专利名称：具有光学活性的咪唑化合物的制造方法、其合成中间体及其制造方法
技术领域：
本发明涉及作为血栓烷合成酶抑制剂及糖尿病并发症的预防及治疗有效的具有光学活性的咪唑化合物，即具有光学活性的4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸的制造方法、其合成中间体及其制造方法。
背景技术：
在特公平5-41143号公报中，指出4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸及其可药用盐类具有强效的TXA2生物合成抑制作用、抑制血小板凝集作用及血管扩张作用等药理作用，对血栓、脑溢血、心肌梗塞、急性心脏猝死、心绞痛、高血压、哮喘、肾炎等的预防及治疗是很有效的。另外发现4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸、其光学活性体或其可药用盐类对糖尿病并发症，即糖尿病性神经障碍、肾病、眼障碍及动脉硬化症的预防·治疗也是有效的(特愿平7-340161号)。
作为药物有效的4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸在其分子结构中有不对称碳，近年来，将这种有不对称碳化合物作为药物开发时，从提供化学纯的化合物、增强药理学活性、除去副作用、降低毒性、使吸收·代谢·分布·排泄简单化、改善溶解性等观点考虑，可以使用光学活性体。因此，为了开发具有不对称碳的化合物作为药物，光学异构体的分离成为一个重要问题。
关于4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸光学异构体的分离方法，在特开平2-215771号公报中，记载了分离4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸的光学异构体的方法，其特征在于使结合在4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸酯的不对称碳上的羟基与光学纯的手性羧酸化合物进行酯结合，生成两种非对映异构体，用柱色谱法拆分这两种非对映异构体，然后进行水解反应。
但是，采用这种柱色谱法的光学拆分，相应于拆分物质的量，需要大量填充剂、大量溶剂以及大型拆分设备。因此，这种方法对于少量拆分是有效的，但考虑到其操作性及成本方面时，对工业上大量制造的目的就不适宜了。
因此，希望有一种实用、有效的拆分4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸光学异构体的方法。
发明描述为了解决上述课题，发明者们以提供一种工业上大量制造具有光学活性的4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸的方法为目的，研究出使结合在不对称碳上的羟基与光学纯的手性羧酸化合物进行酯结合生成两种非对映异构体，利用这两种非对映异构体的物理性质差异，通过分级结晶进行光学拆分的方法，从而完成本发明。
也就是说，本发明涉及(1)通式(I)表示的化合物、其光学活性体或其可药用的盐。
(式中R1表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示单键或-NHSO2-。另外，带有*的碳原子表示(S)-或(R)-。)(2)式(II)表示的具有光学活性的4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸或其可药用盐类的制造方法
(式中带有*的碳原子表示(S)-或(R)-。)其特征在于通过将通式(I)表示的化合物分级结晶进行光学拆分，从而得到其光学活性体，再使得到的光学活性体进行水解反应。
(式中R1表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示单键或-NHSO2-。另外，带有*的碳原子表示(S)-或(R)-。)(3)通式(I)表示的化合物的制造方法
(式中R1表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示单键或-NHSO2-。另外，带有*的碳原子表示(S)-或(R)-。)其特征在于使通式(III)表示的化合物与通式(IV)表示的化合物或其反应性衍生物发生反应。
(式中R1表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基。)
(式中R2表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示单键或-NHSO2-。另外，带有*的碳原子表示(S)-或(R)-。)本发明中，通式(I)的化合物优选①R1是低级烷基，②Ar是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基的化合物，特别优选③R1是低级烷基、R2是低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基、Ar是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基、A是单键或-NHSO2-的化合物。
具体地说，本发明涉及上述(1)记载的化合物、其光学活性体或其可药用盐、上述(2)-(3)记载的制造方法，其中通式(I)的化合物是(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯、(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯、(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯、或(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯。
本说明书中，R1的低级烷基表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等碳原子数为1-4个的烷基，优选甲基。
R1的苯基烷基表示苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等烷基部分碳原子数为1-4个的苯基烷基。
R1的取代苯基烷基表示在苯环上被选自卤素(氟、氯、溴、碘)、低级烷基(与上述R1的低级烷基相同)、低级烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、羟基及硝基的相同或不同取代基1-3个取代得到的苯基烷基，优选2-氯苄基。
R2的低级烷基表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等碳原子数为1-4个的烷基，优选甲基。
R2的苯基烷基表示苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等烷基部分碳原子数为1-4个的苯基烷基，优选苄基。
