苯并咪唑衍生物的制作方法

专利名称：苯并咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些苯并咪唑衍生物及其在药物治疗中的应用，特别是用于治疗或预防诸如由疱疹病毒引起的那些病毒感染。本发明也涉及苯并咪唑衍生物和含有苯并咪唑衍生物的药用制剂的制备。
背景技术：
在DNA病毒中，疱疹病毒群是人类最常见的病毒性疾病的病源。该病毒群包括单纯疱疹病毒1型和2型(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、人疱疹病毒6型(HHV-6)和人疱疹病毒7型(HHV-7)和8型(HHV-8)。HSV-1和HSV-2是人的某些最常见的传染因子。这些病毒的大多数能够持续存在于宿主嗜中性粒细胞中；一旦受感染，个体则处于感染的复发性临床表现的风险中，所述感染可以造成人体或精神上的痛苦。
HSV感染的特征常常为皮肤、口和/或生殖器广泛且使人衰弱的损害。尽管原发性感染趋于比先前暴露于该病毒的个体的感染更加严重，但原发性感染可能是不显临床症状的。眼部感染HSV可能导致角膜炎或白内障，由此危机宿主的视力。新生儿感染、免疫减弱的患者或该感染渗入到中枢神经系统证明可能是致死性的。
VZV是引起水痘和带状疱疹的疱疹病毒。水痘是在无免疫力的宿主中产生的原发性疾病，在幼儿中通常是轻微的疾病，其特征为水泡性皮疹和发热。带状疱疹是该疾病的复发形式，在先前感染过VZV的成人中发生。带状疱疹临床表现的特征为神经痛和单侧且分布在皮区的水泡性皮疹。炎症的扩散可能导致麻痹或抽搐。如果影响到脑脊膜，则可能发生昏迷。VZV在为移植目的或治疗恶性肿瘤而接受免疫抑制药的患者中有严重影响，由于AIDS患者的免疫系统受损，是AIDS患者的一种严重的并发症。
和其它疱疹病毒一样，感染CMV导致病毒和宿主终身相连。先天的HCMV疾病的特征为黄疸、肝脾大、淤疹和多器官机能障碍，且与诸如听力丧失和精神缺陷的长期后遗症有关。感染可以导致致盲的视网膜炎，或其严重性较低的形式，不能健康成长和对胸部和耳部感染敏感。在免疫系统不成熟的患者或例如由于恶性肿瘤、移植后用免疫抑制药治疗或感染人免疫缺陷病毒而免疫减弱的患者中，CMV感染可能导致视网膜炎、结肠炎、食管炎、肝炎、脑膜脑炎、肺炎、胃肠失调和神经病。另外，这些CMV疾病综合征可能影响非免疫减弱的患者。
由EBV引起的主要疾病是急性或慢性传染性单核细胞增多症(腺热)。其它EBV或EBV相关疾病的实例包括通常发生在先天性或获得性细胞免疫缺陷的患者中的淋巴组织增生病、X连锁性淋巴组织增生病(即发生在男童中)、EBV相关B细胞肿瘤、霍奇森病、鼻咽癌、伯基特淋巴瘤、非霍奇森B细胞淋巴瘤、胸腺瘤和口腔毛状(hairy)白斑病。EBV感染也发现与多种上呼吸道和包括肺的下呼吸道上皮细胞衍生的肿瘤有关。
已经表明，HHV-6是新生儿subitum以及分别为肾移植和骨髓移植患者中的肾排斥和间质性肺炎的病原体，且可能与诸如多发性硬化的其它疾病有关。也有证据表明在骨髓移植患者中移植干细胞计数降低。HHV-7的疾病病因学尚未确定。HHV-8已经与癌症有关。
乙型肝炎病毒(HBV)是一种具有世界范围重要性的病毒病原体。该病毒在病因学上与原发性肝细胞癌相关，被认为引起世界肝癌的80％。感染HBV的临床影响的范围为头痛、发热、不适、恶心、呕吐、食欲缺乏和腹痛。该病毒的复制通常受免疫应答的控制，在人类中痊愈过程持续数周或数月，但感染可能更加严重，导致以上概述的慢性迁延性肝病。
GB 682,960、GB 690,119和GB 696,952公开了可用作制备治疗物质中间体的苯并咪唑糖苷。Mochalin等(SU 443035；Zh.Org.Khim.12(1)，58-63(1976))描述了某些未取代苯并咪唑吡喃糖苷的合成。Gosselin等(Antiviral Chem.Chemother.5(4)，243-56，1994)公开了某些具有抗病毒活性的5，6-二氯苯并咪唑吡喃阿糖基化合物。Townsend等(Chemical Reviews，第70卷，第3期，1970)公开了某些1-葡糖基苯并咪唑。美国专利第5,585,394公开了对血管升压素和催产素受体具有亲和力的1-苯磺酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物。EP 0521463 A2描述了某些用于抗病毒和抗寄生虫的环己醇类似物。
发明详述已经发现，某些含6元环的苯并咪唑衍生物可用于治疗或预防病毒感染。按照本发明的第一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，
其中R1为卤素、羟基、叠氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6链烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，为氢、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-7环烷基、C1-8烷基C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、杂环基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺酰基，或R19R20与它们连接的N原子一起形成3、4、5或6元杂环)、OR21(其中R21为氢、C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22为氢、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)；R2为氢或卤素；R3和R4可以相同或不同，为氢、卤素、C1-8烷基、C6-14芳基、杂环基C6-14芳基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基或-SR24(其中R24为氢、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；Z为式(Ia)、(Ib)或(Ic)的取代基，
其中R5为氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R6为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R7为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或链烯；R8-R11可以相同或不同，为氢、羟基、卤素、C2-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一对一起形成酮或烯烃；R12-R18可以相同或不同，为氢、羟基、C1-8烷基或羟基C1-8烷基；前提是，式(I)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃阿糖基)-苯并咪唑-2-硫酮；再一前提是，当Z式为(Ia)取代基时a)R2、R3和R4不能都是氢；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20与它们连接的氮原子一起形成含S的5元杂环；再一前提是，当Z为式(Ib)取代基时a)R1不能是NR19R20，其中R19和R20与它们连接的氮原子一起形成含S的5元杂环；再一前提是，当Z为式(Ic)取代基时a)且当R15-R18均为氢时，则R1不能是羟基、氨基或SR22，其中R22为H；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20与它们连接的氮原子一起形成含S的5元杂环。
特别优选的R1基团包括卤素和-NR19R20，其中R19为氢，而R20为C1-8烷基(特别是C1-3烷基，特别优选异丙基)、C3-7环烷基(特别优选环丙基)、C1-8烷基C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-8烷基。
在某些特别优选的化合物中，R2为氢。
特别优选的R3和R4基团包括氢、卤素(尤其优选氯)和C1-8烷氧基(特别是C1-3烷氧基，特别优选甲氧基)。在某些特别优选的化合物中，R3和R4中之一或两者为氯，最好都是氯。
在某些特别优选的化合物中，R5为氢。
特别优选的R6-18取代基团包括氢、羟基、C1-8烷基(特别是C1-3烷基，特别优选甲基和乙基)和羟基C1-8烷基(特别是羟基C1-3烷基，特别优选羟甲基)。
优选的式(I)化合物为其中Z为式(Ia)取代基的化合物。
其它优选的式(I)化合物为其中Z为式(Ib)取代基的化合物。
在本发明的再一方面，提供式(II)化合物或其药学上可接受的衍生物，
其中R1为卤素、羟基、叠氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6链烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，为氢、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-7环烷基、C1-8烷基C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、杂环基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺酰基，或R19R20与它们连接的N原子一起形成3、4、5或6元杂环)、OR21(其中R21为氢、C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22为氢、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)；R2为氢或卤素；R3和R4可以相同或不同，为氢、卤素、C1-8烷基、C6-14芳基、杂环基C6-14芳基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基或-SR24(其中R24为氢、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；R5为氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R6为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R7为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或烯烃；R8-R11可以相同或不同，为氢、羟基、卤素、C2-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一对一起形成酮或烯烃；前提是，式(I)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃阿糖基)-苯并咪唑-2-硫酮；再一前提是，当Z为式(Ia)取代基时a)R2、R3和R4不能都是氢；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20与它们连接的氮原子一起形成含S的5元杂环。
本发明的一个优选实施方案是式(III)化合物或其药学上可接受的衍生物，
其中R1为卤素、羟基、叠氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6链烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，为氢、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-7环烷基、C1-8烷基C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、杂环基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺酰基，或R19R20与它们连接的N原子一起形成3、4、5或6元杂环)、OR21(其中R21为氢、C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22为氢、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)；R2为氢或卤素；R3和R4可以相同或不同，为氢、卤素、C1-8烷基、C6-14芳基、杂环基C6-14芳基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基或-SR24(其中R24为氢、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；R5为氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R6为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R7为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或链烯；R8-R11可以相同或不同，为氢、羟基、卤素、C2-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一对一起形成酮或链烯；前提是，式(I)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃阿糖基)-苯并咪唑-2-硫酮；再一前提是，当Z为式(Ia)取代基时a) R2、R3和R4不能都是氢；且b) R1不能是NR19R20，其中R19和R20与它们连接的氮原子一起形成含S的5元杂环。
其中Z为式(Ic)取代基的式(I)化合物提供本发明的再一方面。
优选的式(I)、(II)和(III)化合物是那些化合物，其中R1为卤素；R2为氢；
R3和R4为卤素；R5和R7为氢；R6为羟基或氢；R8和R10为羟基；R9和R11为氢；R12为氢、C1-8烷基或羟基C1-8烷基；R13为羟基；R14-R18可以相同或不同，为氢或羟基；或其药学上可接受的衍生物。
优选的式(III)化合物是由式(XI)代表的2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑
包括以上式(II)和式(III)在内的式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物，在下文成为按照本发明的化合物。
