专利名称：阿奇霉素多元酸钠盐复合盐的制作方法
阿奇霉素(Azithromycin，C38H72N2O12，分子量749)是新一代大环内酯类抗生素药，其母体为红霉素(Erythromycin)，与红霉素相比，阿奇霉素更为稳定，在机体组织中的浓度高、作用持续时间长、抗菌谱广、副作用小等优点。然而，同红霉素一样，它在水中的溶解度很小，其口服制剂的生物利用度相对较低，阿奇霉素胶囊或片剂经口服给药时由胃肠道吸收只占药物的37％，其余部分都被排出体外，造成了很大浪费；同时也由于其在水中溶解度低，无法直接制成溶液剂和注射制剂。中国专利95106702公开了阿奇霉素的几种有机盐，具有良好的溶解性，但其结晶具有吸湿性，难以进行工业生产。中国专利96116135公开了阿奇霉素磷酸二氢盐复盐的制备，但对其他的复盐没有报导。
本发明公开了具有良好稳定性的不包括磷酸二氢盐复盐的阿奇霉素多元酸钠盐复合盐及其制剂。
本发明的目的是要提供一种便于工业化生产的可用于医疗用途的阿奇霉素水溶性盐及其制剂。
由于阿奇霉素的分子结构中有两个氨基，因此有可能是一摩尔的阿奇霉素与两当量的酸性基团反应而生成盐。本发明人经各种试验条件研究表明只要将阿奇霉素与含有等当量酸性基团的多元酸钠盐反应，就可使其变成水溶性盐。这里所说的等当量对于多元有机酸盐而言是指多元有机酸盐中剩余的羧基；对于多元无机酸盐而言是指多元无机酸盐中多余的酸性基团。例如枸橼酸二氢钠盐中含有两个羧基，一摩尔的阿奇霉素可与一摩尔的枸橼酸二氢钠盐反应生成相应的水溶性复合盐；枸橼酸一氢钠盐中含有一个羧基，这样一摩尔的阿奇霉素可与两摩尔的枸橼酸一氢钠盐反应生成相应的水溶性复合盐；亚硫酸氢钠中含有一个酸性基团，这样一摩尔的阿奇霉素可与两摩尔的亚硫酸氢钠反应生成相应的水溶性复合盐。其它多元酸钠盐可依次类推。本发明人在研究中发现阿奇霉素多元酸钠盐复合盐以及与它们相应的多元酸钠盐通过薄层检查，结果表明阿奇霉素多元酸钠盐复合盐所显主斑点与阿奇霉素主斑点的Rf值相同；而与它们相应的多元酸钠盐则不显斑点，说明它们的水溶液易于释放出阿奇霉素，在体内能发挥与阿奇霉素相同的抗菌作用。
本发明中所说的多元酸钠盐必须是医药上允许的，而且它要能与阿奇霉素生成具有足够水溶性的盐；它的水溶液pH值要适宜，能保证所含阿奇霉素不受破坏；另外所形成的复合盐在水溶液中易于释放出阿奇霉素，以保证它能迅速而充分地发挥药效。
本发明经试验表明较佳的多元有机酸钠盐为枸橼酸二氢钠盐、枸橼酸一氢钠盐、酒石酸氢钠盐、琥珀酸氢钠盐、富马酸氢钠盐、草酸氢钠、马来酸氢钠或任何两者的混合盐等等；较佳的无机酸钠盐为硫酸氢钠盐、亚硫酸氢钠盐等。
本发明还提供了含有阿奇霉素多元酸钠盐复合盐的制剂，包括各种可以服用的剂型如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆剂等口服制剂以及注射用水针、输液、粉针制剂。阿奇霉素多元酸钠盐复合盐的制剂可以加入适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、也可加适合的较味剂。注射剂可加入注射用水和针用活性炭经溶解、脱炭除热原、无菌过滤(0.22μm微孔滤膜)、无菌分装(灌封)以及等渗水溶液经适宜工艺加工而制成各种注射制剂。
本发明同其它阿奇霉素水溶性盐相比，它的水溶液pH值更适宜(约6.0～7.5)，接近人体血液的pH值，对血管刺激性小，同时也能保证阿奇霉素的稳定性。
以阿奇霉素多元酸钠盐复合盐为原料制成的各种制剂均适用于阿奇霉素的各种适应症。
现以阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐为实施例对本发明进行阐述，但不应作为对本发明的限制。一、阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐的制备将阿奇霉素精制品7.5g溶于40ml的枸橼酸二氢钠(2.14g)溶液中，室温下搅拌至全溶，加入200mg针用活性炭(2.0％)，室温下继续搅拌30分钟，过滤，pH＝6.52，取续滤液，常温下减压浓缩、真空干燥，得白色结晶性粉末，即为阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐(C38H72N2O12·C6H7O7Na)。熔点159～161℃。1、薄层层析实验材料硅胶GF254薄层板；氯仿-苯-甲醇-氨水(10∶30∶10∶0.5)为展开剂；显色液(取苯酚3g，加5％硫酸乙醇溶液100ml，溶解，混匀)。
