用于治疗、特别是治疗良性前列腺增生的喹啉和喹唑啉化合物的制作方法

专利名称：用于治疗、特别是治疗良性前列腺增生的喹啉和喹唑啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗、特别是治疗良性前列腺增生的新的化合物。
国际专利申请WO89/05297公开了一些被指出作为胃酸分泌抑制剂的取代喹唑啉化合物。
国际专利申请WO97/23462(在本申请优先权日之后公开)公开了具有5-苯基取代基的喹啉和喹唑啉化合物。此申请指出这些化合物能治疗良性前列腺增生。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐(下文一起称为“本发明化合物”)，
其中R1代表任选地被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；R2代表H或任选地被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；R3代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和CF3的基团取代；R4代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6- 或7-元杂环，该杂环任选地与苯环或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环稠合，整个环系任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、CONR8R9、SO2NR8R9、(CH2)bNR8R9和NHSO2(C1 -4烷基)的基团取代，并且当S是环系中的原子时，其可被一个或两个氧原子取代；R8和R9独立地代表氢或C1-4烷基，或可以与它们所连接的N原子一起代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环；b代表0、1、2或3；X代表CH或N；以及L不存在，或代表式Ia所示的环状基团，
其中N连在喹啉环或喹唑啉环的2-位；A不存在或代表CO或SO2；Z代表CH或N；m代表1或2，另外，当Z代表CH时，m可以代表0；且n代表1、2或3，条件是m和n之和为2、3、4或5；或代表式Ib所示的链状基团，
其中N连在喹啉环或喹唑啉环的2-位；A’和Z’各自具有与上述A和Z相同的定义，R6和R7独立地代表氢或C1-4烷基；且p代表1、2或3，另外，当Z’代表CH时，p可以代表0。
可药用盐包括酸加成盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐，和磷酸盐。
R1-4可代表或包括的烷基或烷氧基可以是直链的、支链的、环状的或三者的组合。
R3优选为芳环，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基或噁唑基。
R4包含的杂环基可以是饱和或不饱和的。然而，连在L上或当L不存在时连在喹啉环或喹唑啉环上的环优选是饱和的。
本发明化合物可以是旋光的。特别是，当R3取代基在环的邻位时，对于连接R3与分子其它部分的键，可存在旋转对映异构现象。本发明包括式I化合物所有的旋光异构体和非对映异构体。
可提及的优选化合物包括其中各基团具有如下定义的化合物(a)R1代表甲氧基；(b)R2代表甲氧基；(c)R3代表2-吡啶基或2-嘧啶基；(d)R4包含与苯环或吡啶环稠合的饱和的6元含氮环；例如，R4可以是被NHSO2(C1-4烷基)取代的与苯环稠合的饱和6元含氮环；(e)X代表N；且(f)L不存在。
本发明也提供了制备本发明化合物的方法，其中包括(a)当X代表CH时，环化式X化合物，
其中R1-4和L的定义同上；(b)当存在A或A’，并且Z或Z’代表N时，视情况而定，将式XIIIa或XIIIb化合物与式XIV化合物反应，
其中R1-3、R6、R7、X、m、n和p的定义同上，
其中R4的定义同上，A”代表CO或SO2，且Lg代表离去基团；(c)在钯催化剂存在下，将式XVIII化合物与式XIX化合物反应，
其中R1、R2、R4、X和L的定义同上，
R3-M XIX其中R3的定义同上，且M代表取代的硼、锌或锡；(d)当X代表N时，视情况而定，将式XXII化合物与式XXIIIa或XXIIIb化合物反应，
其中R1-3的定义同上，
其中R4、R6、R7、A、A’、Z、Z’、m、n和p的定义同上；(e)当A或A’代表CO，并且R4在与L连接的杂环中包含亲核氮原子时，视情况而定，将式XXVIIIa或XXVIIIb化合物与式XXIX化合物反应，
其中R1-3、R6、R7、X、Z、Z’、m、n和p定义同上，并且Lg是离去基团，HR4aXXIX其中R4a代表用上述R4定义的基团，并且在环中含有亲核氮原子，此亲核氮原子与氢相连；(f)通过强碱的作用，将其中L代表式Ia环状基团的式I化合物转化成相应的其中L代表式Ib链状基团且R6和R7各自代表H的式I化合物；(g)当A或A’不存在且Z或Z’代表N时，将如上所述的式XIIIa或XIIIb化合物与式XXX化合物反应，R4-Hal XXX其中R4的定义同上，并且Hal代表连在环上的卤素原子；或(h)当X代表N，L不存在并且R4在与喹啉环或喹唑啉环相连的杂环中含有亲核氮原子时，将如上所述的式XXII化合物与如上所述的式XXIX化合物反应；并且，需要或必要时，将得到的式I化合物转化成可药用盐，或反之，将式I化合物的盐转化成式I化合物。
在方法(a)中，环化反应可在强碱(例如二异丙基氨基化锂)存在下、在对反应没有不利影响的溶剂(例如四氢呋喃)中、在大约室温下进行，并且可用水中止反应。在一种变化中，环化反应可在高温条件下、使用氢氧化钾在溶剂如DMSO中进行。另外，可用氯化锌，在对反应没有不利影响的溶剂(例如四氢呋喃)中，在溶剂的回流温度下进行环化反应。
在方法(b)中，合适的离去基团是OH和Cl。当通式XIV化合物是羧酸时，反应可在常规偶联剂(例如1-羟基苯并三唑一水合物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和4-甲基吗啉)存在下、在对反应没有不利影响的溶剂(例如CH2Cl2)中、在室温或大约室温下进行。当离去基团是Cl时，反应可在约0℃、在对反应没有不利影响的溶剂(例如CH2Cl2)中进行。
在方法(c)中，钯催化剂可以是四(三苯基膦)钯。M可以是B(OH)2、B(CH2CH2)2、Sn(CH2CH2CH2CH3)3或ZnCl.反应可在对反应没有不利影响的溶剂(例如当M是B(OH)2时，用甲苯、乙醇和1M碳酸钠水溶液的混合物)中、在高温(例如溶剂的回流温度)下反应。任选地，当M是ZnCl或取代Sn时，可使用碘化铜(I)作为助催化剂。
在方法(d)中，反应可在对反应没有不利影响的溶剂(例如正丁醇)中、在碱(例如三乙胺)存在下、在高温(例如100℃)下进行。
在方法(e)中，合适的离去基团包括Cl。反应可在对反应没有不利影响的溶剂(例如THF)中、在碱(例如三乙胺)存在下、在室温下进行。
反应可在不分离式XXVIIIa或XXVIIIb化合物的情况下，通过将式XIIIa或XIIIb化合物与三光气以及式XXIX化合物反应来进行。在这种情况下，离去基团是-Cl.反应可在对反应没有不利影响的溶剂(例如CH2Cl2)中、在碱(例如三乙胺)存在下、在室温或大约室温下进行。
在方法(f)中，合适的强碱包括二异丙基氨基锂。反应可在对反应没有不利影响的溶剂(例如THF)中进行。
在方法(g)中，反应可在对反应没有不利影响的溶剂(例如正丁醇和二甲基乙酰胺的混合物)中、在碱(例如三乙胺)存在下、在高温(例如80℃)下进行。
在方法(h)中，反应可在对反应没有不利影响的溶剂(例如正丁醇和二甲基乙酰胺的混合物)中、在碱(例如三乙胺)存在下、在高温(例如100℃)下进行。
式X化合物[见方法(a)]可通过将式XI化合物与式XII化合物和三氯氧磷的混合物在二氯甲烷中、在二氯甲烷的回流温度下反应来制备，
其中R1-3的定义同上，
其中R4和L的定义同上。
其中X代表CH的式XIIIa或XIIIb化合物[见方法(b)]可通过在式XVa或XVb化合物(视情况而定)的二氯甲烷溶液中通入HCl气来制备，
其中R1-3、R6、R7、m、n和p的定义同上。
式XVa或XVb化合物可用式XVIa或XVIb化合物(视情况而定)按如下方法制备高温下(例如90℃)、在DMSO中用氢氧化钾进行环化反应，或室温下、在对反应没有不利影响的溶剂(例如四氢呋喃)中用二异丙基氨基锂进行环化反应，并且用水中止反应，
其中R1-3、R6、R7、m、n和p的定义同上。
式XVIa或XVIb化合物可按照上述制备式X化合物的方法，通过用上述式XI化合物与式XVIIa或XVIIb化合物(视情况而定)反应来制备，
其中R6、R7、m、n和p的定义同上。
其中X代表N的式XIIIa或XIIIb化合物可在上面方法(d)中所述的反应条件下，通过将式XXII化合物与式XXIIa或XXIIb化合物(视情况而定)反应来制备，
其中R1-3的定义同上，
其中R6、R7、m、n和p的定义同上。
其中X代表CH的式XVIII化合物[见方法(c)]可通过在上面方法(a)中所述的反应条件下，环化式XX化合物来制备，
其中R1、R2、R4和L的定义同上。
式XX化合物可按照上述制备式X化合物的方法，用式XXI化合物与上述的式XII化合物反应来制备，
其中R1和R2的定义同上。
其中X代表N的式XVIII化合物可在方法(d)中所述的反应条件下，通过用式XXVII化合物与上述的式XXIIIa或XXIIIb化合物(视情况而定)反应来制备，
其中R1和R2的定义同上。
式XXII化合物[见方法(d)和(h)]可通过将式XXIV化合物与POCl3及N，N-二甲基苯胺反应，然后用氨处理来制备，
其中R1-3的定义同上。
式XXIV化合物可在方法(c)中所述的反应条件下，通过用式XXV化合物与上述的式XIX化合物反应来制备，
其中R1和R2的定义同上。
式XXV化合物可用常规方法从式XXVI化合物制备，
其中R1和R2的定义同上。
式XXII化合物也可以依据反应路线1来制备
其中Lg代表Cl的式XXVIIIa和XXVIIIb化合物[见方法(e)]可通过将式XIIIa或XIIIb化合物(视情况而定)与三光气反应来制备。反应可在对反应没有不利影响的溶剂(例如CH2Cl2)中、在碱(例如三乙胺)存在下、在约-10℃进行。
式X化合物也可以在方法(c)中所述的反应条件下，通过用式XX化合物与式XIX化合物反应来制备。
式XI、XII、XIV、XVIIa、XVIIb、XIX、XXI、XXIIa、XXIIb、XXIIIa、XXIIIb、XXVI、XXIX和XXX是已知的，或可通过用如实施例所示的已知技术制备。
式X、XIIIa、XIIIb、XXII、XXVIIIa和XXVIIIb的中间体化合物构成了本发明的另一方面。
对于本领域技术人员显而易见的是，在合成本发明化合物过程中，可能需要将敏感的官能团保护和脱保护。这可用常规方法完成，例如在T W Greene和P G M Wuts，John Wiley以及Sons Inc所著的《有机合成中的保护基》(1991)中描述的方法。
本发明化合物是有用的，因为它们在动物中表现出了药理活性。尤其是，本发明化合物能用于治疗多种疾病，包括高血压、心肌梗塞、男性勃起功能障碍、高脂血症、心律失常以及良性前列腺增生。本发明化合物治疗良性前列腺增生效果最好。因此，根据本发明另一方面，本发明提供了治疗良性前列腺增生的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物对患有所述疾病的病人给药。本发明还提供了本发明化合物作为药物的用途，和本发明化合物在制备用于治疗良性前列腺增生的药物中的用途。
本发明化合物可通过任何常规途径给药，例如口服给药、非经胃肠道给药(例如静脉注射、透皮给药)或直肠给药。需要的日剂量当然根据所用的具体化合物、所治疗的具体疾病以及疾病的严重程度的不同而不同。然而，通常合适的总的日剂量约为0.01-10mg/kg体重，优选约0.05-1 mg/kg体重，每天给药1-4次。口服给药是特别有利的。
本发明化合物通常以合适的药物剂型给药。因此，依据本发明的另一方面，本发明提供了药物制剂，其中含有优选低于50％重量的本发明化合物，并且混和有可药用辅助剂、稀释剂或载体。药物制剂优选制成单位剂型。这些剂型包括固体剂型，例如用于口服、非经胃肠道或直肠给药的片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、和栓剂；和液体剂型，例如无菌注射液或悬浮液，具有合适味道的糖浆剂，用可食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油和花生油制成的有味乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。
固体制剂可这样制备将活性组分与药物载体例如常用片剂组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙、树胶，和其它稀释剂如水混合，以形成活性组分在其中均匀地分散的均匀预制剂，这样可容易地将预制剂分成一般含有0.1-约500mg活性组分的等效单位剂型。可将固体剂型包衣或配制来延长制剂的活性作用。
本发明的制剂也可以含有人5-α还原酶抑制化合物[参见国际专利申请WO95/28397]，或本发明化合物可存在于也含有人5-α还原酶抑制化合物的药物包装中，作为联合用药制剂来同时、独立或顺序施用。
可用下述筛选试验来测试本发明化合物。人前列腺的收缩反应将前列腺组织切成长条(约3×2×10mm)，将其以1g的静止张力悬挂在盛有具有如下组分(mM)的Krebs Ringer重碳酸盐液的器官浴中NaCl(119)、KCl(4.7)、CaCl2(2.5)、KH2PO4(1.2)、MgSO4(1.2)、NaHCO3(25)、葡萄糖(11)，向溶液中通以95％O2/5％CO2气体。此溶液中还含有10mM的可卡因和10mM的皮质甾酮。将组织置于敏感剂量的(-)-去甲肾上腺素(100mM)中，并洗涤45分钟。获得对累积加入(-)-去甲肾上腺素起反应的等长收缩以形成在所有组织中的对照曲线。然后在存在或不存在拮抗剂(培养2小时)的条件下产生另一曲线。用竞争性拮抗剂的单一浓度确定拮抗剂亲合力估计值(pA2)，pA2＝-log[A]/(DR-1)，其中剂量比(DR)是，相对于相应的对照组，假定竞争性拮抗作用和Schild回归接近一致，由拮抗剂[A]的单一浓度确定的。前列腺压和血压的麻醉狗模型将雄性成年小猎兔犬(12-15kg体重)用戊巴比妥钠(30-50mg/kg静脉注射)麻醉，并且插入气管插管。随后静脉输注戊巴比妥来维持麻醉。用Bird Mk8呼吸器(Bird Corp.，Palm Springs，CA，USA)使动物呼吸空气，调节呼吸器使血液中的气体水平维持在pO290-110mmHg，pCO235-45mm Hg，pH7.35-7.45。用热的手术台使动物体温维持在36-37.5℃。把导管插入左股动脉来记录血压，把导管插入左股静脉来将化合物给药。在心电图(E.C.G.)第二导联位记录心率。作剖腹手术来插入两个输尿管以防止膀胱内液体体积发生变化。将7F心导管(顶端有1.5ml容量的气球)经尿道插入膀胱中。将气球充满空气并且把导管抽出直到气球定位在前列腺中，通过数子压力证实。用Druck换能器记录气球压力。前列腺压和血动力参数在Grass多种波动记录仪(Grass Instrument，Quincy，Mass，U.S.A.)上测定，并且通过与Motorola 68000型微机系统(Motorola Inc.，Temple，AZ，U.S.A.)联机测定数据。将化合物在PEG 300中制成制剂，并且通过在股静脉上的导管来静脉注射给药。获得对脱羟肾上腺素(1-16μg/kg，静脉注射，溶在生理盐水中)的反应，以产生对照剂量-反应曲线(每一试验有2条对照曲线)。在建立脱羟肾上腺素曲线(在测试化合物存在下，建立到128μg/kg的最高剂量)之前5分钟将化合物以10-300μg/kg的剂量静脉注射(以化合物为基础)。
由于脱羟肾上腺素的α1相关的节律障碍特性，没有获得绝对最大反应，而是把绝对最大反应视为比用16μg/kg脱羟肾上腺素给药所获得的对照反应大10％的反应。以化合物摩尔量/kg体重为基础计算药物的浓度，因此可以用得自脱羟肾上腺素剂量-反应曲线中的移位的剂量比通过Schild分析进行“假pA2”的计算。
本发明化合物具有下述优点，即与现有技术化合物相比，它们更有效，作用持续时间更长，具有更广的活性范围，更稳定，副作用更小或选择性更强(尤其是它们对良性前列腺增生具有有益疗效，而不会引起不利的心血管副作用，这是因为例如它们能选择性地拮抗α1-肾上腺素受体的前列腺受体亚型)，或具有更有用的特性。
