从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法

专利名称：从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法
技术领域：
本发明涉及从一类已知的大环内酯抗生素红霉素A衍生的新化合物。具体地说，本发明涉及新的断大环内酯类，制备具有抗菌活性的新大环内酯的潜在中间体及其制备方法。
红霉素A是大环内酯抗生素，其结构特征是具有C-9酮的14-员内酯环和通过配糖键连接在分子的糖苷配基部分的C-3和C-5位上的两个糖，L-克拉定糖和D-德糖胺(McGuire，Antibiot.Chemother.1952；2281)。40多年来它一直被认为是治疗由革兰氏阳性菌，某些种的军团菌属，支原体属，衣原体属和螺杆菌属细菌引起的呼吸道和生殖器感染的安全和有效的抗菌剂。口服制剂使用后生物利用度的明显变化，一些患者的胃耐受性和在无活性的代谢物无水红霉素形成情况下在酸性介质中的失活是红霉素A治疗使用中的基本缺点。但是，通过对C-9酮或C-6和/或C-12位羟基的化学转化成功地抑制了糖苷配基环的螺环化。这样，如用羟胺盐酸盐对红霉素A的C-9酮进行肟化，通过对所得9(E)-肟的Beckmann重排和通过对所形成的6，9-亚氨醚(6-去氧-9-去氧-9a-氮杂-高红霉素A 6，9-环亚氨醚)的还原，可得到9-去氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A，这是第一个半合成的具有15-员内酯环的大环内酯(Kobrehel G，etalUS4,328,334，5/1982)。根据Eschweiler-Clark方法，通过对新引入的内环9a-氨基的还原甲基化，可以合成一类新的氮杂大环内酯(azalide)抗生素的原型，9-去氧-9a-甲基--9a-氮杂-9a-高红霉素A(阿齐红霉素)(Kobrehel G.et al.，BE892 357，7/1982)。除了具有包括革兰氏阴性菌的广的抗菌谱外，阿齐红霉素还具有长的生物半衰期，转运到使用部位的特异机制和短的治疗时间的特征。阿齐红霉素可以容易地渗透并聚集在人体fagocyte细胞内从而改进对军团菌属，衣原体属和螺杆菌属细菌的细胞内病原微生物的活性。
最近，公开了通过对红霉素A和B的C-1内酯的水解和醇解，从而形成相应的链状断酸(secoacids)和酯(MartinS.，J.Am.Chem.Soc.，1991；1135478)。而且，也公开了对红霉素A的碱-催化转化导致大环开环而形成C-1羧酸酯(Waddel S.T.和BlizzardT.APCT，WO94/15617，7/1994)。也公开了制备新的大环内酯和氮杂大环内酯的方法，该方法是通过分别将9-去氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和9-去氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A分子中的东部C-1/C-8和C-1/C-9部分与不同的成为分子的西部的片段连接完成的。同时还指出用该方法得到的C-1/C-9链状片段不同于通过在阿齐红霉素C-9碳原子上加入乙基的相应片段。在EP0735041 A1(Lazareyski G.etal.，2/1996)中描述了通过羟胺盐酸盐对6，9-环亚氨醚的作用和随后对新形成的C-10氨基和C-1内酯的碱-催化的内部酰化作而合成新的断氮杂大环内酯化合物。所得的C-1酰胺的结构特征是与阿齐红霉素的相同的东部的C-1/C-9片段和红霉素A西部的C-10/C-15片段以相反的键连接在C-1碳原子上。然而，通过酸对6，9-环亚氨醚的作用，C-9/9a-N双键的解离，形成了具有终端C-10基的6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10断红霉素A。本发明的主题是新的断大环内酯的合成，从6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断-红霉素A起始的合成生物活性嵌合的大环内酯化合物中的潜在中间体。
根据已知和已建立的现有技术的通式(I)的断大环内酯化合物是迄今未记载过的。
其中R1代表氢原子，C1-C4链烷酰基，芳基羰基或与R2和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R2代表氢原子或与R1和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R3代表氢原子，C1-C4链烷酰基或芳基羰基，Z是氢原子或式(i)代表的L-可拉定糖基团
其中R4代表氢原子或C1-C4链烷酰基，W是氢原子或式(ii)代表的D-德糖胺
其中R5代表氢原子或C1-C4链烷酰基或芳基羰基，X和Y共同代表内酯或X是CH2OR6基，其中R6代表氢原子或C1-C4链烷酰基和Y是羟基，本发明也涉及其与无机或有机酸形成的药用酸加成盐。通式(I)的新的断大环内酯类及其与无机或有机酸形成的药用加成盐
其中X，Y，Z和W具有上述所给的定义，该化合物是通过使式(II)的6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断红霉素A(EP 0 735 041A1，2/1996)
与极性溶剂在所需要的时间内通过C-10的一级氨基和C-1的内酯进行分子内酰化而形成通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，和X和Y共同代表内酯[化合物(Ia)]，随后使该化合物A/在一个或两个糖的水解条件下与酸反应，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，和X和Y共同代表内酯[化合物(Ib)]，和通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z和W相同并代表氢原子，和X和Y共同代表内酯[化合物(Ic)]，或B/与酸酐或酰氯进行O-酰化，即B1/与酸酐或C1-C4烷基酰氯进行O-酰化，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表C1-C4链烷酰基，X和Y共同代表内酯，随后如果需要，使该化合物进行溶剂解，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或B2/通过与芳基羧酰氯进行的O-酰化，根据B2a/用至少1.1等摩尔过量的酰氯化物，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表芳基羰基，且X和Y共同代表内酯，如果需要，使该化合物根据B1/的方法进行O-酰化，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是芳基羰基，且X和Y共同代表内酯，或B2b/用至少5等摩尔过量的酰氯化物，得到通式(I)化合物的混合物，其中R1代表芳基羰基，R2和R3相同并代表氢原子，或其中R3代表芳基羰基和R1和R2相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，和W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表芳基羰基，和X和Y共同代表内酯，将化合物用硅胶柱进行色谱分离并随后，如果需要，进行溶剂解反应，得到通式(I)化合物，其中R1代表芳基羰基，而R2和R3相同并代表氢原子，或其中R3代表芳基羰基，而R1和R2相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中，R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或C/与羧酸衍生物进行酯基转移反应，得到通式(I)化合物，其中R1和R2和与它们相连的碳原子共同代表环羰基或硫代羰基和R3是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或D/进行还原反应，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X是CH2OR6基，其中R6是氢原子和Y是羟基，使其任选地根据B1/进行O-酰化得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表D-德糖胺基，其中R5代表C1-C4链烷酰基，X是CH2OR6基，其中R6代表C1-C4链烷酰基和Y是羟基。
