渣，得到白色结晶的3，4-亚甲基二氧基苯基硼酸(986mg、60％)。
参考例2 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-苄氧基-4-(三氟甲磺酰氧基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(III-1)
(工序1) 5′-苄氧基-2′-羟基苯乙酮(II-2)将2′，5′-二羟基苯乙酮(II-1)(15.22g、0.100mol)、苄基溴(17.96g、0.105mol)、碳酸钾(14.51g、0.105mol)，在丙酮(200ml)中回流16小时。将溶剂减压蒸出，在残渣中加入水后，用醋酸乙酯萃取3次。醋酸乙酯层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸出，用硅胶500g、醋酸乙酯-己烷＝1∶4精制残渣，得到黄色结晶的II-2(20.96g、87％)与少量的二苄基体的混合物。将该物不进行精制而用于以下的反应。NMR(CDCl3)2.57(3H，s)，5.04(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8)，7.14-7.31(2H，m)，7.34-7.45(5H.m)
(工序2) 6-苄氧基-4-氧代-4H-色烯-3-甲醛(VI-1)将II-2(20.96g、0.087mol)溶解在DMF(90ml)中，冷却到-15℃。在其中以保持反应温度在-10℃以下的速度滴入氧氯化磷(32.3g、0.346mol)，在相同温度下搅拌30分钟。然后去掉冷浴，使其自然升温，在室温下放置1夜。将反应混合物注入到约300ml的冰水中，过滤折出的结晶。将粗制物水洗、风干后，用丙酮-异丙醚重结晶，得到无色结晶的VI-1(13.52g、56％)。熔点163-165.5℃。NMR(CDCl3)5.18(2H，s)，7.37-7.52(7H，m)，7.76(1H，d，J＝2.8)，8.54(1H，s)，10.41(1H，s)(工序3)6-苄氧基-4-氧代-4H-色烯-3-甲酸(VII-1)将VI-1(3.20g、0.0114mol)溶解在二氯甲烷(86ml)中，加入氨基磺酸(6.41g、0.066mol)的水(64ml)溶液，冰冷下搅拌。在其中滴入80％亚氯酸钠(4.88g、0.0432mol)的水(41ml)溶液。然后去掉冰浴，在室温下搅拌2小时。分取有机层，用氯仿萃取水层2次。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，用95％乙醇将残渣的固形物重结晶，得到无色结晶的VII-1(2.42g、72％)。熔点170-173℃。NMR(CDCl3)5.20(2H，s)，7.36-7.76(8H.m)，8.99(1H，s)(工序4)6-苄氧基-4-氧代-4H-色烯-3-甲酸甲酯(VII-2)在室温下，将草酰氯(1.03ml、11.62mmol)慢慢地滴入到VII-1(2.87g、9.69mmol)和DMF(0.3ml)的二氯甲烷(60ml)溶液中。在室温下搅拌1小时后，加入甲醇10ml。减压蒸出溶剂，用硅胶30g、醋酸乙酯-己烷＝1∶3精制残渣。进而，用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的VII-2(2.39g、79％)。熔点88-89℃。NMR(CDCl3)3.93(3H，s)，5.16(2H，s)，7.32-7.47(7H，m)，7.74(1H，d，J＝2.8)，8.67(1H，s)(工序5)2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-苄氧基-4-氧代-色烯-3-甲酸甲酯(IV-1)在镁(334mg、13.74mmol)中，滴入3，4-亚甲基二氧溴苯(2.63g、13.09mmol)的无水THF(60ml)溶液，然后回流1小时。将反应混合物放冷到室温，加入碘化铜(97mg、0.51mmol)，搅拌15分钟后，冷却到0℃。在反应溶液中滴入VII-2(2.39g、7.70mmol)的无水THF(100ml)溶液约30分钟，进而，在相同温度下搅拌1小时。然后将反应混合物注入到冰-盐酸中，用乙醚萃取3次。用水、饱和食盐水洗涤乙醚层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂后，用硅胶99g、甲苯，接着用甲苯-乙腈9∶1精制残渣，得到黄色油状的IV-1(3.29、99％)。该物质从NMR看，是酮-烯醇互变异构体混合物。
(工序6)2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-苄氧基-4-(三氟甲磺酰氧基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(III-1)在室温下，将IV-1(3.02g、6.98mmol)的DMF溶液(50ml)滴入到60％氢化钠(335mg、8.38mmol)的DMF(30ml)悬浮液中，在室温下搅拌30分钟后，加入2-[N，N′-双(三氟甲磺酰基)氨基]吡啶(2.87g、8.03mmol)，进而搅拌2小时。然后，加入冰水，用乙醚萃取3次，用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层、用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶100g、甲苯精制残渣，得到黄色油状的III-1(3.53g、90％)。NMR(CDCl3)3.83(3H.s)，4.99(2H，s)，5.92(2H，s)，6.33(1H.s)，6.68-7.00(6Hm)，7.35-7.39(5H，m)参考例36-丁氧基-4-氧代-4H-色烯-3-甲酸甲酯(VII-3)
将与参考例工序1、工序2相同的方法合成的6-丁氧基-4-氧代-4H-色烯-3-甲醛(VI-2；5g、0.02mol)溶解在四氯化碳(350ml)中，与N-溴化琥珀酰亚胺(4.4g)一起一边用红外线灯(松下电器制250W)照射；一边回流1小时。然后，冰冷，加入无水甲醇(6ml)，搅拌30分钟。减压蒸出溶剂，将残渣溶解在醋酸乙酯中，用水、1M-氢氧化钠、水、饱和食盐水依次洗涤。将有机层水洗干燥后，减压蒸出溶剂，得到橙色固形物6.2g。用95％乙醇重结晶，得到VII-3的浅黄色棱状结晶4.3g(77％)。熔点88-89℃。NMR(CDCl3)0.99(3H，t，J＝7.3)，1.51(2H，m)，1.81(2H.m)，3.94(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.4)，7.28(1H，dd，J＝9.0，3.0)，7.62(1H，d，J＝3.0)，7.43(1H，d，J＝9.0)，8.68(1H，s)参考例4 4-氧代-8-丙基-4H-色烯-3-甲酸甲酯(VII-4)