通过下述实施例来具体说明本发明，其中可能用到下述缩写词BuOH＝丁醇DMA＝二甲基乙酰胺DMF＝二甲基甲酰胺DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮DMSO＝二甲亚砜EDTA＝乙二胺四乙酸EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇h＝小时MeOH＝甲醇min＝分钟n-BuOH＝正丁醇p.s.i.＝磅/平方英寸THF＝四氢呋喃tlc＝薄层色谱法中间体11-(叔丁氧基羰基)-1，4-二氮杂在0℃，将二碳酸二叔丁酯(195g，0.89mol)的CH2Cl2(300ml)溶液加到高哌嗪(homopiperazine)(100g，1.0mol)和三乙胺(210ml，152g，1.5mol)的CH2Cl2(500ml)溶液中。将混合物的温度升至室温并且搅拌18小时，然后把CH2Cl2减压蒸发掉。把得到的剩余物在乙醚和2N的柠檬酸水溶液两相之间分配，用乙醚(4×200ml)萃取水层。用2N的NaOH水溶液将水层碱化，然后用CH2Cl2(4×400ml)萃取。合并CH2Cl2萃取液，依次用水(2×)、饱和盐水(1×)洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发，然后用CH2Cl2(4×)共沸，得到了此标题化合物，为黄色蜡状固体(94.3g，53％)。Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 201(MH+)。元素分析C10H20N2O20.05.CH2Cl2实测值C，58.86；H，10.03；N，13.58％；计算值C，59.02；H，9.91；N，13.70％。中间体21-(叔丁氧基羰基)-4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂在0℃，通过滴加4-吗啉酰氯(64.0ml，82.0g，0.55mol)的CH2Cl2(100ml)溶液来处理中间体1(92.0g，0.46mol)和三乙胺(96.0ml，69.7g，0.69mol)的CH2Cl2(500ml)溶液，在室温、通入N2下将反应混合物搅拌18小时。然后用CH2Cl2(400ml)稀释反应混合物，依次用2N的柠檬酸水溶液(3×400ml)、饱和盐水(1×500ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到了此标题化合物，为黄白色固体(141.7g，98％)。Rf0.80(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 314(MH+)。元素分析C15H27N3O4实测值C，57.50；H，8.69；N，13.41％；计算值C，57.50；H，8.69；N，13.41％。中间体31-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂盐酸盐在0℃，将中间体2(140.0g，0.44mol)的CH2Cl2/MeOH(1/1，体积比，600ml)溶液用HCl气饱和，在室温、通入N2下将反应混合物搅拌18小时，然后将反应混合物减压蒸发，用EtOAc研浆，过滤后，得到了白色吸湿性固体。通过在丙酮中研浆、过滤、用乙醚洗涤以及在60℃真空干燥来进一步纯化，得到了此标题化合物，为无色固体(99.0g，90％)。Rf0.41(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH384/14/2，体积比)。MS m/z 214 (MH+)。元素分析C10H19N3O2HCl 0.2.H2O实测值C，47.50；H，8.10；N，16.55％；计算值C，47.41；H，8.12；N，16.59％。中间体41-乙酰基-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂在5℃，用约15分钟将醋酸酐(23ml，24.9g，0.24mol)滴加到中间体3(50g，0.2mol)和三乙胺(42ml，30.5g，0.3mol)的CH2Cl2(400ml)溶液中，然后在室温、通入N2下将反应混合物搅拌2小时。用CH2Cl2(600ml)稀释反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200ml)洗涤，用CH2Cl2(1×100ml)萃取合并的水层。合并CH2Cl2层并且用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发得到了浅棕色油状物。将油状物溶于CH2Cl2(300ml)，并且用三乙胺(8ml，5.8g，0.06mol)和EtOH(5ml)处理，在室温下搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用CH2Cl2(5×)萃取水层。将合并的CH2Cl2层用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了黄色油状物，然后用CH2Cl2(4×)共沸，得到了标题化合物，为黄色油状物(47.1g，92％)。Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 256(MH+)。元素分析C12H21N3O30.3.CH2Cl2实测值C，52.62；H，8.18；N，15.02％；计算值C，52.61；H，7.75；N，14.96％。实施例14-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(噻吩-3-基)喹啉(a)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉此副标题化合物是依据Meyers等人的《有机化学杂志》(J.Org.Chem)39，2787(1974)中的方法，用3，4-二甲氧基苯甲酸制备的。(b)2-(3，4-二甲氧基-2-碘苯基)-4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉在0℃，将正丁基锂(溶在己烷中，2.5M，8.9ml，22.3mmol)滴加到步骤(a)产物(4.2g，17.8mmol)的无水乙醚(200ml)溶液中，在通入N2下将反应混合物搅拌2小时。然后滴加碘(5.46g，21.55mmol)的乙醚(100ml)溶液，用约1小时使反应混合物的温度升至室温。把反应混合物倒入水中，分离乙醚层，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×)、饱和盐水(1×)洗涤，然后用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了此副标题化合物，为黄色油状物(5.2g，80％)。Rf0.60(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 362(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-2-碘苯甲腈将三氯氧化磷(2.7ml，4.4g，28.8mmol)加到步骤(b)产物(5.2g，14.4mmol)的吡啶(30ml)溶液中，将反应混合物在85℃加热18小时。把反应混合物冷却，用饱和碳酸钠水溶液(300ml)分配，然后用乙醚萃取(2×100ml)。依次用2N HCl(2×75ml)、H2O(1×)洗涤乙醚层，然后用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了黄色油状物。通过用己烷研浆并且过滤来纯化后，得到了此副标题化合物，为灰白色固体(2.82g，68％)。Rf0.80(CH2Cl2/MeOH 95/5，体积比)。MS m/z 307(MH+)。元素分析C9H8NO2I 0.05.环己烷实测值C，38.03；H，2.88；N，4.64％；计算值C，38.05；H，2.97；N，4.77％。(d)3，4-二甲氧基-2-碘-6-硝基苯甲腈在0℃，将四氟硼酸硝鎓(1.73g，13.0mmol)分批滴加到步骤(c)产物(2.67g，9.2mmol)的乙腈(40ml)溶液中。在通入N2下将反应混合物搅拌30分钟，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc(1×)萃取。用饱和盐水(1×)洗涤有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发，把得到的剩余物在己烷中研浆，并且过滤，得到了此副标题化合物，为灰白色固体(2.51g，82％)。Rf0.46(EtOAc/己烷1/1，体积比)。MS m/z 352(MNH4+)。(e)6-氨基-3，4-二甲氧基-2-碘苯甲腈将连二亚硫酸钠(20.11g，0.11mol)的水(60ml)溶液加到步骤(d)产物(3.50g，0.01mol)的CH2Cl2(90ml)溶液中。向反应混合物中加入氯化四正丁铵(1.45g，5.24mmol)，剧烈搅拌1.5小时。把混合物在CH2Cl2和H2O两相之间分配，分离有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。将剩余物在EtOAc和2N的HCl水溶液两相之间分配，用2N的NaOH水溶液碱化水层，并用EtOAc(3×)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发，将获得的剩余物用硅胶纯化，以CH2Cl2作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为无色固体(1.69g，53％)。Rf0.55(EtOAc/己烷1/1，体积比)。MS m/z 322(MNH4+)。(f)3，4-二甲氧基-2-碘-6-{1-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}苯甲腈将三氯氧化磷(0.6ml，6.08mmol)加到中间体4(2.82g，11.0mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。加入步骤(e)产物(1.68g，5.52mmol)，将反应混合物加热回流18小时，冷却后，倒入冰中，用碳酸氢钠水溶液碱化混合物，用EtOAc(3×)萃取产物。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH(97/3，体积比)为洗脱液，得到了此副标题化合物，为无色固体(2.60g，87％)。Rf0.15(CH2Cl2)。MS m/z 542(MH+)。元素分析C21H28N5O4I 0.1.CH2Cl2实测值C，46.00；H，5.17；N，12.44％；计算值C，46.08；H，5.17；N，12.74％。(g)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-碘-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉把步骤(f)产物(2.0g，3.7mmol)在THF(50ml)和DMPU(10ml)混合物中的溶液冷却至-78℃，在N2下用二异丙基氨基化锂的环己烷溶液(1.5M，2.7m1)处理。将反应混合物的温度升至0℃，搅拌30分钟，然后将反应混合物再一次冷却至-78℃，并且再加入一部分二异丙基氨基化锂的THF溶液(1.5M，2.7ml)。将反应混合物的温度升至室温，搅拌30分钟，然后再一次冷却至-78℃，并且再加入一部分二异丙基氨基化锂的THF溶液(1.5M，2.0ml)。再将反应混合物的温度升至室温，搅拌20分钟，然后用水中止反应，用EtOAc(3×)萃取。依次用H2O和饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，体积比)为洗脱液。获得了此副标题化合物，为浅棕色固体(1.30g，65％)。Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 542(MH+)。元素分析C21H28N5O4I 0.25.CH2Cl2实测值C，45.71；H，5.26；N，12.44％；计算值C，45.37；H，5.07；N，12.46％。(h)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(噻吩-3-基)喹啉将噻吩-3-硼酸(236mg，1.85mmol)、四(三苯基膦)钯(32mg，0.03mmol)和1M的碳酸钠水溶液(1ml)加到步骤(g)产物(500mg，0.92mmol)在甲苯(6ml)和EtOH(3ml)混合物的溶液中，通入N2下将反应混合物加热回流18小时。冷却后，用H2O稀释反应混合物，用EtOAc(3×)萃取，合并有机相，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，获得了标题化合物，为无色泡沫体(230mg，47％)。
Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v).MS m/z 498(MH+).1H NMR(CDCl3)δ 2.05(2H，m)，3.13(4H，m)，3.35(2H，m)，3.50(3H，s)，3.63(6H，m)，3.71(2H，m)，3.97(5H，m)，4.30(2H，bs)，5.76(1H，s)，7.10(2H，m)，7.45(2H，m).元素分析C25H31N5O4S 0.3.CH2Cl2实测值C，57.90；H，6.19；N，13.04％；计算值C，57.85；H，6.07；N，13.32％。实施例24-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(噻吩-2-基)喹啉按照实施例1(h)的方法，用实施例1(g)化合物和噻吩-2-硼酸制备此标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，获得了标题化合物，为无色泡沫体(26％)。
MS m/z 498(MH+).1H NMR(CDCl3)δ 2.05(2H，m)，3.13(4H，m).3.32(2H，m)，3.61(9H，m)，3.74(2H，m)，3.97(2H，m)，4.00(3H，s)，4.60(2H，bs)，5.77(1H，s)，7.0-7.3(1H，bs)，7.06(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.52(1H，d).元素分析C25H31N5O4S 0.7.CH2Cl2实测值C，55.25；H，5.92；N，12.63％；计算值C，55.40；H，5.86；N，12.57％。实施例34-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-呋喃基)-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉按照实施例1(h)的方法，用实施例1(g)化合物和呋喃-2-硼酸[Florentin等人，《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem)13，1265(1976)]制备此标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，获得了此标题化合物(62％)，为无色泡沫体。
Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 482(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.06(2H，m)，3.16(4H，m)，3.37(2H，m)，3.50(2H，m)，3.60(7H，m)，3.71(2H，m)，3.97(2H，m)，4.00(5H，m)，5.80(1H，s)，6.50(1H，bs)，6.60(1H，bs)，7.0-7.3(1H，bs)，7.62(1H，bs).元素分析C25H31N5O50.25.CH2Cl2实测值C，60.36；H，6.52；N，13.46％；计算值C，60.29；H，6.31；N，13.92％。实施例44-氨基-6，7-二甲氧基-5-(3-呋喃基)-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉按照实施例1(h)的方法，用实施例1(g)化合物和呋喃-3-硼酸[Florentin等人，《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem)13，1265(1976)]制备此标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，获得了此标题化合物(60％)，为无色泡沫体。
MS m/z 482(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.05(2H，m)，3.13(4H，m)，3.32(2H，m)，3.55(3H，s)，3.65(6H，m)，3.74(2H，m)，3.99(5H，m)，4.55(2H，bs)，5.77(1H，s)，6.50(1H，s)，7.1-7.4(1H，bs)，7.50(1H，s)，7.60(1H，s).元素分析C25H31N5O50.25.CH2Cl2实测值C，60.22；H，6.38；N，13.76％；计算值C，60.29；H，6.31；N，13.92％。实施例54-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(2-吡啶基)喹啉将2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶(1.42g，3.88mmol)、四(三苯基膦)钯(150mg，0.13mmol)、碘化铜(I)(37mg，0.19mmol)和氯化锂(271mg，6.5mmol)加到实施例1(g)化合物(700mg，1.29mmol)的二噁烷(15ml)溶液中，在通入N2下将反应混合物加热回流18小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩，把剩余物在2N的HCl水溶液和EtOAc两相之间分配，再用3份EtOAc洗涤水相，然后用2N的NaOH水溶液碱化。然后用EtOAc(3×)萃取产物，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，获得了标题化合物，为无色固体(210mg，33％)。