式(II)化合物中C-10氨基和C-1内酯的分子内酰化反应是根据已知方法(March，J.，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms和Structure；Third Ed.1985，p.375)，在水或水与有机溶剂(优选低级醇或丙酮)的混合物中，在室温或为加速酰基转移而升温的条件下进行的。
根据a/的(Ia)化合物的水解反应是用已知方法通过两步反应完成的。第一步是与稀无机酸的反应，优选与0.25N的盐酸，在室温下反应，使中性的L-克拉定糖解离，从而形成(Ib)的5-O-德糖胺基衍生物，随后，如果需要，使其与更浓的酸，优选2至6N的盐酸，在惰性有机溶剂(优选氯仿)中，在加热下优选在反应混合物的回流温度下反应，从而使第2个糖，D-德糖胺解离，得到(Ic)化合物。
根据B1/的(Ia)化合物的O-酰化反应是根据已知方法使其与酸酐或C1-C4烷基-羧酸的酰氯在反应-惰性溶剂中，在0至30℃的温度下，在适宜的碱存在下反应完成的(Jones et al.，J.Med.Chem.1971，15，631，和Banaszek et al.，Rocy.Chem.，1969，43，763)。可以使用的惰性溶剂是二氯甲烷，二氯乙烷，丙酮，吡啶，乙酸乙酯，四氢呋喃和其它类似的溶剂。可以使用的适宜的碱是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，三乙胺，吡啶三丁基胺和其它无机和有机碱。例如，可使(Ia)与乙酸酐在吡啶中，在室温酰化3天，得到四乙酸酯(Id)(R1＝R3＝R4＝R5＝乙酰基，R2是氢原子，X和Y共同代表内酯)。将所得的四乙酰化衍生物在低级醇中在室温或为了加速反应而加热的条件下进行溶剂解，从而对2’-位进行去乙酰化。在此情况下可以使用的低级醇是甲醇，乙醇，丙醇或丁醇。例如，将四乙酸酯(Id)在甲醇中于室温放置3天，得到三乙酸酯(Ie)(R1＝R3＝R4乙酰基，R2＝R5＝氢原子，X和Y共同代表内酯)。根据B2/，使(Ia)化合物与芳基羧酸酰氯进行O-酰化反应，其中术语芳基是未取代或取代的苯基，优选C1-C4烷基苯基或卤代苯基，优选在惰性溶剂(优选丙酮)中，在无机或有机碱(优选碳酸氢钠)存在下进行，从而，根据反应试剂的等摩尔比，反应温度和酰化时间，形成相应的一-或二-芳基羰基衍生物。例如，用至少1.1等摩尔过量的4-溴代苯甲酰氯在无水丙酮中，在0至5℃酰化(Ia)，得到2’-单溴代苯甲酸酯(If)(R1＝R2＝R3＝R4＝H，R5＝4-溴代苯甲酰基，且X和Y共同代表内酯)。如果需要，将所得2’-单芳基羰基衍生物用方法B1/进行O-酰化。例如，根据上述方法使其与乙酸酐反应，得到三乙酸酯(Ig)(R1＝R3＝R4＝乙酰基，R2＝R5＝4-溴苯甲酰基，X和Y共同代表内酯)。对于二取代的衍生物，在酰化2’-羟基的同时，也会引起(Ia)中1-N-[2-或1N-[4-位羟基的酰化。用至少5当量的芳基羧酰氯(优选4-溴苯甲酰氯)，在加热情况下(优选在反应混合物的回流温度下)进行O-酰化，得到二溴苯甲酸酯(Ih)(R1＝R5＝4-溴苯甲酰基，R2＝R3＝R4＝H，X和Y共同代表内酯)和(Ii)(R3＝R5＝4-溴苯甲酰基，R1＝R2＝R4＝H，X和Y共同代表内酯)的混合物，将其用硅胶柱，优选用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH，95∶5进行色谱纯化，如果需要，用上述方法进行溶剂解，从而使2’-酯，优选2’-O-(4-溴苯甲酸酯)去酰化，分别得到单溴代苯甲酸酯(Ik)(R1＝4-溴苯甲酰基，R2＝R3＝R4＝R5＝H，X和Y共同代表内酯)和(Ij)(R3＝4-溴苯甲酰基，R1＝R2＝R4＝R5＝H，X和Y共同代表内酯)。
根据C/的(Ia)化合物酯基转移反应是使起始的(Ia)化合物与羧酸衍生物，优选与3至5等摩尔过量的碳酸亚乙酯或1，1硫代羰基二咪唑在适宜的溶剂，优选在芳香溶剂如苯，卤代烃或低级烷基链烷酸酯(如乙酸乙酯)中，在加热情况下，优选在反应混合物的回流温度下反应3至9小时，得到环状碳酸酯或硫代碳酸酯(R1和R2共同代表C＝O或C＝S基，R3＝R4＝R5＝H，X和Y共同代表内酯)。
根据D/的还原反应是使(Ia)化合物与金属氢化物的配合物，优选与硼氢化钠在叔醇，优选正丁醇存在下，在惰性溶剂，优选低级醇(优选甲醇)中，在加热情况下，优选在反应混合物的回流温度下进行反应，得到9-羟基-8(R)-(Im)和9-羟基-8(S)-衍生物(In)的异构体混合物(R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，X是CH2OR6基，其中R6是氢原子，且Y是羟基)，如果需要，用硅胶柱进行色谱分离并且随后，如果需要，根据B1/将其进行O-酰化。
本发明的另一主题药用加成盐，是将通式(I)化合物的断-衍生物与至少等摩尔量的适宜的无机或有机酸如盐酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，马来酸，柠檬酸，硬脂酸，琥珀酸，乙基琥珀酸，甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，月桂基磺酸等等，在反应惰性溶剂中反应得到。加成盐如果不溶于反应惰性溶剂则可通过过滤，沉淀，非溶剂法或溶剂蒸发等方法分离，最常用的是冷冻干燥法。
通过对式(II)的6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断-红霉素A的一系列反应，可得到一系列新的，迄今未公开的具有很强活性的端点官能基的直链衍生物，提供了制备具有修饰的大环糖苷配基的整个系列的新的大环内酯的可能性。为了简单起见，在本专利申请的实验部分中的新的断大环内酯的波谱数据中氢原子和碳原子位置的标注与前面C-10/C-15片段的原子逆位相同。
本发明通过下列不以任何方式限制本发明的范围的实施例解释说明。实施例11-N-(2，3，4-三羟基-1，3二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ia)方法1将6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断红霉素A(EP 0735 041A1，02.10.1996)(15g，0.02mol)溶于540mL丙酮-水(1∶5)的混合物中，在55-60℃的温度下加热搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发，在水残余物中加入CHCl3(100mL)(pH7.45)，然后将其碱化至pH9.0(10％NaOH)并进行相分离，将水层用CHCl3(100mL)萃取两次以上。将合并的有机萃取液用K2CO3干燥并蒸发，得到固体残余物(12.9g)。通过硅胶柱用溶剂系统CHCl3/CH3OH/浓 NH4OH，6∶1∶0.1进行色谱分离，从粗产品(2.5g)得到色谱纯物质(Ia)(1.48g)，具有下列理化常数Rf0.337，EtAc/(n-C6H5)/NHEt2，100∶100∶20.