(工序1) 3’-烯丙基-2’-苄氧基-苯乙酮(II-4)将2’-羟基苯乙酮(II-3)(14.0g、0.103mol)，烯丙基溴(20.4g，0.169mol)及碳酸钾(14.2g、0.103mol)在丙酮(140ml)中回流16小时。然后，减压蒸出溶剂，在残渣中加入水，用乙醚萃取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，得到无色油状的2’-烯丙氧基苯乙酮17.9g。将该烯丙基醚8.6g溶解在1，2-二氯苯(40ml)，在210℃的热水浴中回流18小时。减压蒸出溶剂，得到3’-烯丙基-2’-羟基苯乙酮8.9g。将该物质不进行精制立即溶解在DMF(60ml)中，以保持反应温度为40～45℃的速度滴入到悬浮在DMF(25ml)的60％氢化钠(2.4g、0.06mol)中，然后继续搅拌20分钟后，滴入苄基溴(8.6g、0.05mol)的DMF(10ml)溶液。然后，在室温下一边搅拌，一边每2小时追加苄基溴0.7g。6小时后，将反应混合物注入到冰水中，用乙醚萃取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，得到橙色油状物14.0g。用硅胶250g、醋酸乙酯-己烷1∶4精制，得到浅黄色油状的II-4(9.6g)。NMR(CDCl3)2.60(3H，s)，3.46(2H，d)，4.85(2H，s)，5.0-5.2(2H，m)，5.85-6.06(1H，m)，7.11-7.49(8H，m)(工序2)3-(2-羟基-3-丙基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(VIII-1)将60％氢化钠(3.2g、0.08mol)悬浮在碳酸二甲酯(15ml)中，加热到约82℃。在其中少量加入II-4(9.6g、0.0361mol)的碳酸二甲酯(40ml)溶液后，在80℃下继续反应1小时。将反应混合物注入冰水中，用醋酸调成酸性，用乙醚萃取。水洗有机层、干燥后，减压蒸出溶剂。不精制反应生成物而立即在95％乙醇(60ml)中，用10％钯碳(39mg)接触还原，得到油状的VIII-1(8.42g、99％)。NMR(CDCl3)0.96(3H，t，J＝7.3)，1.64(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.6)，3.77(3H，s)，4.03(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝7.7，7.7)，7.37(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝7.7，1.6)(工序3)4-氧代-8-丙基-4H-色烯-3-甲酸甲酯(VII-4)在原甲酸甲酯(48ml)、醋酐(24ml)中，将VIII-1(7.9g、0.0335mol)回流17小时。减压蒸出溶剂，用硅胶280g、醋酸乙酯-己烷(1∶4)精制残渣，得到油状的VII-4(5.5g、67％)。NMR(CDCl3)0.99(3H，t，J＝7.3)，1.70(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.4)，3.94(3H，s)，7.33-7.56(2H，m)，8.14(1H，dd，J＝8.0，1.8)，8.74(1H，s)。
参考例5 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-氧代-色满-3-甲酸甲酯(IV-2)
在装有迪安-斯达克的脱水装置的烧瓶中，回流胡椒醛(182.4g、1.22mol)的甲苯溶液(II)。在其中滴入用参考例4所述的方法合成的3-(2-羟基-5-异丙氧基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(VIII-2)(151g、0.61mol)、哌啶(1.55g、0.018mol)、醋酸(3.65g、0.061mol)及甲苯(1.31)混合物约1小时，然后进一步回流1小时。放冷后，将反应混合物注入到冰水(31)中，用甲苯萃取。水洗、干燥有机层后，减压蒸出溶剂。将残渣溶解在甲醇(500ml)、甲苯(2升)，与吉腊德试剂一起，搅拌2小时后，加入饱和食盐水(3.5升)。将有机层分离后，进一步用甲苯萃取水层。将有机层合并，水洗干燥后，减压蒸出溶剂。用硅胶-甲苯精制残渣，缓慢地环化，得到油状的IV-2(102g、44％)。该物质从NMR谱看，是酮-烯醇互变异构体混合物。NMR(CDCl3)1.31(d，J＝6.0)，1.32*(d，J＝6.2)，3.67*(s)，3.76(s)，4.02*(d，J＝12.0)，4.46(m)，4.53*(m)，6.55*(d，J＝12.0)，5.91*(s)，6.00(s)，6.10(s)，6.67-7.36(m)(*是来自主生成物的峰)参考例6 6-甲氧基-4-氧代-4H-硫色烯-3-甲酸乙酯(VII-5)
(工序1)2-(4-甲氧基-苯基硫亚甲基)-丙二酸二乙酯(XI-1)在加热到166℃的油浴中，将4-甲氧基苯硫醇(X-1；5g、0.0357mol)、二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯(7.3ml)、硫酸氢钠·1水合物(100mg)加热2小时。放冷后在反应混合物中加入冰水，用乙醚萃取。用硅胶(250g)、醋酸乙酯-己烷(1∶4)精制粗制物，得到油状的XI-1(5.7g、51％)。NMR(CDCl3)1.29(3H，t，J＝7.1)，1.38(3H，t，J＝7.1)，3.83(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1)，4.35(2H，q，J＝7.1)，6.93，7.45(4H，AB，J＝8.8)，8.30(1H，s)(工序2)6-甲氧基-4-氧代-4H-硫色烯-3-羧酸乙酯(VII-5)将XI-1(238mg、0.77mmol)和84％聚磷酸(2.8g)，在95℃的油浴中加热搅拌6小时。放冷后，在反应混合物中加入冰水，用乙醚萃取。用硅胶(12g)、醋酸乙酯-己烷(1∶3)精制粗制物，得到无色固形的VII-5(180mg、89％)。进而，将其用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色板状结晶，其熔点为85-86℃。NMR(CDCl3)1.41(3H，t，J＝7.1)，3.93(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1)，7.26(1H，dd，J＝88，2，8)，7.53(1H，d，J＝8.8)，8.07(1H，d，J＝2.8)，8.71(1H，s)。
