专利名称：三种高纯合成龙脑及其从粗品中得来的经济制法的制作方法
龙脑本是存在于多种植物之中的天然物质，有清新的木香香味，早就应用于药材和香料行业。由于资源不多，采集加工不易，因此就很显珍贵。自能人工合成之后，已经适应得了这一日益增长的需求。但现在通行的蒎烯草酸酯化碱解工艺所制得的龙脑与天然品相比，品质差异之大使人既不满又无奈。它只占了廉价一个优点，其余都为不足之处。这就促使科技工作者去探索更佳的制造方法，并已能用多种方法达到了人工合成高纯龙脑的目的。但这只是学术上的成功，而在制造费用上却无法使成本降到使用者能接受的程度，在那高贵的售价面前，使用者反倒对天然品情有独宠了。本发明所说的经济制法，即是指制法的经济性可达到商品化要求的那个水准，也即成本大幅度下降到价格与它的使用价值相当的地步，从而能为市场所接纳。为了很好的阐明本发明的内容，就按照专利法的要求撰写如下一百多年前，科学家已能用松节油作基本原料，人工合成龙脑(冰片)，此后不断改进，发展到今天，尽管合成质量不尽人意，但已基本上取代了天然龙脑的地位。这是由二大原因造成的；1、由于龙脑在中药中有显著的地位，香料行业中的应用量也很大。天然品来之不易，国内每年只产一吨左右，不求助于合成品不敷应用。2、天然品价格昂贵，一般的低值商品用不起这种昂贵的原料，改用合成品仍是上策。
本发明使合成龙脑的质量大为提高，甚至能就旋光方向、龙脑成份占多高比率等项符合应用者提出的特殊要求。如果普通合成龙脑的生产归属于林化工业比较合适的话，那本发明则可排列于精细化工的领域。
早在19世纪，科学家就知道天然龙脑因旋光性能上的差异有三个不同的品种。(1)1、右旋龙脑(d-龙脑)又称冰片，存在于南洋婆罗州的龙脑树中，目前我国江西吉安地区仍在当地的几种植物中提取这种天然物质。
2、左旋龙脑(l-龙脑)又称艾片，存在于广东广西的艾草中。
3、消旋龙脑(dl-龙脑)在天然樟脑油香紫苏油中有存在。
从祖国医药观点看，冰片优于艾片，在人工合成之前中医中药所用冰片，都是指的右旋龙脑，而龙脑的异构体——异龙脑在自然界中甚少，在19世纪及以前的中药典籍里，也没有以它代用的记载。
在自然界里，不同植物中的龙脑种类是单一的，所以很易得到它的单一纯品，虽然资源量少，但三种龙脑的纯净物质还是比较易得的。人工合成就不一样了，现在一般的合成龙脑中总是混有40％左右的异龙脑，异龙脑不仅药效有疑问，它的香韵也逊于龙脑。
科技工作者是深知那些缺点的，也曾经做了大量的工作来提高合成产品中龙脑的含量，采取一切方法，遏制化学反应中异龙脑的形成。例如水合法就能获得高纯的龙脑。上海无机化工研究所以氯乙酸代草酸作为酯化用料生产合成龙脑。也能获得龙脑占成品90％的佳绩。(2)但这些新方法都有一个不能小看的严重缺陷——操作繁难，制成率极低，成本居高不下。因而使制成品在商业活动中的流动受阻。即使以广州黄埔化工厂水合法中试生产的梅片来说，也因成本高、售价降不下来而无法再扩大了。因此高纯龙脑要成为能大量生产的商品，就必须开发出很经济的工艺制法。
一般说来，现代化学合成药物的纯度都是很高的，如今在合成冰片中含有了40％的异龙脑，那它就只能算是一个粗品了。中医的理论中有诸多古典的经学意义，但更多的是长期医疗经验的总结，很多配方都是长期应用都见效的验方，因此，有些物质即使化学成份相同也不能代用，诸如依照传统的观点看，黑色的硫化汞不能代替红色的朱砂入药，现代医学又证明异维生素C不具备维生素C的抗坏血功能，这异龙脑当然就更不能去派龙脑的用途了。中医中药亦在随着时代的进步而不断发展，药品中含多少有效成份已倍受重视，近年已有了不少的进步，如从药材麻黄中提取盐酸麻黄碱，从洋地黄叶中提取洋地黄毒甙，从黄连中提取盐酸小檗碱等都是属于去粗存精的进步。使合成龙脑中不含或绝少含异龙脑，也是一种提高制药水平的有效工作。