按照本发明的化合物含有一个或多个非对称碳原子，因此作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单独的非对映体存在。这些化合物的所有这类异构形式在表达上均包括于本发明中。每个立体形成(stereogenic)碳原子可以具有R或S构型。尽管该应用方面例举的具体化合物可以以特定立体化学构型说明，但也包括在任何给定手性中心具有相反立体化学的化合物或其混合物。
在本发明范围内包括式(I)化合物每种可能的、大致不含另一正位异构体(也就是说另一正位异构体不超过5％)的α和β正位异构体及其生理学上的衍生物。
优选β正位异构体形式的式(I)化合物。
本发明的优选化合物包括(3S，4R，5R，6S)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑；(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇；(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1，2-环己二醇；2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑；5，6-二氯-N-(1-甲基乙基)-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑-2-胺；2-溴-5，6-二氯-4-氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑2-溴-6-氯-5-甲基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(4-脱氧-β-D-赤-吡喃戊糖基(erythro-pentopyranosyl))-1H-苯并咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(β-L-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(β-L-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(2-脱氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的衍生物。
单独的或结合任何其它术语的术语“烷基”是指含有特定数目碳原子或其中没有具体指明碳原子数目的直链或支链饱和脂族烃基，碳原子数优选为1-10个，更优选1-6个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等，优选甲基和乙基。
单独的或结合任何其它术语的术语“链烯基”是指含有特定碳原子数或其中没有具体指明碳原子数的直链或支链一或多不饱和脂族烃基，碳原子数优选为2-10个，更优选2-6个碳原子。链烯基的实例包括这样的基团，它们可以为E或Z形式或其混合物，并且当它们含有至少三个碳原子时，可以是支链的。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、E-和Z-丙烯基、异丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-异丁烯基、E-和Z-戊烯基、E-和Z-己烯基、E，E-、E，Z-、Z，E-和Z，Z-己二烯基等。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或者支链构型的烃基，所述三键可以于沿该链的任何稳定点存在，诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
术语“烷氧基”指烷醚基，其中术语“烷基”在上文中定义。合适的烷醚基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，优选甲氧基。
链烯基和炔基取代基可以任选地含有一个或多个杂原子，诸如氮、硫或氧。
单独的或结合任何其它术语的术语“芳基”是指含有特定碳原子数的碳环芳族基团(诸如苯基或萘基)，所述碳原子数优选为6-14个碳原子，更优选为6-10个碳原子，任选地用一个或多个选自以下的基团取代C1-6烷氧基(例如甲氧基)、硝基、卤素(例如氯代)、氨基、羧酸酯和羟基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、茚基、1，2-二氢化茚基、薁基、芴基、蒽基等。
单独的或与其它术语结合的术语“芳基”，是指含特定数目碳原子的碳环芳族基团，其碳原子数优选6-14个碳原子、更优选6-10个碳原子，所述芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代C1-6烷氧基(例如甲氧基)、硝基、卤素(例如氯)、氨基、碳酸酯和羟基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、茚基、1，2-二氢化茚基、奥基、芴基、蒽基等。
除非本文另有定义，否则术语“杂环”和“杂环的”基团是指稳定的3-7元单环杂环或8-11元双环杂环，所述环或者为饱和的或者为不饱和的，且如果为单环，可以任选地苯并稠合。每个杂环包含1个或多个碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子。本文所用的术语“氮和硫杂原子”包括氮和硫的任何氧化形式和任何碱性氮的季胺化形式。一个杂环基可以于任何内环碳或杂原子上连接，导致产生稳定的结构。优选的杂环包括5-7元单环杂环和8-10元双环杂环。这类基团的实例包括咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉基、全氢化pyridazyl、pyridazyl、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、奎诺昔尔(quinoxolyl)、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉基、硫杂吗啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃酰基(benzofuranoyl)、硫杂吗啉基砜、噁唑基、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代吖庚因基、吖庚因基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、四氢吡喃、四氢呋喃基、噻唑基、噻二唑基、间二氧杂环戊烯基、dioxinyl、氧硫杂环戊二烯(oxathiolyl)、苯并间二氧杂环戊烯基、二硫杂环戊二烯基、噻吩基、四氢噻吩基、四氢噻吩砜基、二噁烷基、二氧戊环基、四氢呋喃并(furo)二氢呋喃基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基和四氢吡喃并呋喃基。
优选的杂环包括咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基。
术语“卤代C1-8烷基”是指其中一个或多个氢被卤代基取代、且优选含有1、2或3个卤代基的C1-8烷基。这类基团的实例包括三氟甲基和氟代异丙基。
术语“药用有效量”是指在或者作为单一疗法或者结合其它药剂治疗患者的病毒感染(例如CMV或HBV感染)中的有效量。本文所用的术语“治疗”是指减轻患者具体病症的症状减轻、或改善与具体病症相关的可确定测量结果，可以包括在诸如病毒感染成为潜伏的无症状患者中抑制症状的复发。术语“预防有效量”是指在预防患者病毒感染(例如CMV或HBV感染)，或者预防这种感染的症状的复发的有效量。本文所用的术语“患者”是指哺乳动物，包括人类。
术语“药学上可接受的载体或辅助剂”是指可以与本发明化合物一起给予患者的载体或辅助剂，当它们以足以传递治疗量的所述抗病毒剂的剂量给予时，它们不破坏本发明化合物的药物活性且无毒。
本文所用的按照本发明的化合物定义包括药学上可接受的衍生物或其前体药物。“药学上可接受的衍生物”或“药学上可接受的前体药物”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯盐或其它衍生物，它们在给予接受者时，能够提供(直接或间接)本发明化合物或其抑制性的活性代谢物或残基。特别优选的衍生物和前体药物是这样的化合物，当这类化合物给予哺乳动物(例如通过使口服化合物更容易吸收入血液中)时，提高本发明化合物的生物利用度，或相对于母体种类，增强所述母体化合物向生物区室(例如脑或淋巴系统)的传递。
按照本发明的化合物可以以由无机酸或有机酸衍生的盐形式使用。这类酸盐中包括例如以下盐乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、fluco庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectianate)、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
按照本发明的化合物的药学上可接受的盐，包括由药学上可接受的无机和有机酸和碱衍生的那些盐。合适酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、延胡索酸、马来酸、磷酸、羟乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯对磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。诸如草酸的其它酸，尽管它们本身不是药学上可接受的，但可以在用作获得本发明化合物和药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐的制备中使用。
由合适碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和N-W+4(其中W为C1-4烷基)衍生的盐。氢原子或氨基的生理可接受的盐包括盐和无机羧酸，诸如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羟基的化合物的生理学上可接受的盐包括与合适阳离子(诸如Na+、NH4+和NW4+(其中W为C1-4烷基))化合的所述化合物的阴离子。
药学上可接受的盐包括以下酸的盐有机羧酸，诸如抗坏血酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、羟乙磺酸、乳糖酸、对氨基苯甲酸和琥珀酸；有机磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸和焦磷酸。
对于治疗应用，按照本发明的化合物的盐将是药学上可接受的。然而，发现也可使用非药学上可接受的酸和碱的盐，例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。优选的盐包括由盐酸、硫酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸和抗坏血酸形成的盐。
按照本发明的化合物的优选的酯独立地选自(1)通过将羟基酯化获得的羧酸酯，其中该酯基所述羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，任选地被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，诸如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)一、二或三磷酸酯。磷酸酯可以被例如C1-20醇或其反应性衍生物进一步酯化，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
在这类酯中，除非另有说明，否则任何存在的的烷基部分最好含有1-18个碳原子，特别是1-6个碳原子，更特别是1-4个碳原子。这类酯中存在的任何环烷基部分最好含有3-6个碳原子。这类酯中存在的任何芳基部分最好包含一个苯基。
根据本发明的优选的羧酸酯包括乙酸酯、丁酸酯和戊酸酯。L-缬氨酰为特别优选的氨基酸酯。
涉及到的以上任何一种化合物也包括关于其药用可接受盐。
在本发明的再一方面，提供用于医学治疗、特别是用于治疗或预防病毒感染(诸如疱疹病毒感染)的按照本发明的化合物。已经表明按照本发明的化合物对抑制CMV感染有活性，尽管早期结果提示这些化合物也可以对抑制其它疱疹病毒感染诸如HSV-1和-2、HHV-6、7和8、VZV、EBV、以及HBV感染有活性。
可以按照本发明治疗的其它病毒性疾病已经在前文的介绍中进行了讨论。按照本发明的化合物特别适用于治疗或防御CMV感染和相关疾病。可以按照本发明治疗的CMV疾病的实例已经在前文的介绍中进行了讨论。
按照另一方面，本发明提供用于治疗或预防受感染动物(例如包括人类的哺乳动物)中病毒性感染症状或效应的方法，该方法包括用治疗有效量的按照本发明的化合物治疗所述动物。按照本发明的一个具体实施方案，所述病毒感染为疱疹病毒感染，诸如CMV、HSV-1、HSV-2、VZV、EBV、HHV-6、HHV-或HHV-8。本发明的再一方面包括用于治疗或预防HBV感染的症状或效应的方法。
按照本发明的化合物也可以用于治疗HIV感染或HIV相关症状或效应(例如Kaposi肉瘤)的辅助治疗。
本发明还提供用于治疗动物(例如包括人类的哺乳动物)临床病症的方法，所述临床病症包括已经在前文介绍中讨论的那些病症，该方法包括用治疗有效量的按照本发明的化合物治疗所述动物。本发明也包括用于治疗或预防任一前述感染或病症的方法。
又一方面，本发明提供使用按照本发明的化合物生产用于治疗或预防任一上述病毒感染或病症的药物。
上述按照本发明的化合物及其药学上可接受的衍生物可以与其它用于治疗上述感染或病症的治疗剂联合使用。按照本发明的联合疗法包括给予至少一种本发明的化合物和至少一种其它药用活性组分。所述活性组分和药用活性药剂可以在相同或不同的药用制剂中同时给予，或者以任何顺序先后给予。选择所述活性组分和药用活性药剂的量和相对给药时间，以便达到所需的联合治疗效果。最好是所述联合疗法包括给予一种按照本发明的化合物和一种下文将要述及的药剂。
