专利名称：苯并二氢吡喃的生产方法
技术领域：
本发明涉及生产苯并二氢吡喃的方法；生产用于合成苯并二氢吡喃中间产物的方法；以及合成苯并二氢吡喃的新的中间产物。
本发明的苯并二氢吡喃，例如2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃，是生物活性物质(例如维生素E)，及药物试剂(例如糖尿病治疗剂)的有用中间产物，或者是高聚物材料(例如工程树脂)的有用中间产物，以及还可作为有机物质(例如脂肪和脂油)和合成树脂的稳定剂。
生产苯并二氢吡喃的常规方法，如下面(a)-(d)所示是已知的。(a)烯丙基酚的环合反应生产苯并二氢吡喃的方法，包括烯丙基卤、烯丙基醇或二烯与苯酚反应所得烯丙基酚的环合反应(见“DAIYUKIKAGAKU”第14卷，第215-217页)。
根据该常规法(a)，例如，若将酚钠用作苯酚，而将1，1-二甲基-3-卤代-1-丙烯用作烯丙基卤，其反应如下
其中X代表卤原子。(b)邻氧基苄醇与不饱和化合物的反应该方法包括将邻氧基苄醇和不饱和化合物，在无溶剂条件下，温度180-220°范围内一起加热和反应(见“DAIYUKIKAGAKU”第14卷，第220页)根据该常规法(b)，例如将1-丙烯用作不饱和化合物，可表示如下
(c)邻-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚的氧化产物与不饱和化合物反应该方法包括在温和条件下，用氧化银氧化邻-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚，然后将所得氧化产物与乙烯醚反应(见Bull．Chem．Soc．Japan，第63卷，第1062页(1990))。
根据该常规法(c)，若采用乙烯基甲基醚作为乙烯醚，则该反应如下
(d)苯酚、甲醛和不饱和化合物反应该方法包括在烃或卤代芳香化合物等溶剂中，在160-250℃范围温度下，使苯酚、甲醛、和不饱和化合物加热并反应(见日本专利申请Laid-Open 92283／1985)。
根据该常规法(d)，若将吡咯啉为基础的化合物用作不饱和化合物，则表示如下
但上述常规法(a)-(d)，存在下述问题，因此不能说这些方法是生产苯并二氢吡喃的满意方法。
根据常规法(a)，由于烯丙基或二烯化合物上取代基的类型的影响，有时不可能产生目的化合物苯并二氢吡喃，而且一般来说产量很低。而常规法(b)中，以高产量合成原料邻氧基酚很困难，因此难以产生高产率目的化合物苯并二氢吡喃。常规法(c)中，要求使用特定化合物邻-〔1-(烷硫基)烷基〕苯酚作为原料，并且为氧化该酚，要使用等摩尔量或更为大量的贵重氧化银，因此使目的产物成本提高。而根据常规法(d)，苯并二氢吡喃的产量一般低至10-50％。
本发明的目的是通过使用易得而廉价原料，以简单而顺利的方式，以工业高生产率，提供高产量生产苯并二氢吡喃的方法。
本发明的另一目的是提供能用来生产苯并二氢吡喃的化合物。
为达上述目的，本发明人已作出探索性的工作。本发明人已找到可以以简单方式高产量生产苯并二氢吡喃的方法，即采用易得苯酚化合物、甲醛、和有碳-碳双键的不饱和化合物作原料，并在仲胺和酸存在下使它们反应，本发明人已将其申请了专利(见USP5，495，026)。
根据本发明人的该方法，由下面反应式可产生目的化合物苯并二氢吡喃。下述反应式描述下面实例，即以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚作为酚类化合物，2-甲基-2-丙烯-1-醇作为有碳-碳双键的不饱和化合物，而二丁基胺作为仲胺，乙酸用作酸。
与前面常规法(a)-(d)相比，本发明人的该方法，在以简单方式、低成本、高产率，使用易得原料等方面极佳，尤其是若使用分子中有碳-碳双键和羟基的化合物，或者有碳-碳双键和酯基及酰基之类的吸电子基(该基直接键合于构成碳-碳双键的碳原子上)的化合物。
通过进一步研究之后，本发明人找到了下述高产量生产苯并二氢吡喃的方法，在仲胺和酸存在下，在能产生烷氧甲基酚化合物的特定温度下，使酚化合物、甲醛和醇反应，从反应体系中除去仲胺(过程1)，并使得到的烷氧甲基酚化合物与有碳-碳双键的特定化合物反应(过程2)。这样以此种两步法，可以以顺利的方式高产量生产目的化合物苯并二氢吡喃，尤其是当采用分子中有碳-碳双键而没有羟基，和没有直接键合于碳-碳双键碳原子上的吸电子基的化合物，更为有利。
而且，本发明人发现，该两步法中过程1获得的一些烷氧甲基酚化合物是新的，可用作生产苯并二氢吡喃等的有效中间产物。根据这些发现，形成了本发明。