在香料领域，亦很需要高纯的龙脑制品。调香师配制香精时，除少量应用天然精油加强调成品的自然风味外，更多的是需要单纯的单质原料，间或需要一些复合品，而复合比例也有一定的要求。而今龙脑的复合比例是近于6∶4的固定值，调香工作者对此是不会满意的。因为各种旋光性的异龙脑虽然都有类似樟脑的清凉气息，但d-异龙脑还夹有赛璐珞气味，l-异龙脑还杂有霉味(3)。这些粗浊的气息使人感受不佳，所以他们要求的异龙脑含量并不只限于40％之值，面是还要更少一些。
本发明并不象前人那样着重研究化合过程中异龙脑很少出现的工艺方法，也不刻意探求有这种功效的新催化剂。
尽管BTiG-95催化剂中的特定成份能使半成品中的龙脑含量达到78％的较高水准，但此时的总收率已出现明显下降。如若一定要由此获得90％以上的高纯制品，重结晶的次数必然很多，母液大量出现，最终的成品率一定很低了，所以它也不在采用之列。
本发明的要旨是把混在龙脑中的异龙脑分离出去另作应用，余下的龙脑就极易精制成纯品了。
为什么要制定这么一个技术方案呢？因为蒎烯的分子结构中有一个双键、一个环丁烷和一个异丙基，这就决定了它有很高的化学活泼性和化学变化的多向性，对它进行各种科学实践的结果，也证实最终反应物是多样性的，企图单纯靠催化剂的选择性来克服反应物的多样性难以如愿以偿。水合法中虽然龙脑对异龙脑的比例很高，但它却产生了大量的松油醇。这是硼、钛二种催化反应中所没有的东西。用氯乙酸代草酸酯化，不仅葑醇大量增加之外，双戊烯等成份的前馏份又成倍增长，生成物的总体价值低落到使人望而止步的程度。
所以，采用这一方案是在分析了蒎烯的结构性能和总结了以往多种高纯龙脑合成工艺之后，权衡各种的利弊关系才另行制定的。
从经济的观点来看，应该是只要求化学反应的所得生成物的总体价值最高，然后再把它们一一分离开来就行了。正是出于这种经济上的考虑，技术上就重在获取主副产品总量的最高价值，并特别着重研究其分离技术，以便把它们一一分离开来。唯此才能体现出各组份的价值和它们的最高总价值来。
龙脑和异龙脑的物性化性都十分相近，单纯的使用物理方法或化学方法是很难把二者分开的，唯有二者合理的联合运用才能奏效。
尽管龙脑和异龙脑在化性方面十分相近，但总因有结构差异而略有不同，对于脱水剂的反应二者就有差别，异龙脑在稀硫酸、草酸、三氯化铁等酸性溶液中易于脱水面成为嵌烯，只要选择的酸液强度适当，龙脑则能不发生这一反应。不过要把这一原理应用于工业生产，还有一个防止异龙脑在变为嵌烯后的续变问题要妥善处置。嵌烯在高温的酸性液体中会发生聚合，变为淡黄色的树脂状物质。嵌烯也是一种很有用的香料，而这种聚合物却并无多大用处。因此，防止和减少嵌烯的聚变就是十分有意义的技术措施了。
通过多方面的探索，并对出现的各种利弊进行分析、对比、总结，从而确定了如
图1所示的工艺流程。