R2的取代苯基烷基表示在苯环上被选自卤素(氟、氯、溴、碘)、低级烷基(与上述R1的低级烷基相同)、低级烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、羟基及硝基的相同或不同取代基1-3个取代得到的苯基烷基，优选4-羟基苄基。
Ar的取代苯基表示在苯环上被选自卤素(氟、氯、溴、碘)、低级烷基(与上述R1的低级烷基相同)、低级烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、硝基的相同或不同取代基1-3个取代得到的苯基，例如4-氯苯基、4-甲基苯基、3-硝基苯基等，特别优选4-氯苯基、4-甲基苯基。
Ar的萘基表示1-萘基、2-萘基，优选2-萘基。
Ar的取代萘基表示在萘环上被选自卤素(氟、氯、溴、碘)、低级烷基(与上述R1的低级烷基相同)、低级烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、硝基的相同或不同取代基1-3个取代得到的萘基，优选6-甲氧基-2-萘基。
Ar的噻吩基表示2-噻吩基、3-噻吩基。
Ar的取代噻吩基表示在噻吩环上被选自卤素(氟、氯、溴、碘)、低级烷基(与上述R1的低级烷基相同)、低级烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、硝基的相同或不同取代基1-3个取代得到的噻吩基，可以举出5-氯-2-噻吩基等。
Ar的呋喃基表示2-呋喃基、3-呋喃基。
Ar的取代呋喃基表示在呋喃环上被选自卤素(氟、氯、溴、碘)、低级烷基(与上述R1的低级烷基相同)、低级烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、硝基的相同或不同取代基1-3个取代得到的呋喃基，可以举出5-氯-2-呋喃基等。
Ar的吡啶基表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
Ar的取代吡啶基表示在吡啶环上被选自卤素(氟、氯、溴、碘)、低级烷基(与上述R1的低级烷基相同)、低级烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、硝基的相同或不同取代基1-3个取代得到的吡啶基，可以举出6-氯-3-吡啶基等。
本发明化合物的可药用盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，富马酸、马来酸、杏仁酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸等有机酸形成的酸加成盐，或与钠、钾、锂、钙、镁、锌、铝等金属形成的盐，与赖氨酸、鸟氨酸等氨基酸形成的盐，而且它们的水合物(1/2水合物、1水合物、2水合物)也包括在内。
以下详细说明本发明的方法。
通式(I)的非对映体可以通过使通式(III)表示的化合物(例如可以通过特公平5-41143号公报记载的方法合成)和通式(IV)表示的化合物或其反应性衍生物(酰基卤、酸酐、混合酸酐、活性酯等)发生反应来合成。
(式中R1和上述相同。)
(式中R2、Ar、A和上述相同。)然后，采用分级结晶的方法将得到的通式(I)的非对映体拆分成通式(I)的各个光学异构体，接着，可以通过水解反应衍生得到其目的产物——式(II)表示的具有光学活性的4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸。
通式(III)化合物和通式(IV)化合物的反应可以通过酯合成中所使用的脱水试剂，例如二环己基碳化二亚胺(必要时可以添加N-羟基丁二酰亚胺、1-羟基苯并三唑、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺等)、羰基二咪唑、Vilsmeier试剂、甲苯磺酰基氯化物-吡啶、氯氧化磷、聚磷酸、二甲基甲酰胺二乙基缩醛、向山试剂、光延反应等进行。另外，在工业中，使通式(IV)的化合物和亚硫酰氯发生反应，一旦生成羧酰氯后，就利于其与通式(III)的化合物发生反应。使通式(IV)的化合物在无溶剂或在氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烷、苯、甲苯等溶剂存在的条件下，与亚硫酰氯在室温或回流下发生反应，可以衍生得到羧酰氯。这样，通式(IV)的化合物是酰基卤时，通式(III)的化合物和通式(IV)的化合物的反应是在适当的溶剂(苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺等，或它们的混合溶剂)中，在碱(碳酸钾、三乙胺、吡啶等)存在下，在0-40℃的温度下，反应1-24小时。
采用分级结晶的方法将得到的通式(I)的非对映体拆分成通式(I)的各个光学异构体，相应于目的异构体及其取代基的种类，分级结晶可以使用甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、己烷、异丙醚、乙腈、二噁烷、丙酮等，或它们的混合溶剂等适当的溶剂来进行。而且，上述分级结晶得到的通式(I)的各个光学异构体的水解反应只要是在不产生差向异构化的条件下进行即可，优选在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、二噁烷等，或它们的混合溶剂)中，在碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂)或碱金属盐(碳酸纳、碳酸钾)存在下，在室温到溶剂沸点以下的温度条件下进行。另外，也可以使用盐酸、氢溴酸、硫酸等在酸性条件下进行。
这样，得到的通式(I)的化合物及具有光学活性的4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸可以采用重结晶等简便的方法进行分离、精制，而且可以采用常规方法用盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，富马酸、马来酸、杏仁酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸等有机酸，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铝等金属氢氧化物，赖氨酸、鸟氨酸等氨基酸处理生成与之相对应的盐。
特别是制造钙盐、镁盐、锌盐及铝盐时，一旦采用氢氧化钠或氢氧化钾处理生成相应的盐后，也可以采用与氯化钙、氯化镁、氯化锌及氯化铝等金属氯化物进行盐交换的方法得到相应的盐类。
作为这样得到的通式(I)的化合物可以列举出下面的化合物，本发明包括它们的各个非对映体及其非对映体的混合物。
(1)4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯[实施例1、11(S)体及其非对映体混合物，实施例9(R)体]
