专利名称：Il－8受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及新的苯并异噻唑取代的化合物、药用组合物、制备它们的方法及其在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2介导的疾病中的用途。
本发明背景白介素-8(IL-8)有许多不同的名称，例如中性白细胞引诱剂/活化的蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍生的中性白细胞趋化因子(MDNCF)、中性白细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白介素-8为中性白细胞、嗜碱性粒细胞和T-细胞亚群的化学引诱剂。它是由大多数有核细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞暴露于TNF、IL-1α、IL-1β或LPS而产生的，以及由中性白细胞本身暴露于LPS或趋化因子如FMLP时而产生[M.Baggiolini等，J.Clin.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等，J.Immunol.139，3474(1987)和J.Immunol.144，2223(1990)；Strieter等，Science 243，1467(1989)和J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等，J.Immunol.148，3216(1992)]。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子α家族。类似于IL-8，这些趋化因子也涉及不同的名称。例如，GROα、β、γ分别称作MGSAα、β和γ(Melanoma Growth Stimulating Activity)，参见Richmond等，J.Cell.Physiology 129，375(1986)和Chang等J.Immunol.148，451(1992)。具有直接在CXC基序前的ELR基序的α-家族的所有趋化因子可结合在IL-8B受体上。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在体外激发许多功能。它们均显示对中性白细胞的化学引诱剂特性，同时IL-8和GROα还显示T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞趋化活性。此外，IL-8能诱导来自正常的和特应性个体的嗜碱性粒细胞释放组胺，另外，GRO-α和IL-8能引起溶酶体(lysozomal)酶的释放和来自中性白细胞的突发性呼吸。也表明IL-8可增加Mac-1(CD11b/CD18)在中性白细胞上的表面表达而无蛋白的从头合成。这可能有助于增加中性白细胞对血管内皮细胞的粘附。许多已知疾病以大量的中性白细胞浸润为特征。因为IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促使中性白细胞的聚集和激活，这些趋化因子与广泛的急性和慢性炎症性疾病包括牛皮癣和类风湿性关节炎有关[Baggiolini等，FEBS Lett 307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)]。此外，ELR趋化因子(正在CXC基序前含有氨基酸ELR基序的趋化因子)还与angiostasis有关[Strieter等，Science 258，1798(1992)]。
在体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通过与七跨膜受体结合和激活七跨膜受体，G-蛋白偶联家族，特别是与IL-8受体(尤其B-受体)结合可诱导中性白细胞形状的改变、趋化性、颗粒释放和突发性呼吸[Thomas等，J.Biol.Chem.266，14839(1991)；及Holmes等，Science 253，1278(1991)]。对于该受体家族成员的非肽小分子拮抗剂的开发已有先例。可参看R.Freidinger在“药物研究进展”，40卷，33-98页(Birkhauser Verlag，Basel 1993)中的综述。因此，IL-8受体代表新的抗炎药物开发的最有前景的目标。
两种高亲和力的人IL-8受体(77％同源性)已被鉴定IL-8Rα，仅与IL-8高亲和力地结合和IL-8Rβ，对IL-8以及对GROα、GROβ、GROγ和NAP-2具有高亲和力[见Holmes等，同上；Murphy等，Science 253，1280(1991)；Lee等，J.Biol.Chem.267，16283(1992)；LaRosa等，J.Biol.Chem.267，25402(1992)及Gayle等，J.Biol.Chem.268，7283(1993)]。
在该领域仍有使用能与IL-8α或β受体结合的化合物进行治疗的需求。因此，使用为IL-8受体结合抑制剂的化合物有利于治疗与IL-8产生增加(这种增加引起中性白细胞和T-细胞亚群的趋化性而进入炎症部位)有关的病症。
本发明概述本发明提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子是一种与IL-8α或β受体结合的因子，该方法包括给予有效量的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。尤其所述趋化因子为IL-8。
本发明也涉及在需要此治疗的哺乳动物中抑制IL-8与其受体结合的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)或(II)化合物。
本发明也提供新的式(I)和(II)化合物以及含有式(I)和(II)化舍物及药用载体或稀释剂的药用组合物。
用于本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐由下面的结构式表示
其中R为-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)V-Z；Z为W、HET、
、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10链炔基；X为C(X1)2、O、N-R18、C＝O或S(O)m’；X1为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；X2为＝O或＝S；A为CH2、C(O)或C(S)；R1独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环；n是1-3的整数；m是1-3的整数；m’是1或2的整数；p是1-3的整数；q是0或1-10的整数；s是1-3的整数；t是0或1或2的整数；v是0或1-4的整数；HET为任选取代的杂芳基；R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O/N/S的另外的杂原子；Y独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元饱和或不饱和环；R6和R7独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；R8独立为氢或C1-4烷基；R10为C1-10烷基C(O)2R8；R11为氢、C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；R12为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；R13和R14独立为氢、任选取代的C1-4烷基或R13和R14中的一个为任选取代的芳基；R15和R16独立为氢或任选取代的C1-4烷基；R17为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的环均可任选被取代；R18为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，所有这些基团均可任选被取代；Ra为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的环均可任选被取代；
W为含有E的环任选选自
星号*表示该环的连接点。
用于本发明的式(II)化合物或其药学上可接受的盐由下面的结构式表示
其中R为-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)V-Z；Z为W、HET、
