专利名称：2－氨基－4(4－氟苄基氨基)－1－乙氧基羰基氨基苯的新变体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及式I所示2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-1-乙氧基羰基氨基苯的新变体
及其制备方法和其在药物组合物中的应用。
专利DE 42 00 259中已公开了式I化合物及其制备。
该化合物具有诸如抗惊厥、解热和止痛的活性，因而适合在药物组合物中使用。
然而，在式I化合物的结晶作用中，有些情况下得到在晶体粒度和晶型方面极其不同的混合产物。结晶变体的混合物在药物制剂中存在严重问题。尤其是，在活性化合物含量较高的药物形式中，物理上的不均一性对保持恒定制药条件产生不利影响。
另一方面，终产物在稳定性、纯度及均匀性上出现明显的差异，因此活性化合物无法满足药用质量的要求。
因此人们对制备均一晶型的式I化合物非常感兴趣。
所以，本发明的目的是制备符合药用要求的均一晶型的式I化合物。
现在，令人惊奇地发现，可以制得3种不同的但纯的式I化合物的结晶变体。所制备的物理上均匀的式I化合物适用于药物终产物的制造。
所述的3种被称作A、B和C的变体具有相异的物理化学性质。
在各种情况中，以X-射线衍射图谱来确定这3种式I化合物变体的特征。
这些变体在其DSC(差示扫描量热法)曲线和在有些情况其IR光谱不尽相同，并且各自的典型晶型也不同。
图1所示的X-射线衍射图是用以CuKα辐射的粉末衍射仪作记录。
图2所示DSC曲线中的数据采用10k/分钟的加热速率。在各种情况中给出的温度表示最大强度所处的位置。
所示IR光谱(图3a、b、c)是在溴化钾压制的片上做的并记录下来。变体A的特征在于-X-射线衍射图谱中，其反射作用在下列位置处与从其他两种变体观察到的反射作用不重合6.97°2θ(12.67A)，18.02°2θ(4.92)和19.94°2θ(4.45)。
-在DSC曲线中，吸热的A、B间转化作用发生在约97℃(最大值)，它低于变体B产生熔融作用时的约142℃；-其IR光谱在下列强振动谱带处与其他两种变体的不同3421cm-1(v N-H)、3376cm-1(v N-H)、1703cm-1(v C＝0)和886cm-1(γC-H)，和-基本上接近于立方形至短柱形结晶。变体B的特征在于-X-射线衍射图谱中，其反射作用在下列位置处与由其他两种变体观察到的反射作用不重合15.00°2θ(5.90)，19.29°2θ(4.60)和19.58°2θ(4.53)。
-DSC曲线中，在约142℃的熔融作用以下没有热作用，和-主要为长扁平形至柱形结晶变体C的特征在于-X-射线衍射图谱中，其反射作用在下列位置处与由其他两种变体观察到的反射作用不重合9.70°2θ(9.11)和21.74°θ(4.09)。
-在DSC曲线中，在约130℃至变体B约142℃的熔融作用之间存在两个与相转移为变体B有关的吸热作用，和-主要为扁平形柱晶。
式I化合物的3种变体的制备可通过以下方法进行，其中保持制备条件是特别重要的。
这些变体既可由式I化合物的粗品制备，也可通过变体转换而制备。变体A的制备通过在溶剂中搅拌变体B和C可以制得变体A。
变体A的结晶作用是优选将式I化合物在质子、偶极非质子或非极性溶剂中的过饱和溶液加以搅拌。
适用的质子溶剂是低级醇，例如乙醇、2-丙醇、正丁醇；适用的偶极质子溶剂是乙腈或丙酮；并且非极性溶剂是甲苯。
该结晶作用优选在低级醇的存在下进行。
溶液的结晶作用在-20℃至110℃的温度范围内发生。特别是，在某些溶剂例如正丁醇中，温度在至多达110℃时可以结晶出纯净的变体A。优选在20℃至50℃的温度范围中结晶出纯净的变体A。变体B的制备变体B的结晶作用是从化合物I的饱和溶液通过缓慢冷却完成的。
适用的溶剂可以是质子溶剂(例如水)和非质子溶剂例如甲苯。
优选在甲苯的存在下进行该结晶。
溶液的结晶作用是在50℃至110℃的温度范围内进行，但优选80℃至100℃。
也可以通过热相转化得到变体B，优选在高于80℃的条件下从变体A制得变体B。变体C的制备将化合物I在质子溶剂(例如乙醇和2-丙醇)或非质子溶剂(例如甲苯)中的饱和溶液在30℃-80℃的温度间缓慢冷却，结晶出变体C。
溶液优选在50℃-70℃内进行结晶。
化合物I的上述变体中的每一种均可以被加工成满足药用要求的药物形式来给药。
本发明还涉及化合物I的变体A、B和C在制备药物制剂中的应用。它们特别是有效的抗癫痫药和神经保护药。
所述药物制剂通常含有至少10mg至200mg的一种化合物I的变体作为单位剂量。优选的给药形式为片剂。
可以在常规方式中利用适当的赋形剂和/或辅料将式I化合物的变体加工成药物制剂。
尤其是化合物I的变体A在进一步的药物加工中表现出优良的性质。
-其结晶结构在高达约80℃时仍保持稳定。甚至在60℃的温度下和70℃的相对湿度下长期储存后也未观察到晶格的变化；-变体A的晶格在与溶剂，例如水、乙醇、丙酮或甲苯接触时也不改变；-近似为立方形至短柱体的晶型使其具有适合药物加工的粒状物结构。
在特定的药物制剂例如胶囊或干安瓿剂中可以采用变体B和C。所以，例如，细颗粒为优选剂型，溶解极快的结晶变体C在制备干安瓿剂中具有优势。