Rf0.621，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶1.5.
IR(CHCl3)cm-13400，2980，2950，1770，1660，1540，1460，1390，1270，1110，1050，1005.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(CONH)，4.93(H-1″)，4.37(H-1′)，4.19(H-3)，4.11(H-10)，3.80(H-11)，3.65(H-5)，3.28(3″-OCH3)，3.20(H-13)，2.79(H-8)，2.46(H-2)，2.27/3′-N(CH3)2/，2.20(H-7a)，2.00(H-4)，1.98(H-7b)，1.59(H-14a)，1.55(6-CH3)，1.35(H-14b)，1.28(8-CH3)，1.26(10-CH3)，1.14(12-CH3)，1.11(2-CH3)，1.09(4-CH3)，1.05(15-CH3).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.4(C-9)，174.5(C-1)，105.6(C-1′)，96.3(C-1″)，86.4(C-6)，86.2(C-5)，83.3(C-13)，79.5(C-3)，75.2(C-11)，74.9(C-12)，49.3(3″-OCH3)，48.8(C-10)，42.6(C-2)，40.0/3′-N(CH3)2/，39.1(C-7)，38.5(C-4)，34.2(C-8)，25.0(C-14)，23.8(6-CH3)，21.3(12-CH3)，15.7(10-CH3)，14.9(8-CH3)，11.6(15-CH3)，11.0(4-CH3)，9.9(2-CH3).方法2 EI-MS m/z 748将6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断红霉素A(EP 0735 041A1，02.10.1996)(1g，0.00134mol)悬浮与100mL水中，并将其在室温下静置3小时。在反应混合物中加入CHCl3(30mL)并用10％NaOH调pH至9.0，将其进行相分离并将水层用CHCl3(60mL)萃取两次以上。将合并的有机萃取液用K2CO3干燥，用旋转蒸发仪蒸发并用硅胶柱用溶剂系统CHCl3/CH3OH/浓 NH4OH，6∶1∶0.1如方法A所述方法进行色谱纯化。实施例25-O-德糖胺基-1-N-(2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ib)将实施例1制备的1-N-(2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-9，10-断红霉素A(Ia)(6g，0.0008mol)溶于300mL 0.25N的HCl中然后将其在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入CHCl3(40mL)(pH2.0)，将其进行相分离并将水层再用CHCl3萃取两次。碱化至pH10(用20％NaOH)，水溶液再用CHCl3萃取，合并的有机相在pH10用K2CO3干燥，过滤并蒸发，得到粗品(1.3g)。通过硅胶柱用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶1进行色谱分离，得到色谱纯产品(Ib)(0.85g)，具有下列理化常数
M.p.87-89℃Rf0.324，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶1.5.
Rf0.222，CHCl3/CH3OH，7∶3.
IR(CHCl3)cm-13420，2980，2940，2870，1740，1640，1500，1480，1380，1295，1230，1170，1140，1120，980.实施例31-N-(2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ic)将从实施例2得到的5-O-德糖胺基-1-N-(2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-9，10-断红霉素A(Ib)(4g，0.0068mol)溶于20mL CHCl3中，加入2N HCl(40mL)，然后将反应混合物回流搅拌2小时。冷却至室温后，分离出CHCl3并将水层用CHCl3(25mL)萃取两次。将水溶液减压蒸发，在固体残余物中加入CH3OH(40mL)，并将反应悬浮液在室温搅拌1小时，过滤并将澄清的滤液在旋转蒸发仪上蒸发得到固体残余物(3g)。将粗品(0.6g)在硅胶柱上用溶剂系统CHCl3/CH3OH，7∶3进行色谱分离，得到色谱纯产品(Ic)(0.28g)，具有下列理化常数Rf0.793，CHCl3/CH3OH，7∶3.IR(CHCl3)cm-13420，2980，2940，2890，1760，1615，1550，1460，1390，1300，1240，1160，1100，970.1H NMR(300MHz，Py-d5)δ8.84(CONH)，4.85(H-10)，4.44(H-3)，4.41(H-11)，4.01(H-5)，4.00(H-13)，3.06(H-2)，2.81(H-8)，2.41(H-4)，2.30(H-7a)，2.10(H-7b)，2.03(H-14a)，1.72(H-14b)，1.60(2-CH3)，1.59(10-CH3)，1.55(12-CH3)，1.46(4-CH3)，1.44(6-CH3)，1.21(8-CH3)，1.17(15-CH3).13C NMR(75MHz，Py-d5)δ179.4(C-9)，174.4(C-1)，86.5(C-6)，79.2(C-5)，79.2(C-13)，77.8(C-3)，77.1(C-11)，75.6(C-12)，47.0(C-10)，44.9(C-2)，39.3(C-7)，36.6(C-4)，34.5(C-8)，24.9(C-14)，22.0(6-CH3)，20.0(12-CH3)，15.3(10-CH3)，15.5(8-CH3)，12.1(15-CH3)，8.2(4-CH3)，16.3(2-CH3).EI-MS m/z 432实施例42’，4”-O-二乙酰基-1-N-(2，4-二乙酰基-3-羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Id)在从实施例1得到的物质(Ia)(3.38g，0.0045mol)的吡啶(40mL)溶液中加入乙酸酐(12mL)然后将反应混合物在室温静置3天。将溶液倾倒入冰水混合物(pH4.8)中，用10％的NaOH将混合物的pH调至9.0并将所得产品用CHCl3萃取。将合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤并蒸发，得到粗品(4.15g)。将产品(1.2g)通过硅胶柱用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶1.5进行色谱分离，得到色谱纯四乙酸酯(Id)(0.65g)，具有下列理化常数Rf0.662，EtAc/(n-C6H6)/NHEt2，100∶100∶20.IR(CHCl3)cm-11745，1720，1650，1515，1450，1370，1240，1165，1110，1060.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87(CONH)，4.86(H-11).4.86(H-1″)，4.51(H-2′)，4.81(H-13)，4.66(H-4″)，4.51(H-1′)，4.43(H-10)，3.95(H-3)，3.75(H-5)，3.37(3″-OCH3)，2.75(H-8)，2.23(H-2)，2.29/3′-N(CH3)2/，2.16(H-7a)，2.15，2.07，2.05和2.03(COCH3)，1.90(H-7b)，1.84(H-14a)，1.66(H-4)，1.58(6-CH3)，1.56(H-14b)，1.29(12-CH3)，1.25(8-CH3)，1.23(5′-CH3)，1.21(10-CH3)，1.12(2-CH3)，1.11(3″-CH3)，1.11(5″-CH3)，106(4-CH3)，0.90(15-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.8(C-9)，173.7(C-1)，170.3，170.3，170.1和169.6(COCH3)，101.0(C-1′)，96.2(C-1″)，85.5(C-6)，81.5(C-5)，78.6(C-4″)，78.1(C-3)，76.8(C-13)，76.0(C-11)，74.9(C-12)，62.7(C-3′)，62.3(C-5″)，49.4(3″-OCH3)，45.1(C-10)，44.7(C-2)，40.3/3′-N(CH3)2/，39.8(C-7)，39.8(C-4)，33.3(C-8)，30.6(C-4′)，24.7(6-CH3)，21.9(C-14)，21.0，20.7，20.6，20.5(COCH3)，20.9(3″-CH3)，20.7(5′-CH3)，18.4(12-CH3)，17.2(5″-CH3)，16.0(10-CH3)，14.5(8-CH3)，11.3(4-CH3)，10.7(15-CH3)，10.5(2-CH3).EI-MS m/z 916.