、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10链炔基；X为C(X1)；X1为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；X2为＝O或＝S；A为CR18；R1独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元饱和或不饱和环；m是1-3的整数；n是1-3的整数；p是1-3的整数；q是0或1-10的整数；s是1-3的整数；t是0或1或2的整数；v是0或1-4的整数；HET为任选取代的杂芳基；R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O/N/S的另外的杂原子；Y独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元饱和或不饱和环；R6和R7独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；R8独立为氢或C1-4烷基；R10为C1-10烷基C(O)2R8；R11为氢、C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；R12为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；R13和R14独立为氢、任选取代的C1-4烷基或R13和R14中的一个为任选取代的芳基；R15和R16独立为氢或任选取代的C1-4烷基；R17为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的环均可任选被取代；R18为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，所有这些基团均可任选被取代；Ra为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的环均可任选被取代；
W为含有E的环任选选自
星号*表示该环的连接点。
本发明详述除人类外，式(I)和式(II)化合物也可用于兽医中，以治疗IL-8或其它能与IL-8α和β受体结合的趋化因子需要抑制的哺乳动物。在动物中治疗(治疗或预防)趋化因子介导的疾病状态，包括如本文的治疗方法部分所提到的那些疾病状态。
容易看见，式(I)和(II)化合物之间的差别在于含A环的不饱和度，因而也在于X和A部分上的取代。其余的如下定义的术语，除非另外指明，对于式(I)和(II)两种化合物具有相同的意义。
R1适合独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基(如CF3)、C1-10烷基(如甲基、乙基、异丙基或正-丙基)、C2-10链烯基、C1-10烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤代C1-10烷氧基(如三氟甲氧基)、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4(其中t是0、1或2)、羟基、羟基C1-10烷基(如甲醇或乙醇)、芳基(如苯基或萘基)、芳基C1-4烷基(如苄基)、芳氧基(如苯氧基)、芳基C1-4烷氧基(如苄氧基)、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元饱和或不饱和环。所有所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可如下定义被任选取代。在此所用的方法中，R1最好不是叠氮基。
应该认识到，如果可能，R1部分可以在苯环上或含A的环上被取代。合适地，s为1-3的整数，m为1-3的整数。
当R1形成二氧桥时，s优选为1。当R1形成另外的饱和或不饱和环时，优选其为6元的萘环系。这些另外的环系可以由如上定义的其它R1部分独立取代1-3次。
优选R1为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)R4R10、C2-10链烯基C(O)OR12、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-10链烯基或S(O)2NR4R5。
R4和R5适合独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环可任选含有选自O/N/S的另外的杂原子。
R6和R7适合独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子。
R8适合独立为氢或C1-4烷基。
q适合为0或1-10的整数。
R10适合为C1-10烷基C(O)2R8，如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。
R11适合为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基。
R12适合为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基。
R13和R14适合独立为氢或可以为如本文定义的直链或支链的任选取代的C1-4烷基，或R13和R14中之一为任选取代的芳基；v为0或1-4的整数。
当R13或R14为任选取代的烷基时，所述烷基部分可以由下列取代基独立取代1-3次卤素、卤代C1-4烷基(如三氟甲基)、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤代C1-10烷氧基、S(O)tR4、芳基、NR4R5、NHC(O)R4、C(O)NR4R5或C(O)OR8。
R17适合为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的环均可被任选取代。
适宜地，Y独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元饱和或不饱和环。在此所用的方法中，Y最好不是叠氮基。
合适地，n为1-3的整数。
当Y形成二氧桥时，s优选为1。对于Y中，上述的芳基、杂芳基和含杂环的部分可以任选如上定义被取代。当Y形成另外的饱和或不饱和环时，优选形成6元环，更优选形成萘环系。这些另外的环系可由如上定义的其它Y部分任选取代1-3次。
Ra适合为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的环均可被任选取代。
Y优选为卤素、C1-4烷氧基，任选取代的芳基、任选取代的芳氧基或芳基C1-4烷氧基、亚甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、卤代C1-10烷氧基、C1-10烷基或羟基C1-10烷基。更优选Y为一取代的卤素、二取代的卤素、一取代的烷氧基、二取代的烷氧基、亚甲二氧基、芳基或烷基。当Z为W而W为苯环(如当E基团不存在)时，更优选这些基团在2’-位、2’、3-’位被一或二-取代。
当W为苯基部分时，而Y可在5个环上位置的任何位置被取代时，优选Y在2’-位或3-’位被一取代，而4’-位优选未被取代。如果苯基环为二取代时，则所述取代基优选在单环的2’-位或3-’位上。当R1和Y都可以为氢时，优选至少一个环被取代，优选两个环均被取代。
在式(I)化合物中，A适合为CH2、C(S)或C(S)。应该注意到，在式(I)化合物中，含A的环是饱和的。在式(II)化合物中，A适合为CR18。还应该注意，在式(II)化合物中，含A的环是不饱和的。
R18适合为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，所有这些基团均可任选被取代；R适合为-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)V-Z。Z适合为W、HET、
、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10链炔基。p适合为1-3的整数。
W适合为含有E的环任选选自
星号*表示该环的连接点。
优选Z为通过星号(*)连接点表示的E环可以任选存在。如果它不存在，则该环为可由所示的Y基团取代的苯基部分。E环可以被任何环(饱和或不饱和)上的Y部分取代，并且如本发明所示，只能在不饱和环上被取代。
X2适合为＝O或＝S。
在式(I)化合物中，X适合为C(X1)2、N-R18、O、C＝O或S(O)m’，而m’为1或2的整数。当A为CH2时，优选X1为S(O)m’，及m’为2。
在式(II)化合物中，X适合为C(X1)。
X1适合为氢、卤素、NR4R5、C(O)NR4R5、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基。所述烷基可任选由羟基、NR4R5或卤素一次或多次取代。在式(I)化合物中，当X为C(X1)2时，优选至少一个X1为氢。
HET为如下面对任选的取代基和对特定的杂芳基部分定义的任选取代的杂芳基部分。
R15和R16适合独立为氢或任选取代的如上对R13和R14定义的C1-4烷基。