这类其它治疗剂的实例包括对于治疗病毒感染或相关病症有效的药剂，诸如(1α，2β，3α)-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]鸟氨酸[(-)BHCG，SQ-34514]、氧环烷菌素-G(3，4-双(羟甲基)-2-氧环烷糖基(oxetanosyl)]鸟氨酸)、无环核苷(例如无环鸟苷、valaciclovir、泛西洛韦、更昔洛韦、喷西洛韦)、无环核苷膦酸酯(例如(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、核糖核苷酸还原酶抑制剂诸如2-乙酰吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫代羰基(carbono)腙、3’叠氮基-3’-脱氧胸苷、其它2’，3’-二脱氧核苷诸如2’，3’-二脱氧胞苷、2’，3’-二脱氧腺苷、2’，3’-二脱氧肌苷、2’，3’-二脱氢胸苷、蛋白酶抑制剂诸如indinavir、ritonavir、nelfinavir、[3S-[3R*(1R*，2S*)]]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-四氢-3-呋喃酯(141W94)、氧硫杂戊环(oxathiolane)核苷类似物诸如(-)-顺-1-(2-羟甲基)-1，3-氧硫杂戊环5-基)-胞嘧啶(Lamivudine)或顺式-1-(2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂戊环-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3’-脱氧-3’-氟胸苷、5-氯-2’，3’-二脱氧-3’-氟尿苷、(-)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇、ribavirin、9-[4-羟基-2-(羟甲基)丁-1-基]-鸟苷(H2G)、tat抑制剂诸如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(H)酮(Ro5-3335)、7-氯-1，3-二氢-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺(Ro24-7429)、干扰素诸如α-干扰素、肾排泄抑制剂诸如丙磺舒、核苷转运抑制剂诸如dipyridamole；pentoxifylline、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、原半胱氨酸(Procysteine)、α-trichosanthin、乙膦甲酸以及免疫调节剂诸如白介素II或胸腺素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、红细胞生成素、可溶性CD4及其遗传工程衍生物、或非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIs)诸如nevirapine(BI-RG-587)、loviride(α-APA)和delavuridine (BHAP)和乙膦甲酸和1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮NNRTIs如(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(L-743、726或DMP-266)、和喹喔啉NNRTI诸如(2S)-7-氟-3，4-二氢-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉甲酸异丙酯(HBY1293)。
更优选的是，联合疗法包括给予其中一种上述药剂和上述式(I)内优选的或特别优选的亚组内的一种化合物。联合疗法最优选包括结合使用一种上述药剂和一种本文具体命名的式(I)的化合物。
本发明还包括使用按照本发明的化合物生产用于与至少一种其它治疗剂(诸如上文限定的治疗剂)同时或顺序给予的药物。
在本发明的再一方面，提供通过给予按照本发明的化合物治疗或预防再狭窄的方法。
再狭窄是血管壁损伤(例如由气囊血管成形术或其它外科技术引起的损伤)后可能发生的血管变窄，其特征为治疗的血管壁中的平滑肌细胞过度增生。血管成形术后的再狭窄(RFA)发生于已经通过气囊血管成形术治疗冠状动脉疾病的患者中。人们认为，在许多患有RFA的患者中，该患者的病毒感染，特别是CMV和/或HHV-6感染，在治疗的冠状血管中的平滑肌细胞增生中起关键作用。
再狭窄可在许多外科技术后例如移植外科、静脉移植、冠状旁路移植和最常见的在血管成形术后发生。
血管成形术是一种外科技术，其中通过压缩和/或撕开血管壁上的斑块，通常借助加压气囊导管，打开外周、肾和冠状脉管系统中动脉粥样硬化狭窄。不幸的是，在25-50％的病例中，特别是涉及冠状脉管系统的病例中，所治疗的血管在数月内再狭窄，使得必须重复该手术。为了减少或预防血管成形术后再狭窄，已经开发了诸如脉冲激光和旋转刀的气囊导管的替代方法，但得到有限的成功。也已经尝试过许多药物包括抗凝剂和血管舒张药，得到失望或不明确的结果。
从已经进行的体外和体内研究得到许多有力的证据，表明再狭窄是一个多因素过程。协同作用的几个细胞因子和生长因子刺激血管平滑肌细胞(SMC)的迁移和增生，以及刺激胞外基质物质的产生，这些平滑肌细胞和胞外基质物质积聚，闭塞了血管。另外，生长抑制剂作用抑制SMC的增生和和胞外基质物质的产生。
本发明还包括制备式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物的方法，该方法包括A)使式(I)化合物与诸如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)的合适的卤化剂反应，其中R1为氢，R2、R3和R4如上文定义，而R5-R18如上文定义；或当R1为合适的离去原子或基团时，例如为诸如溴的卤原子或有机(例如烷基)砜或有机(例如烷基或芳烷基)磺酸酯，诸如甲基砜(MeS(O)2-)、磺酸甲酯(MeS(O)2O-)或甲苯磺酸酯(4-MePhS(O)2O-)时，使式(I)化合物与诸如胺、醇盐、硫醇化物的亲核试剂反应；或B)使式(IV)化合物
其中R1为氢、卤原子、-NR19R20(其中R19和R20如上文定义)，而R2、R3、R4和R5如上文定义，与式(Va)、(Vb)或(Vc)化合物反应，
其中R5-R18如上文定义，而L为合适的离去基团，例如卤素(例如氟、氯或溴)、有机磺酰氧基、烷基或芳硫基(例如苯硫基)或芳基或脂族酯基诸如苯甲酸酯或乙酸酯或甲氧基。或者，如WO96/07646中所述，可以使式(Vb)和(Vc)的中间体(其中L为氨基)与合适的芳族硝基化合物反应。此后或与此同时，可以以任何所需或必需的顺序，另外进行一个或多个随后的进一步的步骤(i)去除任何留下的保护基团；(ii)将式(I)化合物或其保护形式转化为另一式(I)化合物或其保护形式；(iii)将式(I)化合物或其保护形式转化为该式(I)化合物的药学上可接受的衍生物或其保护形式；(iv)将该式(I)化合物的药学上可接受的衍生物或其保护形式转化为该式(I)化合物或其保护形式；(v)将该式(I)化合物的药学上可接受的衍生物或其保护形式转化为该式(I)化合物另一药学上可接受的衍生物或其保护形式；(vi)必要时，采用本领域技术人员已知的方法分离该式(I)化合物或其保护的衍生物或式(I)化合物的药用可接受衍生物的对映体或非对映体。
A. 方法A可以方便地用于制备R1为卤素的式(I)化合物。这类化合物可以方便地通过使R1为卤素而R2-R18如上文定义的式(I)化合物与卤化剂反应而制备。可以以常规方式进行卤化，例如在加热至60-150℃的非质子传递溶剂诸如四氢呋喃(THF)或最好1，4-二噁烷中，采用溴化剂诸如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)进行溴化。
通过使R1为卤原子(诸如溴或氯原子)的式(I)化合物与合适的胺HNR19R20(其中R19和R20如上文定义)反应，可以由该式(I)化合物方便地制备R1为-NR19R20(其中R19和R20如上文定义)的式(I)化合物。通常，在诸如乙醇或二甲基亚矾的有机溶剂中，于较高温度70-80℃下进行该反应。式HNR19R20的胺为市售的，或可由本领域技术人员容易地制备。
通过使R1为卤原子(诸如溴或氯原子)的式(I)化合物与合适的醇式HOR21(其中R21如上文定义)反应，可以由该式(I)化合物方便地制备R1为-OR21(其中R21如上文定义)的式(I)化合物。通常，在作为溶剂的HOR21或二甲基亚砜中，且在诸如氢化钠的强碱存在下，于-20℃至100℃(优选25℃)下进行该反应。式HOR21的醇为市售的，或可由本领域技术人员容易地制备。
通过使R1为卤原子(诸如溴或氯原子)的式(I)化合物与合适的硫醇式HSR22(其中R22如上文定义)反应，可以由该式(I)化合物制备R1为-SR22(其中R22如上文定义)的式(I)化合物。通常，在作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，且在诸如氢化钠或氢化钾的强碱存在下，于-20℃至100℃(优选25℃)下进行该反应。式HSR22的硫醇为市售的，或可由本领域技术人员容易地制备。
通过使R3或R4为卤原子(诸如溴原子)的式(I)化合物与芳基或杂环三烷基锡(IV)试剂反应，可以由该式(I)化合物制备R3或R4为芳基或杂环基而R5-R18如上文定义的式(I)化合物。通常，在钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)或双(乙腈)氯化钯(II)存在下，也在诸如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，于较高温度、最好于90℃下进行该反应。所需的芳基或杂环三烷基锡(IV)试剂为市售的，或可由本领域技术人员容易地制备。
通过技术人员熟知的常规化学技术，可以去除保护基团。
可以由任何R6-R18为保护的羟基或R6-R11为保护的羟基或氟原子的相应式(I)化合物，制备R6-R18中任何基团为羟基或R6-R11或者为羟基或者为氟原子、R1-R5如上文定义的式(I)化合物。可以将常规的保护基团用于R6-R18。最好是，可以使用与式(I)化合物的酯有关的诸如上述的酯基。可以通过诸如在水和甲醇中的碳酸钠的常规化学技术，或例如采用猪肝酯酶的酶促技术，去除这些保护基团。或者，R6-R18可以包括甲硅烷基酯，诸如叔丁基二苯基-、叔丁基二甲基-和三异丙基甲硅烷基酯，可以用合适的氟化物源(例如HF/吡啶、Bu4NH或Et4NF)或环缩醛或缩酮(诸如亚苄基或亚异丙基)，将它们去保护以得到羟基，所述氟化物源可以在酸性条件下例如采用tosic acid和甲醇来去除。
或者，可以使R6-R18为保护的羟基或R6-R11为保护的羟基或氟原子、R2、R3、R4和R5如上文定义的式(I)化合物与一种试剂反应，或在一定条件下反应，藉此将离去基团R1转化为所需的R1基团，同时去除所述保护基团。这类试剂的示例包括环丙胺和其它伯胺和仲胺，只要这些试剂的亲核性足够强且没有位阻现象。
B. 通过使R1如上文定义而R2、R3和R4如上文定义的式(IV)化合物与R5-R18如上文定义并当合适使受保护、L如上文定义的式(V)化合物反应，可以制备R1如上文定义的式(I)化合物。可以采用Lewis酸诸如三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯、氯化锡或三氟化硼(最好是三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯)，进行式(IV)化合物与式(V)化合物的反应。该反应一般在非质子传递溶剂中于较高温度下进行，例如在乙腈中、于15-30℃下或在1，2-二氯乙烷中、于70-90℃下进行。或者，可以通过应用在Tohru Ueda Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，第1卷(Leroy B.Townsend编辑)第1-112页，Plenum Press，New York，1988中所述和引用的嘧啶核苷合成方法，或Prem C.Srivastva，Roland K.Robins和Rich B.Meyer，Jr.(出处同上)第113-281页中所述和引用的嘌呤核苷合成方法，或P.Herdewiijn，A.Van Aerschot，J.Balzarini和E.De Clerq Nucleosides and Nucleotides，第10卷，1991，第119-127页和美国专利第5,399,580号中所述和引用的吡喃糖核苷合成方法，进行式(IV)化合物与式(V)化合物的反应，所述文献通过引用结合到本文中。
优选在上述步骤中，将式(IV)化合物于N1位三甲基硅烷基化，以改进溶解性；例如通过用三甲基硅烷基氯、六甲基二硅氮烷、或最优选用N，O-双(三烷基硅烷基)乙酰胺(BSA)处理。可以在溶剂中、最好在1，2-二氯乙烷或乙腈中，最好于70-80℃下进行甲硅烷基化。完成甲硅烷基化反应后，可以加入Lewis酸，然后加入式(V)化合物。
式(Va)化合物可以例如购自Aldrich(Milwaukee，IL)或Pfanstiehl(Waukegan，IL)，或可以通过本领域技术人员已知的文献记载的方法制备，所述文献例如J.Barbat等，Carbohydrate Research，116(1983)，第312-316页；M.Fuertes等，J.Org.Chem.，40(1975)，第2372-2377页；L.Lerner等，J.Med.Chem.，30(1987)，第1521-1525页。
通过使先前游离的羟基与氯硫代甲酸酯诸如苯基氯硫代甲酸酯反应制备的硫代碳酸苯酯，可以使R5如上文定义并仅R6-R11之一为未保护的羟基、L为甲氧基的式(Va)化合物可以经受脱氧合作用。通过还原剂诸如氢化三丁基锡，去除中间体硫代碳酸酯。通常在游离基引发剂例如2，2’-偶氮双异丁腈存在下，且在芳族试剂例如甲苯存在下进行该反应。然后最好将该中间体通过与酸例如乙酸和酰化剂例如乙酸酐反应，转化为其中羟基被保护为酯、例如乙酰酯的式(Va)化合物。通常在作为溶剂的酰化剂中、于0-100℃下进行该反应。或者，可以例如如P.Collins和R.Ferrier Monosaxxharides(1995)，John Wiley &Sons，New York，第213页和其中的参考文献中所述，进行脱氧合反应。