(2)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
(3)4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸·2-氯苄酯
(4)4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯[实施例3(S)体及其非对映体混合物]
(5)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯[实施例5(S)体及其非对映体混合物]
(6)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯[实施例7(S)体及其非对映体混合物]
(7)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(3-硝基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
(8)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-甲基戊酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
(9)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
(10)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
作为本发明中光学拆分剂的通式(IV)的化合物可以使用市售的化合物(例如(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸等)，另外在工业上可以使用容易购入的氨基酸与苯磺酰氯、取代的苯磺酰氯、萘磺酰氯、取代的萘磺酰氯、噻吩磺酰氯、取代的噻吩磺酰氯、呋喃磺酰氯、取代的呋喃磺酰氯、吡啶磺酰氯、取代的吡啶磺酰氯等进行反应合成的物质。
采用上述说明的本发明的方法，不再伴有以前方法中所存在的问题，可以有效且大量地制造作为目的物的具有光学活性的4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸。
以下结合实施例进一步详细叙述本发明，但是本发明并不仅限于此。
实施例1将(±)-4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯70g悬浊于二甲基甲酰胺350ml和吡啶23.7ml中，在冰冷却的条件下边搅拌，边在10分钟内滴加(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯59.7g的甲苯250ml溶液。室温下搅拌4小时，注入水1400ml中，用甲苯萃取析出的油状物，然后依次用5％的柠檬酸、5％碳酸钾及水洗涤。分离取出有机层，用硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，从而得到淡黄色的油状物(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯113g。然后使其在乙酸乙酯330ml及异丙醚1300ml中结晶，进一步将得到的晶体在异丙醇300ml中重结晶，得到熔点为156-158℃、旋光度[α]D24+87.3°(c＝1、氯仿)的白色晶体(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯47g。
IR(KBr，cm-1)3436，3118，1714，1508，13071H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.59(3H，d)，2.11(6H，s)，2.25(3H，s)，3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，3.85-4.00(1H，m)，6.80-7.70(15H，m)实施例2将按照实施例1得到的(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯47g悬浊于甲醇376ml中，加入含有氢氧化钠8g的水溶液95ml，在60℃下搅拌2小时。浓缩反应液，向残留物中加入二甲基甲酰胺300ml及水300ml，用冰醋酸23ml中和。过滤析出的晶体，用水及丙酮洗涤后，在二甲基甲酰胺中重结晶，从而得到熔点为286-288℃(分解)、旋光度[α]D21-261.5°(c＝1.0、二甲基甲酰胺)的(S)-4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸25.3g。
IR(KBr，cm-1)3530，2400，1700，15051H-NMR(D2O+NaOH)δ(ppm)1.73(3H，s)，2.12(6H，s)，6.10(1H，s)，6.90-7.80(8H，m)将这样得到的化合物悬浊于水150ml中，加入氢氧化钠3g，搅拌。滤除不溶物，再向其中加入含有无水氯化钙4.2g的水溶液40ml，过滤析出的沉淀物并干燥，得到白色粉末状相应的钙盐。旋光度[α]D24-136.7°(c＝0.3、H2O)IR(KBr，cm-1)3394，1594，1544，15081H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.89(3H，s)，2.18(6H，s)，5.94(1H，s)，6.09(1H，s)，7.08-8.09(8H，m)实施例3将(±)-4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯9.2g悬浊于二氯乙烷110ml和吡啶3.15ml中，在冰冷却的条件下边搅拌，边在5分钟内滴加(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)丙酰氯8.9g的二氯乙烷25ml溶液。室温下搅拌3小时，将反应液依次用水、5％的柠檬酸、5％碳酸钾及水洗涤。分离取出有机层，用硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，从而得到淡黄色的油状物(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯15.7g。然后使其在乙酸乙酯27ml及异丙醚108ml中结晶，进一步将得到的晶体在乙酸乙酯15ml及异丙醚30ml中重结晶，得到熔点为126-128℃的白色晶体(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯5.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，d)，2.07(3H，s)，2.34(6H，s)，3.91(3H，s)，4.10-4.16(1H，m)，6.29(1H，d)，6.95-7.81(13H，m)实施例4将实施例3得到的化合物采用与实施例2相同的方法处理，得到熔点为286-288℃(分解)、旋光度[α]D21-261.5°(c＝1.0、二甲基甲酰胺)的(S)-4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸2.4g。