如本文所使用的“任选被取代”(除非特别指明)应指这类基团，例如卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、羟基取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基、S(O)m”C1-10烷基(其中m”是0、1或2)(如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基)、氨基、一和二取代的氨基如NR4R5基团、NHC(O)R4、C(O)NR4R5、C(O)OH、S(O)2NR4R5、NHS(O)2R19、C1-10烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔-丁基)、卤代C1-10烷基如CF3、任选取代的芳基如苯基或任选取代的芳基烷基如苄基或苯乙基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基，其中这些芳基、杂芳基或含杂环部分可由下列基团取代1或2次卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m”C1-10烷基、氨基、一和二取代的氨基如NR4R5基团、C1-10烷基或卤代C1-10烷基如CF3。
R19适合为C1-4烷基，芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基。
适合的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，其包括无机酸和有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸的碱性盐。此外，式(I)化合物的药学上可接受的盐也可以用药学上可接受的阳离子(例如，如果取代基含有羧基部分)来形成。适合的药学上可接受的阳离子为本领域技术人员所熟知，其包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
本文使用的下列术语指“卤代”指所有的卤素，即氯代、氟代、溴代和碘代。
“C1-10烷基”或“烷基”指1-10个碳原子的直链和支链基(除非链长另有限制)，包括(但不限于)甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基等。
本文所用的术语“环烷基”指环基，优选3-8个碳原子，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基等。
本文所用的术语“链烯基”在所有情况下指2-10个碳原子的直链或支链基(除非链长另有限制)，包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
“芳基”指苯基和萘基。
“杂芳基”(指其本身或任何组合，如“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)指5-10元芳环体系，其中一个或多个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，例如(但不限于)吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
“杂环基”(指其本身或任何组合，如“杂环烷基”)指饱和或部分不饱和的4-10元环系，其中一个或多个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，例如(但不限于)吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或咪唑烷。
本文所用的术语“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环烷基”指如上定义的C1-10烷基连接在也如本文定义的芳基、杂芳基或杂环部分上，除非另有所指。
“亚磺酰基”指相应硫化物的氧化物S(O)，术语“硫代”指硫化物，而术语“磺酰基”指完全氧化的S(O)2部分。
本文所用的术语“其中两个R1部分(或两个Y部分)可以一起形成5或6元饱和或不饱和环”指形成双环系或连接5或6元饱和或不饱和环例如C6环烯基(即环己烯基)，或C5环烯基部分如环戊烯，或完全不饱和的5或6元环如苯(即形成萘环)的苯基部分。
式(I)的示例性化合物包括N-(2-溴代苯基)-N’-(1，3-二氢-2，2-二氧代-2，1-苯并异噻唑-7-基)脲N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氟代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-氯代苯基)脲N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-甲氧基苯基)脲N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-异丙基脲N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氰基-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-溴代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲。
式(I)的另外的示例性化合物包括N-(4-溴代苯基)-N’-(1，3-二氢-2，2-二氧代-2，1-苯并异噻唑-7-基)脲。
式(II)的示例性化合物包括N-(2-吲唑)-N’-(2-溴代苯基)脲。
制备方法式(I)和式(II)化合物可运用合成方法获得，其中一些方法在下文的流程中有说明。这些流程所提供的合成方法可用于制备具有不同Z、R1和E反应基团的式(I)和式(II)化合物，利用适当被保护的任选的取代基可使所述基团进行的反应与本文概括的反应相符。在那些情况下，接着去保护，以获得性质已普遍公开的化合物。一旦建立脲核，采用本领域已知的官能基团互变的标准技术可制备这些结构式的其它化合物。尽管该流程用各种式(I)和式(II)化合物来表示，这仅仅是为了说明的目的，并不对可以采用的这些方法的合成范围进行限制。
流程1
a)SnCl2，EtOAcb)Et3N，二氯甲烷如果所需的环磺酰胺(2-流程1)不能从商业获得，则通过在合适的有机溶剂如乙酸乙酯中，采用适当的还原条件如SnCl2、氢和Pd/C或锌金属还原硝基，并在二氯甲烷中用三乙胺环化可以从商业获得的1-流程1化合物制备相应的杂环磺酰胺。制备所述环磺酰胺(2-流程1)的另外的条件为通过在压力下，在极性溶剂或高沸点溶剂如2，3-二甲基苯胺中，于100-180℃(优选约180℃)用碳酸钾和铜-青铜粉末使2-氯代苄基磺酰胺环化，或通过在30-170℃(优选约170℃)，使2-氨基苄基磺酸钠盐与磷酰氯反应1-24小时，优选约3小时。
流程2
a)Ph3P氧化物，Et3N，TFAA，1，2二氯乙烷如果所需的杂环化合物(2-流程2)不能从商业获得，则通过在非质子传递溶剂如1，2-二氯乙烷中，用氧化三苯膦、三乙胺或三氟乙酸酐可以从商业获得的化合物(1-流程2)制备所述化合物。
流程3
a)锌，氯化铵，THF/水如果所需的杂环化合物(2-流程3)不能从商业获得，则通过在THF/水中，用锌和氯化铵可以从商业获得的化合物(1-流程3)制备该化合物。
流程4
a)铝汞合金，乙醚如果所需的杂环化合物(2-流程4)不能从商业获得，则通过在乙醚或THF中，用铝汞合金从商业获得的化合物(1-流程4)制备该化合物。
流程5
a)HONO b)硝酸钠c)硫酸如果所需的杂环化合物(3-流程5)不能从商业获得，则通过用亚硝酸处理商业获得的化合物(1-流程5)得其重氮盐，接着用亚硫酸钠处理，形成肼(3-流程5)可以制备该化合物。另一种获得3-流程5的方法是用氢化铝锂还原吲唑啉酮(indazolinone)。
流程6
a)硝酸钠，3M硫酸，二氯甲烷，23℃b)Pd/C，甲醇如果所需的苯胺(3-流程6)不能从商业获得，则通过在标准硝化条件下(用硝酸或硝酸钠)，于0-100℃(优选约23℃)，在酸性条件(如乙酸、乙酸酐)下，或在两相条件(如硫酸水溶液和氯化了的溶剂如二氯甲烷)下，可从1-流程6制备相应的硝基化合物。然后于0-100℃，在有机溶剂如甲醇、DMF或乙酸乙酯中，用适当的还原剂如氢气/Pd(或者用乙醇中的氯化锡，或氢化铝锂或在乙酸中的锌金属)将该硝基化合物还原为相应的苯胺。通过该方法可以将其它商业获得的杂环化合物如二氢吲哚、吲哚、羟吲哚、靛红、吲唑和吲唑啉酮转化为所需的苯胺。
流程7
a)PhNCO，DMF，80℃于室温或升高的温度下，在非质子传递溶剂如DMSO、DMF、甲苯或二氯甲烷中，通过标准的条件包括使商业获得的任选取代的芳基异氰酸酯(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wi)与相应的苯胺(1-流程7)缩合1-24小时可以制备2-流程7的邻-取代的杂环苯脲。