用本领域技术人员已知的方法，例如通过使式(Va)化合物未保护的羟基与氟化剂例如二乙基氨基硫三氟化物反应，可以制备式(Va)的氟化化合物。该反应通常在非质子传递溶剂诸如氯仿或甲苯中、于较高温度、最好为75℃下进行。也可以如P.Collins和R.Ferrier在Monosaccharides(1995)，John Wiley & Sons，New York，第248-262页和其中的参考文献中描述的关于相同或不同碳水化合物的类似方式，制备式(Va)的氟化和其它卤化的脱氧糖。
通过采用本领域技术人员已知的方法，可以将R5如上文定义并仅R6-R11之一为未保护的羟基的式(Va)化合物氧化为酮，所述方法例如如以下文献中所述或参考以下文献R.C.Petter等，TetrahedronLetters，30(1989)，第659-662页，S.Czernecki等，Tetrahedron Letters，26，(1985)，第1699-1702页，或M.Hudlicky Oxidations in OrganicChemistry ACS Monograph 186(1990)，American Chemical Society，Washington D.C.。这类酮化合物可以用合适的Grignard试剂或烷基金属试剂和碳亲核试剂处理，以实现烷基化，得到新的式(Va)化合物，例如如P.Collins和R.Ferrier在Monosaccharides(1995)，John Wiley &Sons，New York，第3092页和其中的参考文献中描述。另外，可以例如如P.Collins和R.Ferrier(出处同上)，第263页和其中的参考文献中所述，或如R.C.Petter等在Tetrahedron Letters，30(1989)，第659-662页所述，用Wittig试剂制备制备式(Va)的烯烃。采用H.Redlich等在Synthesis，(1992)，第1112-1118页所述的方法，或如Acton等在Journalof Medicinal Chemistry，22(1972)，第518-526中所述的方法，使式(Va)烯烃的硼氢化-氧化产生式(Va)的羟甲基衍生物。另外，通过本领域技术人员已知的方法并采用普遍接受的合适的羰基还原，如M.HudlickyOrganic Chemistry ACS Monograph 188(1996)，American ChemicalSociety，Washington D.C.，第149-190页所述，可以用氢化物试剂实现从这种所述的酮的R6-R11的羟基立体化学转化。
可以通过本领域技术人员已知的方法制备式(Vb)和(Vc)化合物。
按照PCT说明书WO92/07867(该说明书通过引用结合到本文中)中描述的方法，可以制备R1为氢或卤原子(最优选为氟或溴)而R2、R3和R4如上文定义的式(IV)化合物。或者，按照Leroy Townsend等，J.Med.Chem.，第38卷，1995，第4098页所述的方法，可以制备R1为氢或卤原子(最优选为氯或溴)而R2、R3和R4如上文定义的式(IV)化合物。
或者，通过使R2、R3和R4如上文定义的式(IV)化合物与能够将二胺环化为苯并咪唑的一种试剂反应，制备R1为-NR19R20(其中R19和R20如上文定义)的式(IV)化合物。
通常，可以使式(VI)化合物与式(VII)的异硫氰酸酯反应，S＝C＝NR19(VII)其中R19如上文定义。可以在促进环化的试剂诸如甲基碘、或碳二亚胺诸如二环己基碳二亚胺或1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺甲基(metho)-对甲苯磺酸酯的存在下，在非质子芳族溶剂诸如甲苯、最优选为吡啶的溶剂存在下，于较高温度、最好为75-150℃下，进行该反应。
式(VII)化合物可以采用本领域技术人员已知的、或化学文献中容易得到的方法制备，或可以从市售获得。
其中R1为氢的式(IV)化合物可以从市场上获得，或者可以通过使R2、R3和R4如上文定义的式(VI)化合物与甲脒或最优选与甲酸于室温至100℃下、最好是80℃反应来制备。
式(VI)化合物可以从市场上获得，或可以采用本领域技术人员已知的方法或在化学文献中容易得到的方法制备。
或者，由R2、R3和R4如上文定义的式(VIII)化合物，
在还原剂如还原铁存在下，在酸、最优选盐酸的存在下，在溶剂诸如乙醇的存在下，于50-78℃的温度范围内(B.Fox和T.L.Threlfall，Org.Syn.Coll.第5卷，1973，第346页)，可以方便地制备式(VI)化合物。或者，可以在还原剂诸如Raney镍存在下，也在氢存在下，制备邻苯二胺。也在溶剂例如乙醇存在下，于室温下进行该反应(K.Dimroth等，Org.Syn.Coll.第5卷，1973，第1130页)。或者，可以在还原剂诸如亚硫酸氢钠存在下，制备这类邻苯二胺。通常，在极性质子溶剂、最好是在水和乙醇的混合物存在下，于较高温度、最好是回流下，实现该反应。
式(VIII)化合物可以采用本领域技术人员熟知的方法制备，或容易从市场上得到。或者，在非质子传递溶剂诸如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺存在下，于50-100℃的较高温度下，通过R2为氢的式(VIII)化合物与合适的卤化剂诸如1-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟代硼酸盐)、N-氯琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺反应，由所述式(VIII)化合物制备其中R2为卤原子(诸如氟、氯或溴原子)而R3和R4如上文定义的式(VIII)化合物。
或者，其中R4为-SR24(其中R24如上文定义)的式(VII)化合物。可以由其中R4为卤原子而R2和R3如上文定义的式(VIII)化合物与HSR24反应而制备。通常在强碱诸如氢化钠或氢化钾存在下，和在溶剂诸如二甲基亚矾、最优选N，N-二甲基甲酰胺存在下，于室温下进行该反应。
或者，通过使R25为氢、R26为保护基团诸如酰胺(例如三氟乙酰胺)而R2、R3和R4如上文定义的式(IX)化合物
与硝化剂诸如硝酸反应，可以由所述式(IX)化合物有利地制备式(VIII)化合物。在溶剂诸如硫酸中，于-20℃至25℃、最优选于0℃的温度下进行该反应。在反应顺序结束时，可以用或者酸例如2当量硫酸、或者碱例如甲醇和水中的碳酸钠，于25-100℃下方便地去除保护基团R26。
通过使R25和R26为氢而R2、R3和R4如上文定义的式(IX)化合物与合适的酰化剂诸如三氟乙酸酐反应，可以由所述式(IX)化合物制备R25为氢、R26为保护基团诸如酰胺(例如三氟乙酰胺)而R2、R3和R4如上文定义的式(IX)化合物。在非质子传递溶剂诸如乙腈、最优选1，4-二噁烷存在下，于-10℃至40℃、最好于0℃下进行这些反应。
或者，通过R27为卤原子(例如氟或氯原子)的式(X)化合物
与氨反应，可以由所述式(X)化合物制备R2、R3和R4如上文定义的式(VIII)化合物。通常在溶剂诸如乙醇或1，4-二噁烷存在下，于较高温度、最好于100℃下进行这些反应。
R25和R26为氢而R2、R3和R4如上文定义的式(IX)化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法或在化学文献中的容易获得的方法制备，或从市售获得。
式(X)化合物可以从市售获得，或可以由本领域技术人员容易地制备。
Z为式(Ib)取代基的式(I)化合物可以按照流程I或通过本领域技术人员已知的任何方法制备。流程(以D-葡萄糖衍生的系列显示)脱氧系列
Ribo系列
关键词.a)5，6-二氯苯并咪唑1a，PPh3，DEAD，THF，12h。b)0.1N HCl，THF，RT，12h。c)Ac2O，Pyr。d)2当量NBS，回流THF，10min。e)1当量Na2CO3，MeOH，EtOH，H2O，2h。f)TBDMSCI，咪唑，DMF。g)MsCl，TEA，CH2Cl2，0℃。h)DBU，Tol，回流，10h。i)cat.OsO4，NMO，丙酮/H2O，12h。j)NH2c-Pr，EtOH，回流)。
按照美国专利第5,399,580号、美国专利第5,534,535号和WO96/07646(这些文献通过引用结合到本文中)，可以制备Z为式(Vb)或(Vc)取代基的式(I)化合物。
按照本发明的化合物在本文也称为活性组分，可以通过合适的途径给予用于治疗，所述途径包括经口、直肠、鼻、局部(包括经皮、颊、舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和玻璃体内)。人们会认识到，优选途径随所述接受者的病症和年龄、该感染的性质和选定的活性组分而变化。
一般而言，每种上述病症的合适剂量范围为每天每公斤所述接受者(例如一个人)体重0.01-250mg，优选范围为每天每公斤体重0.1-100mg，最优选的范围为每天每公斤体重0.5-30mg，特别是每天每公斤体重1.0-20mg。除非另有说明，否则活性组分的所有重量均以式(I)母体化合物计算；对于其盐或酯，所述重量将按比例增加。所需的剂量可以在一整天内以合适的间隔给予1、2、3、4、5、6或更多次亚剂量。在某些情况下，所需剂量可以隔日给予。这些亚剂量可以以单位剂量形式给予，例如以每单位剂型含有10-1000mg或50-500mg、优选20-500mg、最优选100-400mg活性组分的单位剂量形式给予。
尽管可以单独给予活性组分，但最好以药用制剂给予。本发明的制剂包含至少一种如上文定义的活性组分和一种或多种可接受的其载体和任选的其它治疗剂。每种载体在与该制剂其它组分相容且对该患者无害方面必须是“可接受的”。
制剂包括适用于经口、直肠、鼻、局部(包括经皮、颊、舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和玻璃体内)给予的制剂。所述制剂可以方便地以单位剂量形式给予，且可以通过药剂学领域熟知的任何方法制备。这类方法代表本发明的再一特征，包括使所述活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体结合。一般而言，通过将所述活性组分与液体载体或细粉碎的固体载体或这两者均一且紧密地结合，然后必要时使所述产物成型，制备所述制剂。
本发明还包括上文定义的药用制剂，其中式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物和至少一种另外的治疗剂，作为多组分药剂盒相互分离地存在。
适用于经皮给药的组合物可以作为分离的贴剂存在，所述贴剂适于保持与接受者的表皮长时间的紧密接触。这类贴剂合适地含有1)任选缓冲的水溶液中或2)溶于和/或分散于粘合剂或3)分散于聚合物中的所述活性化合物。该活性化合物的合适浓度约1％-25％，优选约为3％-15％。作为一种特别的可能性，该活性化合物可以由所述贴剂通过电转移或离子电渗疗法传递，如Pharmaceutical Research 3(6)，318(1986)中一般描述的。
适用于口服给予的本发明制剂可以作为分离的单位存在，诸如含有预定量的活性组分的胶囊、caplet、扁囊剂或片剂；作为散剂或颗粒剂；作为溶液或含有水或非水液体中的悬液；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。所述活性组分也可以作为大丸剂、干药糖剂或糊剂存在。
通过任选地与一种或多种辅助组分一起压制或模塑制备片剂。通过在合适的机器中，将所述活性组分任选地与一种粘合剂(例如聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合，压制成自由流动的形式诸如散剂或颗粒剂，可以制备压制片剂。通过在合适的机器中，模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物，可以制备模塑片剂。所述片剂可以任选地包衣或划痕(score)，可以将其配制成以便采用例如提供所需释放模式的不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供其中所述活性组分的缓释或控释。可以为片剂任选地提供肠衣，以在胃以外的肠的部位提供释放。
适用于在口腔中局部给药的制剂包括糖锭，它包含调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的所述活性组分；包含惰性基质(诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中的该活性组分的锭剂；和包含合适液体载体中的该活性组分的漱口水。
用于直肠给药的制剂可以作为具有合适基质(包含例如可可脂或水杨酸盐)的栓剂存在。
适用于阴道给药的制剂可以作为除含有该活性组分外，还含有诸如本领域已知的合适载体的子宫托、塞子、霜剂、凝胶、乳膏、泡沫剂或喷雾制剂存在。
适用于直肠给药、所述载体为固体的药用制剂，最优选作以单位剂量栓剂存在。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其它物质。通过将所述活性组合物与软化的或融化的载体混合、然后冷冻并在模中成型，可以方便地形成栓剂。
适用于胃肠外给药的制剂包括水性或非水等渗无菌注射液，它可以含有抗氧化剂、缓冲液、制菌剂和使所述制剂与计划的接受者的血液等渗的溶质；水性或非水无菌悬液，它可以包含悬浮剂和增稠剂；和脂质体或涉及将该化合物导向血液组分或一种或多种器官的其它微颗粒系统。所述制剂可以以单位剂量存在或封装于例如安瓿和管制瓶的多剂量密封容器中，可以贮存于冷冻干燥(冻干)条件下，仅在临使用前，才加入无菌液体载体(例如水)用于注射。可以由前述种类的无菌散剂、颗粒剂和片剂，制备即时注射液和悬液。
优选的单位剂量制剂是含有一个日剂量或日亚剂量的该活性组分(如上文所述)或其合适部分的单位剂量制剂。
应该理解，除以上特别提及的组分外，本发明的制剂还可以包含本领域的有关所述制剂类型的其它常规试剂，适用于口服的试剂可以包括诸如甜味剂、增稠剂和矫味剂的这类其它试剂。
