专利名称：生产苄基溴衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及生产苄基溴衍生物的方法。
美国专利5563159介绍的由式(Ⅰ)所示的二硫碳酰亚胺(dithiocarbonimide)化合物具有良好的控制植物病害的活性，
(其中R2和R3为相同或不同，并代表氢原子、C1-C6烷基、卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或R2和R3共同为氟原子任意取代的亚甲基二氧基。Z代表CH基或氮原子)。所述的专利说明书显示通过使用式(Ⅱ)的苄基溴衍生物作为中间体生产所述二硫碳酰亚胺化合物的方法
EP-254426-A和EP-398692-A显示了通过式(Ⅲ)的2-甲基苯基乙酸衍生物
与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应生产式(Ⅱ)苄基溴衍生物的方法。而且美国专利5047408表示了通过式(Ⅲ)的2-甲基苯乙酸衍生物在汞灯(mercury lump)照射下与溴反应生产式(Ⅱ)的苄基溴衍生物的方法。然而，使用NBS的溴化方法在工业上无法实施和在汞灯照射下的溴化反应需要光反应设施。因此，希望开发一种便于工业上生产式(Ⅱ)的苄基溴衍生物的方法。
本发明者认真研究了在上述条件下生产式(Ⅱ)苄基溴衍生物的方法。其结果，本发明者发现在碱金属盐存在下有助于2-甲基苯基乙酸衍生物(如下式(Ⅴ)所示)与溴反应而获得式(Ⅳ)苄基溴衍生物并完成本发明。
换句话说，本发明提供生产式(Ⅳ)苄基溴衍生物的方法
(其中R1代表C1-C5烷基)，包括式Ⅴ的2-甲基苯乙酸衍生物
(其中R1代表上述相同的意义)，与溴在碱金属盐存在下的反应。
进一步讲，也发现了从脂族烃溶液中重结晶反应产物可有效地和高纯度获得式(Ⅳ)苄基溴衍生物，在该情况下R1代表乙基或异丙基。
本发明详细说明如下。
在本发明中所使用的碱金属盐具体实例为，例如，碳酸盐如碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等；磷酸盐如磷酸钠、磷酸钾等等；羧酸盐如醋酸钠、醋酸钾等等。优选使用钠盐。
所述反应通常在惰性溶剂中进行，具体所用溶剂为卤代芳烃如氯苯、二氯苯等等；和卤代脂族烃如氯仿、二氯乙烷等。
反应温度通常在50-110℃范围内，优选75-100℃，更优选80-95℃。反应时间通常在0.5-10小时范围内。
至于反应中所使用的试剂用量，碱金属盐的用量为1.5-5.0摩尔，每一摩尔的2-甲基苯乙酸衍生物式(Ⅴ)的溴用量为0.7-1.5摩尔，优选0.9-1.2摩尔。然而，在回收和循环的2-甲基苯乙酸衍生物式(Ⅴ)的情况下，每一摩尔2-甲基苯乙酸衍生物式(Ⅴ)需要溴的用量为0.4-0.8摩尔。
可使用溴本身或溶剂稀释使用。优选使用加热蒸发的溴进行反应。
可以使用市场购得的碱金属盐，但优选使用前经过精细粉碎。
优选加入自由基引发剂，尽管反应进行时不需要它。所述的自由基引发剂的实例为苯甲酰过氧化物，2,2’-偶氮双异丁腈、1,1’-偶氮双(1-环己腈等。对每一摩尔式(Ⅴ)2-甲基苯乙酸衍生物而言，反应所使用的自由基引发剂的用量是0.005-0.2摩尔，优选0.01-0.1摩尔。
反应完成之后，通常滤去碱金属盐，用水或稀盐酸洗涤有机层并浓缩至得到目的产物。
在R’为乙基或异丙基的情况下，上述得到的产物容易用脂族烃重结晶纯化。本发明中用于重结晶的“脂族烃”指非芳族烃，它也包括脂环烃。所述的脂族烃通常为C5-12烃，具体实例为正-己烷、正-庚烷、正-辛烷、环己烷、环辛烷、石油醚和其混合物。特别是优选使用正-己烷、正-庚烷、正-辛烷或其混合物。
每1g式(Ⅴ)2-甲基苯乙酸衍生物作为反应原料，所使用脂族烃的用量通常为1-20g，优选4-6g。