Rf0.23(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 493(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.05(2H，m)，3.15(4H，m)，3.32(2H，m)，3.50(2H，m)，3.55(3H，s)，3.60(2H，m)，3.68(4H，m)，3.72(2H，m)，3.94(2H，m)，4.00(3H，s)，5.80(1H，s)，7.16(1H，bs)，7.38(1H，m)，7.48(1H，m)，7.60(1H，s)，8.74(1H，bs).元素分析C26H32N6O40.3.CH2Cl2实测值C，60.89；H，6.41；N，16.03％；计算值C，60.71；H，6.32；N，16.14％。实施例64-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(噻吩-3-基)喹啉(a)3，4-二甲氧基-2-碘苯甲酸将实施例1(b)化合物(115g，0.32mol)在3N的HCl水溶液(530ml)和EtOH(200ml)混合物中的溶液加热回流36小时。冷却后，将产物过滤，在空气中干燥，然后用己烷洗涤。将固体溶于CH2Cl2，用MgSO4干燥，减压蒸发，获得了此副标题化合物，为白色固体。Rf0.38(EtOAc)。MS m/z 309(MH+)。(b)3，4-二甲氧基-2-碘苯甲酸乙酯在0℃，将草酰氯(25ml，0.27mol)和DMF(0.9ml，11.3mmol)加到步骤(a)产物(69.3g，0.23mol)的CH2Cl2悬浮液中，在室温下将反应混合物搅拌18小时。然后向反应物中加入EtOH(20ml，0.34mol)，再搅拌30分钟，用三乙胺(78ml，0.56mol)处理。将反应混合物在CH2Cl2和H2O两相之间分配，分离有机相，依次用2N的HCl水溶液(3×)和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了棕色油状物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2作为洗脱液，获得了此副标题化合物，为棕色油状物(30g，39％)。Rf0.73(EtOAc)。MS m/z 337(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-2-碘-6-硝基苯甲酸乙酯在0℃，将四氟硼酸硝鎓(11g，84mmol)加到步骤(b)产物(30g，64mmol)的乙腈(300ml)溶液中，在通入N2下将反应混合物搅拌1.5小时。然后用乙醚稀释反应混合物，用2N的NaOH水溶液碱化，用乙醚萃取水层(3×)，合并有机层，用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以己烷/EtOAc(85/15，体积比)作为洗脱液，获得了此副标题化合物，为黄色固体(21.3g，87％)。Rf0.77(EtOAc)。MS m/z 382(MH+)。(d)6-氨基-3，4-二甲氧基-2-碘苯甲酸乙酯按照实施例1(e)的方法，从步骤(c)产物制备此副标题化合物。获得的此副标题化合物(84％)为无色固体。RfO.67(EtOAc)。MS m/z352(MH+)。(e)2，4-二羟基-6，7-二甲氧基-5-碘喹唑啉在搅拌下将氰酸钠(9g，0.14mol)和三氟乙酸(11ml，0.14mol)加到步骤(d)产物(12g，34.2mmol)的CH2Cl2溶液中，继续搅拌18小时。然后将反应混合物减压蒸发。加入H2O，过滤得到固体，用水洗涤。用NaOH小粒(10g)处理此固体在水(50ml)中的悬浮液，将混合物在60℃加热30分钟，冷却反应混合物，用浓盐酸中和，过滤分离生成的固体，用水和乙醚洗涤。获得了此副标题化合物，为无色固体(8.4g，71％)。
Rf0.30(EtOAc).1H NMR(D6-DMSO)δ3.70(3H，s)，3.94(3H，s)，9.13(2H，bs)，12.10(1H，bs).(f)2，4-二羟基-6，7-二甲氧基-5-(噻吩-3-基)喹唑啉按照实施例1(h)的方法，用步骤(e)产物制备此副标题化合物。获得的此副标题化合物(84％)为浅黄色固体。Rf0.28(EtOAc)。MSm/z 305(MH+)。(g)4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-(噻吩-3-基)喹唑啉将步骤(f)产物加到三氯氧化磷(9ml，96mmol)和N，N-二甲基苯胺(1ml，8mmol)的混合物中，把反应混合物在110℃加热5小时。冷却后，将反应混合物倒入冰中，并且在2N的HCl水溶液和乙醚两相之间分配。分离有机层，用饱和盐水洗涤，蒸发后得到棕色油状物。把此油状物加到CH2Cl2(100ml)和MeOH(100ml)的混合物中，冷却至0℃，用NH3饱和。将反应混合物搅拌20小时，再一次用NH3饱和，再搅拌5小时。减压蒸发反应混合物至干，把剩余物在EtOAc和2N的HCl水溶液两相之间分配。用饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。用甲醇研制，过滤后得到了此副标题化合物，为无色固体(255mg，25％)。Rf0.78(EtOAc)。MS m/z 322(MH+)。(h)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(噻吩-3-基)喹唑啉在通入N2下，将步骤(g)产物(220mg，0.68mmol)、三乙胺(0.24ml，1.7mmol)和中间体3(250mg，1.0mmol)在正丁醇(50m1)中的混合物在100℃加热5天。冷却后，将反应混合物在2N的NaOH水溶液和EtOAc之间分配，分离有机层，再用2N的NaOH水溶液(2×)洗涤，然后用饱和盐水洗涤。用MgSO4干燥并且减压蒸发后，用EtOAc研制产物，过滤，用甲苯重结晶，得到了此标题化合物，为无色固体(33mg，10％)。
Rf0.08(EtOAc). MS m/z 499(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.03(2H，m)，3.18(4H，m)，3.35(2H，m)，3.50(3H，s)，3.55(2H，m)，3.65(4H，m)，3.84(2H，m).3.99(5H，m)，4.71(2H，bs)，6.90(1H，s)，7.12(1H，d)，7.30(1H，d)，7.50(1H，dd)，元素分析C24H30N6O4S实测值C，57.86；H，6.03；N，16.45％；计算值C，57.82；H，6.07；N，16.85％。实施例74-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(3-吡啶基)喹唑啉(a)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-羟基-5-碘喹唑啉钠盐在室温、通入N2下，通过滴加氰酸钠(7.9g，120mmol)和三氟乙酸(8.4ml，105mmol)来处理实施例1(e)化合物(9.16g，30mmol)的CH2Cl2(200ml)悬浮液，将反应混合物搅拌60小时。将混合物减压蒸发，把得到的固体悬浮在NaOH水溶液(20g NaOH溶于150ml水)和MeOH(200ml)的混合物中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将得到的橙色溶液减压蒸发来除去MeOH，用EtOAc处理形成的水悬浮液，过滤，依次用H2O(3×)、丙酮(3×)和乙醚洗涤固体，得到了此副标题化合物，为浅黄色固体(7.75g，69％)。Rf0.53(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH384/14/2，体积比)。MSm/z 322(MH+)。(b)4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-碘喹唑啉将DMF(1.8ml，23.0mmol)滴加到三氯氧化磷(5.4ml，57.6mmol)中，然后加入步骤(a)产物(4.0g，11.5mmol)。把得到的混合物在90℃加热30分钟，然后再加入一定量的三氯氧化磷(5ml)，继续加热18小时。将反应混合物冷却，小心地倒入EtOAc(400ml)和H2O(200ml)的混合物中，用碳酸氢钠水溶液中和混合物，用EtOAc(2×)萃取水层，合并有机层，用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了棕色固体。将此棕色固体悬浮在2N的NaOH水溶液(300ml)中，加入二噁烷(100ml)，快速搅拌下，将混合物在90℃加热2分钟。冷却后，分离出固体，过滤收集，依次用H2O和丙酮洗涤，在60℃真空干燥，得到了此副标题化合物，为灰白色固体(2.79g，66％)。Rf0.76(EtOAc)。MS m/z 366，368(MH+)。(c)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-碘-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹唑啉按照实施例6(h)的方法，用步骤(b)产物制备此副标题化合物。以定量产率制得了此副标题化合物，为浅棕色泡沫体。Rf0.41(EtOAc)。MS m/z 543(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(3-吡啶基)喹唑啉将3-吡啶基二乙基硼烷(485mg，3.3mmol)、四(三苯基膦)钯(64mg，0.055mmol)和氢氧化钾(600mg，10.7mmol)加到步骤(c)产物(300mg，0.55mmol)在THF(25ml)和H2O(5ml)混合物中的溶液，通入N2下把混合物加热回流18小时。冷却后，将反应混合物在EtOAc和2N的NaOH水溶液两相之间分配，分离水层，再用另外的EtOAc萃取两次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了泡沫体。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，获得了标题化合物，为无色泡沫体(42mg，15％)。
Rf0.10(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 494(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.00(2H，m)，3.18(4H，m)，3.35(2H，m)，3.50(3H，s)，3.55(2H，m)，3.67(4H，m)，3.84(2H，m)，3.97(2H，m)，4.00(3H，s)，4.48(2H，bs)，6.97(1H，s)，7.45(1H，m)，7.74(1H，m)，8.68(1H，m)，8.74(1H，m).元素分析C24H31N7O40.2.EtOAc 0.5.H2O实测值C，59.85；H，6.42；N，18.54％；计算值C，59.57；H，6.51；N，18.85％。实施例84-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照实施例5的方法，用实施例7(c)化合物制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，然后用己烷/EtOAc研制，用甲苯重结晶，获得了此标题化合物(19％)，为无色固体。
Rf0.25(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z494(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.00(2H，p)，3.15(4H，t)，3.30(2H，dd)，3.45-3.58(2H，m)，3.50(3H，s)，3.65(4H，t)，3.82(2H，t)，3.94(2H，t)，3.97(3H，s)，4.55(2H，s)，6.94(1H，s)，7.39(1H，m)，7.42(1H，d)，7.82(1H，t)，8.77(1H，d).元素分析C25H31N7O40.5.H2O实测值C，59.91；H，6.27；N，19.23％；计算值C，59.75；H，6.42；N，19.50％。实施例94-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹唑啉(a)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-碘-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹唑啉按照实施例6(h)的方法，用实施例7(b)化合物和5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘[Shiozawa等人，《药物化学公报》(Chem.Pharm.Bull.，)32，2522(1984)]制备此副标题化合物。以定量产率制得了此副标题化合物，为棕色泡沫体。Rf0.35(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 464(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹唑啉按照实施例5的方法，用步骤(a)产物制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，体积比)作为洗脱液，获得了此标题化合物(30％)，为浅黄色固体。
Rf0.13(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z415(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.08(2H，t)，3.52(3H，s)，3.97(3H，s)，4.20(2H，t)，4.67(2H，bs)，5.00(2H，s)，7.03(1H，s)，7.12(1H，m)，7.40(1H，m)，7.48(2H，m)，7.84(1H，dt)，8.40(1H，d)，8.78(1H，d).元素分析C23H22N6O20.5.H2O实测值C，65.17；H，5.27；N，19.64％；计算值C，65.24；H，5.48；N，19.84％。实施例104-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹唑啉按照实施例5的方法，用实施例9(a)化合物和2-(三正丁基甲锡烷基)嘧啶[Sandosham等人，《四面体》(Tetrahedron)，50，275(1994)]制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，然后在2N的HCl水溶液和EtOAc两相之间分配，用EtOAc(3×)洗涤水层，用2N的NaOH水溶液碱化，用EtOAc(3×)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了此标题化合物(21％)，为浅黄色固体。
Rf0.39(CH2Cl2/MeOH 9/1，v/v).MS m/z 416(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.06(2H，t)，3.68(3H，s)，3.98(3H，s)，4.20(2H，t)，4.61(2H，bs)，5.00(2H，s)，7.06(1H，s)，7.13(1H，m)，7.38(1H，m)，7.50(1H，d)，8.43(1H，d)，8.92(2H，d).元素分析C22H21N7O20.15.CH2Cl20.1.EtOAc实测值C，61.99；H，5.08；N，22.11％；计算值C，61.98；H，5.10；N，22.44％。实施例114-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘-6-基)喹唑啉(a)1-(叔丁氧基羰基)-3-(N，N-二甲氨基亚甲基)-4-哌啶酮搅拌下，将DMF二甲基乙缩醛(5.82ml，0.044mol)加到1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮[Ashwood等人，《化学会志》(J.Chem.Soc.)，Perkin 1，641(1995)](8.73g，0.044mol)的DMF(80ml)溶液中，通入N2下，将反应混合物在80℃加热18小时。冷却后，减压除去DMF，把剩余物在EtOAc和H2O两相之间分配，用H2O和饱和盐水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥，蒸发得到了此副标题化合物，为固体(8.44g，76％)。Rf0.33(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 255(MH+)。(b)6-(叔-丁氧基羰基)-(5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘)将钠(762mg，0.033mol)加到EtOH(150ml)中，然后加入乙酸甲脒(3.45g，0.033mol)，在室温、通入N2下，将反应混合物搅拌30分钟。然后加入步骤(a)产物(8.43g，0.033mol)的EtOH(50ml)溶液，将反应混合物加热回流18小时，冷却后，减压浓缩。把剩余物在EtOAc和H2O两相之间分配，用饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。用硅胶纯化，以CH2Cl2/MeOH(96/4，体积比)作为洗脱液，获得了此副标题化合物，为油状物(5.09g，65％)。Rf0.57(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 236 (MH+)。(c)5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘盐酸盐在0℃，将HCl通入步骤(b)产物(4.80g，0.020mol)在MeOH和乙醚混合物(50ml，1/1，体积比)中的溶液直到饱和。然后用约2小时使混合物的温度升至室温，生成了沉淀。将上层溶液倒出，分离到了沉淀，用乙醚(2×)洗涤，真空干燥，获得了此副标题化合物，为无色固体(2.85g，81％)。Rf0.13(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 136(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-碘-2-(5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘-6-基)喹唑啉按照实施例6(h)的方法，用步骤(c)产物和实施例7(b)化合物制备此副标题化合物。获得的副标题化合物为无色固体(65％)。Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 465(MH+)。(e)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘-6-基)喹唑啉按照实施例5的方法，用步骤(d)产物和2-(三正丁基甲锡烷基)嘧啶制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，获得了此标题化合物(15％)，为无色泡沫体。
