专利名称：烷基化的雷帕霉素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物体内具有免疫抑制和/或抗肿瘤和/或抗炎活性，并且/或体外可以抑制胸腺细胞增生。因此这些化合物可以用于治疗移植排斥反应、自身免疫疾病例如狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、多发性硬化症、治疗白色念珠菌感染、治疗高增生性血管疾病(再狭窄)并治疗某些人类肿瘤。
本发明的背景雷帕霉素为由吸水链霉菌产生的大环三烯抗生素，人们发现它在体内和体外均具有抗真菌活性，特别是抗白色念珠菌[C.Vezina等，J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Seghal等，J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker等，J.Anbitiot.31,539(1978)；美国专利3,929,992和美国专利3,993,749]。
雷帕霉素(根据化学文摘的位置编号)人们已经证明单独的雷帕霉素(美国专利4,885,171)或与溶链菌(Picibanil)(美国专利4,401,653)联合具有抗肿瘤活性。R.Martel等[Can.J.Physiol.Pharmacol.55,48(1977)]公开雷帕霉素在实验的过敏性脑脊髓炎模型(多发性硬化症模型)中有效，在adjuvant arthritis模型(类风湿性关节炎模型)中有效并可以有效抑制Ig-E样抗体的形成。
FASEB 3,3411(1989)中公开雷帕霉素的免疫抑制作用。人们已经证明雷帕霉素可以有效抑制移植排斥反应(美国专利5,100,899)。人们也证明环孢菌素A和FK-506(其它的大环分子)也可以作为有效的免疫抑制剂，并因此可以用于预防移植排斥反应[FASEB 3,3411(1989)；FASEB 3,5256(1989)和R.Y.Calne等的Lancet 1183(1978)]。美国专利5,321,009公开通过给予雷帕霉素对于胰岛素-依赖性糖尿病进行预防其起病、发病并抑制其进展的方法。美国专利5,288,711公开给予雷帕霉素和肝素预防或治疗高增生性血管疾病的方法。美国专利5,286,730公开单独给予雷帕霉素或与环孢菌素A联合治疗免疫性炎症疾病的方法。美国专利5,286,731提供单独给予雷帕霉素或与环孢菌素A联合治疗免疫炎症性肠炎的方法。
人们对于雷帕霉素的各种结构特征进行修饰，以努力增加其药理作用的效力或特异性。例如，许多美国专利公开了在14位、31位和42位上正常立体化学的一个或多个羟基被转化为酰基酯、磺酰基酯和氨基甲酸酯的化合物。美国专利5,023,263公开42-O-雷帕霉素。美国专利5,258,389公开雷帕霉素的31和/或42 O-烷基、O-芳基、O-链烯基和O-炔基醚类，该雷帕霉素在42位具有正常的立体化学。PCT公开申请WO 94/09010公开31和/或42 O-烷基化的雷帕霉素类似物，其中15位和33位的酮基可以还原为羟基或亚甲基。
本发明的概述本发明的化合物由下列化学式代表并且本发明的化合物为新化合物。尽管已经公开了许多31位和42位取代的雷帕霉素类似物，但是29位取代尚未公开过。
用于本发明的化合物可以由下式代表
其中W和Y为OR1且X和Z一起形成键，或W和X为OR2且Y和Z一起形成键，其中R1选自-(CH2)n-Ar，其中Ar不为苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不为1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4为H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亚乙基、亚甲基或二甲基亚甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不为H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；R2选自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10链烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6独立选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或Ar，n独立为1-10；m独立为1-5。
在各种取代基的上述定义中，术语烷基包括直链和支链烃，芳基(Ar)独立选自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。本发明也包括可以形成的药学上可接受的酸加成盐。
本发明化合物体内具有免疫抑制和/或抗真菌和/或抗肿瘤和/或抗炎活性，并且/或体外可以抑制胸腺细胞增生，因此可以用于治疗或抑制器官或组织移植排斥反应或宿主对移植疾病(groft disease)，增生性疾病例如血管成形术手术后的再狭窄，自身免疫疾病例如狼疮，类风湿性关节炎，糖尿病和多发性硬化症；真菌感染和炎症性疾病例如牛皮癣、湿疹，脂溢性皮炎，炎症性肠道疾病，肺部炎症如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿，支气管炎等。我们发现亚微摩尔(submicromolar)的本发明的化合物即可抑制人乳腺癌、结肠癌和卵巢癌细胞系的生长，因此预期本发明的化合物可用于抑制人类的这些肿瘤和其它肿瘤。本发明的详述用下列所示的标准文献方法可以制备本发明的化合物。可以用其它适当的碱代替2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，这些适当的碱包括吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、氢化钠或碳酸钠。