另外，在碱(如碳酸钾)存在下，通过胺与三光气的缩合或者在碱(如三乙胺)存在下，通过羧酸与二苯基二氧磷基叠氮化物的反应可以制备所需的异氰酸酯。
本发明的另一方面是制备式(I)化合物(特别是A为CH2且X为S(O)m)的新方法，该方法包括如上所述的生产式(I)化合物的方法，其中A为CH2且X为S(O)m，该方法包括a)使下式化合物
与下式化合物C(X2)-N-(CR13R14)V-Z反应得到式(I)化合物。
本发明的另一方面是制备式(A)化合物的新方法，该方法包括使相应的硝基化合物在还原条件下反应得到相应的苯胺衍生物。
本发明的另一方面是制备新的下式化合物的新方法
该方法包括使下式化合物
在硝化条件下反应，得到式(B)化合物。
本发明的另一方面是制备式(C)化合物的方法，该方法包括使下式化合物
在还原条件下反应，并将相应的还原的胺环化得到式(D)化合物。
合成实施例通过参考下列实施例将描述本发明，这些实施例仅仅为了说明，并不构成对本发明范围的限制。所有的温度均采用摄氏度，全部溶剂均具有可获得的最高纯度且所有的反应均在氩气下在无水条件下进行，除非另有说明。
在所述实施例中，所有的温度均采用摄氏度(℃)。除非另有说明，质谱使用快速原子轰击在VG Zab质谱仪上进行。1H-NMR(此后称为“NMR”)谱用Bruker AM 250或Am 400分光仪于250 MHz处记录。峰裂数表示为s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰以及br表示宽的信号。Sat表示饱和溶液，eq表示试剂的摩尔量相对于主要反应物的比例。
通用方法BN，N’-苯基脲的合成将相应的苯胺(1.0equiv.)加入异氰酸苯酯(1.0equiv.)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。于80℃搅拌反应混合物直至完全(3-16小时)，然后真空除去溶剂。每种单独的化合物的纯化、收率和光谱特征列出如下。PCT US96/02260(1996年2月16日递交)提供了其它的合成方法，该公开的内容通过引用结合到本文中。
实施例1N-(2-溴代苯基)-N’-(1，3-二氢-2，2-二氧代-2，1-苯并异噻唑-7-基)脲的制备a)1，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-2，2-二氧化物的制备将氯化锡(II)(19.2g，85mmol)加入在250ml乙酸乙酯中的2-硝基-α-苯磺酰氯(5.0g，21.3mmol)溶液中。于70℃搅拌该反应物过夜，然后倾入冰中，并用碳酸氢钠中和。然后用乙酸乙酯萃取并蒸发溶剂。用二氯甲烷稀释粗制的反应混合物，加入过量的三乙胺。于25℃搅拌该溶液过夜并蒸发溶剂。生成的固体经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷(1equiv./1 equiv.))得到产物(500mg，14％)。1H NMR(CDCl3)δ7.25(d，1H)，7.24(t，1H)，7.07(t，1H)，6.91(d，1H)，6.62(s，1H)，4.40(s，2H)。
b)4-硝基-1，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-2，2-二氧化物的制备将1，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-2，2-二氧化物(400mg，2.40mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，接着加入硝酸钠(0.22g，2.60mmol)。然后加入硫酸(5.0ml/3M)，接着加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用水萃取。经硫酸镁干燥有机层并过滤。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(4％甲醇/二氯甲烷)得到所需产物(150mg，29％)。1H NMR(CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.57(d，1H)，7.09(t，1H)，4.50(s，2H)。
c)4-氨基-1，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-2，2-二氧化物的制备将10％Pd/C(50mg)加入4-硝基-1，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-2，2-二氧化物(100mg，5.0mmol)的甲醇(50ml)溶液中。用氩气吹洗该混合物，然后将氢气鼓入该溶液10分钟，然后维持氢气压为气囊压过夜。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到所需产物(64mg，74％)。1H NMR(CD3OD)δ6.86(t，1H)，6.62(d，1H)，6.55(d，1H)，4.35(s，2H)。
d)N-[1，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-3，3-二氧化物]-N’-[2-溴代苯基]脲的制备根据通用方法B的步骤，从4-氨基-1，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-2，2-二氧化物(64mg，0.35mmol)制备N-[1，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-3，3-二氧化物]-N’-[2-溴代苯基]脲。通过对生成的固体硅胶层析(乙酸乙酯/己烷(1 equiv./1 equiv.))以纯化产物，(45mg，34％)。1H NMR(CD3SO2CD3)δ9.70(s，1H)，9.04(s，1H)，8.51(s，1H)，8.08(d，1H)，7.67(t，1H)，7.60(d，1H)，7.34(t，1H)，7.04(d，2H)，6.96(t，1H)，4.58(s，2H)。
使用与上述或图解类似的方法，可以合成以下化合物实施例2N-(1，3-二氢-4-溴代-1，2-苯并异噻唑-3，3-二氧化物)N’-苯基脲实施例3N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氟代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；(M-398.1，400.1)实施例4N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；(M-403.9，406.2，408.0)实施例5N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-氯代苯基)脲；(M-370.1，372.1)实施例6N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-甲氧基苯基)脲；(M-366.2，358.1)实施例7N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-异丙基脲；(M-304.1，306.2)实施例8N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；(M-414，416)实施例9N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氰基-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；(M-404.9，407.1)
实施例10N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-溴代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；(M-457.9，459.9，46 1.9)实施例11N-(2-吲唑)-N’-(2-溴代苯基)脲；MS(M+H＝331.1；M-H＝329.2)。
治疗方法式(I)和式(II)化合物或其药学上可接受的盐可用于生产预防或治疗人类或其它哺乳动物因IL-8细胞因子生长过度或失调引起或加重的任何疾病状态的药物，IL-8细胞因子的生长是由这些可与IL-8α或β受体(也称作I型或II型受体)结合的哺乳动物细胞例如(但不限于)单核细胞和/或巨噬细胞，或其它趋化因子引起的。
为此目的，除非另有所指，术语式(I)化合物也指式(II)化合物。