Rf0.30(CH2Cl2/MeOH9/1，v/v). MS m/z 417(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.03(2H，t)，3.68(3H，s)，4.00(2H，m)，4.22(2H，t)，4.47(2H，bs)，5.00(2H，s)，6.94(1H，s)，7.07(1H，s)，7.38(1H，t)，8.55(1H，s)，8.95(2H，d)，9.00(1H，s).元素分析C21H20N8O20.5.CH2Cl2实测值C，56.61；H，4.73；N，28.84％；计算值C，56.26；H，4.61；N，24.42％。实施例124-氨基-2-(7-氨基磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉将2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶(1.1g，3.0mmol)、氯化锂(1.5g，35mmol)、四(三苯基膦)钯(320mg，0.27mmol)和碘化铜(I)(78mg，0.41mmol)加到实施例7(b)化合物(1.0g，2.7mmol)的二噁烷(20ml)溶液中，将反应混合物在100℃加热2小时。冷却后，把反应混合物在2N的HCl水溶液和EtOAc两相之间分配，再用EtOAc(3×)萃取水层，然后用2N的NaOH水溶液碱化，用EtOAc(3×)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了浅黄色固体。将固体悬浮在乙醚中，过滤，得到了此副标题化合物，为无色固体(660mg，76％)。Rf0.53(EtOAc)。MS m/z 317，319(MH+)。(b)4-氨基-2-(7-氨基磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉将1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺盐酸盐(300mg，1.2mmol)和三乙胺(0.33ml，2.4mmol)加到步骤(a)产物(250mg，0.8mmol)的正丁醇/DMA(3∶1，体积比，8ml)的溶液中，通入N2下，将反应混合物在100℃加热18小时。冷却后，把反应混合物在EtOAc和2N的氢氧化钠水溶液两相之间分配，分离水层，用EtOAc萃取，合并有机层，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(95/5/0.5，体积比)作为洗脱液，获得了油状物，将其溶于CH2Cl2/MeOH，用己烷将产物再沉淀，过滤，真空干燥，得到了此标题化合物，为无色固体(198mg，50％)。
Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2，v/v). MS m/z 493(MH+).1H NMR(D6-DMSO)δ0.90(2H，m)，3.42(3H，s)，3.94(3H，s)，4.00(2H，m)，4.94(2H，s)，5.50(2H，bs)，6.94(1H，s)，7.26(2H，s)，7.32(1H，d)，7.40-7.55(2H，m)，7.55-7.68(2H，m)，7.94(1H，t)，8.71(1H，d).元素分析C24H24N6O4S 0.4.己烷0.9.H2O实测值C，58.57；H，5.35；N，15.75％；计算值C，58.97；H，5.73；N，15.64％。实施例134-氨基-6，7-二甲氧基-2-(2-异二氢吲哚基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照实施例12(b)的方法，用实施例12(a)化合物和异二氢吲哚盐酸盐制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，以EtOAc作为洗脱液，然后用CH2C12和乙醚研制，获得了此标题化合物(51％)，为无色泡沫体。
Rf0.42(EtOAc). MS m/z 400(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.55(3H，s)，4.03(3H，s)，4.70(2H，s)，4.97(4H，s)，7.08(1H，s)，7.21-7.50(6H，m)，7.84(1H，t)，8.88(1H，d).元素分析C23H21N5O20.4.CH2Cl20.25.乙醚实测值C，65.15；H，5.21；N，15.54％；计算值C，64.83；H，5.42；N，15.50％。实施例144-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘-6-基)喹唑啉按照实施例12(b)的方法，用实施例12(a)化合物和实施例11(c)化合物制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，用EtOAc/MeOH(95/5，体积比)洗脱，然后用乙醚研制，获得了此标题化合物(35％)，为无色固体。
Rf0.18(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v).MS m/z 416(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.03(2H，t)，3.52(3H，s)，4.00(3H，s)，4.20(2H，t)，4.74(2H，s)，5.00(2H，s)，7.03(1H，s)，7.40(1H，m)，7.45(1H，d)，7.84(1H，t)，8.55(1H，s)，8.78(1H，d)，9.00(1H，s).元素分析C22H21N7O20.3.CH2Cl2实测值C，60.94；H，5.13；N，21.93％；计算值C，60.74；H，4.94；N，22.24％。实施例154-氨基-6，7-二甲氧基-2-(7-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氢-1H.3-苯并氮杂-3-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)3-叔丁氧基羰基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H.3-苯并氮杂在0℃，将二碳酸二叔丁酯的CH2Cl2溶液滴加到7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H.3-苯并氮杂[Pecherer等人，《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)8，779(1971)](1.92g，0.01mol)的CH2Cl2(40ml)溶液中，在室温下将反应混合物搅拌18小时。把反应混合物减压蒸发，得到了油状物，将其加到CH2Cl2中，依次用碳酸钠水溶液(3×)、1N的HCl水溶液(3×)和饱和盐水(2×)洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到了油状物。用己烷研制，得到了此副标题化合物，为无色固体(2.33g，80％)。Rf0.8(CH2Cl2/MeOH95/5，体积比)。熔点106-108℃。(b)7-氨基-3-叔丁氧基羰基-2，3，4，5-四氢-1H.3-苯并氮杂在室温，将步骤(a)产物(2.1g，7.2mmol)在EtOAc(20ml)和MeOH(20ml)混合物中的溶液用钯/炭(5％重量比，100mg)、在345kPa(50 p.s.i.)压力下氢化3小时。过滤后，将滤液减压蒸发，得到了此副标题化合物，为油状物(2.0g，定量)。Rf0.7(CH2Cl2/MeOH9/1，体积比)。元素分析C15H22N2O2实测值C，68.96；H，8.63；N，10.33％；计算值C，68.67；H，8.45；N，10.68％。(c)3-叔丁氧基羰基-7-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氢-1H.3-苯并氮杂在0℃，将甲磺酰氯(0.56ml，7.3mmol)滴加到步骤(b)产物(1.9g，7.2mmol)的吡啶(40ml)溶液中，把得到的橙色溶液搅拌18小时。将反应混合物减压蒸发，得到了油状物，将其溶于CH2Cl2，依次用碳酸氢钠水溶液(3×)和饱和盐水(3×)萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了油状物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，然后用乙醚研制，得到了此副标题化合物，为白色固体(1.2g，49％)。Rf0.5(CH2Cl2/MeOH95/5，体积比)。熔点153-154℃。(d)7-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氢-1H.3-苯并氮杂盐酸盐按照实施例11(c)的方法，用步骤(d)产物制备此副标题化合物。获得了此副标题化合物(71％)，为无色固体。Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH384/14/2，体积比)。(e)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(7-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氢-1H.3-苯并氮杂-3-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照实施例12(b)的方法，用步骤(d)产物和实施例12(a)化合物制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(97/3/0.5，体积比)作为洗脱液，获得了此标题化合物(40％)，为无色固体。
Rf0.31(EtOAc/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 521(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.90(4H，bm)，3.00(3H，s)，3.53(3H，s)，4.00(7H，bm)，4.65(2H，bs)，6.68(1H，bs)，6.96(2H，s)，7.03(1H，s)，7.10(1H，m)，7.42(1H，m)，7.48(1H，m)，7.95(1H，t)，8.80(1H，d).元素分析C26H28N6O4S 0.5.CH2Cl2实测值C，56.65；H，5.26；N，14.66％；计算值C，56.53；H，5.19；N，14.93％。实施例164-氨基-6，7-二甲氧基-2-[7-(4-吗啉磺酰氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)7-(4-吗啉磺酰氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉将吗啉(0.74ml，8.5mmol)加到2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯[B1ank等人，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)23，837(1980)](1.0g，3.3mmol)的THF(40ml)溶液中，立即生成了稠的白色沉淀。5分钟后，加入碳酸钠(1.7g，16.5mmol)的水(20ml)溶液，然后加入MeOH和H2O的混合物(20ml，1/1，体积比)。将得到的澄清溶液在室温下搅拌18小时，然后把反应混合物在EtOAc和2N的NaOH水溶液两相之间分配，分离水层，用EtOAc(8×)萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到了此副标题化合物，为无色固体(650mg，70％)。Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 283(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[7-(4-吗啉磺酰氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照实施例12(b)的方法，用步骤(a)产物和实施例12(a)化合物制备此标题化合物。
MS m/z 563(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.00(6H，m)，3.53(3H，s)，3.73(4H，m)，3.98(3H，s)，4.12(2H，t)，4.70(2H，bs)，5.07(2H，s)，7.05(1H，s)，7.32(1H，d)，7.40(1H，m)，7.48(1H，d)，7.53(1H，d)，7.60(1H，s)，7.84(1H，t)，8.78(1H，d).实施例174-氨基-6，7-二甲氧基-2-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘-6-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)6-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘把钠(690mg，30.0mmol)加到EtOH(75ml)中来制备乙醇钠的EtOH溶液，将其用实施例11(a)化合物(7.62g，30.0mmol)和乙酰胺盐酸盐(3.12g，33.0mmol)处理。把反应混合物加热回流18小时，然后在EtOAc和碳酸氢钠水溶液两相之间分配，分离有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了油状物。用硅胶纯化产物，以EtOAc/MeOH(98/2，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为固体结晶(6.47g，87％)。
Rf0.31(EtOAc/MeOH 95/5，v/v).1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.68(3H，s)，2.92(2H，m)，3.73(2H，m)，4.57(2H，s)，8.38(1H，s)(b)2-甲基-5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘盐酸盐按照实施例11(c)的方法，用步骤(a)产物制备此副标题化合物。把产物在EtOAc和2N的NaOH水溶液两相之间分配，用EtOAc反复萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了此副标题化合物(7％)，为黄色油状物，放置后会结晶。1H NMR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，2.90(2H，t)，3.25(2H，t)，4.00(2H，s)，8.38(1H，s).(c)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘-6-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照实施例12(b)的方法，用步骤(b)产物和实施例12(a)化合物制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，以EtOAc/MeOH(94/6，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物(32％)，为无色泡沫体。
Rf0.33(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 430(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，2.97(2H，m)，3.50(3H，s)，3.98(3H，s)，4.15(2H，t)，4.73(2H，bs)，4.93(2H，bs).7.00(1H，s)，7.40(2H，m)，7.82(1H，t)，8.42(1H，s)，8.75(1H，d).元素分析C23H23N7O20.3.CH2Cl2实测值C，56.65；H，5.26；N，14.66％；计算值C，56.53；H，5.19；N，14.93％。实施例184-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘-7-基)喹唑啉(a)1-三苯甲基-3-哌啶酮搅拌下，将三苯甲基氯(13.1g，47.0mmol)加到3-哌啶酮盐酸盐(5.79g，42.7mmol)和三乙胺(14.9ml，107mmol)的CH2Cl2(100ml)悬浮液中，在室温、通入N2下，将反应混合物搅拌16小时。过滤得到的混合物，依次用H2O和5％的柠檬酸水溶液洗涤滤液，用MgSO4干燥，减压蒸发。用戊烷研制，得到了此副标题化合物，为无色固体(4.8g，33％)。Rf0.23(CH2Cl2/戊烷2/3，体积比)。
1H NMR(CDCl3)δ2.05(2H，m)，2.35(2H，m)，2.45(2H，m)，2.85(2H，s)，7.06-7.55(15H，m).(b)4-(N，N-二甲基氨基亚甲基)-1-三苯甲基-3-哌啶酮按照实施例11(a)的方法，用步骤(a)产物制备此副标题化合物。用乙醚结晶，得到了此副标题化合物(52％)，为无色固体。Rf0.23(CH2Cl2/戊烷2/3，体积比)。