以下实施例仅仅为了说明，不是为了以任何形式限制本发明。“活性组分”是指按照本发明的化合物或任一上述化合物的生理功能性衍生物。通用方法通用方法I将取代的硝基苯胺还原为取代的苯二胺在用氢气加压(200-300psig)的搅拌的Parr反应器中，混合合适取代的硝基苯胺(115-145mmol)、乙醇和Raney镍(7-8g wet)(Aldrich，Milwaukee)。将混合物于室温搅拌过夜，此后将反应器减压，将混合物通过Celite过滤，并在真空中去除溶剂，产生适用于如通用方法II所述闭环为苯并咪唑的固体。通用方法II由取代的苯二胺合成取代的苯并咪唑碱向溶于足够的4N HCl水溶液中、制成100mM溶液的合适取代的苯二胺中，加入1.25-1.3当量/苯二胺的88％甲酸水溶液。将所得的溶液回流3-18小时，然后冷却至室温，并用试纸检测，用或者氢氧化钠水溶液或者氢氧化铵水溶液中和至pH 7。将所得的固体过滤到烧结玻璃漏斗中，用大量水洗涤，风干，然后于50℃真空干燥24小时或更长时间。由此制备的苯并咪唑适用于偶合至过乙酰化的吡喃核糖。通用方法III2-溴-1H-苯并咪唑或2-未取代的苯并咪唑与过乙酰化吡喃糖偶合在氮气氛围下，在烘箱中干燥的、配备搅棒和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在无水1，2-二氯乙烷(Aldrich，Milwaukee)或乙腈(Aldrich，Milwaukee)中磁力搅拌合适的苯并咪唑。向搅拌的悬浮液中加入1当量/苯并咪唑的N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺，将所得混合物回流1-3小时。让所得溶液冷却至室温。向该溶液中加入1当量/苯并咪唑的过乙酰化吡喃糖，然后由1M二氯甲烷(Aldrich，Milwaukee)溶液加入0.50-1.1当量/苯并咪唑的三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(Aldrich，Milwaukee)或1.4-5当量氯化锡/苯并咪唑。然后将该新混合物在约85℃的油浴中加热0.5-24小时，时间根据经TLC测定原料转化为产物而确定。通过将该反应物倾至约7％碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取至水层中不出现产物，将反应猝灭。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发器去除溶剂。产物经硅胶柱层析进一步纯化。通用方法IVC-2未取代的N-1苯并咪唑吡喃糖苷的溴化通常将C-2未取代的苯并咪唑吡喃糖苷溶于足够的THF中，制成10-30mM的溶液。在氮气下，在连接搅棒和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将该溶液用约85℃的油浴回流。每15分钟，向回流的溶液中加入2当量/苯并咪唑吡喃糖苷的N-溴琥珀酰亚胺(NBS，Aldrich，Milwaukee)，直至TLC证明原料完全溴化。通过将该反应物倾至冷的7％碳酸氢钠水溶液中，将反应猝灭，并用二氯甲烷萃取至水层中不出现产物。二氯甲烷层用4倍体积(equivalent volumes)的碳酸氢钠水溶液进一步洗涤，然后用1体积的水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发器去除溶剂。产物经硅胶柱层析进一步纯化。通用方法V用1M氢氧化锂水溶液将N-1 2-溴苯并咪唑乙酰化吡喃糖苷去保护将合适的N-1 2-溴苯并咪唑乙酰化吡喃糖苷溶于足够的二噁烷中，制成100-200mM的溶液。向该溶液中加入1.3当量/待解封闭乙酸酯的1M LiOH水溶液。将该混合物搅拌0.25-1小时，然后加入足够的pH7的磷酸盐缓冲液(VWR，Weat Chester)，使得pH试纸条显示所得溶液为中性。用乙酸乙酯萃取所述混合物，直至TLC显示水层中无产物出现。乙酸乙酯层用1倍体积(equal volume)的水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发器去除溶剂。经在二氯甲烷中研磨该固体，并通过真空过滤将固体收集至烧结玻璃漏斗中，进一步纯化产物。通用方法VI用碳酸钠的4∶4∶1的乙醇∶甲醇∶水混合物将N-12-溴苯并咪唑乙酰化吡喃糖苷去保护将每100mg合适的N-1 2-溴苯并咪唑乙酰化吡喃糖苷溶于4ml甲醇中，然后加入1倍体积的乙醇。将待去保护的2.2当量的碳酸钠/乙酸酯滴加到先前使用的甲醇的1/4体积的醇的水溶液中。将悬浮液搅拌2-24小时。当TLC显示完成吡喃糖苷的乙酸酯去保护，则将该悬浮液过滤，用水稀释，并用pH试纸证实，用乙酸溶液制成中性。将该混合物分配至乙酸乙酯和水之间。水层用乙酸乙酯重复萃取，直至所有产物均在有机层中。将合并的乙酸乙酯萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发器去除溶剂。通过在二氯甲烷中研磨所得固体，并通过真空过滤将所述新固体收集至烧结玻璃漏斗中，将产物进一步纯化。合成实施例实施例12-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑如通用方法III所述，将2-溴-5，6-二氯苯并咪唑(4.0g，15mmol)、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(Aldrich，3.7ml，15mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，75ml)混合，并在氮气下回流0.5小时。将溶液冷却至室温，加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(Aldrich，3.2ml，16mmol)。立即加入4.8g(15mmol)固体1，2，3，4-四-O-乙酰基-b-D-吡喃核糖(β-D-吡喃核糖1，2，3，4-四乙酸酯，Aldrich，Milwaukee)。将溶液在氮气下回流搅拌0.5小时，然后倾至7％碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。将粗制残余物经硅胶柱层析(5×20cm，230-400目)纯化，用CH2Cl2洗脱，得到2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑，根据洗脱将其分级分离为两个部分。较快的产物流分为杂质(1.9g)，通过第二个柱纯化，得到1.4g(2.7mmol)；较慢的产物流分为(3.0g，5.7mmol)，总产量的56％；m.p.100-110℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.91(s，1H)，5.95-5.92(d，1H，J＝9.6Hz)，5.73-5.70(d，1H，J＝9.6Hz)，5.67(bs，2H)，4.13-4.09(dd，1H，J＝6.3Hz和J＝5.8Hz)，4.00-3.95(重叠dd，1H)，2.19(s，3H)，1.98(s，3H)，1.74(s，3H)。
C18H17N2O7Cl2Br的分析计算值C，41.25；H，3.27；N，5.34。
实测值C，41.35；H，3.28；N，5.38。实施例22-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑如通用方法V所概述的，通过将3.0g(5.7mmol)2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑溶于60ml二噁烷中，将其去保护，将所得溶液在0-5℃的冰浴中冷却。向该溶液一次加入全部22ml(22mmol)1M LiOH水溶液。从冰浴中取出混合物，于室温下搅拌1小时。用120ml pH7磷酸盐缓冲液稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物在二氯甲烷中研磨，通过真空过滤收集1.7g(4.3mmol，75％得率)2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑。在50℃真空箱中过夜干燥产物；m.p.175℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s，1H)，7.07(s，1H)，5.64-5.62(d，J＝9.2Hz)，5.19-5.17(d，1H，J＝6.4Hz)，5.13-5.12(d，1H，J＝3.2Hz)，4.86-4.84(d，1H，J＝6.5Hz)，4.12-4.06(m，1H)，3.98-3.92(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)。
C12H11N2O4Cl2Br的分析计算值C，36.21；H，2.79；N，7.04。
实测值C，36.18；H，2.91；N，6.88。实施例35，6-二氯-N-1(1-甲基乙基)-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑-2-胺将2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑(0.15g，0.29mmol)溶于5ml无水乙醇中，用5ml异丙胺(Fluka，Ronkonkoma，NY)处理，在玻璃压力管(Ace，Vineland，NJ)中加热，并用磁力搅棒搅拌。用螺帽封闭该管，在85℃油浴中加热3天。此时，TLC显示原料完全转化，在旋转蒸发器中去除溶剂。在二氯甲烷中研磨产物残余物，得到5，6-二氯-N-1(1-甲基乙基)-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑-2-胺(0.070g，0.19mmol，66％得率)，为黄褐色固体；.MS(EI+)m/z(相对丰度)375.9(1.0 M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.37(s，1H)，7.33(s，1H)，6.47-6.45(d，1H，J＝7.5Hz)，5.36-5.34(d，1H，J＝9.1Hz)，5.08-5.07(d，1H，J＝3.2Hz)，4.93-4.91(d，1H，J＝7.7Hz)，4.84-4.82(d，1H，J＝6.5Hz)，4.10-3.90(重叠m，3H)，3.90-3.80(m，1H)，3.71-3.65(重叠dd，1H)，3.62-3.59(dd，1H)，3.14-3.13(d，1H，J＝5.1Hz)，1.19-1.17(d，1H，J＝6.5Hz)。实施例42-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-L-吡喃核糖基)-1H-1-苯并咪唑如通用方法III所述，将2-溴-5，6-二氯苯并咪唑(2.0g，7.6mmol)、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(Aldrich，1.9ml，7.6mmol)和乙腈(Aldrich Sure Seal，75ml)混合，并在氮气下回流0.5小时。将溶液冷却至室温，加入二氯甲烷(Aldrich，15.2ml，15mmol)中的1.0M氯化锡溶液。立即加入2.4g(7.6mmol)固体1，2，3，4-四-O-乙酰基-b-L-吡喃核糖(如H.M.Kissman，C.Pidacks和B.R.Baker在J.Am.Chem.Soc.1955，77，18-24中所述制备；mp 110℃)。将溶液在氮气下回流搅拌过夜，然后倾至7％碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。将粗制残余物在硅胶柱层析(2.5×20cm，230-400目)纯化，用己烷和10-20％乙酸乙酯分部梯度液洗脱，得到2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-L-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.61g，3.1mmol，40％)；MS(API+)m/z(相对丰度)524(0.17 M+)；1HNMR(DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.91(s，1H)，5.95-5.92(d，1H，J＝9.6Hz)，5.73-5.70(d，1H)，J＝9.6Hz)，5.67(bs，2H)，4.13-4.09(dd，1H，J＝6.3Hz和J＝5.8Hz)，4.00-3.95(重叠dd，1H)，2.19(s，3H)，1.98(s，3H)，1.74(s，3H)。实施例52-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑按照通用方法VI，用0.61g(5.8mmol)碳酸钠的5ml水溶液，将2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-L-吡喃核糖基)-1H-1-苯并咪唑(0.50g，0.95mmol)去保护。于室温下搅拌过夜后，将混合物过滤，并如通用方法VI所述处理，得到2-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑(0.27g，0.68mmol，得率72％)；MS(API+)m/z(相对丰度)398(1.0 M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s，1H)，7.07(s，1H)，5.64-5.62(d，J＝9.2Hz)，5.19-5.17(d，1H，J＝6.4Hz)，5.13-5.12(d，1H，J＝3.2Hz)，4.86-4.84(d，1H，J＝6.5Hz)，4.12-4.06(m，1H)，3.98-3.92(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)。实施例65，6-二氯-N-1(1-甲基乙基)-1-β-L-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑-2-胺将2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-L-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.0g，1.9mmol)溶于5ml乙醇中，用在配有磁力搅棒的玻璃压力管(Ace)中的8ml异丙胺处理。用螺帽封闭该管，在100℃加热该混合物3天。此时，TLC显示原料完全转化，在旋转蒸发器中去除溶剂。