参考例7 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-(三氟甲磺酰氧基)-2H-色烯-3-羧酸甲酯(III-2)
用参考例2工序6所述的方法，将由参考例5得到的IV-2衍生成III-2。熔点为88-90℃。NMR(CDCl3)1.30(3H，d，J＝6.0)，1.31(3H，d，J＝6.0)，3.83(3H，s)，4.40(1H，m)，5.92(2H，s)，6.32(1H，s)，6.62-6.98(6H，m)。元素分析C22H19O9SF3计算值C，51.17H，3.71；s，6.21；F，11.04实测值C，51.30；H，3.77；s，6.14；F，11.07
实施例1 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-甲氧基-2H-色烯-3-羧酸(I-54)
(工序1)5’异丙氧基-2’-羟基苯乙酮(II-5)将II-1(1000g、6.58mol)、乙腈(151)、碳酸钾(2271g、16.46mol)及2-溴丙烷(2021g、16.57mol)混合物在75℃下搅拌24.5小时。过滤不溶物，减压蒸出溶剂后，将残渣溶解在1.2M-氢氧化钠溶液(7.8l)中，用己烷萃取。接着将水层用盐酸作成酸性，用甲苯萃取。水洗甲苯层后用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂后，得到黄色油状的II-5(978g、77％)。NMR(CDCl3)1.32(6H，d，J＝6.1)，2.6(3H，s)，4.34-4.52(1H，m)，6.89-7.23(3H，m)(工序2)2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基色烯-4-酮(V-1)将II-5(219g、1.13mol)和胡椒醛(170g、1.13mol)的甲醇(0.571)悬浮液中加入2M-氢氧化钠溶液(1.13l)，在室温下搅拌3日。过滤红色悬浮反应液，将得到的结晶充分用水洗涤干燥后，得到黄色结晶的V-1(336g、91％)。融点125-126℃。NMR(CDCl3)1.33(6H，d，J＝6.1)，2.76-3.11(2H，m)，4.44-4.62(1H，m)，5.34(1H，dd，J＝13.0，3.2)，5.99(2H，s)，6.81-7.36(6H，m)元素分析C19H1805计算值C，69.95H，5.56实测值C，70.03；H，5.63(工序3)2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯-6-异丙氧基-2H-色烯-3-甲醛(III-3)在冰冷的DMF(900ml)中，将氧氯化磷(280ml)，以保持反应温度16℃以下的速度在大约50分钟内滴入，进而，搅拌30分钟。接着滴入V-1(392g、1.20mol)的DMF(276ml)溶液，在室温下搅拌26小时。然后在冰冷下35℃以下注入到醋酸钠(1.23kg)和水(4.7l)、醋酸乙酯(235ml)的混合物中，1小时后过滤析出的结晶、干燥，得到III-3(437g、98％)。熔点126-127℃。NMR(CDCl3)1.33(6H，d，J＝6.0)，4.38-4.57(1H，m)，5.9(2H，s)，6.23(1H，s)，6.60-7.26(6H，m)，10.26(1H，s)(工序4)2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-甲氧基-2H-色烯-3-甲醛(III-4)将III-3(20g、0.054mol)、甲醇钠(11.37g、0.211mol)及甲醇(200ml)的混合物在氮气流中回流40分钟。浓缩反应混合物后加入冰水，用醋酸乙酯萃取，水洗有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，得到油状的III-4(22.64g)。NMR(CDCl3)1.32(6H，d，J＝6.0)，4.06(3H，s)，4.35-4.53(1H，m)，5.88(2Hs)，6.24(1H，s)，6.64-7.26(6H，m)，10.21(1H，s)
(工序5)2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-甲氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-54)在III-4(22.64g)的二甲基亚砜(300ml)的溶液中，加入磷酸二氢钠(16.08g)的水溶液(40ml)。在此悬浊液中，一边保持23℃以下一边在49分钟内加入亚氯酸钠(45.15g)的水溶液(60ml)。进而，25分钟后分别追加亚氯酸钠(3.03g)，进而25分钟后分别加入磷酸二氢钠(1.61g)和亚氯酸钠(1.52g)，继续搅拌35分钟。然后，将反应混合物注入水中，用醋酸乙酯萃取，用5％硫代硫酸钠溶液和水依次洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残渣中加入甲苯，过滤析出的结晶，得到I 54(14.82g，从III-3是72％)。
实施例2 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-甲氧基-2H-色烯-3-羧酸异丙酯(Ia-7)
在I-54(3.0g、0.0078mol)的二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中，加入碳酸钾(2.16g)和2-溴丙烷(1.92g)，在50℃下搅拌17小时。然后将反应混合物注入冰水中，用醋酸乙酯萃取。减压蒸出溶剂，用硅胶色谱精制萃取的残渣(己烷-醋酸乙酯＝4∶1)得到Ia-7(3.56g、96％)。