1H NMR(CDCl3)δ2.35(2H，t)，2.87(2H，t)，2.97(2H，s)，3.13(6H，s)，7.13(3H，m)，7.24(7H，m)，7.50(6H，m).(c)7-三苯甲基-5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘按照实施例11(b)的方法，用步骤(b)产物制备此副标题化合物。通过硅胶色谱法纯化产物，以CH2C12/乙醚(9/1，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(51％)。Rf0.33(CH2Cl2/乙醚85/15，体积比)。
1H NMR(CDCl3)δ2.60(2H，t)，2.97(2H，t)，3.58(2H，s)，7.06-7.37(8H，m)，7.52(7H，m)，8.45(1H，s)，8.90(1H，s).(d)5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘盐酸盐按照实施例11(c)的方法，用步骤(c)产物制备此副标题化合物。用MeOH/乙醚结晶产物，得到了此副标题化合物(65％)，为橙色吸湿性固体。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.06(2H，m)，3.40(2H，m)，4.26(2H，s)，8.68(1H，s)，9.00(1H，s)，9.96(2H，bs).(e)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘-7-基)喹唑啉按照实施例12(b)的方法，用步骤(d)产物和实施例12(a)化合物制备此标题化合物。用硅胶对产物进行纯化，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物(66％)，为浅棕色固体。0.20(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 416(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.92(2H，t)，3.52(3H，s)，4.00(3H，s)，4.18(2H，t)，4.70(2H，bs)，5.18(2H，bs)，7.05(1H，s)，7.41(1H，m)，7.43(1H，m)，7.83(1H，t)，8.50(1H，s)，8.79(1H，d)，9.02(1H，s).元素分析C22H21N7O20.25.CH2Cl2实测值C，61.24；H，4.91；N，22.35％；计算值C，61.20；H，4.96；N，22.46％。实施例194-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲基磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)5-甲基磺酰氨基异喹啉将甲磺酰氯(3.2ml，42mmol)加到5-氨基异喹啉(5.0g，35mmol)的吡啶(40ml)溶液中，将混合物放置72小时。然后将反应混合物倒入柠檬酸水溶液(10％，400ml)中，用EtOAc(2×230ml)萃取。蒸发有机层，用硅胶纯化得到的剩余物，以CH2Cl2/MeOH作为洗脱液，获得了此副标题化合物，为固体(3.55g，46％)。Rf0.03(CH2Cl2/乙醚4/1，体积比)。
1H NMR(D6-DMSO)δ3.07(3H，s)，7.68(1H，t)，7.75(1H，d)，8.03(1H，d)，8.10(1H，d)，8.54(1H，d)，9.32(1H，s)，9.79(1H，bs).(b)5-甲基磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐用二氧化铂(1.5g)和1N的HCl水溶液(15.7ml)处理步骤(a)产物(3.50g，15.7mmol)的EtOH(205ml)溶液。在414kPa(60p.s.i.)的压力下将混合物氢化16小时，然后过滤反应混合物。减压蒸发滤液，用CH2Cl2研制，获得了此副标题化合物，为无色固体。把过滤得到的固体剩余物置于MeOH/H2O(1/2，体积比)中，过滤此悬浮液，用CH2Cl2(3×)洗涤，蒸发滤液，又得到了一部分此副标题化合物(总共得到了3.45g，84％)。Rf0.21(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.96-3.10(2H，m)，3.31(3H，m)，4.21(2H，s)，7.12(1H，m)，7.26(2H，m)，9.24(1H，s)，9.61(2H，bs).(c)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲基磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照实施例12(b)的方法，用步骤(b)产物和实施例12(a)化合物制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物(80％)，为浅棕色固体。
Rf0.21(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 507(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.80(2H，t)，3.02(3H，s)，3.53(3H，s)，4.00(3H，s)，4.12(2H，t)，4.67(2H，bs)，4.97(2H，s)，6.15(1H，s)，7.03(1H，s)，7.10(1H，d)，7.21(1H，d)，7.32(1H，d)，7.42(1H，m)，7.46(1H，d)，7.84(1H，t)，8.79(1H，d).元素分析C25H26N6O4S 0.56.CH2Cl2实测值C，55.09；H，4.90；N，14.94％；计算值C，55.38；H，4.93；N，15.16％。实施例204-氨基-6，7-二甲氧基-2-[7-(1-哌嗪磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)7-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉按照实施例16(a)方法，用1-叔丁氧基羰基哌嗪和2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯制备此副标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(93/7，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物(35％)，为无色固体。Rf0.56(CH2Cl2/MeOH，9/1，体积比)。MS m/z 382(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[7-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照实施例12(b)的方法，用步骤(a)产物和实施例12(a)化合物制备此副标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(96/4，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(69％)，为无色固体。Rf0.25(CH2Cl2/MeOH 96/4，体积比)。(c)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[7-(1-哌嗪磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉三盐酸盐按照实施例11(c)的方法制备此标题化合物。用CH2Cl2研制产物，得到了此标题化合物(58％)，为无色固体。
MS m/z 562(MH+).1H NMR(d6-DMSO)δ3.03-3.25(11H，m)，3.50(3H，s)，4.00(3H，s)，4.12(2H，t)，5.17(2H，bs)，5.58(1H，bs)，7.52-7.68(5H，m)，7.94(1H，s)，8.07(1H，t)，8.62(1H，bs)，8.80(1H，d)，9.20(2H，bs)，12.72(1H，bs).元素分析C28H31N7O4S 3.HCl 2.5.H2O实测值C，46.88；H，5.61；N，13.68％；计算值C，46.96；H，5.48；N，13.69％。实施例214-氨基-2-[5-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)5-(三氟甲磺酸根合)异喹啉将吡啶(8.35ml，0.10mol)加到5-羟基异喹啉(5.0g，0.034mol)的CH2Cl2溶液中，把溶液冷却到-40℃，然后滴加三氟甲磺酸酐(8.47ml，0.052mol)。将反应混合物的温度升至室温并且搅拌18小时，然后加入H2O，分离有机层，用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为固体(6.93g，73％)。Rf0.70(CH2Cl2/MeOH 9/1，体积比)。(b)5-(N，N-二乙基甲酰氨基)异喹啉将乙酸钯(12mg，0.054mmol)、三苯基膦(28mg，0.11mmol)和二乙胺(3.7ml，36mmol)加到步骤(a)产物(500mg，1.8mmol)的DMF(4ml)溶液中，在通入CO下，将反应混合物在60℃加热20小时。冷却后，用饱和盐水稀释反应混合物，用EtOAc(3×)萃取，合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(97/3，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为固体(220mg，53％)。Rf0.45(CH2Cl2/MeOH 9/1，体积比)。MS m/z229(MH+)。(c)5-(N，N-二乙基甲酰氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉按照实施例19(b)的方法，用步骤(b)产物制备此副标题化合物。把粗产物在CH2Cl2和碳酸氢钠水溶液两相之间分配，再用CH2Cl2萃取水层。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(66％)，为油状物。Rf0.09(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，体积比)。MS m/z 233(MH+)。(d)5-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉将硼烷的THF溶液(1M，18ml，18.0mmol)滴加到步骤(c)产物(1.39g，6.0mmol)的THF(20ml)溶液中。在通入N2下，将反应混合物加热回流18小时，然后把反应混合物冷却，加到2N的HCl水溶液/MeOH(1/1，体积比，100ml)混合物中，搅拌2小时。减压蒸发除去MeOH，把反应混合物碱化至pH为10，用CH2Cl2(3×)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到了此副标题化合物，为油状物(840mg，64％)。
MS m/z 219(MH+).1H NMR(CDCl3)δ1.05(6H，t)，2.40(1H，bs)，2.52(4H，q)，2.89(2H，t)，3.20(2H，t)，3.47(2H，s)，4.06(2H，s)，6.90(1H，d)，7.09(1H，t)，7.20(1H，d).(e)4-氨基-2-[5-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照实施例12(b)的方法，用步骤(d)产物和实施例12(a)化合物制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物(30％)，为无色泡沫体。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(6H，t)，2.53(4H，q)，3.00(2H，t)，3.50(3H，s)，3.53(2H，s)，4.00(3H，s)，4.08(2H，t)，4.73(2H，bs)，4.98(2H.s)，7.0-7.3(4H，m)，7.40(2H，m)，7.82(1H，t)，8.77(1H，d).元素分析C29H34N6O20.2 CH2Cl2实测值C，68.36；H，6.71；N，15.96％；计算值C，68.01；H，6.72；N，16.30％。实施例224-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-嘧啶基)喹啉(a)2-乙酰基-(5-甲磺酰氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉在0℃，将乙酸酐(1.2ml，13.1mmol)和三乙胺(3.4ml，24.0mmol)加到实施例19(b)化合物(2.87g，10.9mmol)的CH2Cl2溶液中，在室温下将反应搅拌16小时，然后把反应混合物在EtOAc和碳酸氢钠水溶液两相之间分配，再用另一部分EtOAc萃取水相。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，蒸发，得到了油状物。将油状物溶于MeOH(15ml)，用碳酸钠水溶液(7％，重量比，15ml)处理，在室温下将此混合物搅拌16小时，减压蒸发除去MeOH，用2N的HCl水溶液将pH调至8，用EtOAc(2×)萃取产物。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，蒸发得到了油状物，用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，得到了油状产物(2.0g，68％)。Rf0.20(CH2Cl2/MeOH 9/5，体积比)。MS m/z 269(MH+)。(b)3，4-二甲氧基-2-碘-6-[1-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)亚乙基氨基]苯甲腈按照实施例1(f)的方法，用步骤(a)产物和实施例1(e)化合物制备此副标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(93％)，为无色泡沫体。Rf0.30(CH2Cl2/MeOH 95/5，体积比)。MS m/z 555(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-6-[1-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)亚乙基氨基]-2-(2-嘧啶基)苯甲腈按照实施例5的方法，用步骤(b)产物和2-(三正丁基甲锡烷基)嘧啶制备此副标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(96/4，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(32％)，为泡沫体。Rf0.11 (CH2Cl2/MeOH 95/5，体积比)。MS m/z 507(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-嘧啶基)喹啉将氯化锌的THF溶液(0.5M，10.6ml，5.3mmol)加到步骤(c)产物(180mg，0.36mmol)的THF(5ml)溶液中，把反应混合物加热回流70小时，再加入一部分氯化锌的THF溶液(0.5M，3.5ml)，继续加热回流7小时。冷却后，将反应混合物在CH2Cl2与EDTA的2NNaOH水溶液两相之间分配，用饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物，为无色固体(38mg，66％)。