因此，本发明是一种生产苯并二氢吡喃的方法，该方法包括过程1使酚羟基的至少一个邻位未被取代的酚化合物、甲醛、和醇，在仲胺和酸存在下，在50-130℃温度范围内反应，生成该酚羟基邻位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚，然后从反应系统中除去该仲胺；过程2将过程1获得的烷氧甲基酚化合物与分子中有碳-碳双键而没有羟基和没有直接键合于碳-碳双键碳原子上的吸电子基团的化合物，在150℃或更高温度下反应，得到苯并二氢吡喃。
此外，本发明是生产苯并二氢吡喃的方法，该方法包括，使酚羟基邻位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物，与分子中有碳-碳双键而无羟基和无直接键合于碳-碳双键碳原子上的吸电子基团的化合物，在150℃或更高温度下反应。
再有，本发明是生产酚羟基的邻位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物的方法，包括将酚羟基的至少一个邻位未被取代的苯酚化合物、甲醛和醇，在仲胺和酸存在下，在温度50-130℃范围内进行反应。
另外，本发明是有关由通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物
其中R5代表烷氧基，R6代表脂肪酰基、芳酰基、苄基或氢原子，R7和R8各自代表氢原子或甲基。
本发明方法1中，要求使用酚羟基的至少一个邻位是未被取代的酚化合物。
过程1中，按下述反应式进行反应，产生由通式(3)代表的烷氧甲基酚化合物，作为中间产物
其中R9、R10、R11和R12各自代表氢；单价烃基。该烃基可被烷基、芳基、及芳烷基等取代；单价烃氧基，例如脂肪酰氧基、芳香酰氧基、烷氧基、苯氧基、苄氧基等、或者R9、R10、R11和R12的二个、三个或更多个可以连在一起，同它们所键合的苯环碳原子共同形成闭合的环；而R13代表醇的残基，例如直链、支链、或环状烷基，或带有苄基和苯乙基等芳环的单价烃基；R14和R15各自代表烷基、芳基、和芳烷基；或者R14与R15代表连同仲胺的氮原子一起形成环状物的烃基。
用作本发明过程1原料的酚类化合物包括苯酚、甲苯酚、氢醌、萘酚、菲酚、烷氧基酚(例如甲氧基酚、乙氧基酚)、硝基酚、酰氧基酚(例如，4-乙酰氧基酚)、2-烷基-4-酰氧基酚(例如，2-甲基-4-乙酰氧基酚)、2，3-二烷基-4-酰氧基酚(例如，2，3-二甲基-4-乙酰氧基酚)、4-酰氧-3，5-二烷基酚(例如，4-乙酰氧基-3，5-二甲基酚)、4-酰氧基-2，3，5-三烷基酚(例如，4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚)、2-烷基-4-苄氧基酚(例如，2-甲基-4-苄氧基酚)、2，3-二烷基-4-苄氧基酚(例如，2，3-二甲基-4-苄氧基酚)、4-苄氧基-3，5-二烷基酚(例如，4-苄氧基-3，5-二甲基酚)、4-苄氧基-2，3，5-三烷基酚(例如，4-苄氧基-2，3，5-三甲基酚)、2-烷基氢醌(例如，2-甲基氢醌)、2，3-二烷基氢醌(例如，2，3-二甲基氢醌)、3，5-二烷基氢醌(例如，3，5-二甲基氢醌)、2，3，5-三烷基氢醌(例如，2，3，5-三甲基氢醌)等。
本发明中，特别当使用下述通式(4)所代表的酚类化合物作为酚化合物时，
其中R6代表脂族酰基、芳酰基、苄基或氢原子；R7和R8各自代表氢原子或甲基，产生新的，由下述通式(2)所代表的烷氧甲基酚化合物
其中R5代表烷氧基；而R6、R7和R8代表与上面所述相同的基团。
通式(4)代表的酚类化合物和通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物中，R6脂族酰基的具体例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等从直链、支链低级脂族羧酸衍生的酰基；R6芳酰基的具体例子包括苄酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基等从芳族羧酸衍生的酰基。
通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物中的烷氧基R5，相当于通式(3)代表的烷氧甲基酚化合物中的-O-R13基，它是由生产式(3)或式(2)代表的烷氧甲基酚所用的醇(R13-OH)衍生而来的烷氧基。醇(R13-OH)的具体例子如下面所述，R5和-O-R13优选伯烷氧基或仲烷氧基。