另外，通过在C-28位三氟甲磺酰化，接着用外亲核试剂进攻出乎意料地分离到产物(1,3-烯丙基重排)。
本发明的化合物体内具有免疫抑制和/或抗真菌和/或抗肿瘤和/或抗炎活性，并且/或体外可以抑制胸腺细胞增生，因此可以用于治疗移植排斥反应，自身免疫疾病(即狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病和多发性硬化症)，白色念珠菌感染和炎症性疾病。亚微摩尔浓度的本发明的化合物体外可以抑制部分人类肿瘤细胞系，包括结肠(MIP 101)、乳腺(T47D,SKBR-3)和卵巢(A2780S)细胞的生长，因此预期本发明的化合物可以用于治疗这些肿瘤和其它肿瘤。
包括下列方法以示范本发明化合物的制备，并使用有机合成领域技术人员熟知的标准实验技术。
29-O-苄基雷帕霉素于0℃，向配有磁力搅拌器的圆底烧瓶(50ml，火焰干燥)中的三氟甲磺酸酐(0.19ml,1.13mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中分次加入2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.253g,1.23mmol)，将该反应混合物脱气并通入氮气。向该溶液中滴加苄醇(0.11ml,1.06mmol，用3ml二氯甲烷稀释)溶液。该溶液变为淡白色悬浮液。于0℃，将该反应物搅拌30分钟。TLC分析表明无苄醇残留。再向该悬浮液中分次加入2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.335g,1.63mmol)，接着滴加雷帕霉素(0.855g,0.94mmol,3ml二氯甲烷溶液)。于0℃，将该反应物搅拌30分钟，温热至室温并搅拌过夜。用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷该反应物，分离有机层和水层。用乙酸乙酯将水层萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤该溶液，真空浓缩，得到淡黄色泡沫状物。经HPLC(40％乙酸乙酯/己烷，Dynamax 2”硅胶柱，20ml/min)分离产物混合物，收集四个组分。获得的产率为12％的第二个组分经鉴定为42-O-苄基雷帕霉素。获得的产率为14％的第三个组分经鉴定为目标化合物的二水合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(m,5H,PhCH2O-),6.10-6.42(m,4H，乙烯)，5.48(q,1H，乙烯)，4.95(m,2H,PhCH2O-),3.32(s,3H,-OCH3),3.18(s,3H,-OCH3),3.05(s,3H,-OCH3)；IR(KBr,cm-1):3420,2920,1730,1645,1445；MS(负FAB):1003.4[M]-,652,590,349；C53H83NO13.2H2O分析计算值C,66.98％,H,8.56％,N,1.39％；实测值C,66.53％,H,8.51％,N,1.70％。
取代的三氟甲磺酸烷基酯的制备于室温下，向配有磁力搅拌器的圆底烧瓶(25ml，火焰干燥)中的取代的链烷醇(1.00mmol)二氯甲烷(15.0ml)溶液中滴加2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.60g,2.92mmol)，将该反应混合物脱气并通入氮气，冷却至-78℃。用5分钟向该溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.170ml,0.282g,1.00mmol)。该溶液变为悬浮液。于0℃，将该反应物搅拌30分钟，然后温热至室温。TLC分析表明反应完全。
通过亲核取代制备42-取代的雷帕霉素衍生物的一般方法于室温下(除特别指明外)，向由1mmol链烷醇制备的取代的三氟甲磺酸烷基酯溶液中加入雷帕霉素(914mg,1mmol)。将该混合物搅拌4小时至120小时(由TLC监测反应进行的程度)。当达到所需的转化时，用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷该反应物，分离有机层。用乙酸乙酯将水层萃取三次，合并有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤该溶液，真空浓缩，得到产物。经HPLC(正相-Dynamax 2”硅胶柱，洗脱剂乙酸乙酯己烷，20ml/min；反相-Dynamax 2”C18柱，洗脱剂MeCN水，20ml/min)分离纯品产物。用色谱分析证实结构。
实施例242-O-(4-氯代丁基)雷帕霉素方法A．使用链烷醇108mg(1mmol)1-氯代-丁-4-醇。反应时间25℃72小时。使用的分离技术Dynamax 2”硅胶柱，洗脱剂40％乙酸乙酯己烷，20ml/min。产物产率180mg(18％)。
色谱数据1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.08-6.45(m,4H),3.4-3.7(m,8H),3.15(s,3H),3.04(s,3H)；IR(KBr,cm-1):3420,2930,1715,1650,1620,1460；MS(负FAB):1003.4[M]-,590.2,411.2。C55H86NO13Cl分析计算值C 65.75％,H 8.63％,N 1.39％；实测值C65.14％,H 8.64％,N 1.18％。