Rf0.28(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 507(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.83(2H，m)，3.00(3H，s)，3.64(3H，s)，3.96(5H，m)，4.46(2H，bs)，4.77(2H，s)，6.07(1H，s)，7.0-7.2(1H，bs)，7.06(1H，s)，7.15(1H，t)，7.22(1H，d)，7.43(1H，t)，7.50(1H，bs)，8.96(2H，d).实施例234-氨基-6-乙氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-7-甲氧基-5-(2-吡啶基)喹啉(a)3-羟基-2-碘-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈将碘化锂(4.0g，30mmol)加到实施例1(d)化合物(10.0g，30mmol)的可力丁(100ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在100℃加热1.5小时。冷却后，将反应混合物在2N的NaOH水溶液和EtOAc两相之间分配，分离水层和有机层，再用3份EtOAc萃取产物。合并有机层，用2N的HCl水溶液(2×)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH(97/3，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为无色固体(6.96g，73％)。Rf0.16(CH2Cl2/MeOH 95/5，体积比)。MS m/z 338(MNH4+)。(b)3-乙氧基-2-碘-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈将碳酸钾(4.49g，32.5mmol)加到步骤(a)产物(6.95g，21.7mmol)和溴乙烷(1.78ml，23.8mmol)的DMF(70ml)溶液中，将反应在60℃加热18小时。冷却后，将反应混合物在2N的HCl水溶液和EtOAc两相之间分配，分离有机层，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH(97/3，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为无色固体(2.94g，39％)。Rf0.68(CH2Cl2/MeOH 95/5，体积比)。MS m/z 366(MNH4+)。(c)6-氨基-3-乙氧基-2-碘-4-甲氧基苯甲腈按照实施例1(e)的方法，用步骤(b)产物制备此副标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(72％)，为无色固体。Rf0.11(CH2Cl2/MeOH 95/5，体积比)。MS m/z 336(MNH4+)。(d)3-乙氧基-2-碘-6-[1-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)亚乙基氨基]-4-甲氧基苯甲腈按照实施例1(f)的方法，用步骤(c)产物和实施例22(a)化合物制备此副标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(53％)，为无色泡沫体。Rf0.14(CH2Cl2/MeOH 95/5，体积比)。MS m/z 569(MH+)。(e)3-乙氧基-6-[1-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)亚乙基氨基]-4-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯甲腈按照实施例5的方法，用步骤(d)产物和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备此副标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(94/6，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(54％)，为泡沫体。Rf0.14(CH2Cl2/MeOH 95/5，体积比)。MS m/z 520(MH+)。(f)4-氨基-6-乙氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-7-甲氧基-5-(2-吡啶基)喹啉将步骤(e)产物(1.14g，2.19mmol)的THF(10ml)溶液冷却至-78℃，用二异丙基氨基化锂的环己烷溶液(1.5M，4.4ml，6.6mmol)处理。然后用约1小时使反应温度升至室温，将反应混合物在EtOAc和H2O两相之间分配，再用另外3份EtOAc萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(93/7/1，体积比)作为洗脱液，然后用乙醚研制，得到了此标题化合物，为无色泡沫体(510mg，45％)。
Rf0.23(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 520(MH+).1H NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，2.84(2H，m)，3.00(3H，s)，3.82(4H，m)，3.98(3H，s)，4.22(2H，q)，4.77(2H，s)，5.93(1H，s)，7.07(1H，m)，7.17(1H，t)，7.20-7.35(2H，m)，7.40(1H，t)，7.50(1H，d)，7.81(1H，t)，7.46(1H，d)，8.77(1H，d).元素分析C27H29N5O4S 0.25.CH2Cl2实测值C，60.32；H，5.66；N，12.60％；计算值C，60.51；H，5.50；N，12.95％。实施例244-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹啉(a)6-乙酰基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘在0℃，将三乙胺(6.1ml，43.8mmol)和乙酰氯(3.11ml，43.8mmol)滴加到5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘(4.9g，36.5mmol)的CH2Cl2溶液中，将反应温度升至室温，并且再搅拌18小时。把反应混合物在H2O和CH2Cl2两相之间分配，分离水层和有机层，再用CH2Cl2萃取水层2次。合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发，用硅胶纯化得到的剩余物，以EtOAc/MeOH/0.88 NH3(95/5/1，体积比)作为洗脱液。得到了此副标题化合物(58％)，为油状物。
Rf0.60(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2，v/v).1H NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，3.04(2H，m)，3.75 and 3.90(2H，2xm)，4.60 and 4.70(2H，2xs)，7.10(1H，m)，7.42(1H，m)，8.42(1H，m).(b)3，4-二甲氧基-2-碘-6-[1-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)亚乙基氨基]苯甲腈按照实施例1(f)的方法，用步骤(a)产物和实施例1(e)化合物制备此副标题化合物。用硅胶纯化产物，以EtOAc/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(80％)，为浅黄色固体。Rf0.58(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1，体积比)。MS m/z 463(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶基)-6-[1-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)亚乙基氨基]苯甲腈按照实施例5的方法，用步骤(b)产物和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备此副标题化合物。用硅胶纯化产物，以EtOAc/MeOH/0.88NH3(95/5/1，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(51％)，为泡沫体。Rf0.26(EtOAc/MeOH/0.88NH390/10/1，体积比)。MS m/z 414(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹啉按照实施例23(f)的方法，用步骤(c)产物制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，以EtOAc/MeOH/0.88NH3(96/3.5/0.5，体积比)作为洗脱液，然后用乙醚研制，得到了此标题化合物(22％)，为浅棕色固体。Rf0.31(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1，体积比)。MS m/z 414(MH+)。
1HNMR(CDCl3)δ3.13(2H，m)，3.52(3H，s)，3.82(2H，bs)，3.98(5H，m)，4.83(2H，s)，5.98(1H，s)，7.13(1H，m)，7.22(1H，bs)，7.38(1H，m)，7.48(1H，d)，7.53(1H，m)，7.80(1H，m)，8.43(1H，d)，8.76(1H，d).元素分析C24H23N5O2S 0.4.乙醚0.6H2O实测值C，67.74；H，6.26；N，15.43％；计算值C，67.86；H，6.07；N，15.33％。实施例254-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹啉(a)3，4-二甲氧基-2-嘧啶基-6-[1-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)亚乙基氨基]苯甲腈按照实施例5的方法，用实施例24(b)产物和2-(三正丁基甲锡烷基)嘧啶制备此副标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(75％)，为泡沫体。Rf0.21(乙醚)。MS m/z 415(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹啉将氢氧化钾粉末(72mg，1.29mmol)加到步骤(a)产物(530mg，1.28mmol)的DMSO(5ml)溶液中。将反应混合物在95℃加热45分钟。冷却后，把反应混合物倒入柠檬酸中，用2N的NaOH水溶液碱化。然后用EtOAc(4×)萃取产物。合并有机层，依次用H2O、饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(96/3.5/0.5，体积比)作为洗脱液。用乙醚研制产物，得到了此标题化合物，为橙色固体(91mg，17％)。
Rf0.11 CH2Cl2/MeOH(95/5，v/v). MS m/z 415(MH+).1H NMR(CDCl3)，δ3.10(2H，t)，3.69(3H，s)，3.79(2H，s)，4.00(2H，m)，4.05(3H，s)，4.82(2H，s)，6.01(1H，s)，7.05(1H，m)，7.40(1H，t)，7.50(1H，m)，8.40(1H，m)，8.90(2H，m).实施例264-氨基-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(2-吡啶基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉(a)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯将浓硫酸(25ml)加到3-羟基-4-甲氧基苯甲酸(33.63g，0.2mol)的MeOH(500ml)悬浮液中，把反应混合物加热回流2小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩至100ml，用EtOAc萃取剩余物。依次用H2O(2×)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发，获得了此副标题化合物，为无色晶体(33.0g，91％)。Rf0.59(EtOAc)。MS m/z 183 (MH+)。(b)三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯在-40℃，用约45分钟将2，2，2-三氟乙醇(28.0g，0.28mol)和三乙胺(29.3g，0.29mol)的混合物滴加到三氟甲磺酸酐(80.4g，0.3mol)的CH2Cl2(50ml)溶液中。滴加完后，将反应混合物的温度升至室温，依次用H2O和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。获得了此副标题化合物的CH2Cl2溶液，将其直接用于下一步骤。(c)4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯把步骤(b)产物(65.0g，0.28mol)的溶液加到步骤(a)产物(33.0g，0.181mol)在碳酸钾(41.4g，0.3mol)和DMF(100m1)混合物中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压蒸发反应混合物。把剩余物在乙醚和H2O两相之间分配，用饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。用己烷研制粗产物，获得了此副标题化合物，为无色固体(42.55g，2步反应的产率为93％)。Rf0.47(CH2Cl2)。MS m/z 265 (MH+)。(d)4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸将2N的NaOH水溶液(160ml，0.32mol)加到步骤(c)产物(42.25g，0.16mol)的MeOH溶液中。把反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在50℃搅拌1小时。冷却后，减压蒸发反应混合物。把剩余物在EtOAc和2N的HCl水溶液两相之间分配，用MgSO4干燥有机层，减压蒸发，获得了此副标题化合物，为无色固体(40.4g，100％)。Rf0.13(己烷/EtOAc 1/1，体积比)。MS m/z 251(MH+)。(e)4，4-二甲基-2-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-Δ2-噁唑啉在0℃，用15分钟将草酰氯(40.6g，0.32mol)加到步骤(d)产物(40.0g，0.16mol)在CH2Cl2(200ml)和DMF(0.5ml)的悬浮液中。在0℃将反应混合物搅拌30分钟，用约1.5小时使反应混合物的温度升至室温，减压蒸发。将剩余物再溶于CH2Cl2(300ml)中，在0℃，用15分钟将其加到2-氨基-2-甲基丙醇(17.8g，0.2mol)和三乙胺(20.2g，0.2mol)的CH2Cl2(100ml)溶液中。然后将此反应混合物在室温下搅拌30分钟，依次用5％的柠檬酸水溶液和稀碳酸氢钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发至200ml。向溶液中滴加亚磺酰氯(21.4g，0.18mol)，将得到的混合物搅拌1小时。然后依次用H2O和0.5N的NaOH水溶液萃取产物。合并水相，用2N的NaOH水溶液碱化，用CH2Cl2(2×)萃取产物。合并有机相，用MgSO4干燥，减压蒸发，获得了一批粗产物。将2N的NaOH水溶液加到最初的有机提取液中，一起振摇，用CH2Cl2(3×)萃取产物，合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压蒸发。把剩余物再溶于HCl的乙醚溶液(150ml)中，滤除生成的白色固体，再用2N的NaOH水溶液碱化，用CH2Cl2(3×)萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压蒸发，获得了另一批粗产物。合并粗产物，用硅胶纯化，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为无色固体(38.8g，80％)。Rf0.54(EtOAc)。MS m/z 304(MH+)。(f)4，4-二甲基-2-[2-碘-4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-Δ2-噁唑啉按照实施例1(b)的方法，用步骤(e)产物制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以EtOAc/己烷(60/40，体积比)作为洗脱液。然后用乙醚研制产物，得到了此副标题化合物，为橙色固体(53％)。Rf0.27(乙醚/己烷1/3，体积比)。MS m/z 430(MH+)。(g)2-碘-4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照实施例1(c)的方法，用步骤(f)产物制备此副标题化合物。用己烷/乙醚(60/40，体积比)研制粗产物，得到了此副标题化合物，为无色固体(96％)。Rf0.5(EtOAc/己烷1/1，体积比)。MS m/z 358(MH+)。(h)2-碘-4-甲氧基-6-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照实施例1(d)的方法，用步骤(g)产物制备此副标题化合物。用乙醚研制粗产物(棕色固体)，得到了此副标题化合物(72％)。Rf0.25(己烷/EtOAc 2/1，体积比)。MS m/z 403(MH+)。(i)6-氨基-2-碘-4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照实施例1(e)的方法，用步骤(h)产物制备此副标题化合物。通过硅胶洗涤粗产物，得到了此副标题化合物，为橙色固体(70％)。Rf0.74(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH393/7/1，体积比)。MS m/z 373(MH+)。(j)2-碘-4-甲氧基-6-{1-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照实施例1(f)的方法，用步骤(i)产物和中间体4制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2C12/MeOH(90/10，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为橙色油状物，用EtOAc重结晶，生成了无色固体(64％)。Rf0.12(EtOAc)。MS m/z 610(MH+)。(k)4-甲氧基-6-{1-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}-2-(2-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照实施例5的方法，用步骤(j)产物和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH(96/4，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为黄色泡沫体(91％)。Rf0.43(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH393/7/1，体积比)。MS m/z 561(MH+)。(1)4-氨基-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(2-吡啶基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉在-20℃，将新制备的二异丙基氨基化锂(4ml，2mmol)加到步骤(k)产物(0.56g，1mmol)的THF(10ml)溶液中。然后将反应混合物的温度缓慢地升至室温，搅拌20分钟，然后用H2O中止反应，倒入EtOAc中。依次用2N的NaOH水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，获得了此标题化合物，为棕色泡沫体(0.39g，70％)。