式(2)代表的新烷氧甲基酚化合物可用于有效地生产苯并二氢吡喃，像包含在式(3)所代表的烷氧甲基化合物范围内的其它烷氧甲基酚化合物一样。因此本发明包括生产由式(3)代表的烷氧甲基酚化合物的方法(相应于该生产方法过程1)，和由该方法获得的，落入本发明范围内的由式(2)代表的新的烷氧甲基酚化合物。
本发明生产烷氧甲基酚化合物的过程1中，甲醛的例子包括甲醛溶液、以线性高聚物(如多聚甲醛)为基础的甲醛溶液，以及三噁烷和四噁烷之类的环缩醛低聚物，它们的一种、二种或多种均可使用。
本发明生产烷氧甲基酚的过程1中，就其反应性和选择性而言可以优选伯醇和／或仲醇作为醇原料，其具体例包括饱和脂族伯醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-己醇、1-辛醇、2-乙基-1-己醇；饱和脂族仲醇，例如2-丙醇、2-丁醇和环己醇；饱和脂族二醇，例如乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇和己二醇；带芳香环的醇，例如苄醇和苯乙醇。本发明中，可使用一种或两种，甚至多种醇。
由式(3)代表的烷氧甲基酚中的烷氧基-O-R13，和由式(2)代表的烷氧甲基酚中的烷氧基R5衍生自上述醇。
本发明中，过程1，即酚类化合物、甲醛和醇在仲胺和酸存在下进行反应。所述仲胺和酸作为产生烷氧甲基酚化合物的催化剂和／或反应促进剂。
至于仲胺，任何脂族仲胺和／或芳族仲胺均可，没有具体限制，其具体例子包括直链脂族仲胺，例如二乙胺、二丁胺和二辛胺；环仲胺例如哌啶、吡咯烷、和吗啉等。本发明中可以使用一种、或二种、甚至多种上述仲胺。
至于酸，任何有机酸和／或无机酸均可使用，而就其选择性而言，优选使用有机酸，更优选有2-8个碳原子的饱和脂族羧酸和／或芳香羧酸。其具体例包括乙酸、丙酸、丁酸、2-甲基丙酸、戊酸、3-甲基丁酸、2-甲基丁酸、己酸、庚酸、辛酸和苯甲酸等。本发明中，可使用上述一种、二种或多种酸。
为促使本发明过程1顺利产生烷氧甲基酚化合物，所用甲醛之量，按酚类化合物1摩尔当量计优选在0．8-10摩尔当量范围内，更优选1-2摩尔当量范围内，而醇的用量优选在0．8-20摩尔当量范围内，更优选1-10摩尔当量范围内。
为促使本发明过程1中顺利产生烷氧甲基酚化合物，所用仲胺之量，按酚类化合物1摩尔当量计，优选在0．001-1．0摩尔当量范围内，更优选0．01-0．5摩尔当量，而酸之量优选在0．01-5摩尔当量范围内，更优选0．1-1．0摩尔当量范围内。
本发明过程1中，反应可无溶剂进行，或有溶剂下进行，当使用溶剂时，可用甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮之类的惰性溶剂，溶剂之量，以酚类化合物为100份重量计，优选在50-1000份重量范围内。
本发明过程1中，将给定量的酚类化合物，甲醛、醇、仲胺和酸混合在一起，在50-130℃(优选80-120℃)温度范围内加热所得混合物，如果需要的话，在溶剂存在下，使反应进行。如果所用醇的沸点低于前述反应温度，则反应优选在加压条件下进行。根据所用酚类化合物、甲醛和醇的类型，其所用比例，和反应温度不同、反应时间可以改变，但是总的来说，反应时间优选在30分钟-24小时范围内。
过程1中所用仲胺要求从反应体系中除去，以便在其后的过程2中顺利地得到目的化合物苯并二氢吡喃。通过加入甲苯、二甲苯之类的芳烃溶剂，和二异丙醚之类的醚溶剂到反应体系中萃取所述仲胺的方法，或减压蒸馏法等等，可使过程1中所述仲胺从反应体系中除去。该过程1中产生的烷氧甲基酚化合物，可进一步进行洗涤等处理过程然后分离出，并将其进行过程2反应。
过程2中，过程1得到的烷氧甲基酚与带有碳-碳双键的特定不饱和化合物反应，得到目的化合物苯并二氢吡喃。
该过程2中，与烷氧甲基酚化合物反应的不饱和化合物，是有碳-碳双键而无羟基和无直接键合于碳-碳双键碳原子上的吸电子基团的化合物。
本发明中，有关上述化合物优选使用下面通式(1)代表的具碳-碳双键之化合物(下文称之为不饱和化合物(1))
其中R1、R2、R3和R4各自代表氢原子、烷基、芳基、或除未保护的羟基和未保护的氨基以外的取代基取代的烷基或芳基。
本发明过程2中，不饱和化合物(1)与式(3)代表的过程1获得的烷氧甲基酚化合物的反应如下述反应式所示，产生由通式(5)所代表的苯并二氢吡喃
该式中，R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、R12和R13与上面所述定义相同。