实施例54”-O-乙酰基-1-N-(2，4-二乙酰基-3-羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ie)将从实施例4得到的物质(Id)(2g，0.00218mol)的CH3OH(50mL)溶液室温下静置3天。通过减压蒸发将反应混合物浓缩至原体积的1/4，加入水(100mL)(pH6.9)，然后将所得产品在pH9.0(10％NaOH)用CH2Cl2萃取分离。将合并的有机萃取物用K2CO3干燥，过滤并蒸发，得到粗品(1.72g)。将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH，85∶15进行色谱分离，得到色谱纯三乙酸酯(Ie)(0.85g)，具有下列理化常数Rf0.582，EtAc/(n-C6H6)/NHEt2，100∶100∶20.IR(CHCl3)cm-11740，1710，1665，1515，1460，1380，1240，1170，1130，1060.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(CONH)，4.87(H-13)，4.85(H-1″)，4.77(H-11)，4.65(H-4″)，4.47(H-10)，4.41(H-1′)，4.37(C-5″)，4.07(H-3)，3.75(H-5)，3.33(3″-OCH3)，3.26(H-2′)，2.75(H-8)，2.50(H-2)，2.32/3′-N(CH3)2/，2.13，2.06，和2.03(COCH3)，2.09(H-7a)，1.91(H-4)，1.83(H-14a)，1.58(6-CH3)，1.54(H-14b)，1.29(12-CH3)，1.26(8-CH3)，1.23(5′-CH3，1.18(10-CH3)，1.15(4-CH3)，1.12(2-CH3)，1.10(3″-CH3)，1.08(5″-CH3)，0.90(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.1(C-9)，173.8(C-1)，170.4，170.1和170.1(COCH3)，103.4(C-1′)，96.0(C-1″)，85.6(C-6)，79.4(C-3)，82.8(C-5)，78.2(C-11)，75.5(C-13)，74.5(C-12)，69.9(C-2′)，65.0(C-3′)，62.1(C-5″)，49.1(3″-OCH3)，44.5(C-10)，42.6(C-2)，39.7/3′-N(CH3)2/，38.1(C-7)，38.5(C-4)，33.4(C-8)，23.7(6-CH3)，21.5(C-14)，20.5，20.3和20.2(COCH3)，20.6(3″-CH3和5′-CH3)，18.1(12-CH3)，16.7(5″-CH3)，16.2(4-CH3)，14.3(8-CH3)，11.2(10-CH3)，10.9(2-CH3)，10.4(C-15).EI-MS m/z 874.实施例62’-O-(4-溴苯甲酰基)-1-N-(2，3，4-羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(If)将从实施例1得到的物质(Ia)(2g，0.0027mol)溶于无水丙酮(10mL)中，加入NaHCO3(0.4g，0.00476mol)后搅拌1小时，在0-5℃滴加4-溴苯甲酰氯(0.83g，0.0038mol)的丙酮(10mL)溶液。将反应混合物在同样的温度下继续搅拌3小时，过滤，减压蒸馏蒸出丙酮，在所得的残余物中加入水(30mL)，在pH8.5用CHCl3萃取分离产品。用K2CO3干燥后将合并有机萃取液蒸发分离得到粗品(2.3g)。将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶1.5进行色谱分离，得到色谱纯2’-(对溴苯甲酰基)衍生物(If)(1.23g)，具有下列理化常数Rf0.390，EtAc/(n-C6H6)/NHEt2，100∶100∶20.Rf0.814，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶1.5.IR(CHCl3)cm-11740，1710，1650，1580，1500，1450，1390，1370，1340，1265，1165，1160，1120，1100，1055，1010.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(Ph)，6.61(CONH)，5.04(H-2′)，4.86(H-1″)，4.61(H-1′)，4.02(H-10)，3.98(H-5″)，3.92(H-3)，3.82(H-11)，3.73(H-5)，3.59(H-5′)，3.36(3″-OCH3)，3.26(H-3′)，3.25(H-13)，3.03(H-4″)，2.87(H-3′)，2.77(H-8)，2.37(H-2″)，2.30/3′-N(CH3)2/，2.20(H-7a)，2.16(H-2)，1.84(H-4′a)，1.78(H-7b)，1.56(H-14a)，1.59(6-CH3)，1.56(H-4)，1.41(H-14b)，1.27(10-CH3)，1.57(6-CH3)，1.23(8-CH3)，1.13(12-CH3)，0.83(4-CH3)，1.05(2-CH3)，1.04(C-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.6(C-9)，175.6(C-1)，164.7(COBr)，131.7，131.3，129.2和128.1(芳基)101.1(C-1′)，94.8(C-1″)，86.1(C-6)，79.9(C-3)，82.2(C-5)，81.2(C-13)，78.0(C-3)，75.9(C-11)，74.3(C-12)，73.0(C-3″)，72.2(C-2′)，65.4(C-5″)，63.5(C-3′)，49.6(3″-OCH3)，48.1(C-10)，45.3(C-2)，41.7(C-4)，40.2/3′-N(CH3)2/，37.0(C-7)，34.8(C-2″)，33.8(C-8)，31.1(C-4′)，25.3(6-CH3)，24.9(C-14)，21.7(12-CH3)，18.1(5″-CH3)，13.8(10-CH3)，14.7(8-CH3)，11.8(4-CH3)，11.1(C-15)，10.0(2-CH3).EI-MR m/z 931.实施例72’-O-(4-溴苯甲酰基)-4”-O-乙酰基-1-N-(2，4-O-二乙酰基-3-羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ig)在从实施例6得现的物质(If)(0.50g，0.00054mol)的吡啶(10mL)的溶液中加入乙酸酐(2.5mL)，然后将反应混合物在室温静置3天。将溶液倾倒入冰水混合物中，用10％的NaOH将其pH值调至9.0并将所得产品用CHCl3萃取分离。将合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤并减压蒸发得到粗品(0.57g)。将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶1.5进行色谱分离，从获得的沉淀(1.2g)得到色谱纯物质(Ig)(0.18g)，具有下列理化常数Rf0.773，EtAc/(n-C6H6)/NHEt2，100∶100∶20.