IR(KBr，cm-1)3530，2400，1700，15051H-NMR(D2O+NaOH)δ(ppm)1.73(3H，s)，2.12(6H，s)，6.10(1H，s)，6.90-7.80(8H，m)
实施例5将(±)-4-[α-羟基-5-(1咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯46g悬浊于二氯乙烷550ml和吡啶15.8ml中，在冰冷却的条件下边搅拌，边在10分钟内滴加(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酰氯53.2g的二氯乙烷125ml溶液。室温下搅拌4小时，将反应液依次用水、5％的柠檬酸、5％碳酸钾及水洗涤。分离取出有机层，用硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，从而得到淡黄色的油状物(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯86g。然后使其在乙酸乙酯150ml及异丙醚600ml中结晶，进一步将得到的晶体在乙酸乙酯75ml及异丙醚150ml中重结晶，得到熔点为111-112℃的白色晶体(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯29.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03(3H，s)，2.30(6H，s)，2.37(3H，s)，2.76-3.00(2H，m)，3.92(3H，s)，4.25-4.34(1H，m)，5.47(1H，d)，6.67-7.74(18H，m)实施例6将实施例5得到的化合物采用与实施例2相同的方法处理，得到熔点为286-288℃(分解)、旋光度[α]D21-261.5°(c＝1.0、二甲基甲酰胺)的(S)-4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸13.8g。
IR(KBr，cm-1)3530，2400，1700，15051H-NMR(D2O+NaOH)δ(ppm)1.73(3H，s)，2.12(6H，s)，6.10(1H，s)，6.90-7.80(8H，m)实施例7将(±)-4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯35g悬浊于二氯乙烷350ml和吡啶12ml中，在冰冷却的条件下边搅拌，边在10分钟内滴加(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酰氯31.4g的二氯乙烷70ml溶液。室温下搅拌4小时，将反应液依次用水、5％的柠檬酸、5％碳酸钾及水洗涤。分离取出有机层，用硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，从而得到淡黄色的油状物(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯58g。然后使其在乙酸乙酯120ml及异丙醚480ml中结晶，进一步将得到的晶体在乙酸乙酯50ml及异丙醚100ml中重结晶，得到熔点为103-105℃的白色晶体(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯20g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.13(3H，d)，2.08(3H，s)，2.31(6H，s)，2.32(3H，s)，3.84(3H，s)，4.07-4.18(1H，m)，7.10-7.66(12H，m)，8.12(1H，s)，8.39(1H，d)实施例8将实施例7得到的化合物采用与实施例2相同的方法处理，得到熔点为286-288℃(分解)、旋光度[α]D21-261.5°(c＝1.0、二甲基甲酰胺)的(S)-4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸10.5g。
IR(KBr，cm-1)3530，2400，1700，15051H-NMR(D2O+NaOH)δ(ppm)1.73(3H，s)，2.12(6H，s)，6.10(1H，s)，6.90-7.80(8H，m)实施例9按照实施例1记载的方法，从(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯中使(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯结晶化。将得到的母液在冰箱中放置2天，过滤析出的结晶，再在200ml异丙醇中重结晶，得到熔点为115-117℃、旋光度[α]D25-57.7°(c＝1、氯仿)的白色晶体(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯35g。
IR(KBr，cm-1)2966，1720，1606，1506，13071H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.57(3H，d)，1.85(3H，s)，2.35(6H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，3.89-3.97(1H，m)，6.66-7.73(15H，m)实施例10
将实施例9得到的(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯35g悬浊于甲醇280ml中，加入含有氢氧化钠6.2g的水溶液70ml，在60℃条件下搅拌2小时。浓缩反应液，在残留物中加入二甲基甲酰胺210ml和水210ml，用冰醋酸17.5ml中和。过滤析出的晶体，用水和丙酮洗涤后，在二甲基甲酰胺中重结晶，得到熔点为286-288℃(分解)、旋光度[α]D21+260.5°(c＝1.0、二甲基甲酰胺)的(R)-4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸17.8g。