Rf0.37(CH3Cl3/MeOH/0.88NH393/7/1，v/v). MS m/z 561(MH+).1HNMR(CDCl3)δ2.00(2H，m)，3.10(5H，m)，3.30(2H，m)，3.50-3.90(10H，m)，3.95(3H，s)，4.00(3H，s)，5.80(1H，s)，7.10(1H，bs)，7.39(1H，m)，7.45(1H，d)，7.80(1H，m)，8.70(1H，d).元素分析C27H31F3N6O40.33.EtOAc实测值C，51.49；H，5.72；N，14.35％；计算值C，51.69；H，5.71；N，14.35％。实施例274-氨基-7-甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，6二氮杂萘-6-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉(a)2-碘-4-甲氧基-6-[1-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)亚乙基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照实施例1(f)的方法，用实施例26(i)产物和实施例24(a)化合物制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以EtOAc/MeOH(80/20，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为无色泡沫体(70％)。Rf0.63(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MSm/z 531(MH+)。(b)4-甲氧基-2-(2-嘧啶基)-6-[1-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)亚乙基氨基]-3-(2，2-，三氟乙氧基)苯甲腈按照实施例5的方法，用步骤(a)产物和2-(三正丁基甲锡烷基)嘧啶制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(94/6/1，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为无色固体(49％)。Rf0.29(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH393/7/1，体积比)。MSm/z 483(MH+)。(c)4-氨基-7-甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，6二氮杂萘-6-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉按照实施例25(b)的方法，用步骤(b)产物制备此标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物，为泡沫体(8％)。
Rf0.07(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 483(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.18(2H，m)，3.80(2H，bs)，4.00(5H，m)，4.30(2H，m)，4.90(2H，s)，6.00(1H，s)，7.10(1H，m)，7.30(1H，s)，7.40(1H，m)，7.50(1H，d)，8.40(1H，d)，8.90(2H，d).实施例284-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-(噁唑-2-基)喹啉在-78℃、通入氮气下，将正丁基锂(溶于己烷，1.6M，2.75ml，4.4mmol)滴加到噁唑(276mg，4mmol)的THF(15ml)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后加入氯化锌溶液(溶于乙醚，1.0M，12ml，12mmol)，把所得溶液的温度升至室温。加入实施例1(f)化合物(1.05g，1.94mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(200mg)。将反应混合物加热回流3小时。再加入一定量的噁唑锌酸盐，其中所述量的噁唑锌酸盐是按照上述方法用噁唑(552mg，8mmol)、正丁基锂(溶于己烷，1.6M，5.5ml，8.8mmol)和氯化锌溶液(溶于乙醚，1.0M，24ml，24mmol)以及四(三苯基膦)钯(100mg)制备的。把反应混合物加热回流4小时，然后加入碘化铜(I)(100mg)。把反应混合物加热回流24小时。将反应混合物冷却，然后倒入EtOAc中，用EDTA水溶液洗涤，用2N的NaOH水溶液碱化，分离有机层，用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(92/8/1，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物(87mg，9％)。
Rf0.46(CH2Cl2/MeOH/0.88NH3，93/7/1，v/v). MSm/z 483(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.10(2H，m)，3.10(4H，m)，3.35(2H，m)，3.50-3.90(12H，多重峰)，3.95(2H，m)，4.00(3H，s)，4.20(1H，bs)，5.85(1H，s)，7.35(1H，s)，7.70(1H，m)，7.90(1H，s).实施例294-氨基-6，7-二甲氧基-2-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)-5-(2-吡啶基)喹啉(a)6-乙酰基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘在0℃，将乙酰氯(1.57ml，0.0221mol)加到2-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘[Shiozawa等人，《药物化学公报》(Chem.Pharm.Bull.)32，2522，(1984)](2.73g，0.0184mol)在CH2Cl2(30ml)和三乙胺(5.1ml，0.0368mol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、H2O、饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发，获得了此副标题化合物(3.27g，93％)。Rf0.5(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 191(MH+)。(b)3，4-二甲氧基-2-碘-6-[1-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)亚乙基氨基]苯甲腈按照实施例1(f)的方法，用步骤(a)产物和实施例1(e)化合物制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以EtOAc/己烷(96/4，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为泡沫体(87％)。Rf0.42(EtOAc)。MS m/z 477(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-6-[1-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)亚乙基氨基]-2-(2-吡啶基)苯甲腈按照实施例5的方法，用步骤(b)化合物和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以EtOAc/MeOH(97/3，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为泡沫体(25％)。Rf0.29(EtOAc)。MS m/z 428 (MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)-5-(2-吡啶基)喹啉按照实施例26(1)的方法，用步骤(c)产物制备此标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(93/7/1，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物，为泡沫体(10％)。
Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88NH3，90/10/1，v/v). MS m/z 233(MH+).1H NMR(CDCl3)δ1.30(2H，bs)，2.50(3H，s)，3.10(2H，m)3.59(3H，s)，3.85(2H，m)，3.95-4.00(6H，m)，4.80(2H，s)，6.00(1H，s)，7.00(1H，d)，7.20(1H，s)，7.40(1H，m)，7.45(1H，m)，7.80(1H，m)，8.75(1H，m).实施例304-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉(a)5-甲氧基异喹啉将甲醇钠的甲醇溶液(30％重量比，13.8ml，72.4mmol)加到5-羟基异喹啉(10g，69mmol)的MeOH(100ml)溶液中，然后加入氯化苯基三甲基铵(12.4g，72.4mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，然后过滤，将滤液减压蒸发，获得了油状物，将其溶于DMF(50ml)。把此反应混合物加热回流2小时，然后将反应混合物减压蒸发。把得到的油状物在CH2Cl2和1N的NaOH水溶液两相之间分配，用1N的NaOH水溶液将有机层洗涤2次，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以EtOAc/己烷(1/1，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为黄色油状物(6.11g，56％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.05(3H，s)，7.00(1H，d)，7.55(2H，m)，8.02(1H，d)，8.55(1H，d)，9.22(1H，s).(b)5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉将氧化铂(0.611g)加到步骤(a)产物(6.11g，384mmol)的EtOH(200ml)溶液中，然后加入浓盐酸(3.2ml，38.4mmol)。在室温、345kPa(50 p.s.i.)压力下，将反应混合物氢化4小时，然后过滤除去催化剂，用EtOH洗涤。将滤液减压蒸发，获得了此副标题化合物，为无色固体(7.27g，95％)。
1HNMR(D6-DMSO)δ2.80(2H，m)，3.35(2H，m)，3.80(3H，s)，4.20(2H，s)，6.80(1H，d)，6.90(1H，d)，7.20(1H，t)，9.45(2H，bs).(c)2-乙酰基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉在0℃，用15分钟将乙酰氯(2.7ml，37.7mmol)加到步骤(b)产物(6.26g，31.4mmol)和三乙胺(9.6ml，69.0mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌18小时，然后依次用H2O和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以EtOAc作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为橙色油状物(6.07g，94％)。Rf0.65(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 206(MH+)。(d)3，4-二甲氧基-2-碘-6-[1-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)亚乙基氨基]苯甲腈按照实施例1(f)的方法，用步骤(c)产物和实施例1(e)化合物制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，用CH2Cl2洗脱，得到了此副标题化合物，为橙色晶体(69％)。Rf0.77(CH2Cl2/MeOH 95/5，体积比)。MS m/z 492(MH+)。(e)3，4-二甲氧基-6-[1-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)亚乙基氨基]-2-(2-吡啶基)苯甲腈按照实施例5的方法，用步骤(d)产物和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，用乙醚洗脱，得到了此副标题化合物，为无色固体(62％)。Rf0.73(CH2Cl2/MeOH 90/10，体积比)。MS m/z 443(MH+)。(f)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉按照实施例25(b)的方法，用步骤(e)产物制备此标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物，为无色固体(10％)Rf0.5(CH2Cl2/MeOH 90/10，v/v).MS m/z 443(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.90(2H，t)，3.55(3H，s)，3.75-3.90(7H，m)，4.00(3H，s)，4.79(2H，s)，5.95(1H，bs)，6.70(1H，d)，6.85(1H，d)，7.19(1H，t)，7.25(1H，s)，7.39(1H，t)，7.45(1H，d)，7.80(1H，t)，8.75(1H，d).元素分析C26H26N4O30.2.乙醚0.6.H2O实测值C，68.58；H，5.93；N，12.66％；计算值C，68.76；H，6.29；N，11.97％。实施例314-氨基-6，7-二甲氧基-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-嘧啶基)喹啉(a)2-乙酰基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉按照实施例30(c)的方法，用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，用EtOAc洗脱，得到了此副标题化合物，为无色固体(99％)。
Rf0.15(EtOAc).1HNMR(d6-DMSO)δ2.05(3H，s)，2.60-2.80(2H，d)，3.55(2H，m)，3.65(6H，s)，4.25(2H，d)，6.70(2h，d).(b)3，4-二甲氧基-6-[1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)亚乙基氨基]-2-碘苯甲腈按照实施例1(f)的方法，用步骤(a)产物和实施例1(e)化合物制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，用CH2Cl2洗脱，得到了此副标题化合物(71％)。Rf0.74(EtOAc)。MS m/z 522(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-6-[1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)亚乙基氨基]-2-(2-嘧啶基)苯甲腈按照实施例5的方法，用步骤(b)产物和2-(三正丁基甲锡烷基)嘧啶制备此副标题化合物。用硅胶纯化，得到了此副标题化合物(33％)。Rf0.38(EtOAc)。MS m/z 474(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-嘧啶基)喹啉按照实施例26(1)的方法，用步骤(c)产物制备此标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(95/5/0.5，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物，为泡沫体(29％)。