实施例3 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯-6-异丙氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-88)
在III-3(92g、0.247mol)的甲苯(1.381)的溶液中，加入氨基磺酸(57.6g)的水溶液(346ml)。将反应混合物保持在冰冷的温度10℃以下，在1小时内加入亚氯酸钠(55.9g)的水溶液(346ml)，而后进一步搅拌20分钟。反应液中加入亚硫酸钠(31g)的水溶液(100ml)后，用氢氧化钠水溶液和甲苯分液，将水层用盐酸调成酸性后，过滤析出的结晶，得到黄色结晶的I-88(87.47g、91％)。
实施例4 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯-6-异丙氧基-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-9)
在I-88(7.0g、0.018mol)的二甲基甲酰胺(70ml)的溶液中，加入碳酸钾(3.73g、0.027mol)和甲基碘(3.83g、0.027mol)，在15℃下搅拌3小时。而后将反应混合物放到冰水中，用甲苯萃取。用硅胶色谱精制反应生成物(己烷-醋酸乙酯＝4∶1)得到Ia-9(7.3g、100％)。
实施例5 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-(4-甲氧基-苯氧基)-2H-色烯-3-甲酸(I-74)
(工序1)2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-(4-甲氧基-苯氧基)-2H-色烯-3-甲醛(XII-I)
在60％氢化钠(134mg、3.35mmol)的无水THF(2ml)混悬液中，加入4-甲氧基苯酚(366mg、2.95mmol)的无水THF(4ml)溶液。在室温下搅拌1小时后，滴入III-3(500mg、1.34mmol)的无水THF溶液(5ml)，搅拌6小时。而后在反应混合物中加入水，用乙醚萃取3次。用水、饱和食盐水洗涤乙醚层后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂，用硅胶6g、甲苯∶醋酸乙酯＝9∶1洗脱残渣后，用异丙基醚-丙酮重结晶，得到黄色的结晶XII-1(480mg、78％)。熔点94-95℃。NMR(CDCl3)1.05(3H，d，J＝6.0)，1.19(3H，d，J＝6.0)，3.75(3H，s)，4.14-4.23(1H，m)，5.89(2H，s)，6.32(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.1)，6.80-6.88(6H，m)，6.98(2H，d，J＝9.0)，10.09(1H，s)元素分析C27H2407计算值C，70.42；H.5.25实测值C，70.19；H.5.34(工序2)2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-(4-甲氧基-苯氧基)-2H-色烯-3-甲酸(I-74)在XII-1(100mg、0.217mmol)的DMF(7ml)溶液中，冰冷下依次加入磷酸二氢钠(466mg)的水溶液(1.16ml)及80％亚氯酸钠(65mg)的水溶液(1ml)，搅拌。3.5小时后追加80％亚氯酸钠(65mg)的水(1ml)溶液，再搅拌16小时。而后在反应混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取2次。用水、饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，用醋酸乙酯-己烷重结晶残渣，得到黄色结晶的I-74(148mg、82％)。
实施例6 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-丁基磺酰基-6-异丙氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-89)
在60％氢化钠(84mg、2.10mmol)的无水THF(1ml)混悬液中，冰冷下加入正丁基甲硫醇(0.129ml、1.20mmol)。而后在室温下搅拌30分钟后，再次冰冷反应液，滴入I-88(382mg、0.983mmol)的无水THF溶液(6ml)，室温下搅拌30分钟后，加入醋酸0.2ml。减压蒸出溶剂，残渣中加入水，用醋酸乙酯萃取2次，用水、饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，将残渣用硅胶10g、用醋酸乙酯∶己烷＝1∶9，接着醋酸乙酯∶己烷＝1∶4洗脱残渣后，而后用异丙基醇-己烷重结晶，得到黄色结晶的I-89(33mg、15％)。
实施例7 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-10)
将Ia-9(105mg、0.261mmol)和无水THF(1.0ml)、N-甲基吡咯烷酮(methylpyrrolidinone)(1.0ml)、氯化亚铁(10mg)混合物冷却到5℃、加入对甲氧苯基溴化镁的1M四氢呋喃(0.76ml)溶液，搅拌1小时。将反应混合物加入到氯化铵水溶液中，用甲苯萃取。将有机层水洗干燥后，减压蒸出溶剂，用硅胶色谱(甲苯-醋酸乙酯＝95∶5)精制残渣，得到Ia-10(42mg、35％)。
实施例8 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-2H-色烯-3-甲酸(I-36)
将Ia-10(339mg、0.841mmol)溶解在THF(4ml)、甲醇(4ml)的混合溶剂中，加入1M-氢氧化钠水溶液(4.2ml)，回流3小时。减压蒸出溶剂后，加入水，用盐酸调成酸性，用乙醚萃取3次。用水、饱和食盐水洗涤乙醚层后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，用95％乙醇将残渣重结晶，得到黄色结晶的I-36(254mg、66％)。
实施例9 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-环戊基-6-异丙氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-79)