各变体的制备方法将借助于下列实施例详细说明实施例1变体A在16升的溶解容器中，将2.34kg化合物I和0.16kg活性炭在搅拌的同时加热溶解在7.0升乙醇中。搅拌下，将溶液经压滤式过滤器热过滤到冷却的32升结晶容器内，该结晶容器中装有0.5升乙醇并且内部温度保持在＜45℃。随后，从溶解容器中清洗出残余的溶液，用0.75升热乙醇使其经过压滤式过滤器进入结晶容器中，再将悬浮液迅速冷却。随后在5℃-12℃下搅拌0.5小时，在惰性条件下抽滤出固体。产物用每次1.2升冷乙醇洗涤3次。随后将结晶在50℃-55℃的真空干燥器内干燥至重量恒定。得到2.04kg(理论产量的87％)的纯净变体A。实施例2变体A室温下，在6m升乙醇中将2g变体C搅拌2天。定量得到变体A。实施例3变体A室温下，在50m升甲苯中将5g变体B或C搅拌2天。定量得到变体A。实施例4变体A室温下，在1.5m升丙酮中将3g变体B搅拌2天。定量得到变体A。实施例5变体A加热下，将10g化合物I溶于5m升正丁醇中。在105℃-110℃下使该溶液结晶，将混合物冷却至20℃，抽滤后，结晶用正丁醇洗涤。定量得到变体A。实施例6变体B将10g化合物I在20m升甲苯中快速加热至回流并溶解。在90℃-100℃内使该溶液结晶，抽滤出该结晶，用5m升甲苯洗涤。干燥后，得到9.8g(理论产量的98％)针状结晶。实施例7变体B将10g变体A在100℃的干燥箱中保存8小时。定量得到变体B。实施例8变体C在加入处于19.6升异丙醇中的0.2kg活性炭后，通过搅拌和加热，将3.0kg化合物I溶解在32升的溶解容器内。该溶液经压滤式过滤器热过滤到32升的内部温度保持在60-65℃的结晶容器内。随后，从溶解容器中滤洗出残余的溶液，用2.5升热异丙醇(约70℃)使其经过压滤式过滤器进入结晶容器中。当在60-65℃下开始结晶后，搅拌该混合物。快速冷却所形成的悬浮液，随后在5℃-12℃下搅拌，在惰性条件下抽滤。结晶用每次2.5升冷异丙醇洗涤3次。
此后，在50℃-55℃下将结晶真空干燥至重量不变。得到2.64kg(理论产量的88％)变体C的活性化合物。
权利要求
1.化合物I的变体A
其特征在于，在X-射线衍射图谱中，该变体的反射作用在下列位置与由其它两种变体观察到的反射作用不重合6.97°2θ(12.67)，18.02°2θ(4.92)和19.94°2θ(4.45)。
2.化合物I的变体B，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，其反射作用在下列位置与由其它两个变体观察到的反射作用不重合15.00°2θ(5.90)，19.29°2θ(4.60)和19.58°2θ(4.53)。
3.化合物I的变体C，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，其反射作用在下列位置与由其它两个变体观察到的反射作用不重合9.70°2θ(9.11)和21.74°θ(4.09)。
4.权利要求1所述变体A的制备方法，其特征在于，从化合物I在质子-、偶极非质子-或非极性溶剂中的过饱和溶液中结晶出纯净的该晶型。
5.权利要求4所述的变体A的制备方法，其特征在于，在-20℃至110℃，优选20℃至50℃之间从溶液中进行结晶。
6.权利要求4和5所述的变体A的制备方法，其特征在于，所述质子溶剂可以采用低级醇，例如乙醇、2-丙醇或正丁醇；所述偶极非质子溶剂是乙腈或丙酮；并且非极性溶剂是甲苯。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于低级醇优选用作溶剂。
8.权利要求1所述变体A的制备方法，其特征在于，在较低温度下，优选在室温下，用质子、偶极非质子或非极性溶剂处理变体B和C。
9.权利要求2所述变体B的制备方法，其特征在于，从化合物I在质子或非极性溶剂中的饱和溶液中、在高于80℃的温度下结晶出纯净的该晶型。
10.权利要求9所述的变体B的制备方法，其特征在于，优选的质子溶剂是水，并且非极性溶剂是甲苯。
11.权利要求2所述变体B的制备方法，其特征在于，优选从变体A在高于80℃的温度下通过热相转化制备变体B。
12.权利要求3所述变体C的制备方法，其特征在于，优选从化合物I在质子或其它非极性溶剂中的饱和溶液中、在50℃至70℃的温度下结晶出纯净的该晶型。
13.权利要求12所述的变体C的制备方法，其特征在于，所用质子溶剂优选乙醇和2-丙醇，并且非极性溶剂是甲苯。
14.权利要求12所述的变体C的制备方法，其特征在于，从溶液中结晶优选在60℃至70℃的温度下进行。
15.化合物I的变体A、B和C在制备药物中的应用。
16.含有化合物I的变体A、B或C以及，若适当，赋形剂和/或辅料的药物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)所示2－氨基－4－(4－氟苄基氨基)－1－乙氧基羰基氨基苯的新变体。本发明还涉及该化合物的制备方法及其在药物中的应用。
文档编号C07C271/28GK1243506SQ98801733
公开日2000年2月2日 申请日期1998年1月9日 优先权日1997年1月20日
发明者P·美塞尔, K－F·兰德拉夫, J·萨菲, W·瑟尔, M·里舍, A·奥布里克, B·库茨彻 申请人:Asta药物股份公司