实施例342-O-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙基)-雷帕霉素方法A．使用链烷醇165mg(1mmol)三甘醇一甲醚。反应时间10℃120小时。使用的分离技术Dynamax 2”硅胶柱，洗脱剂70％乙酸乙酯己烷，20ml/min。产物产率210mg(19％)。
色谱数据1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ6.05-6.45(m,4H),3.4-3.65(m,12H),3.23(s,3H),3.14(s,3H),3.04(s,3H)；IR(KBr,cm-1):3420,2925,1720,1645,1450；MS(负FAB):1059.4[M]-,590.2,467.2。C58H93NO16.H2O分析计算值C 64.60％,H 8.81％,N 1.28％；实测值C 63.96％,H 8.64％,N 1.15％。
药理用体外标准药理实验方法测定淋巴细胞增生(LAF)、在体内方法中评价一块(pinch)皮肤移植物的存活时间并在体内方法中测定T-细胞介导的炎症反应(adjuvant arthritis)抑制对免疫抑制活性进行评价。
将辅促细胞分裂原(comitogen)诱导的胸腺细胞增生方法(LAF)用于体外检测代表性化合物的免疫抑制作用。简言之，将得自正常BALB/c小鼠的胸腺细胞与PHA和IL-1一起培养72小时，在最后6小时，用氚标的胸腺嘧啶进行脉冲。在有和无各种浓度的雷帕霉素、环孢菌素A或受试化合物存在下培养细胞。收获细胞并掺入，测定放射活性。淋巴增生的抑制用与非药物处理对照相比每分钟计数变化的百分比评价。结果用下列比率表示，或表示为1μM淋巴增生的抑制百分比。
3H-对照胸腺细胞-3H-雷帕霉素处理的胸腺细胞3H-对照胸腺细胞-3H-试验化合物处理的细胞雷帕霉素类似物(IC50类似物)和雷帕霉素(IC50雷帕霉素)的结果以及雷帕霉素的IC50与类似物的IC50之比(R/A)在下表中给出。比率小于1.0指类似物不如雷帕霉素有效。
设计体内实验方法测定将雄性DBA/2供体移植到雄性BALB/c受体的皮肤移植物存活时间。该方法根据Billingham R.E.和MedawarP.B.在J.Exp.Biol.28:385-402,(1951)中所述方法改进。简言之，将得自供体的皮肤移植物移植于受体的背部作同种移植，并在相同的区域作自身移植对照。将受体腹膜内给予各种浓度的环孢菌素A(试验对照)或受试化合物处理。未处理的受体用作排斥对照。每日监测移植物，记录观察结果至移植物变干并形成黑色痂。将该日记录为排斥日。将药物处理组的移植物平均存活时间(MST-天数±S.D.)与对照组比较。雷帕霉素处理的移植物平均存活时间(MST)为12.0±1.7天。
体内辅助关节炎标准药理实验方法测定本发明的化合物预防免疫介导的炎症并抑制或治疗类风湿性关节炎的能力。用下列简单描述使用的试验方法。将一组大鼠(雄性杂交Wistar Lewis大鼠)用受试化合物预处理(在给予抗原前1小时)，然后在右后爪注射Freund氏完全佐剂(FCA)以诱发关节炎。随后在第0-14天于星期一、星期三、星期五经口给药共7个剂量。在第16天、23天和30天测定两只后爪。测定第16天与第0天爪体积(ml)的差异，与对照相比获得变化百分比。左后爪(未注射爪)的炎症由T-细胞介导的炎症引起，用与对照相比变化百分比表示。另一方面，右后爪的炎症由非特异性炎症引起。受试化合物剂量为2mg/kg。结果用第16天时未注射爪与对照爪变化百分比表示；变化百分比负值的绝对值越大，表示该化合物越有效。雷帕霉素与对照相比为-70％至-90％，表明用雷帕霉素处理的大鼠与对照大鼠相比免疫诱导炎症反应低70-90％。
下表总结本发明的化合物在这三种标准实验方法中的结果。
表1药理实验结果的总结免疫抑制活性评价LAF皮肤移植adjuvant arthritis实施例 IC50类似物 IC50雷帕霉素 R/A MST±S.D.变化％1 4.20.50.12 7.2 0.042 1.47 2.40.003 3.10 1.10.75 9.8 0.8 -880.80.26 9.7 0.5这些标准药理实验方法的结果证明本发明的化合物在体外和体内均具有免疫抑制活性。在LAF实验方法中的阳性比率表明对T细胞增生的抑制作用。在不使用免疫抑制剂时移植的皮肤移植物一般在6-7天排斥，而当使用本发明的化合物处理时皮肤移植物存活时间增加，这进一步表明它们可用作免疫抑制剂。在adjuvant大鼠模型中对于炎症关节肿胀的减少证明它们可以用于治疗炎症性疾病。
雷帕霉素类似物体外对人类肿瘤生长的抑制作用根据下列测定方法，表明亚微摩尔浓度的实施例3的化合物可以抑制乳腺(T47D)、结肠(MIP 101)和卵巢(A 2780S)癌细胞系将人类肿瘤细胞系加入96-孔培养板(250μl/孔，1-6×104个细胞/ml)中的含有5％FBS(胎牛血清)的RPMI 1640培养基中。加入后24小时，以5个对数浓度(0.01-100μg/ml)加入药物。暴露于药物48小时后，用三氯乙酸固定细胞，用硫氰酸胺B(Sulforhodamine B)染色。用三氯乙酸洗涤后，将结合的染料溶于10mM Tris碱中，用培养板读数仪测定光密度。在测定条件下，光密度与孔中细胞的数目成正比。由生长抑制图测定IC50(引起细胞生长抑制50％的浓度)。该测定由PhilipSkehan等在J.National Cancer Institute 82,1107-1112,1990中详细描述。