在无水THF(2.5ml)中用镁(53mg、2.18mmol)和环戊基溴(298mg、2.00mmol)配制的格利雅试剂中，在-30℃下，5分钟滴入I-54(192mg，0.50mmol)的无水THF溶液(2.5ml)5分钟。接着，一边搅拌，一边用1小时升温到0℃后，在2℃下继续反应2小时。然后，加入醋酸(0.15ml)，减压蒸出溶剂，在残渣中加入冰水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶(9g)、酯酸乙酯-己烷(1∶4)精制残渣，得到黄色固体的I-79(162mg)。将其进一步用二异丙醚重结晶，得到黄色结晶(112mg、53％)。IR(液体石蜡)2551、1674(C＝O)实施例10 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-(4-甲氧基-苄基)-2H-色烯-3-甲酸(I-81)
在无水THF(0.5ml)中，用镁(53mg、2.18mmol)和4-甲氧基苄溴(313mg、2.00mmol)配置的格利雅试剂中，在-33～-27℃下，滴入I-54(192mg、0.50mmol)的无水THF溶液(3ml)5分钟。然后，一边搅拌，一边升温1小时到2℃，在相同温度下继续反应3小时后，加入醋酸(0.15ml)，减压蒸出溶剂。在残渣中加入冰水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶(15g)、酯酸乙酯-己烷＝1∶4，接着用1∶2，精制残渣，得到黄色固形的I-81(102mg)。进而，将其用二异丙醚重结晶，得到黄色棱晶(82mg、34％)。IR(液体石蜡)2633、1683(C＝O)实施例11 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-戊基-2H-色烯-3-甲酸(I-77)
在镁(53mg、2.18mmol)中滴入戊基溴(302mg、2.00mmol)的无水THF(2ml)溶液，接着，回流30分钟。将反应溶液冷却到-35℃，5分钟滴入I-54(192mg、0.50mmol)的无水THF(3ml)溶液。在相同温度下，搅拌1小时后，升温到0℃，进而，搅拌2小时。在反应混合物中加入冰醋酸0.15ml，减压蒸出溶剂后，在残渣中加入水，用醋酸乙酯萃取2次。用水、饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂。用硅胶9g、醋酸乙酯∶己烷＝1∶4，接着，用醋酸乙酯-己烷＝1∶2精制残渣，得到黄色结晶的I-77(151mg、71％)。
实施例12 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-2H-色烯-3-甲酸(I-80)
用与实施例11完全相同的方法，使I-54和由2-溴-5-甲基噻吩配制的格利雅试剂进行反应，得到I-80。
实施例13 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-丁氧基-4-异丙氧基-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-11)
将VII-3，用参考例2工序5所述的方法变换成2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-丁氧基-4-氧代-色烯-3-羧酸甲酯(IV-3)。将IV-3(250mg、0.628mmol)、三苯基膦(247mg、0.943mmol)及异丙醇(57mg、0.943mmol)，溶解在7ml的THF中，冷却到-10℃。在其中滴入偶氮二甲酸二乙酯(164mg、0.943mmol)的THF(2ml)溶液，在相同温度下搅拌2小时。减压蒸出溶剂后，用硅胶10g、醋酸乙酯-己烷＝1∶4精制残渣，得到黄色油状的Ia-11(220mg、80％)。
实施例14 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-丁氧基-4-异丙氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-61)
将Ia 11(210mg、0.477mmol)溶解在THF(3ml)、甲醇(3ml)的混合溶液中，与1M-氢氧化钠水溶液(2ml)一起回流3小时。减压蒸出溶剂后，将残渣溶于水中，用盐酸调成酸性，用乙醚萃取水层3次。用水、饱和食盐水洗涤乙醚层后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，用95％乙醇将残渣重结晶，得到黄色结晶的I-61(148mg、72％)。
实施例15 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-(4-戊烯氧-1-基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-13)
用实施例13所述的方法将IV-2和4-戊烯-1-醇缩合，衍生物成Ia-13。
实施例16 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-4-(4-戊烯氧-1-基)-2H-色烯-3-甲酸(I-65)
用与实施例14完全相同的方法，将Ia-13碱水解，作成I-65。
实施例17 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(丁基-甲基-氨基)-6-异丙氧基-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia12)
在室温下将III-2(200mg、0.387mmol)、丁基甲基胺(101mg、1.16mmol)、THF(2ml)混合物搅拌3小时。然后，加入水，用乙醚萃取3次。用水、饱和食盐水洗涤乙醚层后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂后，用硅胶2g、醋酸乙酯∶己烷＝1∶2精制残渣，得到黄色油状的Ia-12(176mg、100％)。
实施例18 6-苄氧基-2，4-二(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-1)