取本品溶液适量，加水稀释成每1ml中约含26mg(相当于20mg阿奇霉素)的溶液，作为供试品；另取阿奇霉素原料(精制品)适量，加无水乙醇制成每1ml中约含20mg阿奇霉素的溶液，作为对照品；照薄层色谱法(中国药典1995年版二部附录VB)试验，吸取上述溶液5μl，点于硅胶GF254薄层板上，以氯仿-苯-甲醇-氨水(10∶30∶10∶0.5)为展开剂，展开后晾干，喷以显色液(取苯酚3g，加5％硫酸乙醇溶液100ml，溶解，混匀)，置105℃下加热数分钟，结果表明供试品与对照品的主斑点Rf值相同。2、阿奇霉素析晶实验取阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐的水溶液1ml，滴加氨水，有白色沉淀出现；继续滴加氨水使白色沉淀完全析出。过滤，洗涤(冰氨水)，减压干燥。将该白色固体物质进行红外光谱测定，所得数据与阿奇霉素相比较，结果表明两者完全一致。
由上述实验结果可以看出阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐在水中易分解为阿奇霉素及相应的枸橼酸二氢钠盐；阿奇霉素与枸橼酸二氢钠盐成盐后稳定性不受影响。3、药效与毒理实验实验药品阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐原料、无菌冻干粉末作为供试品；以阿奇霉素原料及其片剂(商品名希舒美)作为对照品。(1)药效实验结果表明阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐对G+和G-细菌均具有良好的抑制作用，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯氏菌和肺炎球菌的MIC50分别为64、64、32、32和32μg/ml，MIC90分别为＞256、＞256、64、32和128μg/ml；对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和肺炎球菌的MBC值分别为32～64、128～256、32和64～128μg/ml。静脉注射给药对金黄色葡萄球菌和肺炎球菌引起的小鼠感染有明显的疗效。对二株金黄色葡萄球菌感染的ED50和95％可信限分别为32.6(26.8～39.7)和28.0(23.7～33.2)mg/kg；对二株肺炎球菌感染的ED50和95％可信限分别为15.3(12.0～19.6)和12.8(11.2～14.6)mg/kg。
阿奇霉素片(对照品)灌胃给药对二株金黄色葡萄球菌感染的ED50和95％可信限分别为45.50(39.87～51.92)和50.11(40.46～60.06)mg/kg；对二株肺炎球菌感染的ED50和95％可信限分别为26.66(22.76～31.22)和24.61(19.68～30.76)mg/kg。
可见注射阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐的疗效优于口服阿奇霉素片的疗效。(2)急性毒性实验结果表明阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐小鼠静脉注射的LD50值为229.9mg/kg，95％可信限为209.2～252.6mg/kg；阿奇霉素原料小鼠静脉注射的LD50值为311.9mg/kg，95％可信限为281.2～345.9
可压性淀粉 80g糖 粉 150g羧甲淀粉钠 40g硬 脂酸 镁 3g70％ 乙 醇 适量制成1000片按处方称取阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐、可压性淀粉、羧甲淀粉钠、糖粉，分别过80目筛，混合均匀，以70％乙醇作为润湿剂制成软材，18筛制粒，40℃左右真空干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片即得。2、胶囊(规格同片剂)阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐 327g(约相当于阿奇霉素25万单位/粒)低取代羟丙纤维素150g羧甲淀粉钠 40g硬 脂酸 镁 3g70％ 乙 醇 适量制成1000粒按处方称取阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠，分别过80目筛，混合均匀，以70％乙醇作为润湿剂制成软材，24筛制粒，40℃左右真空干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，装入空胶囊即得。mg/kg。据有关文献报道阿奇霉素有机酸盐小鼠静脉注射的LD50值一般为100.0mg/kg左右，说明阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐的毒性不大。(3)局部用药毒性实验结果表明阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐没有血管刺激性，不会引起过敏和溶血。二、对比实验研究将阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐与阿奇霉素枸橼酸盐进行比较研究，结果见表