为了使同行更易明了起见，就必须对图1中易于误解的地方作些说明101稀酸溶液采用硫酸最为经济，浓度以不超过13％为宜，太浓不利于防止聚合，2％以下者反应时间太长，其他酸性溶液当然亦可采用，但亦应兼顾二方来决定应用浓度。103溶剂必须具有在酸液中稳定不变，又不与嵌稀和龙脑产生化学反应，沸点又要处在嵌烯和龙脑的沸点中间，这些要求使可供选择的有机溶剂就不多了。均三甲苯和异辛醇在实际试用中效果较好，于此首荐使用。
虽然从原理上讲，加入有机溶剂并非绝对不可缺少，但从经济观点和操作方便来看，加入有机溶剂却是十分有利的。当然，加入过多减少了设备容积的利用率，过少则操作和防止聚合不利，于此推荐异辛醇和粗龙脑的重量比为1∶2-2.5(推荐值不要当做界限来看待)。
以上已经基本阐明了取得高纯龙脑的工艺方案。依此为基础，要人工制取高纯的右旋、左旋、消旋龙脑就十分容易了。
科技工作者早就知道用松节油作起始原料，经酯化碱解法合成了龙脑以后，其旋光性的旋向特微并不改变，但旋光度的大小是要变得小些的。即所用原料如为右旋松节油，则得到的就是右旋龙脑和右旋异龙脑的混合物。反之，所用原料如为左旋松节油则得到的就是左旋龙脑和左旋异龙脑的混合物了。
至少到目前为止，所有松节油中的主要成份——蒎烯都是有旋光性的，而这蒎烯也才是真正的利用对象。在实用上，也并元必要去刻意寻找消旋的蒎稀。
国内除思茅松和南亚松的松节油是右旋之外，其余的都是左旋的。思茅松松节油的旋光度高达+52.85°，且α蒎烯的成分高达96％，故而经济价值极大。应为首选原料。
至此，利用思茅松松节油，南亚松松节油通过本发明的工艺流程，分离制得高纯的冰片就是完全可行的了，同样的道理可用马尾松湿地松的松节油制得高纯的艾片。若把502粗艾片和502粗冰片在601工序之前相应混合，那么最终得到的就如天然的消旋龙脑那样的物质了。(当然也可以用左旋和右旋的松节油予先混合起来，然后用它来制得消旋的粗龙脑，再经分离精制而得到高纯消旋龙脑)。
很有必要讲清楚的是虽然本发明能使合成龙脑达到很纯净的程度，但还是达不到天然品那么好的水准。高纯冰片、高纯艾片的旋光度都要比天然品小10°以上，作为中药药材使用，疗效就会差一些；高纯消旋龙脑与天然消旋龙脑相比，旋光度上当然没法区别了，但天然消旋龙脑中除了那95～96％的龙脑成份之外，还有的4～5％却是更具诱人气息的可贵物质，这在调香上就更有价值了，高纯消旋龙脑是无法具备那种特异香韵的。
三种高纯合成龙脑虽然都有其不足之处，不过在要求并非十分苛严的地方。把它们作为天然品的代用品应该是完全可以的。正因为它们比天然品廉价易得，故又可以引伸出一个商业上的特殊优点，即很易满足客户的特殊要求。以前美洲客商曾提出求购90％龙脑10％异龙脑和80％龙脑20％异经脑组成的二种商品，用天然龙脑掺加异龙脑进去是可以满足客户要求的，但谁也不会这样去做的，因为在经济上实在是算不来，而利用人工合成的高纯龙脑就可以这样去做，因为这在经济上仍有好处可得。当然这种情况并不会经常遇到，但有了这种满足客户特殊需求的手段，也就不愁没法对付了。
本发明的技术原理和方案阐明以后，还有一个要点也是必须讲清楚的，那就是制成率多少的问题。由于变化简单，加了溶剂以后，聚合物的产生趋势受到充分扼止，操作上也易于控制，因此制成率可达理论值的90％左右，若换热器面积足够大，且又能在真空泵的前后都配置起来，成品率达到90％以上是完全可能的事。
新技术、新产品在考虑自身效益的同时，还必须考虑是否吻合社会的发展需求和利益。随着社会经济的不断发展，人们对消费品的品质要求只会越来越高，对于医疗药品则就更为苛严。