将III-1(530mg、0.939mmol)溶解在DMF(5ml)中，与3，4-亚甲基二氧苯基硼酸(218mg、1.314mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(22mg、0.02mmol)、氯化锂(119mg、2.82mmol)、2M-碳酸钠水溶液(1.3ml)一起回流2小时。然后，用乙醚萃取3次，用2M-碳酸钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶25g、醋酸乙酯-己烷＝1∶3精制残渣，得到黄色固形的Ia-1(481mg、95％)。将该物质从醋酸乙酯-己烷重结晶、得到浅黄色结晶。
实施例19 2，4-二(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6羟基-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-2)
将Ia-1(310mg、0.593mmol)溶解在冰醋酸(3ml)中，加入10％钯碳(20mg)，在氢氛围中搅拌24小时。用硅藻土过滤催化剂、除去，减压下浓缩滤液。用硅胶30g、酯酸乙酯-己烷＝1∶3精制残渣，得到黄色油状的Ia-2(234mg、88％)。
实施例20 2，4-二(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6异丙氧基-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-3)
将Ia-2(100mg、0.224mmol)、2-溴丙烷(33mg、0.269mmol)、碳酸钾(74mg、0.57mmol)、在DMF(2ml)中，在100℃下搅拌3天。在反应混合物中加入水，用乙醚萃取3次，用水、饱和食盐水洗涤合并了的乙醚层后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶7.5g、醋酸乙酯-己烷＝1∶3精制残渣，得到黄色油状的Ia-3(57mg、52％)。
实施例21 2，4-二(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-2H-色烯-3-甲酸(I-1)
将Ia-3(57mg、0.117mmol)溶解在THF(2ml)、甲醇(2ml)的混合溶剂中，加入1M-氢氧化钠水溶液(1.2ml)，回流1小时。减压下蒸出溶剂后，用盐酸调成酸性，用乙醚萃取3次。合并乙醚层，用水饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，用丙酮-异丙醚将残渣重结晶，得到黄色结晶的I-1(37mg、66％)。
实施例22 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-色满-3-甲酸甲酯(Ib-1)
(工序1)以II-3作为起始原料，用实施例18所述的方法，将用参考例2所述的方法合成的2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(三氟甲磺酰氧基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(III-5)和4-甲氧基苯基硼酸进行缩合，得到2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2H-色烯-3-甲酸甲酯(Ia-4)。
(工序2)在醋酸乙酯(4ml)、醋酸(1ml)、THF(2ml)的混合溶剂中，用5％钯碳(10mg)将Ia-4(100mg、0.240mmol)接触还原。过滤除去催化剂，减压蒸出溶剂，得到无色固形物。用二异丙醚-丙酮重结晶，得到无色结晶的Ib-1(56mg、56％)。
实施例23 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4甲氧基-苯基)-色满-3-甲酸(I2)
将Ib-1(72mg、0.172mmol)溶解在甲醇(2ml)、THF(1ml)的混合溶剂中，与1M-氢氧化钠水溶液(0.52ml、0.52mmol)一起回流10小时。然后，减压蒸出溶剂，在残渣中加入水，用盐酸调成酸性，用醋酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出溶剂。用甲醇将残渣重结晶，得到无色结晶的I-2(59mg、84％)。
实施例24 2，4-(二苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-色满-3-甲酸甲酯(Ib-2)
将Ia-3(1.0g、0.002mol)在甲醇(60ml)、氯仿(20ml)混合溶剂中，用氯化钯(660mg)，在室温下5个大气压下接触还原3天。将反应混合物过滤，用甲醇充分洗涤。用氯仿洗脱残余的固形物，得到Ib-2(300mg)。另一方面，浓缩滤液，过滤析出的结晶，用甲醇充分洗涤，得到Ib-2(261mg)。共计561mg(57％)。IR(液体石蜡νmax cm-1)2952，2923，2855，1729，1707，1488，1251，1209实施例25 2，4-(二苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-色满-3-甲酸(I-37)
将Ib-2(48.2mg、0.2mmol)溶解在DMSO(6ml)中，与1M-氢氧化钠一起，在90℃下搅拌1小时。然后，加入水和稀盐酸调成pH为3，用醋酸乙酯萃取。用水3次、饱和食盐水1次洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶、甲醇-氯仿(1∶40～1∶10)精制残渣，得到I-37(32.8mg、34％)。IR(液体石蜡νmax cm-1)3600-2400(br)，2924，2855，1729，1692，1488，1446，1247，1040实施例26(+)-2，4-二(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-2H-色烯-3-甲酸((+)-I-1)将从I-1(30.0g、63.23mmol)及(R)(+)苯乙胺(7.66g、63.23mmol)得到的盐用95％乙醇重结晶。重复2次该操作，得到白色结晶的胺盐12.36g(66％)。熔点167-171(dec.)旋光度+95.0(c1.00，MeOH)