根据这些标准药理实验的结果，本发明的化合物可以用于治疗移植排斥反应例如心脏、肾脏、肝脏、骨髓和皮肤移植的排斥反应；自身免疫疾病例如狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、重症肌无力和多发性硬化症；以及炎症性疾病例如牛皮癣、皮炎、湿疹、脂溢性皮炎，炎症性肠道疾病和肺部炎症例如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、支气管炎等；增生性疾病例如血管成形术手术后的再狭窄和真菌感染。预期本发明的化合物可用于治疗人类乳腺癌、结肠癌和卵巢癌。
药用组合物可以将这些化合物单独或与药用载体一起给予需要的哺乳动物。药用载体可以为固体或液体，活性化合物应为治疗有效量。
固体载体可以包括一种或多种物质，它们也可以作为矫味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压片辅助剂、粘合剂或片子崩解剂；它也可以为包囊物质。当为粉剂时，所述载体为细分散的固体，该固体可以与细分散的活性组分混合。若为片剂，则将活性组分与具有必须的压缩性质的载体以适当的比例混合，并压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂最好含有多至99％的活性组分。适当的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可以用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。将活性组分溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可以含有其它适当的药用辅助剂例如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。经口和胃肠外给药的液体载体的适当实例包括水(部分含有上述的辅助剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如甘油)和它们的衍生物、油(如分馏的椰子油和花生油)。胃肠外给药时，所述载体也可以为油酯例如油酸乙酯和十四酸异丙酯。无菌液体载体用于胃肠外给药的无菌液体形式的组合物中。加压组合物中的液体载体可以为卤代烃或其它药学上可接受的抛射剂。
为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物可以通过如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可以静脉给药。该化合物也可以以液体或固体组合物形式口服给药。配制的化合物还可以以粉末制剂吸入鼻内给药、以栓剂直肠或阴道内给药并可局部或经皮给药。
而且，配制的本发明化合物可以单独给药或与一种或多种另外的免疫调节剂如皮质类固醇、环磷酰胺、rapamyucin、环孢菌素A、FK-506、OKT-3或ATG联合给药(Stepkowski,TransplantationProceedings 23:507(1991))。
所述药用组合物最好为单位剂型，如为片剂或胶囊剂。当为此剂型时，该组合物可以再分为含有适当量的活性组分的单位剂量，该单位剂型可以为包装的组合物，例如包装的粉剂、管制瓶、安瓿、预填充的注射器或含有液体的药囊。单位剂型可以为如胶囊或片子本身，或者为包装形式的适当数目的此类组合物。在治疗时使用的剂量必须由医师决定。
权利要求
1．具有下式的化合物及其可以形成的药学上可接受的酸加成盐
其中W和Y为OR1且X和Z一起形成键，或W和X为OR2且Y和Z一起形成键，其中R1选自-(CH2)n-Ar，其中Ar不为苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不为1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4为H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亚乙基、亚甲基或二甲基亚甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不为H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和-CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；R2选自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10链烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2ORX，其中R5和R6独立选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和-CO2R7，其中R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或Ar，n独立为1-10；m独立为1-5；且Ar独立选自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
2．权利要求1的化合物为29-O-苄基雷帕霉素。
3．权利要求1的化合物为42-O-(4-氯代丁基)雷帕霉素。
4．权利要求1的化合物为42-O-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]乙基)雷帕霉素。
5．治疗哺乳动物移植排斥反应或宿主对移植疾病的方法，该方法包括给予免疫抑制有效量的下式的化合物及其可以形成的药学上可接受的酸加成盐