IR(KBr，cm-1)3530，2400，1700，15051H-NMR(D2O+NaOH)δ(ppm)1.73(3H，s)，2.12(6H，s)，6.10(1H，s)，6.90-7.80(8H，m)实施例11将(±)-4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯70g悬浊于二甲基甲酰胺350ml和吡啶23.7ml中，在冰冷却的条件下边搅拌，边在10分钟内滴加(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯59.7g的甲苯250ml溶液。室温下搅拌4小时，加入在1400ml水中，用甲苯萃取析出的油状物，并依次用5％的柠檬酸、5％碳酸钾及水洗涤。分离取出有机层，用硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，从而得到淡黄色的油状物(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯113g。然后使其在异丙醇560ml中结晶，进一步将得到的晶体在异丙醇300ml中重结晶，得到熔点为156-158℃、旋光度[α]D24+87.3°(c＝1，氯仿)的白色晶体(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯42g。
IR(KBr，cm-1)3436，3118，1714，1508，13071H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.59(3H，d)，2.11(6H，s)，2.25(3H，s)，3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，3.85-4.00(1H，m)，6.80-7.70(15H，m)本申请以在日本申请的平成9年专利申请第10114号为基础，其内容也全部包括在本说明书中。
权利要求
1.通式(I)表示的化合物、其光学活性体或其可药用的盐
(式中R1表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示单键或-NHSO2-；另外，带有*的碳原子表示(S)-或(R)-)。
2.如权利要求1所述的化合物、其光学活性体或其可药用盐，通式(I)中R1为低级烷基。
3.如权利要求1所述的化合物、其光学活性体或其可药用盐，通式(I)中Ar为苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基。
4.如权利要求1所述的化合物、其光学活性体或其可药用盐，通式(I)中R1表示低级烷基，R2表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基，A表示单键或-NHSO2-。
5.如权利要求1所述的化合物、其光学活性体或其可药用盐，通式(I)的化合物选自(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，和(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯。
6.式(II)表示的具有光学活性的4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸或其可药用盐类的制造方法
(式中带有*的碳原子表示(S)-或(R)-)其特征在于通过将通式(I)表示的化合物分级结晶进行光学拆分，从而得到其光学活性体，再使得到的光学活性体进行水解反应
(式中R1表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示单键或-NHSO2-；另外，带有*的碳原子表示(S)-或(R)-)。
7.如权利要求6所述的制造方法，通式(I)中R1为低级烷基。
8.如权利要求6所述的制造方法，通式(I)中Ar为苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基。
9.如权利要求6所述的制造方法，通式(I)中R1表示低级烷基，R2表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基，A表示单键或-NHSO2-。
10.如权利要求6所述的制造方法，通式(I)的化合物选自(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，和(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯。
11.通式(I)表示的化合物的制造方法；
(式中R1表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示单键或-NHSO2-；另外，带有*的碳原子表示(S)-或(R)-)其特征在于使通式(III)表示的化合物与通式(IV)表示的化合物或其反应性衍生物发生反应
(式中R1表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基)
(R2表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示单键或-NHSO2-；另外，带有*的碳原子表示(S)-或(R)-)。
12.如权利要求11所述的制造方法，通式(I)中R1为低级烷基。
13.如权利要求11所述的制造方法，通式(I)中Ar为苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基。
14.如权利要求11所述的制造方法，通式(I)中R1表示低级烷基，R2表示低级烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基，A表示单键或-NHSO2-。
15.如权利要求11所述的制造方法，通式(I)的化合物选自(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，和(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}苄基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯。
全文摘要
本发明是通过将通式(Ⅰ)所表示的化合物分级结晶进行光学拆分得到其光学活性体,并使其进行水解反应来制造具有光学活性的4－[α－羟基－5－(1－咪唑基)－2－甲基苄基]－3,5－二甲基苯甲酸或其可药用盐的方法。按照该方法可以提供一种对于工业上大量制造4－[α－羟基－5－(1－咪唑基)－2－甲基苄基]－3,5－二甲基苯甲酸的光学活性体有用的拆分方法,该4－[α－羟基－ 5－(1－咪唑基)－ 2－甲基苄基]－3,5－二甲基苯甲酸的光学活性体作为血栓烷合成抑制剂和糖尿病性并发症的预防·治疗剂是有效的。
文档编号C07D233/60GK1251093SQ98803523
公开日2000年4月19日 申请日期1998年1月14日 优先权日1997年1月23日
发明者川崎和幸, 小林治仁, 江原秀二, 佐藤英昭 申请人:吉富制药株式会社