生产本发明苯并二氢吡喃所用的不饱和化合物(1)中，R1、R2、R3和R4各自代表氢原子；烷基例如甲基、乙基、正丙基、丁基、2-甲基丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基戊基、新戊基、4-甲基戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4，8，12-三甲基癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、和二十烷基；芳基，例如苯基、萘基、呋喃基和噻吩基；上述烷基和芳基进一步由烷基、芳基、卤原子、烷氧羰基、硝基、氰基、保护羟基和保护氨基之类的取代基所取代。
有关保护羟基和保护氨基中的保护基，例如是“有机合成中的保护基”第2版，John Wiley & Sons(1991)，pp10-142和pp309-405所述保护基。
没有任何限制，不饱和化合物(1)的具体例包括脂族不饱和烃，例如1-辛烯、2，6-二甲基-1-庚烯、2，6，10，14-四甲基-1-十五烯，和2，6-二甲基-1，5-十七烯；带芳基的不饱和烃，例如苯乙烯；有碳-碳双键，带有硝基或硝基苯氧基取代的烷基和芳基的烃，例如2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯。
本发明过程2中，为顺利地以高产量得到目的化合物苯并二氢吡喃，所用不饱和化合物(1)之量，以烷氧甲基酚化合物1摩尔当量计，优选在0．8-20摩尔当量范围内，更优选在1-10摩尔当量范围内。
此外，该过程2可无溶剂或有溶剂下进行，若使用溶剂，可使用萘烷、、和N-甲基吡咯烷酮之类的惰性溶剂，而溶剂之量，以烷氧甲基酚化合物为100份重量计，优选在50-500重量份范围内。
将给定量的烷氧甲基酚、不饱和化合物(1)和溶剂(如果需要的话)混合在一起，在150℃或更高温度下加热所得混合物，进行过程2生产苯并二氢吡喃的反应。如果所述不饱和化合物的沸点低于上述反应温度，则该反应优选在加压条件下进行。根据所用烷氧甲基酚和不饱和化合物的类型，所用比例，和所用温度之不同，反应时间可以改变，但总的来说反应时间优选在30分钟-48小时范围内。
通过如上所述依次进行酚类化合物、甲醛和醇反应生成烷氧甲基酚的过程1，和过程1所得烷氧甲基酚与不饱和化合物(1)反应的过程2，可以生产本发明目的化合物苯并二氢吡喃。
但是，本发明并不只限于以此种二步反应法生产苯并二氢吡喃，还可以以一步法满意地生产该产物，所述一步法包括使酚羟基邻位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚作为初始原料，与不饱和化合物(1)，在150℃或更高温度下反应，由此，本发明包括以此种一步法生产苯并二氢吡喃的方法。
用来生产作为初始原料的烷氧甲基酚化合物的手段，没有特殊限制，例如事先制备分离出的此种化合物或市售产品均可满足使用要求。此外所述烷氧甲基酚化合物与不饱和化合物的反应，可以在与过程2相同的条件下进行。
根据此种一步法生产苯并二氢吡喃的方法，可以优选使用式(3)代表的烷氧甲基酚化合物作为烷氧甲基酚化合物初始原料，更优选前面使用的化合物中的由通式(2)代表的本发明新的烷氧甲基酚化合物。
实施例本发明现详述如下，但应指出本发明并不以此作为限制，或者说不由下面的实施例加以限制。
实施例1合成2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃(1)将4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚(970mg，5．0mmol)、80％多聚甲醛(210mg，5．5mmol)、1-丁醇(2．43g，32．8mmol)、二丁胺(65mg，0．5mmol)和乙酸(150mg，2．5mmol)混合在一起，搅拌下使该混合物在100℃下反应7小时。反应完成后，加入甲苯(10ml)，以甲苯萃取所得产物，然后将甲苯相分离出。用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氢钠水溶液，和水依次洗涤分离出的甲苯相后，减压蒸馏该甲苯相，蒸出低沸点化合物，得到1．27g油状产物(产率95％)，其1H-NMR数据下面列出，根据该数据，确证该油状物是4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-l-羟基苯。δppm(CDCl3，300MHz)；8．30(1H， s)，4．73(2H，s)，3．55(2H，t，J=6．5Hz)，2．32(3H，s)，2．15(3H，s)，2．04(3H，s) 2．00(3H，s)，1．62(2H，m)，1．39(2H，m)，0．93(3H， t，J=7．4Hz)。