因此，本发明提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子是一种与IL-8α或β受体结合的因子，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。所述趋化因子尤其为IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
给予足以抑制细胞因子功能(尤其IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78功能)的量的式(I)化合物，以使这些因子在生物学方面下行调节至正常的生理功能水平，或在某些情况下调至正常水平以下，以改善疾病状况。例如在本发明中所涉及的异常水平的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78包括(i)游离IL-8的水平不低于每毫升1皮克；(ii)正常生理水平以上的与IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78有关的任何细胞；或(iii)在与IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78有关的细胞或组织中分别产生基础水平以上的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
有许多疾病状态，其发病和/或加重与IL-8产生过度或失调有关。趋化因子介导的疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、中风、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、心和肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、移植物对宿主反应、Alzheimer氏病、同种异体移植排斥反应、疟疾、restinosis、血管生成或不需要的造血干细胞的释放。
这些疾病主要以大量的中性白细胞浸润、T-细胞浸润或新血管生长为特征，并与IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78产生有关，这种产生引起中性白细胞的趋化性进入炎症部位或内皮细胞的定向生长。与其它炎症细胞因子(IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2)相比，具有促进中性白细胞的趋化性、酶的释放，包括(但不限于)弹性蛋白酶的释放以及超氧化物的产生和活化的特性。能通过IL-8I型或II型受体起作用的α-趋化因子(尤其GROα、GROβ、GROγ或NAP-2)可通过促进内皮细胞的定向生长而促进肿瘤的新血管生成。因此，抑制IL-8诱导的趋化性或活化作用将导致中性白细胞浸润的直接减少。
最近的证据也提示趋化因子在治疗HIV感染中的作用，Littleman等，Nature 381，661页(1996)和Koup等，Nature 381，667页(1996)。
本发明也提供用趋化因子受体拮抗剂式(I)化合物治疗CNS损伤(急性发作时(acute setting))以及预防(似乎容易受损的个体)CNS损伤的方法。
本文定义的CNS损伤包括开放性或穿透性头部损伤如手术，或闭合性头部损伤如对头部区域造成的损害。缺血性中风，尤其是脑部，也包括在本定义范围内。
缺血性中风可定义为由特定脑区域供血不足所致病灶性神经紊乱，通常为栓子、血栓或血管局部动脉粥样化闭塞的后果。在该区域显示出炎性细胞因子的作用，本发明提供有效治疗这些损伤的方法。对于目前已有的这些急性损伤，几乎没有有效的治疗方法。
TNF-α为具有促炎作用，包括内皮白细胞粘附分子表达的细胞因子。白细胞浸润到缺血性脑损伤部位，因而，可抑制或降低TNF水平的化合物将用于治疗缺血性脑损伤。见Liu等，Stoke，25卷，7期，1481-88页(1994)，该公开的内容结合在此作为参考。
闭合性头部损伤的模型和使用混合的5-LO/CO药物进行的治疗在Shohami等的J of Vaisc&Clinical Physiology and Pharmacology，3卷，2期，99-107页(1992)中进行讨论，该公开的内容结合在此作为参考。已发现减轻水肿形成的治疗可改善接受治疗动物的功能结果。
给予足量的式(I)化合物以抑制IL-8(可与IL-8α或β受体结合)与IL-8α或β受体结合，这点可通过降低中性白细胞的趋化性和激活程度予以证实。式(I)化合物为IL-8结合的抑制剂这一发现是以本文所述的体外受体结合分析中式(I)化合物的作用为基础的。已表式(I)化合物为II型IL-8受体的抑制剂。
本文所用的术语“IL-8介导的疾病或疾病状态”指其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78起作用的任何和所有疾病状态，这种作用或者起于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78本身的产生，或者通过IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78引起其它单核因子如(但不限于)IL-1、IL-6或TNF的释放所致。在一种疾病状态中，例如，IL-1是一种主要成分，其产生或作用作为对IL-8的反应而加重或分泌，则该疾病状态将认为是IL-8介导的疾病状态。
本文所用的术语“趋化因子介导的疾病或疾病状态”指其中可与IL-8α或β受体结合的趋化因子起作用的任何和所有疾病状态，所述趋化因子包括(但不限于)IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。这包括其中IL-8起作用的疾病状态，这种作用或者起于IL-8本身的产生，或者通过IL-8引起其它单核因子如(但不限于)IL-1、IL-6或TNF的释放所致。在一种疾病状态中，例如，IL-1是一种主要成分，其产生或作用作为对IL-8的反应而加重或分泌，则该疾病状态将被认为是IL-8介导的疾病状态。
本文所用的术语“细胞因子”指影响细胞功能的任何分泌的多肽，其为调节细胞之间在免疫、炎症或造血应答方面的相互作用的分子。细胞因子包括(但不限于)单核因子和淋巴因子，而不管它们是由哪种细胞产生的。例如，单核因子一般是指由单核的细胞如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的。然而许多其它细胞也产生单核因子，如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、中性白细胞、内皮细胞、脑星形胶质细胞、骨髓基质细胞、上皮角质细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子通常由淋巴细胞产生的。细胞因子的实例包括(但不限于)白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
本文所用的术语“趋化因子”指影响细胞功能的任何分泌的多肽，其为调节细胞之间在免疫、炎症或造血应答方面的相互作用的分子，类似于上述术语“细胞因子”。趋化因子主要是通过细胞跨膜分泌的，并引起特异的白细胞、中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、B-细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的趋化性和激活。趋化因子的实例包括(但不限于)IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78、IP-10、MIP-1α、MIP-1β、PF4和MCP1、2和3。
为了在治疗中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，通常根据常规制药实践配制成药用组合物。因此，本发明也涉及含有有效、非毒性量的式(I)化合物和其药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
式(I)化合物、其药学上可接受的盐和包含它们的药用组合物可以以任何常规使用的给药途径例如口服、局部、胃肠外或吸入方便地给予。式(I)化合物可以以常规剂型给予，这些剂型可根据常规方法将式(I)化合物与标准药用载体混合来制备。式(I)化合物也可以以常规剂型与另一种已知的治疗性的活性化合物联合给药。这些方法可包括混合、制粒和压片，或适当地使活性成分溶于所需制剂中。应该理解，药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特性应根据与之混合的活性成分的量、给药途径和其它公知的变量而决定。载体必须是“可接受的”，其意指与制剂中的其它成分相容并对其接受者无害。