Rf0.938，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶1.5.IR(CHCl3)cm-13340，2970，1740，1710，1650，1580，1515，1450，1370，1240，1160，1130，1100，1040，1010.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(Ph)，6.83(CONH)，3.38(3″-OCH3)，2.28/3′-N(CH3)2/，2.17，2.03和2.02(COCH3).实施例82’-O-(4-溴苯甲酰基)-1-N-[2-(4-溴苯甲酰基)-3，4-二羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ih)和2’-O-(4-溴苯甲酰基)-1-N-[4-(4-溴苯甲酰基)-2，3-二羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ii)将从实施例1得到的物质(Ia)(7.8g，0.0104mol)溶于无水丙酮(200mL)中，并加入NaHCO3(23，55g，0.280mol)，将反应悬浮液搅拌下加热至回流。搅拌30分钟后滴加4-溴苯甲酰氯(11.45g，0.052mol)的丙酮(80mL)溶液，将反应悬浮液回流下再搅拌30小时，冷却至室温，过滤并减压蒸发。将所得沉淀溶于CH2Cl2(100mL)中，加入水(60mL)，在pH9.0用CHCl3萃取分离产品。将合并的有机萃取液用饱和NaHCO3溶液(80mL)和水(40mL)洗涤并用K2CO3干燥。蒸发溶剂后，得到二溴苯甲酸酯(Ih)和(Ii)的混合物(12.0g)，将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH，95∶5进行色谱分离，得到色谱纯标题产品(Ih)和(Ii)，具有下列理化常数物质(Ih)Rf0.539，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶0.5.IR(CHCl3)cm-11755，1720，1660，1590，1520，1490，1450，1390，1370，1340，1270，1165，1160，1120，1100，1060，1015，850.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(Ph)，7.00(CONH)，5.27(H-11)，4.96(H-2′)，4.72(H-1″)，4.56(H-1′)，4.53(H-10)，3.93(H-5″)，3.77(H-3)，3.65(H-5)，3.13(H-13)，3.57(H-5′)，3.25(3″-OCH3)，3.05(H-4″)，2.82(H-3′)，2.42(H-2″)，2.34(H-8)，2.24/3′N(CH3)2/，2.02(H-7a)，2.05(H-2)，2.04(H-2″a)，1.81(H-4′a)，1.77(H-7b)，1.71(H-14a)，1.51(H-2″b)，1.41(H-14b)，1.50(H-4)，1.41(H-4′b)，1.36(10-CH3)，1.27(12-CH3)，1.30(5″-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.24(6-CH3)，1.23(3″-CH3)，1.14(8-CH3)，1.01(2-CH3)，0.98(H-15)，0.83(4-CH3)，0.80(H-2″b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.3(C-9)，174.6(C-1)，166.4和164.5(COBr)，131.6，131.5，129.1，128.5，128.2，127.8(Ph)，101.1(C-1′)，96.3(C-1″)，85.5(C-6)，81.5(C-5)，79.3(C-11)，78.1(C-3)，77.8(C-4″)，77.0(C-13)，75.7(C-12)，72.6(C-3″)，72.0(C-2′)，68.9(C-5′)，64.9(C-5″)，63.0(C-3′)，49.2(3″-OCH3)，45.3(C-10)，45.3(C-2)，40.6(C-4)，40.6/3′N(CH3)2/，36.9(C-7)，33.1(C-8)，34.5(C-2″)，30.7(C-4′)，24.3(6-CH3)，22.6(C-14)，21.3(3″-CH3)，20.6(5′-CH3)，17.8(5″-CH3)，17.7(12-CH3)，15.3(10-CH3)，14.2(8-CH3)，11.5(4-CH3)，11.3(C-15)，10.0(2-CH3).物质(Ii)Rf0.744，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶0.5IR(CHCl3)cm-13450，2980，2940，1770，1730，1650，1600，1540，1495，1460，1405，1390，1350，1280，1170，1110，1070，1015，850.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(Ph)，6.51(CONH)，5.13(H-13)，5.00(H-2′)，4.55(H-1′)，4.52(H-1″)，4.09(H-10)，3.92(H-3)，3.85(H-5″)，3.68(H-5)，3.65(H-11)，3.54(H-5′)，3.28(3″-OCH3)，3.00(H-4″)，2.79(H-3′)，2.69(H-8)，2.25/3′N(CH3)2/，2.16(H-7a)，2.10(H-2)，2.04(H-2″a)，2.00(H-14a)，1.80(H-4′a)，1.76(H-7b)，1.62(H-14b)，1.53(H-4)，1.44(H-4′b)，1.27(5″-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.14(3″-CH3)，1.04(H-15)，0.80(H-2″b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.1(C-9)，174.9(C-1)，165.8和164.7(COBr)，131.8，131.6，131.5，131.2，131.0，129.3，129.1，127.9(Ph)，101.2(C-1′)，94.1(C-1″)，85.5(C-6)，81.4(C-5)，76.9(C-3)，77.2(C-4″)，78.3(C-13)，74.6(C-12)，72.6(C-3″)，71.9(C-2′)，70.2(C-11)，69.0(C-5′)，65.2(C-5″)，63.3(C-3′)，49.2(3″-OCH3)，46.7(C-10)，44.8(C-2)，41.5(C-4)，40.5/3′N(CH3)2/，36.9(C-7)，33.3(C-8)，33.2(C-2″)，30.8(C-4′)，25.0(6-CH3)，21.7(C-14)，21.3(3″-CH3)，20.8(5′-CH3)，17.5(5″-CH3)，16.3(12-CH3)，14.4(8-CH3)，13.5(10-CH3)，11.1(C-15)，10.7(4-CH3)，9.8(2-CH3).实施例91-N-[2，3-二羟基-4-(4-溴苯甲酰基)-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ij)将从实施例8得到产品(Ii)(4.6g)溶于甲醇(50mL)中，加入水(10mL)然后将反应液在室温静置24小时。减压蒸发甲醇，在所得油状残余物中加入水(20mL)并在pH9.0用CHCl3萃取分离产品。