专利名称：具有芳香B－环的雌激素19－去甲(Noradnrost)－17－酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明的背景技术使用基本上纯的且毒性低的天然存在的雌激素组合物，例如PREMARIN(共轭的马雌激素)，已经成为减轻绝经综合征、雌激素不足的妇女的骨质疏松症/骨质减少症，以及其它与激素有关的疾病症状的优选药物疗法。经鉴定，天然存在的雌激素组合物中的雌激素组分一般为雌酮，马烯雌酮，马萘雌酮，17-β-雌二醇，二氢马萘雌酮和17-β-二氢马萘雌酮的硫酸酯(美国专利2834712)。通常用有机酸或无机酸的碱金属盐在约6.5-7.5的基本上中性pH下来缓冲或稳定雌激素组合物。脲也已被用作稳定剂(美国专利3608077)。US 4154820描述了加入抗氧化剂来稳定合成的共轭雌激素，还描述了用三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)控制pH不能阻止水解。
在本说明书中描述的一种化合物，3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮的3-硫酸酯钠盐是PREMARIN(共轭马雌激素)中的少量组分。D.Banerjee已经在Ind.Chim.Belge.Suppl. 2435(1959)中公开了3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮的制备方法；然而，没有提供此化合物的任何用途。
本发明的说明本发明提供了3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可药用盐。3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮的结构如下面的化合物I所示。
3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可药用盐包括但不限于碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有1-6个碳原子的烷基铵盐或在每个烷基中分别含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，在每个烷基中分别含有1-6个碳原子的三烷基铵盐以及在每个烷基中分别含有1-6个碳原子的四烷基铵盐。
碱金属盐包括钠盐和钾盐，特别优选钠盐。碱土金属盐包括钙盐和镁盐。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，优选的烷基是甲基和乙基。当存在一个以上的烷基时，这些烷基可以相同或不同。优选的三烷基铵盐是三甲基铵盐和三乙基铵盐。
本发明的盐优选具有大于1％的纯度。
因为3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的钠盐是PREMARIN(共轭的马雌激素)中的少量组分，本发明还提供了纯度大于1％的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的钠盐。本发明还提供了基本上由3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可药用盐组成的化合物；基本上由3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的钠盐组成的化合物；以及基本上由3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可药用盐组成的化合物。
依据本发明使用时，治疗包括治疗已存在的症状，改善症状，或使症状减轻，并且抑制(包括抑制或阻止)症状的恶化或发展。
本发明还提供了含有3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可药用盐或其混合物的组合物。本发明尤其提供了含有至少1％的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可药用盐或其混合物的组合物。一方面，本发明提供了组合物，其中含有的唯一雌激素剂是3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可药用盐或其混合物。本发明的实施方案包括组合物，其中唯一活性化合物是3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可药用盐或其混合物。在这些实施方案中，组合物可以含有其它赋形剂和载体，但是不含有其它活性成分。
本发明还提供了制备3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯及它们的可药用盐的方法。
3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其可药用盐可通过用合适的氧化剂如DEAD(二乙基重氮基二羧酸酯)、DDQ或Pd/C使雌-5(10)，7-二烯-3β-醇-17-酮或雌-5(10)，7-二烯-3α-醇-17-酮发生氧化芳构化作用而制备。用另一种方法，可通过例如金属醇还原反应(例如通过Birch反应)，金属铵还原反应或电解还原反应来还原马萘雌酮(或其部分氢化的衍生物)。
3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯可通过用例如硫酸、氯硫酸或氨基磺酸将3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮磺化而制备。
另一方面，可调节3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的盐的PH来提供游离酸。