使用的药用载体可以是，例如固体或液体。固体载体的示范性实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的示范性实例为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，所述载体或稀释剂可以包括本领域已知的时间延迟物质，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它们可单独或与蜡一起使用。
可以采用各种药用剂型。因此，如果使用固体载体，制剂可以制成片剂，以粉末或丸粒形式装于硬明胶胶囊中或以锭剂或糖锭形式。固体载体的量可以在较宽的范围内变化，但优选为约25mg-约1g。当使用液体载体时，所述制剂应为糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液如安瓿或不含水的液体悬浮液。
式(I)化合物可以局部给予，即通过非全身性给予。这包括将式(I)化合物外施用于表皮或口腔，以及将该化合物滴注于耳、眼和鼻内，以使该混合物不大量进入血流。作为对照，全身给药指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适于局部给药的制剂包括适于透过皮肤进入炎症部位的液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、霜剂、软膏剂或糊剂，以及适用于眼、耳或鼻内给药的滴剂。对于局部给药而言，活性成分可以为制剂重量的0.001％-10％(w/w)，例如1％-2％(w/w)。然而，活性成分也可以为制剂重量的高达10％(w/w)，但优选低于5％(w/w)，更优选0.1％-1％(w/w)。
根据本发明的洗剂包括适合用于皮肤或眼睛的洗剂。眼用洗剂可以包括任选含有杀细菌剂的无菌水溶液，并可通过与制备滴剂相似的方法制备。适用于皮肤的洗剂或搽剂也可以包括促进干燥和冷却皮肤的物质，例如乙醇或丙酮，和/或增湿剂如甘油或油像蓖麻油或花生油。
根据本发明的霜剂、软膏剂或糊剂为供外用的活性成分的半固体制剂。它们可以通过将粉碎的即粉末形式的活性成分单独或在溶液或在含水或非含水液体的悬浮液中，借助于适用的机器，与润滑脂或非润滑脂的基质混合来制备。所述基质可包括烃如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂、粘质，天然来源的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油，羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如steric acid或油酸以及醇如丙二醇或大粒凝胶。所述制剂还可掺入任何适合的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机物质如二氧化硅(silicaceous silicas)和其它成分如羊毛脂。
根据本发明的滴剂可以包括无菌含水的或含油的溶液或悬浮液并可通过将活性成分溶于杀细菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它适当的防腐剂的适当的水溶液中来制备，并优选包括表面活性剂。然后使生成的溶液经过滤澄清后，转移到适当的容器中，然后密封并经高压釜处理或维持于98-100℃半小时灭菌。另外，所述溶液也可通过过滤灭菌并通过无菌技术转移至容器中。适合用于滴剂中的杀细菌剂和杀真菌剂的实例为硝酸苯基汞或乙酸苯基汞(0.002％)、洁尔灭(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。制备油性溶液的适合的溶剂包括甘油、稀释的乙醇和丙二醇。
可以胃肠外给予式(I)化合物，即通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。胃肠外给药通常优选皮下和肌内形式。用于此种给药的适宜的剂型可以通过常规技术制备。式(I)化合物也可以通过吸入给药，即通过鼻内和口吸入给药。此种给药的适宜的剂型如气溶胶制剂或计量剂量吸入剂可用常规技术制备。
对于本文公开的式(I)化合物的所有使用方法而言，优选口服日剂量给药方案为约0.01-约80mg/kg体重。胃肠外的日剂量给药方案为约0.001-约80mg/kg体重。局部的日剂量给药方案优选为0.1mg-150mg，每日给药1-4次，优选2-3次。吸入的日剂量给药方案优选为每日约0.01mg/kg-约1mg/kg。本领域技术人员也应认识到，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的各单次剂量的最佳量和给药间隔应根据接受治疗的疾病性质和严重程度、给药的剂型、途径和部位、接受治疗的具体病人而确定，最佳方案可通过常规技术来确定。本领域技术人员也应认识到最佳疗程，即在确定的天数内每日给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量次数可由本领域技术人员采用常规的疗程决定试验予以确定。
通过参考以下生物学实施例来描述本发明，这些实施例仅为说明性的，并不构成对本发明范围的一种限制。
生物学实施例通过下列体外测定确定本发明化合物的IL-8和GRO-α趋化因子的抑制作用受体结合测定由Amersham Corp.，Arlington Heights，IL，获得具有2000Ci/mmol特异活性的[125I]IL-8(人重组体)。由NEN-New England Nuclear获得Gro-α。所有的其它化学品均为分析级的。高水平的重组人IL-8α和β型受体按前述方法(Holmes等，Science，1991，253，1278)单独表达在中国仓鼠卵巢细胞中。根据前述的方案(Haour等，J.Biol.Chem.，249，2195-2205页(1974))将中国仓鼠卵巢膜匀化。除了匀化外，匀化缓冲液换成10mM Tris-HCl、1mM硫酸镁、0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM PMSF(α-甲苯磺酰氟)、0.5mg/L亮抑蛋白酶肽，pH7.5。膜蛋白浓度使用微量测定试剂盒(Pierce Co.)测定，牛血清清蛋白用作标准品，所有测定均在96孔微量滴定格式板(micro plate format)上进行。每种反应混合物含有在20mM Bis-Trispropane和0.4mM TrisHCl缓冲液(pH 8.0，含有1.2mM硫酸镁、0.1mM EDTA、25mM氯化钠和0.03％CHAPS)中的125I IL-8(0.25nM)或125I GROα和0.5μg/ml的IL-8Rα或1.0μg/ml的IL-8Rβ膜。此外，加入预先溶于DMSO中的所研究药物或化合物以达到0.01nM-100μM的终浓度。加入125I-IL-8开始测定。于室温下1小时后，用Tomtec 96-孔收获器将所述板收集到用1％聚乙烯亚胺/0.5％BSA阻断并用25mM氯化钠、10mMTrisHCl、1mM硫酸镁、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS，pH7.4洗涤3次的玻璃纤维滤膜(filtermat)中。然后干燥滤膜并在Betaplate液体闪烁计数器上计数。重组IL-8Rα(I型)受体在此也称作非许可受体(non-permissive receptor)，而重组IL-8Rβ(II型)受体在此也称作许可受体(permissive receptor)。
本文实施例1，3-10的示范性式(I)化合物和实施例11的示范性式(II)化合物在该试验中显示＜30μmg的阳性抑制活性。
趋化性测定这些化合物的体外抑制特性按照Current Protocols in Immunology，I卷，增补1，单元6.12.3.中所述在中性白细胞趋化性测定中确定，其公开的内容全部结合在此作为参考。如Current Protocols inImmunology，卷I，增补1，单元7.23.1.中所述从人血中分离中性白细胞，其公开的内容全部结合在此作为参考。将化学引诱剂IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ和NAP-2以0.1-100nM的浓度置于48多孔室(multiwell chamber)(Neuro Probe，Cabin John，MD)的下室中。两室用一5um聚碳酸酯滤膜隔开。测试本发明化合物时，先将它们与所述细胞(0.001-1000nM)混合，再将所述细胞加入到上室中。允许在润湿的孵化箱(5％二氧化碳)中于约37℃孵化约45-90分钟。孵化期结束后，除去聚碳酸酯膜并洗涤顶部，然后采用Diff Quick染色规定的方法(Baxter Products，McGaw Park IL，USA)对膜染色。对趋化因子趋化的细胞用显微镜目测计数。一般对每个样品计数4个视野，将这些数平均以得出迁移的细胞平均数。每个样品按一式三份进行测试，每种化合物至少重复4次。某些细胞(阳性对照细胞)没有加入化合物，这些细胞代表该细胞最大的趋化应答。在需要阴性对照(未刺激)的情况下，不向下室加入趋化因子。阳性对照和阴性对照的差别代表所述细胞的趋化活性。