其中W和Y为OR1且X和Z一起形成键，或W和X为OR2且Y和Z一起形成键，其中R1选自-(CH2)n-Ar，其中Ar不为苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不为1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4为H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亚乙基、亚甲基或二甲基亚甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不为H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；R2选自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10链烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6独立选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和-CO2R7，其中R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或Ar，n独立为1-10；m独立为1-5；且Ar独立选自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
6．通过给予抑制哮喘有效量的下式的化合物及其可以形成的药学上可接受的酸加成盐治疗哺乳动物哮喘的方法
其中W和Y为OR1且X和Z一起形成键，或W和X为OR2且Y和Z一起形成键，其中R1选自-(CH2)n-Ar，其中Ar不为苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不为1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4为H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亚乙基、亚甲基或二甲基亚甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不为H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；R2选自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10链烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6独立选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或Ar，n独立为1-10；m独立为1-5；且Ar独立选自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
7．通过给予抑制关节炎有效量的下式的化合物及其可以形成的药学上可接受的酸加成盐治疗哺乳动物类风湿性关节炎的方法
其中W和Y为OR1且X和Z一起形成键，或W和X为OR2且Y和Z一起形成键，其中R1选自-(CH2)n-Ar，其中Ar不为苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不为1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4为H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亚乙基、亚甲基或二甲基亚甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不为H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；R2选自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10链烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6独立选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或Ar，n独立为1-10；m独立为1-5；且Ar独立选自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
8．通过给予抗真菌有效量的下式的化合物及其可以形成的药学上可接受的酸加成盐治疗哺乳动物真菌感染的方法
其中W和Y为OR1且X和Z一起形成键，或W和X为OR2且Y和Z一起形成键，其中R1选自-(CH2)n-Ar，其中Ar不为苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不为1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4为H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亚乙基、亚甲基或二甲基亚甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不为H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；R2选自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10链烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6独立选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或Ar,n独立为1-10；m独立为1-5；且Ar独立选自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