Rf0.16(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 474(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.90(2H，m)，3.70(5H，s)，3.90(9H，m)，4.00(3H，s)，4.75(2H，s)，6.65(1H，s)，6.75(1H，s)，7.20(1H，s)，7.40(1H，t)，8.95(2H，m).实施例324-氨基-6，7-二甲氧基-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉(a)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-碘喹啉按照实施例1(g)的方法，用实施例31(b)化合物制备此副标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以EtOAc/己烷(1/1，体积比)、然后EtOAc作为洗脱液，得到了此副标题化合物，为黄白色固体(67％)。Rf0.5(EtOAc)。MS m/z 522(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉按照实施例5的方法，用步骤(a)产物和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备此标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(95/5/0.5，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物(20％)。
Rf0.28(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 473(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.85(2H，t)，3.50(3H，s)，3.70-3.90(10H，m)，4.00(3H，s)，4.70(2H，s)，5.95(1H，s)，6.65(1H，s)，6.70(1H，s)，7.20(1H，s)，7.35(1H，t)，7.45(1H，d)，7.80(1H，d)，8.75(1H，d).实施例334-氨基-6，7-二甲氧基-2-[2-(4-吗啉代)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)6-苄基-3，4，5，6，7，8-六氢-1，6-二氮杂萘-2-酮将吡咯烷(190ml，2.25mol)加到1-苄基-4-哌啶酮(213g，1.13mol)的甲苯(700ml)溶液中，把反应混合物放在安装有Dean-Stark头的容器中，在150℃加热18小时。将反应混合物冷却，减压蒸发，然后向剩余物中加入对甲苯磺酸(4.0g，0.022mol)，再加入丙烯酰胺(160g，2.25mol)。快速搅拌下，将反应混合物在90℃加热1.5小时，然后在120℃再加热2小时。将混合物冷却，然后过滤，依次用丙酮和乙醚洗涤获得的固体。合并母液，减压蒸发，把剩余物在EtOAc和H2O两相之间分配。分离有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发，获得了另一部分固体。合并固体，与4-甲苯磺酸(10g，0.056mol)在二噁烷(400ml)中加热回流18小时。冷却后，生成了无色晶体产物，过滤，用EtOAc洗涤，获得了此副标题化合物，为无色晶体(176g，65％)。
Rf0.1(EtOAc).1H NMR(CDCl3)δ2.20(4H，d)，2.50(2H，t)，2.70(2H，s)，3.00(2H，s)，3.65(2H，s). 7.20-7.45(5H，m).(b)6-苄基-2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘搅拌下，依次将三氯氧化磷(57.7ml，0.619mol)、四氯-1，4-苯醌(31.98g，0.13mol)加到步骤(a)产物(30g，0.124mol)的甲苯(400ml)悬浮液中。通入氮气下，将反应混合物加热回流18小时，减压蒸发掉甲苯，然后用4N的NaOH水溶液碱化剩余物，用乙醚(3×)萃取产物。合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，用EtOAc洗脱，得到了此副标题化合物，为固体(13.29g，41％)。Rf0.8(EtOAc)。MS m/z 259(MH+)。(c)2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘在0℃、搅拌下，将氯甲酸1-氯乙酯(5.54ml，0.0513mol)滴加到步骤(b)产物(13.28g，0.0513mol)的甲苯(150ml)溶液中。把反应混合物加热回流2小时。冷却后，减压蒸发掉甲苯，把剩余物在EtOAc/H2O两相之间分配，依次用1N的HCl水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。把得到的剩余物溶于MeOH(150ml)，加热回流3小时，然后将反应混合物减压蒸发，把剩余物在CH2Cl2和2N的NaOH水溶液两相之间分配，用CH2Cl2(5×)萃取产物。合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(3.57g，41％)。Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 169(MH+)。(d)2-氯-6-二苯基甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘将二苯基氯甲烷(2.13ml，0.012mol)加到步骤(c)产物(1.78g，0.01mol)和三乙胺(2.21ml，0.016mol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。把反应混合物在室温下搅拌20小时，减压蒸发。将剩余物溶于DMA(20ml)，在100℃加热18小时，一旦冷却后，用CH2Cl2稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、H2O和饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。减压蒸发，得到了此副标题化合物，为固体(1.01g，30％)。Rf0.7(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 335(MH+)。(e)6-二苯基甲基-(4-吗啉代)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘在0℃，将溴化乙基镁(2.4ml，7.17mmol)加到吗啉(0.62ml，7.17mmol)的THF(15ml)溶液中，在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后加入步骤(d)产物(0.8g，2.389mmol)的THF(15ml)溶液，再加入乙酰丙酮化钯(II)(0.073g，0.239mmol)和三苯基膦(0.125g，0.478mmol)，将反应混合物在60℃加热18小时。冷却后，将此溶液在EtOAc和饱和氯化铵水溶液两相之间分配，分离有机层，依次用H2O、饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH(97/3，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(0.81g，88％)。Rf0.63(CH2Cl2/MeOH 95/5，体积比)。MS m/z 386(MH+)。(f)2-(4-吗啉代)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘将20％的氢氧化钯/碳(0.2g)加到步骤(e)产物(0.8，2.08mmol)的MeOH/1N HCl(10/1，体积比，33ml)溶液中。在50℃、345kPa(50p.s.i.)压力下，将反应混合物氢化56小时，过滤除去催化剂，用MeOH洗涤。将得到的溶液减压蒸发，把剩余物在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液两相之间分配。用CH2Cl2(8×)萃取产物，合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(0.13g，28％)。Rf0.4(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，体积比)。MS m/z 220(MH+)。(g)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[2-(4-吗啉代)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照实施例12(b)的方法，用实施例12(a)化合物和步骤(f)产物制备此标题化合物。用硅胶纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，得到了此标题化合物，为无色泡沫体(29％)。
Rf0.37(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 450(MH+).1H NMR(CDCl3)δ1.30(2H，s)，2.50(3H，s)，3.10(2H，m)，3.90-4.1(8H，多重峰)，4.80(2H，s)，6.00(1H，s)，7.00(1H，d)，7.24(1H，s)，7.40(2H，m)，7.45(1H，d)，7.80(1H，t)，8.75(1H，m).实施例344-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉(a)3，4-二甲氧基-6-[1-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)亚乙基氨基]-2-(2-吡啶基)苯甲腈按照实施例5的方法，用实施例22(b)化合物和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备此副标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，体积比)作为洗脱液，得到了此副标题化合物(45％)，为泡沫体。Rf0.11(CH2Cl2/MeOH 95/5，体积比)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉盐酸盐按照实施例23(f)的方法，用步骤(a)产物制备此标题化合物。用硅胶纯化产物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，体积比)作为洗脱液，然后用过量的HCl的乙醚溶液处理，得到了此标题化合物(10％)，为无色固体。
Rf0.21(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1，v/v). MS m/z 506(MH+).1HNMR(d6-DMSO)δ3.08(2H，m)，3.48(3H，s)，3.5-3.7(5H，m)，3.80(2H，m)，4.00(3H，m)，4.78(2H，s)，6.00(1H，bs)，6.19(1H，s)，7.20(1H，t)，7.28(2H，m)，7.60(2H，m)，7.90(1H，s)，8.01(1H，t)，8.77(1H，d)，12.04(1H，s).元素分析C26H28ClN5O4S 0.8.CH2Cl2H2O实测值C，50.91；H，5.46；N，10.89％；计算值C，51.26；H，5.07；N，11.15％。实施例35将实施例28的化合物在上述第一个筛选试验(“人前列腺的收缩反应”)中测试，结果pA2值为9.2。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐，
其中R1代表任选地被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；R2代表氢或任选地被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；R3代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环，该杂环任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和CF3的基团取代；R4代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6- 或7-元杂环，该杂环任选地与苯环或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环稠合，整个环系任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、CONR8R9、SO2NR8R9、(CH2)bNR8R9和NHSO2(C1 -4烷基)的基团取代，并且当S是环系中的原子时，其可被一个或两个氧原子取代；R8和R9独立地代表氢或C1-4烷基，或可以与它们所连接的N原子一起代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环；b代表O、1、2或3；X代表CH或N；以及L不存在，或代表式Ia所示的环状基团，
其中N连在喹啉环或喹唑啉环的2-位；A不存在或代表CO或SO2；Z代表CH或N；m代表1或2，并且另外，当Z代表CH时，m可以代表0；且n代表1、2或3，条件是m和n之和为2、3、4或5；或代表式Ib所示的链状基团，
其中N连在喹啉环或喹唑啉环的2-位；A’和Z’各自具有与上述A和Z相同的定义，R6和R7独立地代表氢或C1-4烷基；且p代表1、2或3，并且另外，当Z’代表CH时，p可以代表0。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自代表甲氧基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3代表2-吡啶基或2-嘧啶基。
4.根据任一在前权利要求的化合物，其中X代表N。
5.根据任一在前权利要求的化合物，其中L不存在。
6.根据任一在前权利要求的化合物，其中R4包含与苯环或吡啶环稠合的饱和的6元含氮杂环。
7.根据权利要求6的化合物，其中苯环被NHSO2(C1-4烷基)取代。
8.药物制剂，其中含有如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐和可药用辅助剂、稀释剂或载体。
9.用作药物的如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐。
10.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗良性前列腺增生的药物中的用途。
11.治疗良性前列腺增生的方法，包括将如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐对需要这种治疗的病人给药。
12.制备如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐的方法，其中包括(a)当X代表CH时，环化式X化合物，
其中R1-4和L的定义同权利要求1中；(b)当存在A和A’，并且Z或Z’代表N时，视情况而定，将式XIIIa或XIIIb化合物与式XIV化合物反应，
其中R1-3、R6、R7、X、m、n和p的定义同权利要求1中，
其中R4的定义同权利要求1中，A”代表CO或SO2，且Lg代表离去基团；(c)在钯催化剂存在下，将式XVIII化合物与式XIX化合物反应，
其中R1、R2、R4、X和L的定义同权利要求1中，R3-M XIX其中R3的定义同权利要求1中，且M代表取代的硼、锌或锡；(d)当X代表N时，视情况而定，将式XXII化合物与式XXIIIa或XXIIIb化合物反应，
其中R1-3的定义同权利要求1中，
其中R4、R6、R7、A、A’、Z、Z’、m、n和p的定义同权利要求1中；(e)当A或A’代表CO，并且R4在与L连接的杂环中包含亲核氮原子时，视情况而定，将式XXVIIIa或XXVIIIb化合物与式XXIX化合物反应，
其中R1-3、R6、R7、X、Z、Z’、m、n和p定义同权利要求1中，并且Lg是离去基团，HR4aXXIX其中R4a代表在权利要求1中用R4定义的基团，并且在环中含有亲核氮原子，此亲核氮原子与氢相连；(f)通过强碱的作用，将其中L代表式Ia环状基团的式I化合物转化成相应的其中L代表式Ib链状基团且R6和R7各自代表H的式I化合物；(g)当A或A’不存在且Z或Z’代表N时，将如上所述的式XIIIa或XIIIb化合物与式XXX化合物反应，R4-Hal XXX其中R4的定义同权利要求1中，并且Hal代表连在环上的卤素原子；或(h)当X代表N，L不存在并且R4在与喹啉环或喹唑啉环相连的杂环中含有亲核氮原子时，将如上所述的式XXII化合物与如上所述的式XXIX化合物反应；并且，需要或必要时，将得到的式I化合物转化成可药用盐，或反之，将式I化合物的盐转化成式I化合物。
13.如权利要求12中所述的式X、XIIIa、XIIIb、XXII、XXVIIIa和XXVIIIb化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物和其可药用盐,其中R
文档编号C07D409/04GK1243513SQ98801748
公开日2000年2月2日 申请日期1998年1月6日 优先权日1997年1月11日
发明者福克斯 D·N·A· 申请人:美国辉瑞有限公司