(注实验时湿度为75％、温度为25℃、在空气中放置实验中阿奇霉素枸橼酸盐存放一天后结成块状，两天后变成水溶液)实验结果表明阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐与阿奇霉素枸橼酸盐比较，稳定性好，PH值适中，对血管无刺激性，更适合工业化生产。三、制剂技术1、片剂(规格10、12.5、25、50万单位/片)阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐 327g(约相当于阿奇霉素25万单位/片)3、颗粒剂(规格7.5、10、12.5、25万单位/袋)阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐 327g(约相当于阿奇霉素25万单位/袋)糖 粉800g乳 糖100g羧甲淀粉钠120g甜 菊 糖80g桔 子香 精适量十二烷基磺酸钠5g70％ 乙 醇适量制成1000袋按处方称取阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐、糖粉、羧甲淀粉钠、糖粉、乳糖、甜菊糖、桔子香精，分别过80目筛，混合均匀，以70％乙醇—十二烷基磺酸钠溶液作为润湿剂制成软材，20筛制粒，40℃左右真空干燥，18目筛整粒，装袋封口即得。4、口服液(规格7.5、10、12.5、25、50万单位/瓶)阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐 327g(约相当于阿奇霉素25万单位/瓶)甜叶菊甙 20g香精 适量氯 化 钠 5g注射用水 加至 5000ml
制成1000瓶将甜叶菊甙、香精、氯化钠溶于现制新鲜注射用水中，过滤，在常温下加入处方量的阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐，溶解，再过滤，灌装即得。5、糖浆剂阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐65.4g(约相当于阿奇霉素5万单位/ml)蔗糖700g甜叶菊甙20g香精适量氯 化 钠1g注射用水 加至 1000ml将蔗糖加到950ml注射用水中，加热煮沸，溶解，趁热过滤，冷却至室温，加入阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐甜叶菊甙、香精、氯化钠，混匀，灌装即得。6、水针(规格12.5、25、50万单位/支)阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐654g(约相当于阿奇霉素50万单位/支)注射用水 加至 4000ml将阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐溶于注射用水，加入针用活性炭，搅拌30分钟，脱炭，除菌过滤(0.22μm微孔滤膜)，在无菌条件灌封制成水针。7、输液(规格12.5、25、50万单位/瓶)阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐65.4g(约相当于阿奇霉素50万单位/瓶)氯 化 钠 5g注射用水加至 5000ml制成100瓶将阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐、氯化钠溶于注射用水，加入针用活性炭，搅拌30分钟，脱炭，除菌过滤(0.22μm微孔滤膜)，在无菌条件灌封制成输液。8、粉针同水针处方将阿奇霉素枸橼酸二氢钠盐复合盐溶于注射用水，加入针用活性炭(2.0％，w/w)，搅拌30分钟，脱炭，除菌过滤(0.22μm微孔滤膜)，在无菌条件灌装、冷冻干燥成白色晶体，即得粉针。
权利要求
1.阿奇霉素多元酸钠盐复合盐，所述多元酸为任意一种药学上可接受的有机多元酸以及硫酸或亚硫酸。
2.权利要求1所述的阿奇霉素多元酸钠盐复合盐，其中的有机多元酸钠盐是枸橼酸二氢钠盐、枸橼酸一氢钠盐、酒石酸氢钠盐、琥珀酸氢钠盐、富马酸氢钠盐、草酸氢钠盐、马来酸氢钠盐。
3.权利要求1所述的阿奇霉素多元酸钠盐复合盐，其特征在于，它的水溶液的pH值为6.0～7.5。
4.含有权利要求1所述阿奇霉素多元酸钠盐复合盐的药物组合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂。
6.权利要求1所述的阿奇霉素多元酸钠盐复合盐的制备方法，其特征在于阿奇霉素与所述多元酸钠盐反应。
7.权利要求4所述药物组合物的制备方法，其特征在于将权利要求1所述的阿奇霉素多元酸钠盐复合盐与药物可接受的载体混合。
全文摘要
本发明涉及阿奇霉素多元酸钠盐复合盐,它们的制备以及含有它们的药物组合物。
文档编号C07H17/00GK1259520SQ98124980
公开日2000年7月12日 申请日期1998年11月27日 优先权日1998年11月27日
发明者何广卫, 李家明, 宗国军, 樊天蓓, 赵世国 申请人:何广卫