在该盐中加入水，冰冷下，加入1M-盐酸(22ml)后，用乙醚萃取3次。用水、饱和食盐水洗涤乙醚层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，用醋酸乙酯-己烷＝1∶1将残渣重结晶，得到黄色结晶的(+)-I-1-(7.88g、53％)。熔点131.5-134.5℃旋光度+168.9(c1.00，MeOH)实施例27(-)-2，4-二(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙氧基-2H-色烯-3-甲酸((-)-I-1)除了使用(S)-(-)-苯乙胺之外，其他用与实施例26完全相同的方法而得到。熔点131-133℃旋光度-168.2(c1.00，MeOH)实施例28(+)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)6-异丙氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2H-色烯-3-甲酸((+)-I-36)熔点 158℃、171.5-173.0℃旋光度 +178.8(c1.00，MeOH)实施例29(-)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)6-异丙氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2H-色烯-3-甲酸((-)-I-36)熔点 158℃、170-171℃旋光度 -177.3(c1.01，MeOH)实施例30(+)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)6-异丙氧基-4-甲氧基-2H-色烯-3-甲酸((+)-I-54)熔点 127-128.5℃旋光度 +51.0(c1.00，MeOH)
实施例31(+)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-丁基-6-异丙基-2H-色烯-3-甲酸((+)-I-76)与实施例11完全相同地，将(+)-I-54变成(+)-I-76。熔点 148-149℃。旋光 +61.3(c1.00，MeOH)。
用与上述实施例所述的任何一个相同的方法，合成以下的化合物(I)。
表1
<p>表2
表3
表4
表5
<
<p>表6
>*1 上述略号前的数字表示共取代基的位置。
表7
<p>表8
<p>表9
<p>表10
表11
表12
<p>表13
<p>表14
<p>表15
表16
<p>表17
<p>表18
*1特别是没有记载的时候，在重氯仿中的测定值。
使用200MHz或300MHz的光谱仪进行测定，化学漂移是以四甲基甲硅烷作为内部标准，用δ(ppm)表示。键常数用Hz(赫兹)表示，使用以下的省略号。
s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，宽的单峰。*2在CDCl3+CD3OD中的测定值。*3含有乙醇作为结晶溶剂，在NMR中的乙醇的单峰1.2。
可观测3(t，J＝7.4)，3.70(q，J＝7.2)。*4具有双重熔点。也包括一方的熔点不明确的场合。*5与原料的混合物。*6不进行重结晶精制。*7在DMSO-d6中的测定值。
试验例1 对于内皮素A(ETA)受体的亲和力的测定对ETA受体的亲和力，可从抑制大白鼠大动脉平滑肌A7r5细胞与125I标记内皮素-1结合的强度求出。具体地说，用缓冲液洗涤在48孔板上培养的细胞后，在8.3pM的标记内皮素-1中加入含有各种蛋白分解酶抑制剂的HEPES缓冲化Hanks液(0.3ml)，在本发明化合物存在下或不存在下，在37℃下恒温1小时。反应终了后，吸引除去反应液，用HEPES缓冲化Hanks液洗涤细胞后，用γ计数器测定与细胞结合的放射活性。特异的结合是通过减去在含有10-7M非放射性内皮素-1的条件下求出的非特异的结合而得到的。IC50值是表示抑制50％的125I标记内皮素-1的特异的结合的本发明化合物的浓度。
试验例2 对于内皮素B(ETB)受体的亲和力的测定从抑制表达猪内皮素ETB抗体的COS-7细胞与125I标记内皮素-3结合的强度求出。具体地说，通过Lipofectin法，将重组猪内皮素ETB受体基因的质粒载体，导入到COS-7细胞中。用缓冲液洗涤培养细胞后，在含有25pM的125I标记内皮素-3和各种蛋白分解酶抑制剂的HEPES缓冲化Hanks液(0.1ml)中悬浮103～104个细胞，在本发明化合物存在下，或不存在下，在37℃下，恒温1小时。反应终了后，用玻璃纤维滤纸分离结合在细胞上的放射活性，用γ计数器测定。特异的结合是通过减去在含有10-7M非放射性内皮素-1的条件下求出的非特异的结合而得到的。IC50值是表示抑制50％的125I标记内皮素-3的特异的结合的本发明化合物的浓度。
试验例1及2的结果如表19所示。表19
试验例3 泡沫细胞化抑制作用试验中使用了12周龄的雄性金黄色Syrian仓鼠。将仓鼠分成用通常的粉末饲料的饲育群(OD群)、用含有高胆固醇(2％)饲料的饲育群(HCD群)及用在含有高胆固醇(2％)的饲料中添加本发明化合物I-36的饲料饲育群(HCD+I-36群)，分别饲育6周。本发明化合物I-36的添加量是0.01，0.03，0.1％，若从摄取量计算，分别相当于6，19，66mg/kg。另外，对于各群，都使用8只 仓鼠。
饲育6周后，将仓鼠用戊巴比妥麻醉，开胸，露出心脏，从心室部用磷酸缓冲化10％甲醛回流在主动脉弓固定，摘出主动脉弓。
将大动脉弓以长轴方向地分成2份，用菌落计数器计数油红O染色后的显微镜照片上泡沫细胞数，算出在每单位大动脉弓的个数。使用Dunnett的多重比较检定法检定出群间的显著性差异。
其结果如表20所示。与OD群比较，在HCD群，观察约10倍量的泡沫细胞数，但是通过给药本发明化合物，可明显地控制泡沫细胞形成。
表20
p＜0.01vs HCD组试验例4 对于末梢循环不全的效果将Wistar大白鼠的尾巴的顶端2～3cm在1℃的冷水中浸渍9小时，作成末梢循环不全模型。在3周后，测定3℃的低温刺激时的尾部的皮肤血流量。使用激光多普勒血流计测定血流量。即，在距尾尖约14cm的腹侧装入激光多普勒的探针，在3℃的冷水中浸渍整个尾部，测定30分钟。
对于正常的在白鼠，从低温刺激开始后血液一次流过性减少，但以后血流量逐渐恢复，25～30分钟后的血流量达到低温刺激前的约70％(正常大白鼠对照)。对于末梢循环不全模型大白鼠，血流量的回复停止在40％以下(不全大白鼠对照)。对于经口给药30mg/kg的本发明化合物(I-36)，在2小时后再次测定血流量的大白鼠(不全大白鼠+I-36)，与给药本发明化合物前比较，看到了明显地恢复了血流(表21)。另外，在认为充分消失了本发明化合物作用的3天后，再次进行相同的实验结果，血流恢复与给药本发明化合物前大致相同(washout)。其结果表明本发明化合物具有改善末梢循环不全的作用。另外，群间的显著性差异可使用Dunnett的多重比较检定法进行检定。