中医科学源远流长，早在合成龙脑出现以前，中药中的冰片就已广为应用，时至今日，应用范围则更广大了。95版中国药典里不仅常用药材中有冰片，在44种成方和单味制品中也含有冰片，其中不乏有在长期使用中筛选出来的验方和古方，也许其中所用冰片的剂量都是指当时的天然物质而言，如以当今的合成龙脑取代就有把不必要的异龙脑混进去充数之嫌了。本发明把其中的异龙脑取出另作他用，药品等级就能得以提高，从而应顺了药典中药品纯度要不断提高的世界性潮流。
当今国内仍有厂家在生产少量的天然冰片，其出口售价每公斤高达7.5美元之多。生产厂商和使用客户之间的价格利益关系是互相牵制的，弄不好就要相互克制而成为结症。本发明正是处理这一矛盾的良好办法，予计生产高纯龙脑的成本将下降到天然品的六分之一左右，而且整个生产过程中没有污染物排放，堪称良佳的绿色工艺。
从图1的流程中还可以看得出来，这个工艺是很容易实现的，在当今生产合成龙脑的工厂里，于半成品粗龙脑之后，精制结晶之前，再增添些简易的设施，三种高纯龙脑就可以制造出来了。在管理方面新增的内容亦不过是松节油要按旋光性分置，成品要按不同品级各个分开，这避免混淆的措施也并不繁重。
有固定客户的经营单位，还有一条更好的捷径可走，那就是购进普通合成龙脑来另设工场加工，这样，投资额就可降到最低限度，短平快的愿望出就易于实现了。参考文献(1)合成香料和单离香料，P82～P90。轻工业出版社，1960年版。
(2)化学世界、1983年第9期，P71。
(3)精细化学品辞典，P824，日本精细化学品辞典编辑委员会编，化学工业出版社1989年版。
权利要求
1.三种高纯合成龙脑——d-龙脑l-龙脑dl-龙脑。它们可以用对应旋向的d-蒎烯l-蒎烯和二种旋向混合组成的消旋蒎烯，通过现行的酯化碱解工艺先获得粗龙脑，然后把它加到溶剂和稀酸的混合液里去再加工，使其中的异龙脑脱水为嵌烯，继而分馏精制，即可得到上述三种高纯合成龙脑。
2.根据权利1的要求所述的再加工特微是溶剂和脱水剂的并合应用，溶剂是一种沸点介于嵌烯和龙脑沸点之间的，又不参与其间反应的有机溶剂，而脱水剂则是适当浓度的稀酸溶液。异龙脑酸解脱水为嵌烯之后的分馏分离应使用真空精馏工艺。
3.根据权利1的要求用异龙脑脱水→精馏分离→溶解精制得来的三种高纯合成龙脑，其特徵是高纯合成d-龙脑的右旋旋光度小于天然品和水合法产品10°以上；高纯合成l-龙脑的左旋旋光度与天然品和水合法产品相比，也要小10°以上；而高纯合成消旋龙脑与天然品相比，在评香、品香的水准上要差一等级。
4.根据权利1的要求用高纯合成龙脑和现行普通合成龙脑可混制出龙脑比例在80％以上的调香用新品种，其特徵是产品中龙脑所占成份高出现行通常产品中龙脑成份10％以上。
全文摘要
天然龙脑中龙脑的含量在90%以上,现在市售的合成龙脑都是龙脑和异龙脑的复合物,龙脑只占60%左右,品质差了不少。利用化学分化、物理分馏的原理,对复合物的龙脑作进一步的再加工,把其中的异龙脑分离出去另作它用,剩下的就是高纯龙脑了。以右旋α蒎烯为原料,用本发明的工艺可制得高纯右旋龙脑。应用左旋α蒎烯则可制得高纯左旋龙脑,而高纯消旋龙脑只要用左旋、右旋的混合蒎烯就可以获得了。本发明的生产过程无污染物排出,是对环保很有利的绿色工艺。
文档编号C07C29/00GK1229073SQ9810456
公开日1999年9月22日 申请日期1998年3月15日 优先权日1998年3月15日
发明者唐松柏 申请人:唐松柏