9．通过给予抑制再狭窄有效量的下式的化合物及其可以形成的药学上可接受的酸加成盐治疗哺乳动物再狭窄的方法
其中W和Y为OR1且X和Z一起形成键，或W和X为OR2且Y和Z一起形成键，其中R1选自-(CH2)n-Ar，其中Ar不为苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不为1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4,其中R3和R4为H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亚乙基、亚甲基或二甲基亚甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不为H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；R2选自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10链烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6独立选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或Ar，n独立为1-10；m独立为1-5；且Ar独立选自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
10．治疗乳腺癌、结肠癌或卵巢癌的方法，该方法包括给予患有此癌的人癌症抑制量的下式的化合物及其可以形成的药学上可接受的酸加成盐
其中W和Y为OR1且X和Z一起形成键，或W和X为OR2且Y和Z一起形成键，其中R1选自-(CH2)n-Ar，其中Ar不为苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不为1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4为H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亚乙基、亚甲基或二甲基亚甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不为H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；R2选自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10链烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6独立选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或Ar，n独立为1-10；m独立为1-5；且Ar独立选自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
11．药用组合物，它包括药学上可接受的载体和治疗有效量的下式的化合物及其可以形成的药学上可接受的酸加成盐
其中W和Y为OR1且X和Z一起形成键，或W和X为OR2且Y和Z一起形成键，其中R1选自-(CH2)n-Ar，其中Ar不为苯基；-(CH2CH2O)nCH3，其中n不为1；-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)m-CH3；-(CH2)n-CH2CH(OR3)CH2OR4，其中R3和R4为H、C1-C10烷基，或R3和R4一起形成亚乙基、亚甲基或二甲基亚甲基；-CH2(CH2)n-OR3，其中R3不为H、C1-C10烷基或C(O)C1-C10烷基；和CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；R2选自H、C1-C10烷基、Ar(CH2)n-、C3-C10链烯基、-(CH2CH2O)nCH3、-CH2CH2CH2O(CH2CH2)m-CH3、-CH2(CH2)n-OR3、-CH2(CH2)n-X，其中X为F、Cl、Br或I；和-(CH2)n-CH2CH(OR5)CH2OR6，其中R5和R6独立选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n-Ar、-CONH(CH2)n-Ar或COC(CH3)2-(CH2)n-Ar、-COR7和CO2R7，其中R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或Ar，n独立为1-10；m独立为1-5；且Ar独立选自苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、1,2,3-三唑基和四唑基。
全文摘要
本发明涉及在体内具有免疫抑制和/或抗肿瘤和/或抗炎活性,并且/或体外可以抑制胸腺细胞增殖的化合物。因此这些化合物可用于治疗移植排斥反应、自身免疫疾病如狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、多发性硬化症,治疗白色念珠菌感染和炎性疾病。这些化合物及其可以形成的药学上可接受的酸加成盐可用式(Ⅰ)代表:其中W和Y为OR
文档编号C07D498/18GK1235608SQ97199423
公开日1999年11月17日 申请日期1997年9月3日 优先权日1996年9月9日
发明者D·C·胡, A·A·格林菲尔德, T·J·卡吉尔诺, C·E·考菲尔德 申请人:美国家用产品公司