表21 低温刺激后20～25分钟间的平均血流量(n＝4)
p＜0.01vs不全大白鼠对照制剂例1 片剂以下的各成分内，除了硬脂酸镁之外，均匀地混合，作成颗粒状后，加入硬脂酸镁，成形成1片为130mg的口服片剂。本发明化合物(I-1)50mg乳糖 46mg玉米淀粉 20mg低取代羟丙基纤维素 8mg羟丙基纤维素 5mg硬脂酸镁 1mg计 130mg产业上的可利用性如上所述，化合物群(I)显示了内皮素受体拮抗作用。因此，化合物群(I)对于认为是内皮素引起的各种疾病，是非常有用的医药。另外，内皮素拮抗物质，作为巨噬细胞泡沫细胞化抑制剂是有用的。
权利要求
1.含有用式(Iα)表示的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物作为有效成分的内皮素受体拮抗剂，
式中，R1、R2、R3及R4分别独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、羟基、卤素、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的酰氧基或任选取代的氨基、R5是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的环烷基、R6是氢、任选取代的烷基、或任选取代的芳基、R7是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯硫基、任选取代的炔硫基或任选取代的氨基、A是S或O、虚线表示键的有无。
2.用式(I)表示的化合物或制药上可容许的盐或它们的水合物，
式中R1～R6、A及虚线与上述权利要求1定义相同，R7是任选取代的烷基，任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯硫基、任选取代的炔硫基或任选取代的氨基、但是要除去R2是甲基、R5是任选取代的烷基、R7是苯基、而且A是O的情况。
3.权利要求2所述的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物，其中R7是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环芳基、任选取代的杂环氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的烯硫基、或任选取代的炔硫基。
4.权利要求2所述的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物，其中R7是任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、烯氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基或任选取代的噻吩基。
5.权利要求2所述的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物，其中R1、R2、R3及R4分别独立地是氢、任选取代的烷基、羟基、任选取代的烷氧基。
6.权利要求2所述的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物，其中R5是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
7.权利要求2所述的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物，其中R1及R3分别独立地是氢或任选取代的烷氧基、R2及R4分别独立地是氢、烷基或任选取代的烷氧基、R5是任选取代的芳基或任选取代的杂环基、R6是氢或烷基、R7是任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳氧基、A是O。
8.权利要求2所述的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物，其式(I)中的R1是氢、R2是任选取代的烷氧基、R3及R4都是氢、R5是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、R6是氢、R7是氢、卤素、任选取代的烷氧基、噻吩基、任选取代的氨基或任选取代的烷硫基、A是O或S、虚线表示键。
9.医药组合物，其中含有权利要求2～8中任何一项所述的化合物或其制药上可容许的盐它们的水合物作为有效成分。
10.内皮素受体拮抗剂，其中含有权利要求2～8中任何一项所述的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物作为有效成分。
11.与内皮素有关的疾病治疗方法或者预防方法，其特征在于给药权利要求2～8中任何一项所述的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物。
12.在制备治疗或预防与内皮素有关的疾病的医药中，权利要求2～8中任何一项所述的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物的应用。
13.末梢循环不全改善剂，其特征在于含有权利要求2～8中任何一项所述的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物。
14.巨噬细胞泡沫细胞化抑制剂，其中含有内皮素拮抗物质。
15.巨噬细胞泡沫细胞化抑制剂，其中含有权利要求2～8中任何一项所述的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物。
全文摘要
本发明提供了含有用式(Ⅰ)表示的化合物或其制药上可容许的盐或它们的水合物的医药组合物,内皮素受体拮抗剂、末梢循环不全改善剂或巨噬细胞泡沫细胞化抑制剂,(式中,R
文档编号C07D407/14GK1234029SQ97199090
公开日1999年11月3日 申请日期1997年8月22日 优先权日1996年8月27日
发明者石塚夏树, 松村谦一, 酒井克则, 鸿池敏郎, 寄藤忠彦, 原晴次郎, 松尾嘉之 申请人:盐野义制药株式会社