弹性蛋白酶释放测定对本发明化合物测定其阻止弹性蛋白酶从人中性白细胞内释放的能力。如Current Protocols in Immunology，卷I，增补1，单元7.23.1.中所述从人血中分离中性白细胞。使PMNs 0.88×106细胞悬浮于Ringer氏溶液(氯化钠118，氯化钾4.56，碳酸氢钠25，磷酸二氢钾1.03，葡萄糖11.1，HEPES 5 mM，pH 7.4)中并以50μl体积置于96孔板的每一孔中。向该板加入50μl体积的试验化合物(0.001-1000nM)，50μl体积的细胞松弛素B(20μg/ml)和50μl体积Ringers缓冲液。使这些细胞温热(37℃，5％二氧化碳，95％RH)5分钟，再按终浓度0.01-1000nM加入IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ或NAP-2。允许反应进行45分钟，然后离心(800xg5分钟)96孔板并移出100μl上清液。将该上清液加入第二块96孔板中，接着将终浓度为6μg/ml的人工弹性蛋白酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Nova Biochem，La Jolla，CA)溶于磷酸缓冲盐水中。立即将该板置于荧光96孔板读出器(Cytofluor2350，Millipore，Bedford，MA)中，根据Nakajima等，J.Biol Chem 2544027(1979)的方法每隔3分钟收集数据。通过测定MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC降解的速率计算弹性蛋白酶由PMNs释放的量。
外伤性脑损伤的THF-α测定本测定提供在大鼠中经试验诱导的侧液体叩击(fluid-percussion)外伤性脑损伤(TBI)后检查特定脑部位肿瘤坏死因子mRNA的表达。用戊巴比妥钠(60mg/kg，i.p.)麻醉Sprague-Dawley成鼠(n＝42)，并集中在左颞顶皮质(n＝18)使之经受中等程度(2.4大气压)的侧液体叩击脑损伤，或进行“假(sham)”治疗(麻醉和无损伤的手术，n＝18)。在损伤1、6和24小时后用断头术处死动物，取出脑，制备左壁(受损)皮质(LC)、对侧右皮质(RC)对应的区域、受损壁皮质邻近的皮质(LA)、右侧皮质对应的邻近区域(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)的组织样品。分离总RNA，进行Northern印迹杂交并相对于TNF-α阳性对照RNA(巨噬细胞＝100％)进行定量。在受损1小时后，在受伤半球的LH(阳性对照的104±17％，与假手术组比较p＜0.05)、LC(105±21％，p＜0.05)和LA(69±8％，p＜0.01)均观察到TNF-αmRNA表达的明显增加。在受损6小时后，在受伤半球的LH(46±8％，p＜0.05)、LC(30±3％，p＜0.01)和LA(32±3％，p＜0.01)也观察到TNF-αmRNA表达的增加，但在受损24小时，这种增加出现消退。在对侧半球，在受损1小时后，在RH(46±2％，p＜0.01)、RC(4±3％)和RA(22±8％)以及在受损6小时后，在RH(28±11％)、RC(7±5％)和RA(26±6％，p＜0.05)有TNF-αmRNA表达的增加，但在受损24小时后未观察到这种增加。在假手术(无损伤的手术)或幼稚动物中，在任何时候，在两半球的6个脑部区域中的任何一个均未观测到TNF-αmRNA表达的一致的改变。这些结果表明下列parasagittal液体叩击脑损伤中，TNF-αmRNA的短暂表达在特定的脑区域有改变，包括非外伤的半球的那些变化。因为TNF-α能诱导神经生长因子(NGF)并刺激其它的细胞因子从激活的星形胶质细胞中释放。这种外伤后TNF-α的基因表达的改变在对CNS创伤的急性和再生应答中起重要作用。
对于IL-βmRNA的CNS损伤模型本测定对大鼠经试验性侧壁液体叩击外伤性脑损伤(TBI)后的特定脑部区域的白介素-1β(IL-1β)mRNA的局部表达进行了鉴定。用戊巴比妥钠(60mg/kg，i.p.)麻醉Sprague-Dawley成鼠(n＝42)，并集中在左颞顶皮质(n＝18)使之经受中等程度(2.4大气压)的侧液体叩击脑损伤，或进行“假”治疗(麻醉和无损伤的手术)。在损伤1、6和24小时后处死动物，取出脑，制备左壁(受损)皮质(LC)、对侧右皮质(RC)对应的区域、受损壁皮质邻近的皮质(LA)、右侧皮质对应的邻近区域(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)的组织样品。分离总RNA，进行Northem印迹杂交，脑组织IL-1βmRNA的量用IL-1β阳性巨噬细胞RNA(装载于相同的凝胶上)的相对放射活性(％)来表示。在脑受损1小时后，在受伤半球的LC(阳性对照的20.0±0.7％，n＝6，与假手术动物比较，p＜0.05)、LH(24.5±0.9％，p＜0.05)和LA(21.5±3.1％，p＜0.05)均观察到IL-1βmRNA表达的明显增加。在受损6小时后，在LC(4.0±0.4％，n＝6，p＜0.05)，和LH(5.0±1.3％，p＜0.05)也维持IL-1βmRNA表达的升高。在假手术或幼稚动物中，在任何脑部单独区域均未观测到IL-1βmRNA的表达。这些结果表明下列TBI中，即在特定的脑部区域内，IL-1βmRNA的短暂表达被局部激发。细胞因子如IL-1β的这些局部改变在创伤后起作用。
本申请引用的所有出版物，包括(但不限于)专利和专利申请均通过引用结合于本文中，如同每一篇单独的文献的全部内容通过引用结合于本文中。
以上描述全面公开了本发明，包括其优选的实施方案。对在此特别公开的实施方案的修改和改进都在下面的权利要求书的范围内。无需过多考虑，相信本领域技术人员使用上面的描述可充分利用本发明。因此，本文的实施例仅仅作为一种说明，并不以任何方式构成对本发明范围的一种限制。本发明的实施方案定义如下，其中如下所述对独占性或特权已提出权利要求。
权利要求
1.下式化合物或其药学上可接受的盐
其中R为-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)V-Z；Z为W、HET、
、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10链炔基；X为C(X1)2、O、N-R18、C＝O或S(O)m’；X1为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；X2为＝O或＝S；A为CH2、C(O)或C(S)；R1独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环；其中，所述芳基、杂芳基和含杂环的环均可任选被取代；n是1-3的整数；m是1-3的整数；m’是1或2的整数；q是0或1-10的整数；s是1-3的整数；t是0或1或2的整数；v是0或1-4的整数；p是1-3的整数；HET为任选取代的杂芳基；R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O/N/S的另外的杂原子；Y独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元饱和或不饱和环，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的环均可以任选被取代；R6和R7独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；R8独立为氢或C1-4烷基；R10为C1-10烷基C(O)2R8；R11为氢、C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；R12为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；R13和R14独立为氢、任选取代的C1-4烷基或R13和R14中的一个为任选取代的芳基；R15和R16独立为氢或任选取代的C1-4烷基；R17为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和杂环的环均可任选被取代；R18为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，所有这些基团均可任选被取代；Ra为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和杂环的环均可任选被取代；
W为含有E的环任选选自
星号*表示该环的连接点。