用K2CO3干燥后将合并有机萃取液蒸发，得到粗品(4.1g)。将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶0.5进行色谱分离，从粗品(1.9g)分离得到TLC纯的单溴苯甲酸酯(Ij)(0.72g)，具有下列理化常数Rf0.391，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶0.5.IR(CHCl3)cm-13400，2980，2950，1770，1660，1540，1460，1390，1270，1110，1050，1005.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(芳基)7.26(CONH)，5.13(H-13)，4.54(H-1″)，4.36(H-1′)，4.20(H-10)，4.14(H-3)，3.87(H-5″)，3.70(H-5)，3.57(H-5′)，3.54(H-11)，3.29(H-2′)，3.19(3″-OCH3)，2.94(H-4″)，2.53(H-8)，2.53(H-2)，2.45(H-3′)，2.30/3′N(CH3)2/，2.15(H-7a)，2.02(H-14a)，2.00(H-7b)，1.98(H-2″a)，1.86(H-4)，1.69(H-4′a)，1.61(H-14b)，1.50(6-CH3)，1.33(H-4′b)，1.29(12-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.27(3″-CH3)，1.26(8-CH3)，1.25(5″-CH3)，1.20(10-CH3)，1.10(3″-CH3)，1.02(2-CH3)，0.99(4-CH3)，0.92(H-15)，0.88(H-2″b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.3(C-9)，174.4(C-1)，165.9(COBr)，131.8，131.1，129.0和128.1(芳基)，104.9(C-1′)，94.6(C-1″)，86.1(C-6)，84.5(C-5)，76.9(C-3)，78.1(C-13)，74.6(C-12)，70.5(C-11)，70.2(C-2′)，65.3(C-5″)，65.8(C-3′)，49.0(3″-OCH3)，46.1(C-10)，41.6(C-2)，41.0/3′N(CH3)2/，39.1(C-4)，38.7(C-7)，33.9(C-2″)，33.8(C-8)，27.8(C-4′)，21.6(C-14)，23.6(6-CH3)，20.9(5′-CH3)，21.2(3″-CH3)，17.2(5″-CH3)，16.2(12-CH3)，14.5(8-CH3)，13.6(10-CH3)，9.9(2-CH3)，10.6(4-CH3)，10.9(C-15).实施例101-N-(2-(4-溴苯甲酰基)-3，4-二羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ik)将从实施例8得到的产品(Ih)(2.20g)，根据实施例9的方法，将粗品用硅胶柱色谱纯化后并将Rf0.283的馏分蒸发，得到色谱纯产品(Ik)(0.95g)。Rf0.283，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶0.5.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(Ph)，7.00(CONH)，5.20(H-11)，4.72(H-1″)，4.36(H-1′)，4.53(H-10)，3.93(H-5″)，3.77(H-3)，3.65(H-5)，3.23(H-13)，3.59(H-5′)，3.36(H-2′)，3.25(3″-OCH3)，3.05(H-4″)，2.72(H-3′)，2.42(H-2″)，2.34(H-8)，2.28/3′N(CH3)2/，2.02(H-7a)，2.05(H-2)，2.04(H-2″a)，1.71(H-4′a)，1.77(H-7b)，1.71(H-14a)，1.51(H-2″b)，1.41(H-14b)，1.50(H-4)，1.26(H-4′b)，1.36(10-CH3)，1.27(12-CH3)，1.26(5″-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.64(6-CH3)，1.20(3″-CH3)，1.14(8-CH3)，1.01(2-CH3)，0.98(H-15)，0.83(4-CH3)，0.80(H-2″b).实施例111-N-[4-羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A 2，3-环碳酸酯(Il)将从实施例1得到的物质(Ia)(10.0g，0.0134mol)溶于无水苯(100mL)，并加入碳酸亚乙酯(5.0g，0.057mol)，溶解后加入试剂K2CO3(2.0g，0.0145mol)。将反应悬浮液搅拌下回流9小时，静置过夜后减压蒸发得到粗品(Il)(11.0g)。将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶1.5进行色谱分离，从粗品(3.0g)分离得到色谱纯物质(Il)(1.25g)，具有下列理化常数IR(CHCl3)cm-13540，3300，1790，1760，1660，1530，1450，1380，1300，1280，1230，1165，1000.1H NMR(300MHz，Py)δ8.46(CONH)，5.26(H-11)，5.18(H-1″)，4.81(H-1′)，4.61(H-10)，4.54(H-3)，4.52(H-5″)，4.19(H-5)，3.79(H-13)，3.76(H-5′)，3.60(H-2′)，3.41(3″-OCH3)，3.29(H-4″)，3.07(H-2)，2.88(H-8)，2.61(H-3′)，255(H-7a)，2.50(H-2″a)，2.50(H-4)，2.24/3′N(CH3)2/，2.20(H-7b)，2.24(H-4′a)，1.75(6-CH3)，1.73(H-14a)，1.65(3″-CH3)，1.65(3″-CH3)，1.58(H-2″b)，1.55(4-CH3)，1.55(5″-CH3)，1.41(10-CH3)，1.43(2-CH3)，1.33(12-CH3)，1.30(8-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.16(H-4′b)，1.16(H-15).13C NMR(75MHz，Py)δ180.1(C-9)，175.9(C-1)，155.0(CO碳酸酯)，105.2(C-1′)，97.7(C-1″)，88.9(C-12)，87.1(C-6)，83.0(C-5)，82.2(C-13)，80.8(C-11)，79.1(C-3)，70.2(C-2′)，66.5(C-5″)，66.2(C-3′)，50.0(3″-OCH3)，46.1(C-10)，44.8(C-2)，41.0/3′N(CH3)2/，40.5(C-4)，39.3(C-7)，36.4(C-2″)，34.9(C-8)，30.9(C-4′)，25.2(6-CH3)，24.6(C-14)，22.1(5′-CH3)，21.9(3″-CH3)，19.3(5″-CH3)，17.2(12-CH3)，16.8(2-CH3)，15.7(10-CH3)，13.9(8-CH3)，11.3(4-CH3)，11.6(C-15).EI-MS m/z 774.