重结晶方法包括将溶剂加入粗产物中，加热混合物，冷却并过滤。加热温度通常是在40℃至所用溶剂沸点范围内，优选50℃～90℃。冷却重结晶常在-20℃～20℃范围内进行，优选-5℃～10℃。冷却速率取决于生产规模和其它因素，但通常为0.01～1.0℃/分，优选0.1～0.6℃/分。
例如根据以下图示可以生产式(Ⅴ)2-甲基苯乙酸衍生物
其中R1与上述定义相同。
在所述的图示中，例如用Tetrahedron Letters[Vol.21,3539页(1980)]、Synthetic Communication[Vol.11,943页(1981)]等中所示方法可以制备2-甲基苯甲酰甲酸酯。以下用生产实施例更详细说明本发明，但不限于这些实施例。生产实施例1将用离心粉碎机精制粉碎的6.36g碳酸钠(60mmol)、5.53g的(E)-α-甲氧基亚氨基-O-甲苯乙酸乙酯(25mmol)和14.97g的氯苯的混合物在剧烈搅拌下加热至85℃。在用1小时以上的相同时间向混合物滴加含0.61g的1,1’-偶氮双(1-环己腈)的6.00g的氯苯溶液和含4.80g溴(30mmol)的2.00g的氯苯溶液。加入完毕后，保持反应混合物在86-88℃两小时，然后冷却至室温。向反应混合物加50ml水后，回收有机层，用25ml水洗涤两次，在减压下蒸发除去溶剂得到6.77g粗品。经气相层析分析证实粗品含有75.4％的(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸乙酯目的物，4.5％的原料和13.7％的(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(二溴代甲基)苯乙酸乙酯(下文称“Et-二溴化合物”)。(％指面积百分数)。
将25.00g的正-己烷加进6.04g的粗品中并加热混合物至73-75℃形成均匀溶液。冷却该溶液至3-5℃3.5小时以上并维持在相同温度1小时熟化沉淀结晶。真空滤出结晶。用12.00g冷的正-己烷洗涤两次并干燥得3.87g(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸乙酯。经气相层析分析证实该纯化产物含95.8％的目的产物，0.6％的原料和2.3％的Et-二溴化合物。 mp 80.0-81.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.33(3H,t,J=7Hz),4.05(3H,s),4.34(2H,s),4.35(2H,q,J=7Hz),7.15(1H,dd,J=8,1Hz),7.20-7.40(3H,m)生产实施例2将用离心粉碎机精制粉碎的6.36g的碳酸钠(60mmol)、5.88g的(E)-α-甲氧基亚氨基-O-甲苯乙酸异丙酯(25mmol)和14.97g的氯苯的混合物在剧烈搅拌下加热至85℃。在氮气流下，用1小时以上将4.80g汽化溴气体(30mmol)吹入混合物中，同时在90-100℃向混合物滴加含0.6lg的1,1’-偶氮双(1-环己腈)的6.00g的氯苯溶液。吹入后，保持反应溶液在86-88℃两小时，然后冷却至室温。加入50ml水到反应溶液后，回收有机层，用25ml水洗涤两次并在减压下蒸除溶剂得7.13g粗品。经气相层析分析粗品证实含有76.3％的(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸异丙酯目的化合物、4.8％的原料和13.5％的(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(二溴代甲基)苯乙酸异丙酯(下文称“ipr-二溴化合物”)。
将25.00g的正-己烷加进6.53g粗品中，并加热混合物至73-75℃形成均匀溶液。用3.5小时以上冷却溶液至3-5℃并保持相同温度1小时熟化沉淀结晶。真空滤出结晶。用10.00g冷正-己烷洗涤两次并干燥得4.00g(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸异丙酯。经气相层析分析纯化产物证实含有96.4％的目的产物，0.9％的原料和3.2％的ipr-二溴代化合物。