在二氯甲烷中研磨产物残余物，得到5，6-二氯-N-1(1-甲基乙基)-1-β-D-吡喃核糖基-1H-1-苯并咪唑-2-胺(0.070g，0.19mmol，66％得率)，为白色固体；.MS(API+)m/z(相对丰度)376(1.0 M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.37(s，1H)，7.33(s，1H)，6.476-6.45(d，1H，J＝7.0Hz)，5.36-5.34(d，1H，J＝8.8Hz)，5.08-5.07(d，1H，J＝2.4Hz)，4.93-4.91(d，1H，J＝7.7Hz)，4.84-4.82(d，1H，J＝6.3Hz)，4.10-3.90(bs，3H)，3.90-3.80(bs，1H)，3.71-3.65(重叠dd，1H)，3.62-3.59(重叠dd，1H)，1.19-1.17(d，1H，J＝6.3Hz)。实施例72-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑将2-溴-5，6-二氯苯并咪唑(0.25g，0.94mmol)、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(Aldrich，1.4ml，5.6mmol)和乙腈(Aldrich Sure Seal，20ml)混合，并在氮气氛围下磁力搅拌1.5小时。向该甲硅烷基化碱中加入0.30g(0.94mmol)1，2，3，4-四-O-乙酰基-吡喃木糖(Aldrich，Milwaukee)，然后加入氯化锡(1.4mmol，0.12ml，Aldrich，Milwaukee)。将溶液在氮气下搅拌过夜，第二天再加入氯化锡(0.35ml，4.1mmol)。第二次加入氯化锡后1小时，将该反应物倾至饱和硫酸钠水溶液中，然后通过硅藻土垫过滤，用氯仿和水洗涤。分离滤液层。氯仿层用2×150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用1×150ml水洗涤。有机层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。粗制残余物在硅胶柱(2.5×20cm，230-400目)上纯化，用己烷和0-25％乙酸乙酯分段梯度洗脱，得到2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑(0.13g，0.24mmol，26％)；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.47-8.42(bs，1H)，7.91(s，1H)，6.07-6.02(bs，1H)，5.66-5.54(bs，3H)，4.18-4.13(m，1H)，3.95-3.89(m，2H)，2.02(s，3H)，1.99(s，3H)，1.77(bs，3H)。
C18H17N2O7Cl2Br的分析计算值C，41.25；H，3.27；N，5.34。
实测值C，41.32；H，3.29；N，5.31。实施例82-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃木糖基-1H-苯并咪唑向在7ml四氢呋喃中磁力搅拌的2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑(0.083g，0.16mmol)中加入碳酸钠(0.13g，1.2mmol)的1ml水溶液。将该混合物于室温下搅拌7天，然后回流加热2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸(0.059ml，1.0mmol)中和，并再于室温下搅拌0.5小时。产物2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃木糖基-1H-苯并咪唑在硅胶柱(2.5×10cm，230-400目)上纯化，用乙酸乙酯(0.40g，0.10mmol，63％)洗脱；m.p.149.6℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s，1H)，7.90-7.80(bs，1H)，5.48-5.46(d，J＝5.2Hz)，5.40-5.30(bs，1H)，5.23-5.19(m，2H)，3.96-3.90(m，1H)，3.85-3.50(2个重叠bs，2H)，3.43-3.20(m，2H被HOD峰遮蔽)。实施例96-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑如通用方法III所述，将5-氯-6-甲基苯并咪唑(1.0g，6mmol)、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(Aldrich，1.3ml，5.2mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，30ml)混合，并在氮气下回流0.5小时。将该溶液冷却至室温，加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(Aldrich，1.3ml，6.7mmol)。立即加入2.0g(6.3mmol)固体的1，2，3，4-四-O-乙酰基-b-D-吡喃核糖(β-D-吡喃核糖1，2，3，4-四乙酸酯，Aldrich，Milwaukee)将该溶液在氮气下回流搅拌过夜，然后倾至7％碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。有机层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。粗制残余物在硅胶柱(5×20cm，230-400目)上纯化，用0.25-2.5％甲醇的氯仿溶液的分段梯度液洗脱，得到0.07g(0.16mmol)5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑；MS(AP+)m/z(相对丰度)447(1.0M+23 (Na))1H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68(s，1h)，5.97-5.95(d，1H，J＝9.1Hz)，5.72-5.69(m，2H)，5.41-5.40(m，1H)，4.02-3.92(m，2H)，2.42(s，3H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.69(s，3H)和0.090g(0.21mmol)6-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(s，1H)，8.06(s，1H)，7.60(s，1H)，5.99-5.96(d，1H，J＝9.6Hz)，5.73-5.66(m，2H)，5.45-5.40(m，1H)，4.02-3.92(m，2H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.69(s，3H)和0.13g(0.31mmol)这两种区域异构体(regioisomer)的混合物(总量的11％)。实施例102-溴-5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑按照通用方法IV所述，采用5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.12g，0.28mmol)、20ml四氢呋喃(Aldrich Sure Seal，Milwaukee)和在2小时内加入的总共2.0g(11mmol)N-溴琥珀酰亚胺，制备标题化合物。通过通用方法IV处理得到的产物，在硅胶柱(2.5×20cm，230-400目)上纯化，用含有0.5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到2-溴-5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.097g)，该物质的纯度足以用于下一步骤；1HNMR(DMSO-d6)δ 7.99(s，1H)，7.66(s，1H)，5.93-5.90(d，1H，J＝8.9Hz)，5.69-5.62(m，3H)，4.02-3.92(m，2H)，2.41(s，3H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H)，1.73(s，3H)。实施例112-溴-5-氯-6-甲基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑如通用方法V所概述的，通过将2-溴-5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.097g)溶于5ml二噁烷中，将其去保护，将所得溶液在0-5℃的冰浴中冷却。向该溶液中一次加入全部0.78ml(0.78mmol)1M LiOH水溶液。从冰浴中取出混合物，于室温下搅拌0.5小时。用50ml pH 7磷酸盐缓冲液稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物在二氯甲烷中研磨，通过真空过滤收集0.028g(0.074mmol)2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑。在50℃真空箱中过夜干燥产物；m.p.150℃(泡沫状物)；MS(AP+)m/z(相对丰度)400(1.0 M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.67(s，1H)，7.65(s，1H)，5.62-5.60(d，J＝8.9Hz)，5.13(bs，2H)，4.88-4.87(m，1H)，4.13(bs，1H)，4.00(bs，2H)，3.93(m，1H)，2.40(s，3H)。实施例122-溴-6-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑按照通用方法IV所述，采用6-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.37g，0.87mmol)、30ml四氢呋喃(Aldrich Sure Seal，Milwaukee)和总共1.2g(7.0mmol)N-溴琥珀酰亚胺，制备标题化合物，其中N-溴琥珀酰亚胺在1小时内每15分钟加入约2当量/苯并咪唑。通过通用方法IV处理得到的产物，在硅胶柱(2.5×20cm，230-400目)上纯化，用含有0.5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到2-溴-6-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.33g，0.66mmol，75％)；MS(ES+)m/z(相对丰度)526(1.0M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.18(s，1H)，7.62(s，1H)，5.97-5.904(d，1H，J＝9.4Hz，)，5.78-5.60(m，3H)，4.20-4.10(m，1H)，4.05-3.97(m，1H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.78(s，3H)。实施例132-溴-6-氯-5-甲基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑如通用方法V所概述的，通过将2-溴-6-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.097g)于室温下溶于6ml二噁烷中，将其去保护。向该溶液中一次加入全部2.6ml(2.6mmol) 1MLiOH水溶液。将混合物于室温下搅拌0.25小时。该混合物用50ml pH7磷酸盐缓冲液稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物在二氯甲烷中研磨，通过真空过滤收集2-溴-6-氯-5-甲基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑。在50℃真空箱中过夜干燥产物，通过微量分析和1H NMR表明，仍含有0.2mol二氯甲烷；0.15g(57％)；(m.p.170-175℃(分解)；1HNMR(DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，5.67-5.63(d，1H，J＝9.3Hz)，5.20-5.15(m，2H)，4.92-4.89(d，1H，J＝6.6Hz)，4.15(m，1H)，4.05(bs，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，2.42(s，3H)。
C13H14N2O4ClBr 0.20 CH2Cl2的分析计算值C，40.18；H，3.68；N，7.10。