实施例121-N-[2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-9-去氧-9-羟基-8(R)-甲基-9，10-断红霉素A(Im)和1-N-[2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-9-去氧-9-羟基-8(S)-甲基-9，10-断红霉素A(In)，向从实施例1得到的物质(Ia)(3.0g，0.004mol)和NaBH4(2.4g，0.063mol)的叔丁醇(32mL)回流溶液中于搅拌下5小时内滴加甲醇(32mL)，并继续回流2小时。将混合物冷却并加入水(15mL)，然后在pH2.5用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤并减压蒸发。将粗品(2.4g)在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl3/CH3OH/浓NH4OH，6∶1∶0.1进行色谱分离，合并并蒸发比起始的6，9-内酯(Ia)(Rf0.553)高的Rf值的馏分(0.600)，得到异构体产品(Im)和(In)的混合物。将异构体在硅胶柱上用溶剂系统EtAc/(nC6H6)/Et2NH，100∶100∶20进行色谱分离，合并Rf值为0.158的馏分并蒸发得到异构体(Im)(0.2g)，蒸发Rf值为0.197的馏分，得到异构体(In)(0.05g)。物质(Im)IR(CHCl3)cm-13660，3600，3350，2980，2930，1755，1655，1515，1450，1380，1150，1100.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(CONH)，4.97(H-1″)，4.36(H-1′)，4.17(H-10)，4.23(H-3)，4.04(H-5″)，3.76(H-11)，3.70(H-5′)，3.60(H-9a)，3.46(H-2′)，3.41(H-5)，3.28(3″-OCH3)，3.27(H-9b)，3.19(H-13)，2.93(H-4″)，2.77(H-3′)，2.50(H-2)，2.38(H-2″a)，2.30/3′N(CH3)2/，2.09(H-8)，1.95(H-4)，1.78(H-4′a)，1.57(H-14a)，1.40(H-7b)，1.40(H-2″b)，1.36(H-4′b)，1.36(H-14b)，1.33(6-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.25(10-CH3)，1.23(5″-CH3)，1.18(3″-CH3)，1.14(12-CH3)，1.09(2-CH3)，1.06(4-CH3)，1.05(H-15)，0.95(8-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 173.4(C-1)，106.7(C-1′)，96.4(C-1″)，92.5(C-5)，83.7(C-13)，80.1(C-3)，75.0(C-6)，74.7(C-11)，74.6(C-12)，70.2(C-2′)，69.0(C-9)，65.4(C-5″)，64.1(C-3′)，50.0(3″-OCH3)，49.0(C-10)，44.1(C-7)，41.3(C-2)，39.5/3′N(CH3)2/，37.4(C-4)，34.8(C-2″)，31.0(C-8)，27.8(C-4′)，24.7(C-14)，22.1(6-CH3)，21.4(12-CH3)，20.7(5′-CH3)，21.1(3″-CH3)，20.0(8-CH3)，17.3(5″-CH3)，16.0(10-CH3)，10.1(4-CH3)，11.3(C-15)，8.4(2-CH3).物质(In)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.63(CONH)，5.05(H-1″)，4.34(H-1′)，4.22(H-10)，4.25(H-3)，4.06(H-5″)，3.74(H-11)，3.71(H-5′)，3.48(H-9a)，3.34(H-2′)，3.70(H-5)，3.28(3″-OCH3)，3.29(H-9b)，3.14(H-13)，2.93(H-4″)，2.84(H-3′)，2.50(H-2)，2.32(H-2″a)，2.28/3′N(CH3)2/，1.74(H-8)，1.93(H-4)，1.76(H-4′a)，1.56(H-14a)，1.74(H-7a)，1.64(H-7b)，1.41(H-2″b)，1.32(H-4′b)，1.36(H-14b)，1.34(6-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.25(10-CH3)，1.23(5″-CH3)，1.17(3″-CH3)，1.15(12-CH3)，1.11(2-CH3)，1.07(4-CH3)，1.46(H-15)，0.89(8-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 173.6(C-1)，107.3(C-1′)，96.3(C-1″)，91.2(C-5)，84.5(C-13)，78.9(C-3)，75.5(C-6)，75.1(C-11)，74.8(C-12)，70.5(C-2′)，69.4(C-9)，65.7(C-5″)，63.4(C-3′)，49.3(3″-OCH3)，49.7(C-10)，46.7(C-7)，41.9(C-2)，39.3/3′N(CH3)2/，37.4(C-4)，34.7(C-2″)，32.0(C-8)，27.8(C-4′)，26.2(6-CH3)，24.9(C-14)，21.9(12-CH3)，21.1(3″-CH3)，20.7(5′-CH3)，19.6(8-CH3)，17.4(5″-CH3)，16.7(10-CH3)，11.4(C-15)，10.1(4-CH3)，8.1(2-CH3).实施例132’，4”-O-二乙酰基-1-N-[2，4-O-二乙酰基-3-羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-9-去氧-9-O-乙酰基-8(R)-甲基-9，10-断红霉素A(Io)将从实施例12得到的物质(Im)(0.70g)溶于吡啶(10mL)中，在其中加入乙酸酐(5mL)并将其在室温静置2天。将反应混合物倾倒入冰(50mL)中并在pH5和pH9时用CHCl3萃取。用K2CO3干燥并蒸发合并的在pH9的有机萃取液，得到粗品(0.87g)，将其悬浮在石油醚中，在0-5℃搅拌30分钟，过滤并在50℃真空干燥，得到色谱纯标题产品(Io)(0.61g)。Rf0.473 EtAc/(n-C6H6)/Et2NH，100∶100∶20.IR(CHCl3)cm-13510，3395，2980，2950，1740，1660，1535，1460，1370，1240，1170，1045.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(CONH)，4.94(H-13)，4.84(H-1″)，4.83(H-2′)，4.66(H-4″)，4.65(H-1′)，4.57(H-10)，4.36(H-5″)，4.02(H-3)，3.73(H-5′)，3.47(H-5)，3.33(3″-OCH3)，2.78(H-3′)，2.53(H-2)，2.40(H-2″a)，2.27/3′-N(CH3)2/，2.14(H-8)，2.13，2.12，2.07，2.05 and 2.02(COCH3)，1.92(H-4)，1.83(H-14a)，1.73(H-4′a)，1.56(H-2″b)，1.50(H-7a)，1.44(H-14b)，1.36(H-4′b)，1.28(6-CH3)，1.26(H-7b)，1.22(5′-CH3)，1.20(12-CH3)，1.15(2-CH3)，1.13(10-CH3)，1.11(3″-CH3)，1.11(5″-CH3)，1.02(8-CH3)，0.98(4-CH3)，0.89(15-CH3).