3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯可药用的盐可通过下述方法制备a)将3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯转化成其可药用盐，或b)将3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可药用盐转化成3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的不同的可药用盐。
3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯可通过用适当的碱中和来转化成其可药用盐，所述碱有，例如碱金属的碳酸盐，碱土金属的碳酸盐，或伯胺、仲胺、叔胺或季铵的碳酸盐。碱金属盐或碱土金属盐可用合适的碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化锂制备。
3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可药用盐可通过置换、通过用离子交换树脂处理或通过复分解反应(移位变化)来转化成不同的可药用盐。可用强碱置换弱碱的反应来转化所述盐，例如用合适的碱如氢氧化物将胺盐转化成碱金属盐或碱土金属盐。例如，三烷基胺盐如三乙基胺盐可通过用碱金属的氢氧化物如氢氧化钠水溶液处理来转化成碱金属盐如钠盐。也可以用离子交换树脂进行置换。用另一种方法，一种盐可通过复分解反应转化成另一种盐，例如，碱土金属盐如钙盐可用碱金属盐置换。例如，可将3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的钙盐溶在水中，然后加入例如碳酸钠。不溶的碳酸钙就会沉淀出来，得到3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的钠盐。
3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可药用盐可通过将3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮直接转化成3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可药用盐而制备。此转化可通过将3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮与合适的胺三氧化硫络合物(例如三乙胺三氧化硫络合物)反应以提供相应的三烷基胺盐(例如三乙基胺盐)来实现。若需要，可按照上述方法将这种盐转化成本发明的另一种盐。碱金属盐或碱土金属盐可通过下述方式制备，用合适的碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化锂处理3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮以在原位生成相应的醇盐，然后加入三烷基胺三氧化硫(例如三乙胺三氧化硫络合物)来得到相应的三烷基胺盐(例如三乙基胺盐)。若需要，可按照上述方法将这种盐转化成本发明的另一种盐。
本发明还提供了通过化学方法制备的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯和其可药用盐，尤其是按照上述方法制备到的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯和其可药用盐。本发明还提供了可用这种方法获得的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯和其可药用盐。
本发明的化合物可由易得的原料制备。例如，可依据图解I，由3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮制备3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的钠盐。3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮可依据D.Banerjee在Ind.Chim.Belge.Suppl.2435(1959)中描述的方法制备。图解I
如下面描述的体外和体内标准药理试验方法所示，本发明的化合物是雌激素，其中将3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮作为本发明的代表化合物进行了评价。雌激素受体结合最先进行的评价试验测定了3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮对以溶解的细胞提取物(胞质溶胶)形式制得的人雌激素受体(hER-α)的竞争性结合特性。在此标准药理试验方法中，3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮被证实无任何特异性结合活性。然而，当用全细胞试验方法分析雌激素受体的结合时，清楚地显示了特异性结合。此试验方法测定的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮的IC50为7.9×10-9M。这可与雌酮、马烯雌酮和马萘雌酮(equilinen)分别为51、67和375nM的Ki值相比较。体外其转染试验方法在此标准药理试验方法中，将hER-α在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中过度表达，其中CHO细胞感染有腺-2x-ERE-tk-虫荧光素酶(雌激素应答报道基因构造物)，将细胞在不同浓度(10-12-10-5M)的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮中放置24小时。也将细胞放置在10-9M的17β-雌二醇中。处理24小时后，将细胞溶解，分析细胞提取物的虫荧光素酶活性。结果显示，3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮的EC50约为50nM。