(2)将上面(1)获得的4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羟基苯(1．27g，4．75mmol)中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(2．9g，15mmol)，搅拌下将该混合物于160℃加热5小时。反应完成后，由液相色谱，以内标法分析该反应溶液，表明2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃生成，产率60％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚为基础计)。该产物的1H-NMR数据列出如下δppm(CDCl3，300MHz)；8．20(2H，d，J=9Hz)，6．97(2H，d，J=9Hz)，4．10(1H，d，J=9Hz)，3．98(1H，d，J=9Hz)，2．6(2H，broad，t，J=6Hz)，2．31(3H，s)，2．05(3H，s)，2．02(3H，s)，1．98(3H，s)，about 2(2H，m)，1．41(3H，s)。
实施例2按实施例1中(1)和(2)相同方式进行反应，不同的是使用1-辛醇(2．48g，19．1mmol)代替l-丁醇(2．43g，32．8mmol)，2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃产率为58％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚为基础计)。
实施例3按实施例1中(1)和(2)相同方式进行反应，不同的是使用2-丙醇(2．36g，39．3mmol)代替1-丁醇(2．43g，32．8mmol)，2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃产率为55％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚为基础计)。
实施例4合成2，6，8-三甲基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃(1)将2，4-二甲基酚(3．66g，30．0mmol)、87．3％多聚甲醛(1．24g，36．0mmol)、1-丁醇(14．46g，195．0mmol)、二丁胺(0．39g，3．0mmol)和乙酸(0．90g，15．0mmol)混合在一起，然后搅拌下将该混合物回流11小时。反应完成后，反应混合物中加入甲苯，以甲苯萃取所得产物，然后分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氢钠水溶液，和水洗涤分出的甲苯相，然后将其减压蒸馏，蒸出低沸点化合物，得到2，4-二甲基-6-丁氧甲基-1-羟基苯。
(2)将上述(1)获得的2，4-二甲基-6-丁氧甲基-1-羟基苯中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(11．59g，60mmol)，搅拌下将该混合物于160℃加热25小时。反应完成后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)提纯反应溶液，得到4．81g 2，6，8-三甲基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃(根据2，4-二甲基酚计算的产率为69．4％)。获得的该产物的1H-NMR数据列于下面δppm(CDCl3，300MHz)；8．18(2H，m)，7．00(2H，m)，6．79(1H，s)，6．72(1H，s)，4．03(2H，m)，2．76(2H，m)，2．16(8H，m)，1．44(3H，s)。