mp 76.0-77.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.30(6H,d,J=5Hz),4.04(3H,s),4.34(2H,s),5.18(1H,sept,J=5Hz),7.14(1H,m),7.15-7.35(3H,m)生产实施例3将用离心粉碎机粉碎的12.72g的碳酸钠(120mmol)、10.36g的(E)-α-甲氧亚氨-O-甲苯乙酸甲酯(50mmol)和29.94g的氯苯的混合物在剧烈搅拌下加热至85℃。在氮气流下，用1小时将9.59g的汽化溴气体(60mmol)吹进混合物中。吹入后，将反应溶液保持在86-88℃两小时，并冷却至室温。在加入100ml水到反应溶液后，回收有机层，用50ml水洗涤两次并在减压下蒸出溶剂得13.21g粗品。经气相层析分析粗品证实含有79.5％的(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸甲酯目的物，5.1％的原料和13.7％的(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(二溴代甲基)苯乙酸甲酯(下文称“Me-二溴代化合物”)。
将25.00g的正-己烷加进6.00g的粗品中，加热混合物至73-75℃形成均匀溶液。冷却该溶液至3-5℃3.5小时以上，在相同温度保持1小时并通过重结晶试纯化目的产物。然而，(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸甲酯的结晶不沉淀。生产实施例4除了使用11.76g(E)-α-甲氧基亚氨基-O-甲苯乙酸异丙酯(50mmol)和9.84g的乙酸钠(120mmol)代替10.36g(E)-α-甲氧基亚氨基-O-甲苯乙酸甲酯(50mmol)和12.72g碳酸钠(120mmol)外，进行上述生产实施例3的相同操作程序得到13.96g的粗品。经气相层析分析粗品实证含有78.5％的目的产物(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸异丙酯。6.1％的原料和13.0％的ipr-二溴代化合物。生产实施例5除了使用11.76g(E)-α-甲氧基亚氨基-O-甲苯乙酸异丙酯(50mmol)和10.08g的碳酸氢钠(120mmol)代替10.36g(E)-α-甲氧基亚氨基-O-甲苯乙酸甲酯(50mmol)和12.72g碳酸钠(120mmol)外，进行上述生产实施例3的相同操作程序得到12.35g的粗品。经气相层析分析粗品证实含75.2％目的产物(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(溴代甲基)苯乙酸异丙酯。17.2％的原料和6.1％的ipr-二溴代化合物。参考实施例1除省略碳酸钠外，进行上述生产实施例1的相同操作程序得7.23g粗品。经气相层析分析粗品证实含有4.8％的目的产物和84.5％的原料。参考实施例2除省略碳酸钠外，进行上述生产实施例2的相同操作程序得5.65g粗品。经气相层析分析粗品证实含有25.7％的目的产物和60.8％的原料。
式(Ⅳ)2-甲基苯乙酸衍生物的生产实施例如下所示。参考实施例3(1)向含有19.2g甲基苯甲酰甲酸乙酯(0.1mol)和100ml乙醇溶液中加入7.6g盐酸羟胺(0.11mol)，然后在回流下加热得到的混合物5小时。此后，减压蒸出溶剂得到固体物。对固体物加入己烷粉碎，滤出14.1g的(E)-α-羟亚氨基-O-甲苯乙酸乙酯(收率68％)。