使用相似的试验方法，以前的数据显示雌酮的EC50为5.6nM。体内对子宫活性用100μg 3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮处理未发育完全的大鼠三天(S.C.)，另外的试验组(n＝6)大鼠分别用0.5μg乙炔雌二醇和载体处理来作为阳性和阴性对照。用3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮处理的大鼠的子宫重量是54.63±5.2mg，而对照组大鼠的子宫重量是29.78±1.84mg，这表明3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮是雌激素。用乙炔雌二醇(0.5μg)处理的大鼠的子宫重量是92.68±7.6mg。
这些标准药理试验方法的结果证实了本发明的化合物是雌激素。
本发明的代表性化合物(3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮)用测定该试验化合物的心脏保护作用的标准药理试验方法进行评价。
简言之，用DES(0.25mg/kg，i.p.)在试验前18小时预处理体重为180-200g的雌性大鼠。从注射过量戊巴比妥的大鼠中取出子宫角和主动脉，清除粘着物，分别切成1cm和2-3mm的片段。将制备物分别置于在30℃含有Jalon溶液和在37℃含有Krebs溶液的器官浴中，并且向器官浴中充95％O2和5％CO2气体。用安装在Grass多波动记录仪上的压力-置换转换器监测收缩。在本项试验中，DMSO对组织没有任何作用，因此被用作溶解测试化合物的载体。
用60mM的KCl使子宫和主动脉的平滑肌收缩。当钾诱导的收缩达到稳定状态时，测定测试化合物或载体的累积-浓度反应曲线。当前面的浓度作用达到稳定状态时(不超过20分钟)，再提高测试化合物的浓度。EC50定义为产生50％松弛时测试化合物的浓度。
对于3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮，在子宫肌肉和胸腔主动脉中获得的EC50值分别是3.9×10-5和4.0×10-5。这些结果证实，本发明的化合物能提供心脏保护作用，尤其在局部缺血症和高血压的治疗中提供心脏保护作用。
基于用标准药理试验方法获得的试验结果，本发明的化合物用于卵巢切除术或绝经后提供雌激素替代治疗，用于减轻与雌激素不足有关的症状，包括血管舒缩症状，例如热潮红，和其它与绝经有关的症状，例如阴道萎缩，阴道炎，和会引起增加尿频、失禁、及排尿困难的泌尿道下部萎缩。本发明的化合物能用于阻止骨损失以及抑制或治疗骨质疏松。本发明的化合物具有心脏保护作用，可用于治疗动脉粥样硬化、局部缺血症和高血压。当用雌激素治疗绝经后病人以阻止骨质疏松以及在男性病人中进行雌激素治疗时，本发明化合物的心脏保护特征就变得特别重要。本发明的化合物还是抗氧化剂，因此能用于治疗或抑制游离基诱导的病症。需要保证抗氧化剂治疗的具体病症有癌症，中枢神经系统疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，衰老，炎症，外周血管病，类风湿性关节炎，自身免疫病，呼吸窘迫，肺气肿，预防再输注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎，肺结核，牛皮癣，系统性红斑狼疮，成人呼吸窘迫综合征，中枢神经系统创伤和中风。此外，本发明的化合物还可用于抑制泌乳，以及预防和治疗流行性腮腺炎和睾丸炎。
本发明的化合物可单独配制作为专用治疗剂使用，或可与其它治疗剂如其它雌激素、孕激素或和雄激素联合使用。
本发明的化合物可单独或与给药的药物载体一起配制，其中活性成分与载体的比例由化合物的溶解度和化学性质、所选的给药途径以及标准的药物常规确定。药物载体可以是固体或液体。
固体载体可含有一种或多种调味剂，润滑剂，助溶剂，悬浮剂，填充剂，助滑剂，助压剂，粘合剂或片剂崩解剂；还可以是封装材料。在粉剂中，载体是与分的很细的活性成分混合在一起的分的很细的固体。在片剂中，活性成分与具有所需压片性质的载体以适当比例混合，并压成具有所需形状和大小的片剂。粉剂和片剂优选含有高达99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如磷酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷，低熔点蜡，和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆剂，酏剂和增压组合物。活性组分可溶解或悬浮在可药用液体载体，例如水，有机溶剂，二者的混合物，或可药用油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药物添加剂，例如助溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，调味剂，悬浮剂，增稠剂，色素，粘度调节剂，稳定剂，或渗透调节剂。用于口服或非肠道给药的液体载体的合适实例包括水(部分含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)及其衍生物，lethicins，和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌的液体载体用在用于非肠道给药的无菌液体形式的组合物中。用于增压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它可药用推进剂。
无菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射来给药。无菌溶液还可以静脉注射给药。本发明的化合物也能以液体或固体组合物的形式口服给药。