权利要求
1.通式(I)代表的化合物和其与无机或有机酸形成的药用酸加成盐，
其中R1代表氢原子，C1-C4链烷酰基，芳基羰基或与R2和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R2代表氢原子或与R1和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R3代表氢原子，C1-C4链烷酰基或芳基羰基，Z是氢原子或式(i)代表的L-可拉定糖基
其中R4代表氢原子或C1-C4链烷酰基，W是氢原子或式(ii)代表的D-德糖胺基
其中R5代表氢原子或C1-C4链烷酰基或芳基羰基，X和Y共同代表内酯或X是CH2OR6基，其中R6代表氢原子或C1-C4链烷酰基和Y是羟基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征是其中R1，R1和R3相同并代表氢原子，Z是氢原子或式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是氢原子或式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯。
3.根据权利要求2的化合物，其特征是其中Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子和W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子。
4.根据权利要求2的化合物，其特征是Z是氢原子和W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子。
5.根据权利要求2的化合物，其特征是其中Z和W相同并且代表氢原子。
6.根据权利要求1的化合物，其特征是其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子或C1-C4链烷酰基，且X和Y共同代表内酯。
7.根据权利要求6的化合物，其特征是其中R1和R3相同并代表乙酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表乙酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子。
8.根据权利要求6的化合物，其特征是其中R1和R3相同并代表乙酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表乙酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是乙酰基。
9.根据权利要求1的化合物，其特征是其中R1和R3相同或不同且代表氢原子，C1-C4链烷酰基或芳基羰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子或C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子或芳基羰基，且X和Y共同代表内酯。
10.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R1，R2和R3相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表4-溴苯甲酰基。
11.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R1和R3相同且代表乙酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表乙酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表4-溴苯甲酰基。
12.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R1是4-溴苯甲酰基，R2和R3相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表4-溴苯甲酰基。
13.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R1是4-溴苯甲酰基，R2和R3相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子。
14.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R3是4-溴苯甲酰基，R1和R2相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表4-溴苯甲酰基。
15.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R3是4-溴苯甲酰基，R1和R2相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子。
16.根据权利要求1的化合物，其特征是其中R1和R2与和它们相连的碳原子共同代表环羰基和硫代羰基，R3是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯。
17.根据权利要求16的化合物，其特征是其中R1和R2与和它们相连的碳原子共同代表环羰基和硫代羰基，R3是氢原子。
18.根据权利要求1的化合物，其特征是其中R1和R3相同且代表氢原子或C1-C4链烷酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子或代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，或代表C1-C4链烷酰基，X是CH2OR6基，其中R6代表氢原子，或代表C1-C4链烷酰基和Y是羟基。
19.根据权利要求18的化合物，其特征是其中R1，R2和R3相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，X是CH2OR6基，其中R6代表氢原子和Y是羟基。
20.根据权利要求18的化合物，其特征是其中R1和R3相同且代表乙酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表乙酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表乙酰基，X是CH2OR6基，其中R6代表乙酰基和Y是羟基。
21.制备通式(I)化合物或其与无机或有机酸形成的药用酸加成盐的方法，
其中R1代表氢原子，C1-C4链烷酰基，芳基羰基或与R2和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R2代表氢原子或与R1和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R3代表氢原子，C1-C4链烷酰基或芳基羰基，Z是氢原子或式(i)代表的L-可拉定糖基
其中R4代表氢原子或C1-C4链烷酰基，W是氢原子或式(ii)代表的D-德糖胺基
其中R5代表氢原子或C1-C4链烷酰基或芳基羰基，X和Y共同代表内酯或X是CH2OR6基，其中R6代表氢原子或C1-C4链烷酰基和Y是羟基，其特征是使式(II)的6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断红霉素A(EP 0 735 041A1，2/1996)
与极性溶剂，优选水或水和丙酮的混合物，在所需要的时间内分子内酰基转移作用而形成通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，和X和Y共同代表内酯，如果需要随后使该化合物A/于室温和稀的无机酸，优选0.25N盐酸反应，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，和X和Y共同代表内酯或在惰性溶剂，优选氯仿中，于升温优选反应混合物的回流温度下和更浓的酸，优选2N盐酸反应，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z和W相同并代表氢原子，和X和Y共同代表内酯或B/与酸酐或酰氯进行O-酰化，得到B1/与酸酐或C1-C4烷基羧酸酰氯化物进行O-酰化，优选和乙酸酐反应，反应在反应惰性溶剂，优选在吡啶中，于0-30℃优选室温下进行，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表C1-C4链烷酰基，X和Y共同代表内酯，随后，如果需要，使该化合物在低级醇，优选甲醇中于室温下用3天进行溶剂分解，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或得到B2/通过与芳基羧酸酰氯化物进行的O-酰化，按照以下方法B2a/用至少1.1等摩尔过量的酰氯，优选4-溴苯甲酰氯，于0-5℃在无水丙酮中进行反应，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表芳基羰基，且X和Y共同代表内酯，如果需要，使该化合物根据B1/的方法进行O-酰化，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是芳基羰基，且X和Y共同代表内酯，或按照以下方法B2b/用至少5等摩尔过量的酰氯，优选4-溴苯甲酰氯，于升温下优选反应混合物的回流温度下进行反应，得到通式(I)化合物的混合物，其中R1代表芳基羰基，R2和R3相同并代表氢原子，或其中R3代表芳基羰基和R1和R2相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，和W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表芳基羰基，和X和Y共同代表内酯，将化合物用硅胶柱进行色谱分离并随后，如果需要，进行溶剂解反应，得到通式(I)化合物，其中R1代表芳基羰基，而R2和R3相同并代表氢原子，或其中R3代表芳基羰基，而R1和R2相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中，R4氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或C/与羧酸衍生物进行酯基转移反应，优选用3-5等摩尔过量的碳酸亚乙基酯，于惰性溶剂，优选于苯中，于升高温度，优选反应混合物回流温度下进行反应3-9小时，得到通式(I)化合物，其中R1和R2和与它们相连的碳原子共同代表环羰基或硫代羰基和R3是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或D/用金属氢化物的配合物，优选氢硼化钠，在叔醇优选在叔丁醇存在下，于惰性溶剂，优选于甲醇中及升温下，优选于反应混合物回流温度下进行还原，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表D-德糖胺基，其中R5是羟原子，且X是CH2OR6基，其中R6是氢原子和Y是羟基，使其随后如果需要根据B1/进行O-酰化，优选用乙酸酐，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表D-德糖胺基，其中R5代表C1-C4链烷酰基，X是CH2OR6基，其中R6代表C1-C4链烷酰基和Y是羟基，并且随后，如果需要，将所得的断大环内酯化合物与至少等摩尔量相应的无机或有机酸，在反应惰性溶剂中反应，得到相应的加成盐。
全文摘要
本发明涉及从一类红霉素A衍生的新断大环内酯化合物,制备通式(Ⅰ)的新大环内酯抗生素及其与无机或有机酸形成的药用酸加成盐的有效中间体,其中R
文档编号C07H15/26GK1197075SQ9810807
公开日1998年10月28日 申请日期1998年3月11日 优先权日1997年3月12日
发明者G·拉泽雷弗斯基, G·科雷海尔, A·纳兰迪加, Z·班尼-托米斯克 申请人:普利瓦药物，化学，食品，化妆品工业公司