2.权利要求1的化合物，其中R1为卤素、氰基、硝基、CF3、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)R4R10、C2-10链烯基C(O)OR12、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-10链烯基或S(O)2NR4R5。
3.权利要求1的化合物，其中X为S(O)m’。
4.权利要求1的化合物，其中X为N-R18。
5.权利要求1的化合物，其中X为O。
6.权利要求1的化合物，其中X为C＝O。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中A为CH2。
8.权利要求1的化合物，其中Z为W。
9.权利要求8的化合物，其中Y为卤素、C1-10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷氧基、亚甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、卤代C1-10烷氧基、C1-10烷基或羟基C1-10烷基。
10.权利要求1的化合物为N-(1，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-3，3-二氧化物)N’-(2-溴代苯基)脲；N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氟代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-甲氧基苯基)脲；N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-异丙基脲；N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-氰基-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；N-[(1，3-二氢-2，2-二氧代-4-溴代-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；或其药学上可接受的盐。
11.含有权利要求1-10中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
12.治疗趋化因子介导的疾病状态的方法，其中所述趋化因子与哺乳动物中的IL-8α或β受体结合，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述哺乳动物患有选自下列的趋化因子介导的疾病牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、关节炎、炎性肠道疾病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、中风、心和肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、Alzheimer氏病、移植物对宿主反应或同种移植排斥反应。
14.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中R为-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)V-Z；Z为W、HET、
、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10链炔基；X为C(X1)；X1为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；X2为＝O或＝S；A为CR18；R1独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元饱和或不饱和环；其中，所述芳基、杂芳基和含杂环的环均可任选被取代；m是1-3的整数；n是1-3的整数；p是1-3的整数；q是0或1-10的整数；s是1-3的整数；t是0或1或2的整数；v是0或1-4的整数；HET为任选取代的杂芳基；R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O/N/S的另外的杂原子；Y独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元饱和或不饱和环；其中，所述芳基、杂芳基和含杂环的环均可任选被取代；R6和R7独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；R8独立为氢或C1-4烷基；R10为C1-10烷基C(O)2R8；R11为氢、C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；R12为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基；R13和R14独立为氢、任选取代的C1-4烷基或R13和R14中的一个为任选取代的芳基；R15和R16独立为氢或任选取代的C1-4烷基；R17为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的环均可任选被取代；R18为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，所有这些基团均可任选被取代；Ra为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的环均可任选被取代；
W为含有E的环任选选自
星号*表示该环的连接点。
15.权利要求14的化合物，其中R1为卤素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)R4R10、C2-10链烯基C(O)OR12、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-10链烯基或S(O)2NR4R5。
16.权利要求14的化合物，其中X1为氢。
17.权利要求14的化合物，其中R18为氢。
18.权利要求14-17中任一项的化合物，其中Z为W。
19.权利要求18的化合物，其中Y为卤素、C1-10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷氧基、亚甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、卤代C1-10烷氧基、C1-10烷基或羟基C1-10烷基。
20.权利要求14的化合物为N-(2-吲唑)-N’-(2-溴代苯基)脲；或其药学上可接受的盐。
21.含有权利要求14-20中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
22.治疗趋化因子介导的疾病状态的方法，其中所述趋化因子与哺乳动物中的IL-8α或β受体结合，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求14的化合物。
23.权利要求22的方法，其中所述哺乳动物患有选自下列的趋化因子介导的疾病牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、关节炎、炎性肠道疾病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、中风、心和肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、Alzheimer氏病、移植物对宿主反应或同种移植排斥反应。
24.制备如上定义的式(I)化合物的方法，其中A为CH2和X为S(O)m’，该方法包括a)使下式化合物
与下式化合物C(X2)-N-(CR13R14)V-Z反应，其中X2、R13、R14、V和Z如式(I)所定义，得到式(I)化合物。
25.权利要求24的方法，其中式(A)化合物通过在还原条件下使相应的硝基化合物反应产生相应的苯胺衍生物而制备。
26.权利要求25的制备下式化合物的方法
该方法包括在硝化条件下使下式化合物反应
得到式(B)化合物。
27.权利要求26的制备如上定义的式(C)化合物的方法，该方法包括在还原条件下使下式化合物反应
产生相应的还原部分，然后在环化条件下得到式(C)化合物。
全文摘要
本发明涉及新的式(Ⅰ)化合物及其药用组合物,用于治疗由趋化因子白介素－8(IL－8)介导的疾病状态。
文档编号C07D275/06GK1253501SQ98803564
公开日2000年5月17日 申请日期1998年1月23日 优先权日1997年1月23日
发明者K·L·威多森, H·聂, 小M·C·拉特利奇 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司