实施例5合成维生素E乙酸酯(1)将4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚(1．8g，9．3mmol)、87．3％多聚甲醛(0．38g，11．2mmol)、1-丁醇(4．48g，60．5mmol)、二丁胺(0．12g，0．93mmol)和乙酸(0．28g，4．7mmol)混合在一起，然后搅拌下将该混合物回流反应7小时。反应完成后，加入甲苯，萃取所得产物，分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、和水洗涤分离出的甲苯相，减压蒸馏甲苯相，蒸出低沸点化合物，得到4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羟基苯。
(2)2，6，10，14-四甲基-1-十五烯(13．7g，47．0mmol，纯度91％)中减压下(260mmHg)，于160℃，滴加入上述(1)中获得的4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羟基苯的丁醇溶液(11．7g)，搅拌下将所得混合物于160℃反应18小时。反应完成后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=25∶1)提纯反应溶液，得到3．96g维生素E乙酸酯(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚计的产率为90％)。
该产物的1H-NMR数据列于下面δppm(CDCl3，300MHz)；2．58-2．64(2H，m)，2．34(3H，s)，2．11(3H，s)，2．04(3H，s)，2．00(3H，s)，1．71-1．88(2H，m)，1．49-1．64(3H，m)，1．22-1．48(12H，m)，1．25(3H，s)，1．04-1，20(6H，m)，0．85-0．90(12H，m)。
实施例6合成2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃(1)将4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚(18．42g，100．0mmol)、87．3％多聚甲醛(4．13g，120．0mmol)、1-丁醇(48．18g，650．0mmol)、二乙胺(0．73g，10．0mmol)和乙酸(3．03g，2．5mmol)混合在一起，搅拌下将该混合物回流反应9．5小时。反应完成后，加入甲苯从反应混合物中萃取出所得产物，分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、和水洗涤该甲苯相，然后将其减压下蒸馏，蒸出低沸点化合物，得到4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羟基苯。
(2)上述(1)获得产物中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(38．64g，200mmol)，将该混合物搅拌下于160℃加热19小时。反应完成后，用液相色谱以内标法分析该反应溶液，表明2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃产生，其产率58％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚为基础计)。
实施例7用与实施例1中(1)和(2)相同的方式进行反应，只是用二辛胺(2．41g，10．0mmol)代替二乙胺(0．73g，10．0mmol)，2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃产率为52％，(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚为基础计)。
实施例8合成2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃(1)将4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚(5．83g，30．0mmol)、87．3％多聚甲醛(1．24g，36．0mmol)、1-丁醇(14．46g，195．0mmol)、二丁胺(0．39g，3．0mmol)和苯甲酸(1．83g，15．0mmol)混合在一起，然后搅拌下将该反应混合物回流反应6小时。反应完成后，加入甲苯，从反应混合物中萃取所得产物，分出甲苯相。依次用水、1％稀硫酸水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、和水洗涤甲苯相，然后将其减压蒸馏，蒸出低沸点化合物，得到4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-丁氧甲基-1-羟基苯。