本发明的化合物能以常规栓剂的形式进行直肠或阴道给药。当通过鼻内或支气管内吸入或吹入给药时，本发明的化合物可制成能以气雾剂形式使用的水溶液或部分水溶液。本发明的化合物还可以通过使用含有活性化合物和载体的透皮给药膏药进行透皮给药，其中所述载体对活性化合物是惰性的，对皮肤没有毒性，并且能使治疗剂释放以通过皮肤系统吸收到血流中。载体可采取多种形式，例如霜剂和软膏，糊剂，凝胶，和封闭装置。霜剂和软膏可以是水包油或油包水型粘性液体或半固体乳剂。包含分散在含有活性成分的凡士林或亲水性凡士林中的吸收性粉末的糊剂也是适用的。可使用各种封闭装置来将活性成分释放到血流中，例如使用覆盖着含有活性成份以及含有或不含有载体的贮药器的半透膜，或含有活性成份的基质。其它封闭装置可在文献中了解。
所需剂量随着所用的具体组合物、给药途径、已存在的症状的严重程度、以及要治疗的具体个体的不同而变化。根据在标准药理试验方法中获得的结果，活性化合物的预计日剂量是0.02μg/kg-750μg/kg。通常，治疗以比活性化合物最佳剂量要低的小剂量开始。随后，增加剂量直到在此情况下达到最佳效果为止；根据用治疗个体进行的试验，给药医师可确定口服、非肠道、鼻内、或支气管内给药的精确剂量。药物组合物优选制成单位剂量的剂型如片剂或胶囊。在单位剂量的剂型中，药物组合物再分成含有合适量活性成分的单位剂量；单位剂量的剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉剂、小瓶、安瓿、预填充的注射器、或含有液体的小药囊。单位剂量的剂型可以是，例如胶囊或片剂自身，或包装形式的该组合物的适当量。
下面提供制备本发明的代表化合物3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯钠盐的方法。
实施例13β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯钠盐方法A在室温通入氮气下，将3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮(0.06g，0.2mmol)加到氢化钠(60％的油分散液，0.011g)的THF(6ml)浆液中。搅拌5分钟后，加入三乙胺三氧化硫络合物(0.04g，0.21mmol)，继续搅拌18小时。蒸发掉溶剂，把获得的剩余物在水和乙醚(分别是6ml)中分配。分离水溶液，并冷冻干燥，获得了0.06g所需产物。方法B在室温通入氮气下，将三乙胺三氧化硫络合物(0.4g，2.3mmol)加到3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮(0.58g，2.1mmol)的THF(15ml)溶液中，搅拌48小时。过滤形成的沉淀，用THF(3×3ml)洗涤，干燥，得到了3β-羟基-5(10)，6，8-雌三烯-17-酮-3-三乙铵硫酸盐(0.71g，73.9％)。
将氢氧化钠水溶液(1N，1.6mL)加到三乙铵盐(0.68g，1.5mmol)的溶液中。把所得溶液在室温下搅拌1小时，用乙醚反复洗涤(4×10ml)。分离水相，冷冻干燥，获得了0.56g所需产物。IR(KBr)3450，2930，1734，1634，1238，1189，1117，1069，980，978，810，620cm-11H NMR(DMSO-d6)6.88(s，2H，芳香)，4.74(m，1H，3-H)，0.64(s，3H，18-Me)13C NMR(DMSO-d6)219.14，134.80，133.74，133.43，132.25，126.77，122.48，70.45，46.28，45.77，36.02，35.85，28.72，28.39，23.57，23.45，21.28，12.89
权利要求
1.一种化合物，其是3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述3-硫酸酯的可药用盐是碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有1-6个碳原子的烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的三烷基铵盐或每个烷基中分别含有1-6个碳原子的四烷基铵盐。
3. 3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯钠盐，其纯度至少是1％。
4.基本上由3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可药用盐组成的化合物。
5.根据权利要求4的化合物，其中所述3-硫酸酯的可药用盐是碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有1-6个碳原子的烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的三烷基铵盐或每个烷基中分别含有1-6个碳原子的四烷基铵盐。
6.一种化合物，其是3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其可药用盐。
7.根据权利要求6的化合物，其中所述的可药用盐是碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有1-6个碳原子的烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的三烷基铵盐或每个烷基中分别含有1-6个碳原子的四烷基铵盐。
8.基本上由3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其可药用盐组成的化合物。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述的可药用盐是碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有1-6个碳原子的烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的三烷基铵盐或每个烷基中分别含有1-6个碳原子的四烷基铵盐。