实测值C，40.16；H，3.66；N，7.13。实施例146-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和5-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑如通用方法III，在氮气氛围下，在50ml 1，2-二氯乙烷(AldrichSure Seal，Milwaukee)中将5-氯-1H-苯并咪唑(1.0g，6.5mmol)、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(1.6ml，6.6mmol)于85℃加热0.75小时，然后冷却至室温。加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(1.4ml，7.2mmol)和2.0g(6.3mmol)固体1，2，3，4-四-O-乙酰基-b-D-吡喃核糖(β-D-吡喃核糖1，2，3，4-四乙酸酯，Aldrich，Milwuakee)，然后在氮气下在85℃油浴中加热该混合物24小时。然后将反应物倾至7％碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。有机层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。粗制残余物在硅胶柱(2.5×20cm，230-400目)上纯化，用CH2Cl2和0.25-2.5％甲醇的增加梯度液洗脱，提供作为区域异构体混合物的标题化合物。所述区域异构体通过在半制备性Chiralpak OD lot No.369-712-30802上进行HPLC，用流动相90％己烷和10％乙醇以8.0ml/min的流速洗脱，压力为260psi，于254nM下进行单一检测。蒸发溶剂后获得首先洗脱出的(RT＝18.8min)0.13g 5-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.46(s，1H)，7.94-7.91(d，1H，J＝8.7 Hz)，7.71-7.70(d，1H，J＝1.9Hz)，7.30-7.27(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.7Hz)，6.02-6.00(d，1H，J＝9.1Hz，)，5.70-5.67(m，2H)，5.48-5.34(m，1H)，4.04-3.93(m，2H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.69(s，3H)。蒸发溶剂后获得从手性柱最后洗脱出的(RT＝28.9min)0.20g 6-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.43(s，1H)，8.10-8.09(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64-7.62(d，1H，J＝8.8Hz)，7.25-7.23(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.7Hz)，6.03-6.00(d，1H，J＝9.5Hz)，5.76-5.60(m，2H)，5.50-5.40(m，1H)，4.04-3.93(m，2H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.69(s，3H)。实施例152-溴-5-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑按照通用方法IV所述，采用5-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.17g，0.41mmol)、30ml四氢呋喃(Aldrich SureSeal，Milwaukee)和在2小时内加入的总共2.6g(7.0mmol)N-溴琥珀酰亚胺，制备标题化合物。通过通用方法IV处理得到的产物，在硅胶柱(2.5×20cm，230-400目)上纯化，用含有1.0％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到2-溴-5-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.15g，0.31mmol，76％)；MS(ES+)m/z(相对丰度)511(0.25 M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02-8.00(d，1H，J＝8.7)，7.68(d，1H，J＝2.1Hz)，7.30-7.27(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.9Hz)，5.96-5.93(d，1H，J＝8.9Hz)，5.67-5.62(m，2H)，5.55-5.45(m，1H)，4.20-3.90(m，2H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H)，1.73(s，3H)。实施例162-溴-5-氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑如通用方法V所概述的，通过将2-溴-5-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.15g 0.31mmol)于室温下溶于5ml二噁烷中，将其去保护。向该溶液中一次加入全部1.2ml(1.2mmol)1MLiOH水溶液。将混合物于室温下搅拌0.25小时。该混合物用15ml pH7磷酸盐缓冲液稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物在二氯甲烷中研磨，通过真空过滤收集2-溴-5-氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑。在50℃真空箱中干燥产物(0.041g，0.11mmol，37％)；m.p.120℃(泡沫状物)，150℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.70-7.67(m，2H)，7.24-7.22(d，1H，J＝8.7Hz)，5.64-5.61(d，1H，J＝9.2Hz)，5.16(bs，1H)，4.07-4.05(重叠dd，1H)，3.98(bs，1H)，3.87-3.66(m，1H)，3.68-3.66(d，2H，J＝8.5Hz)。实施例172-溴-6-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑按照通用方法IV所述，采用6-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.20g，0.41mmol)、30ml四氢呋喃(Aldrich SureSeal，Milwaukee)和在0.5小时内加入的总共0.30g(0.17mmol)N-溴琥珀酰亚胺，制备标题化合物。通过通用方法IV处理得到的产物，在硅胶柱(2.5×20cm，230-400目)上纯化，用含有1.0％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到2-溴-6-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.11g，0.22mmol，54％)；MS(AP+)m/z(相对丰度)511(0.10M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.16(s，1H)，7.60-7.58(d，1H，J＝8.7Hz)，7.28-7.26(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.6Hz)，5.95-5.92(d，1H，J＝9.7Hz)，5.67-5.60(m，3H)，4.13-4.09(dd，1H，J＝5.3Hz，J＝9.2Hz)，4.00-3.90(重叠dd，1H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.74(s，3H)。实施例182-溴-6-氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑如通用方法V所概述的，通过将2-溴-6-氯-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.11g 0.22mmol)于室温下溶于5ml二噁烷中，将其去保护。向该溶液中一次加入全部0.86ml(0.86mmol)1MLiOH水溶液。将混合物于室温下搅拌0.25小时。该混合物用15ml pH7磷酸盐缓冲液稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物在二氯甲烷中研磨，通过真空过滤收集2-溴-6-氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑。在50℃真空箱中过夜干燥产物(0.028g，0.077mmol，35％)；m.p.100℃(泡沫状物)，140℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.74-7.73(d，1H，J＝1.8Hz)，7.60-7.58(d，1H，J＝8.7Hz)，7.26-7.23(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.7Hz)，5.64-5.61(d，1H，J＝9.3Hz)，5.13(bs，1H)，4.12-4.10(d，1H，J＝9.2Hz)，3.99(s，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.68(s，1H)，3.67-3.66(d，1H，J＝3.9Hz)。实施例195，6-二氟-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑如通用方法III，在氮气氛围下，在50ml 1，2-二氯乙烷(AldrichSure Seal，Milwaukee)中将5，6-二氟-1H-苯并咪唑(1.0g，6.5mmol)、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(1.6ml，6.5mmol)于85℃加热0.25小时，然后冷却至室温。加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(1.4ml，7.2mmol)和2.0g(6.3mmol)固体1，2，3，4-四-O-乙酰基-b-D-吡喃核糖(β-D-吡喃核糖1，2，3，4-四乙酸酯，Aldrich，Milwuakee)，在氮气下在85℃油浴中加热该混合物24小时。然后将反应物倾至7％碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。粗制残余物在硅胶柱(2.5×20cm，230-400目)上纯化，用CH2Cl2和0.5-2％甲醇的增加梯度液洗脱，提供作为白色泡沫状物的标题化合物(1.1g，2.6mmol，40％)；MS(API+)m/z(相对丰度)524(0.10M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ 8.47(s，1H)，8.20-8.16(m，1H)，7.76-7.71(m，1H)，6.02-6.00(d，1H，J＝9.5Hz)，5.75-5.69(m，2H)，5.53-5.40(m，1H)，4.05-3.94(m，1H)，2.22(s，3H)，2.00(s，3H)，1.73(s，3H)。实施例202-溴-5，6-二氟-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑按照通用方法IV所述，采用5，6-二氟-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.1g，2.6mmol)、60ml四氢呋喃(AldrichSure Seal，Milwaukee)和以约3当量分次加入的总共2.80g(16mmol)N-溴琥珀酰亚胺，制备标题化合物。通过通用方法IV处理得到的产物，在硅胶柱(2.5×20cm，230-400目)上纯化，用己烷和5％-20％乙酸乙酯的增加梯度液洗脱，得到1.0g(2.0mmol，77％得率)；MS(ES+)m/z(相对丰度)514(1.0 M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.26-8.21(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，5.93-5.91(d，1H，J＝9.0Hz)，5.69-5.62(m，3H)，4.11-3.90(m，2H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.73(s，3H)。实施例212-溴-5，6-二氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑如通用方法V，用2-溴-5，6-二氟-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.88g 1.8mmol)、20ml二噁烷和7ml(7mmol)1M LiOH水溶液，制备2-溴-5，6-二氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-1-苯并咪唑(0.23g，0.63mmol，35％得率)；MS(ES+)m/z(相对丰度)388(1.0M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.83-7.79(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，5.62-5.60(d，1H，J＝9.4Hz)，4.10-4.08(d，1H，J＝9.4Hz)，3.97-3.95(bs，2H)，3.67-3.65(d，2H，J＝8.2Hz)。实施例225，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑如通用方法III所述，在氮气下，将5，6-二氯-4-氟苯并咪唑(1.3 g，6.3mmol)、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(Aldrich，1.6ml，6.3mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，30ml)混合并回流0.5小时。将该溶液冷却至室温，加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(Aldrich，0.67ml，3.5mmol)。立即加入2.0g(6.3mmol)固体1，2，3，4-四-O-乙酰基-b-D-吡喃核糖(β-D-吡喃核糖1，2，3，4-四乙酸酯，Aldrich，Milwuakee)。在氮气下回流搅拌该溶液过夜，然后倾至7％碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。