(2)上述(1)获得的产物中加入2-(4-硝基苯氧基)甲基-1-丙烯(11．59g，60．0mmol)，搅拌下将该混合物于160℃加热8小时。反应完成后，用液相色谱，以内标法分析该反应溶液，表明生成了2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃，产率54％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚为基础计)。
实施例9以实施例8中(1)和(2)相同的方式进行反应，只是用正辛酸(2．16g，15．0mmol)代替苯甲酸(1．83g，15．0mmol)，得到的2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃，产率为50％，(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚为基础计)。
参考例1按照本发明人的USP5，495，026所述方法合成2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃。具体地是，将4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚(970mg，5．0mmol)、80％多聚甲醛(210mg，5．5mmol)、2-(4-硝基苯甲氧基)甲基-1-丙烯(2．9g，15mmol)、二丁胺(65mg，0．5mmol)和乙酸(150mg，2．5mmol)混合在一起，搅拌下该混合物于150℃反应3小时。反应完成后，用液相色谱，以内标法分析该反应溶液，表明有2，5，7，8-四甲基-6-乙酰氧基-2-(4-硝基苯氧基)甲基苯并二氢吡喃生成，产率为27％(以4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基酚为基础计)。
权利要求
1．生产苯并二氢吡喃的方法，包括下述过程过程1使酚羟基的至少一个邻位未被取代的酚化合物、甲醛、和醇，在仲胺和酸存在下，在50-130℃温度范围内反应，生成该酚羟基邻位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚，然后从反应系统中除去该仲胺；过程2将过程1获得的烷氧甲基酚化合物与分子中有碳-碳双键而没有羟基和没有直接键合于碳-碳双键碳原子上的吸电子基团的化合物，在150℃或更高温度下反应，得到苯并二氢吡喃。
2．生产苯并二氢吡喃的方法，该方法包括，使酚羟基邻位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物，与分子中有碳-碳双键而无羟基和无直接键合于碳-碳双键碳原子上的吸电子基团的化合物，在150℃或更高温度下反应。
3．根据权利要求1或2的方法，其中不饱和化合物由下述通式(1)代表
其中R1、R2、R3和R4各自代表氢原子、烷基、芳基、或用除未保护的羟基和未保护的氨基以外的取代基取代的烷基或芳基，该化合物用作分子中有碳-碳双键，而无羟基、和无直接键合于碳-碳双键的碳原子上的吸电子基的化合物。
4．生产酚羟基的邻位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物的方法，包括将酚羟基的至少一个邻位未被取代的酚类化合物、甲醛、和醇，在仲胺和酸存在下，于50-130℃温度范围内进行反应。
5．由通式(2)代表的烷氧甲基酚化合物，
其中R5代表烷氧基；R6代表脂族酰基、芳酰基、苄基、或氢原子；R7和R8各自代表氢原子或甲基。
全文摘要
本发明提供生产苯并二氢吡喃的方法,包括在仲胺和酸存在下,使酚、甲醛,和醇进行反应,产生酚羟基的邻位被烷氧甲基取代的烷氧甲基酚化合物,将该产物再与有碳－碳双键的不饱和化合物反应。其中产生的烷氧甲基酚化合物作为前述反应的中间产物。特定的一些此种化合物是新的化合物。
文档编号C07C43/178GK1206007SQ98116088
公开日1999年1月27日 申请日期1998年7月17日 优先权日1997年7月17日
发明者物江宏幸, 佐藤纯子, 玉井洋进, 金平浩一 申请人:可乐丽股份有限公司