再进一步向滤液的浓缩残留物加入乙醇和催化量的亚硫酰氯，加热回流5小时。使用上述所示的相同操作程序得到4.5g的目的产物(收率21％) mp 88.0-89.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.25(3H,t,J=8Hz),2.21(3H,s),4.28(2H,q,J=8Hz),7.15(1H,dd,J=8,1Hz),7.20-7.40(3H,m),10.25(1H,brs)使用2-甲基苯甲酰基甲酸异丙酯(20.6g,0.1mmol)的2-丙醇溶液按上述相同操作程序得到14.9g的(E)-α-羟亚氨基-O-甲苯乙酸异丙酯(收率68％)。mp 77.0-78.0 ℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.2 7(6H,d,J=6Hz),2.23(3H,s),5.16(1H,sept,J=6Hz),7.15(1H,dd,J=8.1Hz),7.2-7.4(3H,m),9.78(1H,brs)(2)冷冻下向10.0g的(E)-α-羟亚氨基-O-甲苯乙酸乙酯(48mmol)的50ml THF溶液中加入2.2g60％氢化钠(53mmol)并搅拌溶液30分钟。向溶液滴加6.7g的硫酸二甲酯(53mmol)并在室温下搅拌1小时以上。向该反应液中加水和乙酸乙酯，并用水洗有机层。经无水硫酸镁干燥并浓缩得到10.4g的(E)-α-甲氧基亚氨基-O-甲苯乙酸乙酯(收率98％)。1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm)),1.33(3H,t,J=8Hz),2.19(3H,s),4.04(3H,s),4.33(2H,q,J=8Hz),7.12(1H,dd,J=8.1Hz),7.15-7.40(3H,m),使用10.0g(E)-α-羟亚氨基-O-甲苯乙酸异丙酯(46mmol)按上述相同的操作程序得到10.1g(E)-α-甲氧基亚氨基-O-甲苯乙酸异丙酯(收率 75％)。1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.28(6H,d,J=6Hz),2.19(3H,s),4.02(3H,s),5.17(1H,sept,J=6Hz),7.09(1H,dd,J=8.1Hz),7.15-7.35(3H,m)
使用在本发明中得到的苄基溴衍生物生产美国专利5563159所描述的二硫碳酰亚胺化合物的实施例如下所示。
参考实施例4(1)剧烈搅拌6.0g(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(溴甲基)苯乙酸乙酯(含量95.8％,19mmol)、4.05g 4-乙基苯基二硫代氨基甲酸甲酯(19mmol)、0.33g的四正-丁基溴化铵(1mmol)和20ml甲苯的混合物，将2.50ml的8M氢氧化钠(20mmol)水溶液滴加到该混合物中并保持混合物温度在10℃以下。滴加后，在20℃搅拌反应混合物2小时以上。滴加后，在20℃搅拌该反应混合物2小时以上。向混合物加水20ml,并回收有机层，无水硫酸镁干燥。滤出无水硫酸镁之后，减压蒸出溶剂得油状物。向油状物中加入少量乙醇。在冰冷下固化油状物，粉碎并过滤得到6.63gS-[2-((E)-α-甲氧基亚氨基-α-乙氧基羰基)甲基]苯甲基-S-甲基-N-(4-乙苯基)二硫碳酰亚胺(收率 81％)。mp 69.0-70.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.21(3H,t,J=6Hz),1.28(3H,t,J=6Hz),2.42(3H,s),2.61(2H,q,J=6Hz),4.02(3H,s),4.21(2H,s),4.25(2H,q,J=6Hz),6.78(2H,d,J=8Hz),7.0-7.6(6H,m)(2)将4.65g的40％甲胺水溶液(60mmol)加入25ml乙醇的5.0g的S-[2-((E)-α-甲氧基亚氨基-α-乙氧基羰基)甲基]苯甲基-S-甲基-N-(4-乙苯基)二硫碳酰亚胺(12mmol)稀释液中并在室温下搅拌混合物7小时。