10.抑制或治疗哺乳动物由游离基诱导的病症的方法，包括将抗氧化量的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可药用盐，3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可药用盐给药于所述需要治疗的哺乳动物。
11.抑制与下述疾病的发展有关的内源性游离基的方法癌症，中枢神经系统疾病，痴呆、阿耳茨海默氏病，骨病，衰老，炎症，外周血管病，类风湿性关节炎，自身免疫病，呼吸窘迫，肺气肿，预防再输注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎，肺结核，牛皮癣，系统性红斑狼疮，成人呼吸窘迫综合征，中枢神经系统创伤和中风，或哺乳动物在再输注期间的损伤，包括将有效量的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可药用盐，3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可药用盐给药于所述哺乳动物。
12.提供哺乳动物雌激素替代治疗或治疗雌激素不足的方法，包括将雌激素量的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可药用盐，3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可药用盐给药于所述哺乳动物。
13.治疗哺乳动物与雌激素不足有关的血管舒缩症状的方法，包括将有效量的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可药用盐，3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可药用盐给药于所述哺乳动物。
14.根据权利要求13的方法，其中血管舒缩症状是热潮红。
15.治疗或抑制哺乳动物骨质疏松的方法，包括将抗骨质疏松有效量的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可药用盐，3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可药用盐给药于所述哺乳动物。
16.治疗或抑制哺乳动物动脉粥样硬化的方法，包括将抗动脉粥样硬化有效量的3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可药用盐，3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可药用盐给药于所述哺乳动物。
17.一种药物组合物，含有3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可药用盐，3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可药用盐和药物载体。
18.一种药物组合物，含有3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可药用盐和药物载体。
19.如权利要求1-9任一权利要求保护的化合物作为药物的用途。
20.如权利要求1-9任一权利要求保护的化合物在制备用于哺乳动物下述方面的药物中的用途a)抑制或治疗游离基诱导的疾病，b)抑制与下述疾病的发展有关的内源性游离基癌症，中枢神经系统疾病，痴呆，阿耳茨海默氏病，骨病，衰老，炎症，外周血管病，类风湿性关节炎，自身免疫病，呼吸窘迫，肺气肿，预防再输注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎，肺结核，牛皮癣，系统性红斑狼疮，成人呼吸窘迫综合征，中枢神经系统创伤和中风，或再输注期间的损伤，c)提供雌激素替代治疗或治疗雌激素不足，d)治疗与雌激素不足有关的血管舒缩症状，e)治疗或抑制骨质疏松或f)治疗和抑制动脉粥样硬化。
21.一种组合物，至少含有1％的如权利要求1-9任一权利要求所定义的化合物。
22.制备3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮的方法，包括a)将雌-5(10)，7-二烯-3β-醇-17-酮或雌-5(10)，7-二烯-3α-醇-17-酮氧化芳构化，或b)将马萘雌酮或其部分氢化的衍生物还原。
23.制备3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的方法，包括用磺化剂将3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮磺化。
24.制备3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可药用盐的方法，包括a)将3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯转化成可药用盐，或b)将3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可药用盐转化成3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的不同的可药用盐。
25.制备3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可药用盐的方法，包括直接转化3β-羟基-5，7，9-雌三烯-17-酮。
全文摘要
本发明提供了可用作雌激素的3β－羟基－5,7,9－雌三烯－17－酮和其3－硫酸酯的可药用盐。
文档编号C07J17/00GK1254344SQ98804768
公开日2000年5月24日 申请日期1998年4月28日 优先权日1997年5月2日
发明者S·M·沙, P·拉文德拉纳斯, M·Z·卡甘 申请人:美国家用产品公司