完成反应后，将水加入该混合物中。减压蒸出甲胺和乙醇得到残留物，加入甲苯。回收有机层，经无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂得到固体产物。将二异丙醚加入到该固体产物中，研碎并过滤得4.58gS-{2-[(E)-α-甲氧基亚氨基-α-(N-甲基氨基甲酰基)]甲基}苯基甲基-S-甲基-N-(4-乙基苯基)二硫碳酰亚胺(收率 92％)。参考实施例5(1)在50℃搅拌5.0g的(E)-α-甲氧基亚氨基-2-(溴甲基)苯乙酸异丙酯(含量96.4％,15mmol)、3.25g4-乙基苯基二硫代氨基甲酸甲酯(15mmol)、4.20g的无水碳酸钾和25ml的2-丙醇的混合物4小时。通过硅藻土过滤不溶物质并用2-丙醇洗涤。减压蒸发除去滤液得到油状产物。向油状产物加入甲苯和水。回收有机层并用水洗，经无水硫酸镁干燥。滤出无水硫酸镁后，减压蒸发除去溶剂获得油状产物。将乙醇加入油状产物中。在冰冷却温度下固化油状产物，研碎并过滤得5.53g的S-[2-(E)-α-甲氧基亚氨基-α-异丙氧羰基)甲基]苯基甲基-S-甲基-N-(4-乙基苯基)二硫碳酰亚胺(收率87％)。mp 85.0-86.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz,δ(ppm))1.21(3H,t,J=6Hz),1.25(6H,d,J=6Hz),2.42(3H,s),2.61(2H,q,J=6Hz),4.02(3H,s),4.22(2H,s),5.12(1H,sept,J=6Hz),6.79(2H,d,J=8Hz),7.0-7.6(6H,m)(2)将4.26g的40％甲胺水溶液(55mmol)加入5.0g的S-[2-((E)-α-甲氧基亚氨基-α-异丙氧基羰基)甲基]苯基甲基-S-甲基-N-(4-乙苯基)二硫碳酰亚胺(1lmmol)在20ml乙醇和5ml氯苯的稀释液中并在室温搅拌混合物过夜。完成反应后，将水加入该混合物中。减压下蒸发除去甲胺和溶剂得到残留物，并加入甲苯。回收有机层，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂得油状物。经硅胶柱层析纯化油状物得1.40g的原料(收率28％)和2.96g的S-{2-[(E)-α-甲氧基亚氨基-α-(1α-甲基氨基甲酰基)]甲基}苯基甲基-S-甲基-N-(4-乙苯基)二硫碳酰亚胺(收率65％)。
权利要求
1．生产下式苄基溴衍生物的方法
(其中R1代表C1-C5烷基)，它包括使下式2-甲基苯乙酸衍生物
(其中R1与上述意义相同)在碱金属盐的存在下与溴反应。
2．根据权利要求1的方法，其中所述的碱金属盐至少选自碳酸盐、磷酸盐和羧酸盐中的一种。
3．生产下式苄基溴衍生物的方法
(其中R1代表乙基或异丙基)，它包括使下式的2-甲基苯乙酸衍生物
(其中R1与上述意义相同)在碱金属盐存在下，与溴反应和然后从脂族烃溶液中重结晶反应产物。
4．根据权利要求3的方法，其中所述的碱金属盐至少为选自碳酸盐，磷酸盐和羧酸盐中的一种。
5．根据权利要求3的方法，其中所述的脂族烃至少选自正-己烷、正-庚烷和正-辛烷中的一种。
6．根据权利要求3的方法，其中所述的碱金属盐至少为选自碳酸、磷酸盐和羧酸盐中的一种；和所述的脂族烃至少为选自正-己烷、正-庚烷和正辛烷中的一种。
全文摘要
生产右式(Ⅱ)的苄基溴衍生物的方法,其中R
文档编号C07C251/48GK1218033SQ98121330
公开日1999年6月2日 申请日期1998年10月8日 优先权日1997年10月8日
发明者田熊健二, 垣水明子, 草场友之 申请人:住友化学工业株式会社