粗制残余物在硅胶柱(2.5×20cm，230-400目)上纯化，用0.5％甲醇的氯仿溶液洗脱，然后在Biotage介质压力层析柱系统上纯化，用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物洗脱，得到1.3g(2.8mmol，44％)5，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑；MS(ES+)m/z(相对丰度)485(1.0，M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.28(s，1H)，6.07-6.04(d，1H，J＝9.6Hz)，5.74-5.67(m，2H)，5.49-5.40(m，1H)，4.04-3.92(m2H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.71(s，3H)。实施例232-溴-5，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑按照通用方法IV所述，采用5，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.3g，2.8mmol)、30ml四氢呋喃(Aldrich Sure Seal，Milwaukee)和在35分钟内以约5当量分次加入的总共5.0g(28mmol)N-溴琥珀酰亚胺，制备标题化合物。通过通用方法IV处理得到的产物，在硅胶柱(2.5×20cm，230-400目)上纯化，用0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到1.5g(2.8mmol)2-溴-5，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑；MS(AP+)m/z(相对丰度)564(.02M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，5.97-5.95(d，1H，J＝9.1Hz)，5.70-5.62(m，3H)，4.14-4.10(dd，1H)，4.02-3.97(重叠dd，1H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.75(s，3H)。实施例242-溴-5，6-二氯-4-氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑如通用方法V，用2-溴-5，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.5g 2.8mmol)、25ml二噁烷和11ml(11mmol)1M LiOH水溶液，制备2-溴-5，6-二氯-4-氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑(0.57g，1.3mmol，46％得率)；m.p.165℃(泡沫状物)；MS(ES+)m/z(相对丰度)438(1.0，M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.94(s，1H)，5.72-5.69(d，1H，J＝9.2Hz)，5.28-5.26(d，1H，J＝6.2Hz)，5.22-5.20(d，1H，J＝3.5Hz)，4.93-4.91(d，1H，J＝8.6Hz)，4.16-4.11(m，1H)，4.05-3.95(bs，2H)，3.69-3.60(m，2H)。
C12H10N2O4FCl2Br的分析计算值C，34.64；H，2.42；N，6.73。
实测值C，34.47；H，2.48；N，6.69。实施例256-氯-5-氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和5-氯-6-氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑将6-氯-5-氟苯并咪唑(Maybridge，0.536g，3.1mmol)在1，2-二氯乙烷(Aldrich，Sure Seal，35ml)中制成淤浆。加入BSA(Aldrich，388μl，1.5mmoles，1eq.)，将混合物在90℃油浴中回流1小时。通过在甲苯中沸腾，干燥2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃糖苷(Aldrich，1.0g，3.1mmoles，1eq.)。真空去除过量的甲苯。将该碳水化合物溶于1，2-二氯乙烷(15ml)中，将其通过插管加入该反应物中。小心地加入三氟甲磺酸三氟甲酯(Aldrich，668μl，3.4mmoles，1.1eq)，将反应物回流过夜。将反应物冷却至室温，用盐水(3×)洗涤至pH约为7。二氯乙烷溶液用MgSO4干燥，过滤并真空去除溶剂。通过在300g硅胶层析纯化作为1∶1混合物的所述产物，用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v.v)洗脱，然后用纯乙酸乙酯洗脱，得率为33％，0.45g。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.48(d，1H，Ar-H，J＝9Hz)，8.29(d，1H，Ar-H，J＝7Hz)，8.15(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，7.87(d，1H，Ar-H，J＝6Hz)，7.69(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，6.0(m，2H，H-1’)，5.7(m，2H)，5.65(m，2H)，5.45(m，2H)，4.0(m，与乙酸乙酯信号重叠)，2.2(s，6H，乙酸酯)，1.97(s，6H，乙酸酯)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.70(s，6H，乙酸酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。实施例262-溴-6-氯-5-氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和2-溴-5-氯-6-氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-1-苯并咪唑通过将6-氯-5-氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和5-氯-6-氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.39g，0.91mmoles)与甲苯一起沸腾而将其干燥。真空去除过量的甲苯。加入THF(Aldrich，Sure Seal，13ml)，将该溶液在85℃油浴中加热至回流。加入NBS(Aldrich，0.31g，1.8mmoles，2eq.)，将反应物回流7分钟。冷却反应物，并将其倾至冷的饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取产物。有机溶液用MgSO4干燥，过滤并真空去除溶剂。残余物通过在40g硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v.v)洗脱。合并含该产物的流分，并去除溶剂。获得约1∶1比例的所述产物，得率为30％，0.14g。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.34(d，1H，Ar-H，J＝7Hz)，8.22(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，7.86(d，1H，Ar-H，J＝7Hz)，7.69(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，5.95(m，2H，H-1’)，5.7(m，6H)，4.1(m，2H)，4.0(m，与乙酸乙酯信号重叠)，2.2(s，6H，乙酸酯)，1.97(s，6H，乙酸酯)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.70(s，6H，乙酸酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。实施例272-溴-6-氯-5-氟-1-(β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和2-溴-5-氯-6-氟-1-(β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑将2-溴-6-氯-5-氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和2-溴-5-氯-6-氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-1-苯并咪唑(0.14g，0.28mmoles)溶于二噁烷(Aldrich，5ml)中。将氢氧化锂水合物(Aldrich，0.037g，0.88mmoles，3eq.)溶于水(2.0ml)中，将其加入反应物中。于室温下搅拌该溶液1小时。用1N HCl将反应物的pH调至7。用乙酸乙酯萃取产物(2×)，用MgSO4干燥，过滤并真空去除溶剂。残余物通过在30g硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v.v)洗脱。合并含该产物的流分，并真空去除溶剂。获得约1∶1比例的所述产物，得率为50％，0.14g。MS(FAB+)m+1/z 381，1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，1H，Ar-H，J＝7Hz)，7.85(d，1H，Ar-H，J＝7Hz)，7.79(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，7.68(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，5.6(m，2H，H-1’)，5.2(brs，4H，OH)，4.8(brs，2H，OH)，4.1(m，2H)，4.0(m，与乙酸乙酯信号重叠)，3.65(m，4H)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。实施例285，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑通过实施例25所用的步骤，用5，6-二氯-苯并咪唑(Townsend andRevankar，Chem.Rev.1970，70389)作原料，制备5，6-二氯-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑。采用实施例26的方法，由所述三乙酰基产物制备标题化合物。MS(APCH(-))m-1/z 3171H NMR(DMSO-d6)δ 8.43(s，1H，H-2)，7.97(s，1H，Ar-H)，7.92(s，1H，Ar-H)，5.54(d，1H，H-1’，J＝9Hz)，5.1(brs，2H，OH)，4.86(brs，1H，OH)，4.0(m，与乙酸乙酯信号重叠)，3.8(m，1H)，3.7(m，1H)，3.6(m，1H)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。实施例294，5，6-三氟苯并咪唑将2，3，4-三氟-6硝基苯胺(Maybridge，30g，156mmoles)溶于乙醇(200ml)中。加入水(10ml)，然后加入Raney镍催化剂(3g，wet.)。在50psi H2下持续还原4小时。过滤反应物，真空去除溶剂。将残余物溶于4N HCl(1L)，并加入甲酸(6.5ml，1.1eq.)。将反应物回流过夜。过滤后，用NaOH(5N)将pH调至7。通过过滤收集粗制产物(24g)，通过硅胶(500g)层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(7∶1，v.v)洗脱。合并含有产物的流分并真空除去溶剂。获得19g所述产物，得率为71％。MS(APCH(+))m+1/z 1731H NMR(DMSO-d6)δ 8.31(s，1H，H-2)，7.49(m，1H，H-7H)。实施例301-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑和1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-5，6，7-三氟-1H-苯并咪唑采用实施例25所用的方法，将实施例6的产物转化为标题化合物。获得比率为1∶5，7-F/4-F异构体的所述产物。异构体的比例通过NMR-NOESY相关谱证实。在4-氟类似物的情况下，明显存在从7-H至糖质子的NOE效应，而在7-氟类似物的情况下，没有观察到NOE。MS(APCH(+))m+1/z 4311H NMR(DMSO-d6)δ 8.56(s，0.2H，H-2，(7-氟类似物))，8.53(s，1H，H-2，(4-氟类似物))，8.1(m，1H，H-7，(4-氟类似物))，7.65(m，0.2H，H-4，(7-氟类似物))，6.02(d，1.2H，H-1’，J＝10Hz)，5.7(m，2H)，5.55(m，0.2H)，5.45(m，2H)，5.25(m，0.2H)，4.0(m，与乙酸乙酯信号重叠)，2.2(s，3.6H，乙酸酯)，1.97(s，3.6H，乙酸酯)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.70(s，3.6H，乙酸酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。实施例312-溴-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑和2-溴-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-5，6，7-三氟-1H-苯并咪唑采用实施例26所用的方法，将实施例30的产物转化为标题化合物。MS(EI(+))m+1/z 5081H NMR(DMSO-d6)δ 8.15(m，1H，H-7，(4-氟类似物))，7.7(m，0.2H，H-4，(7-氟类似物))，6.51(d，0.2H，J＝5Hz)，5.7(m，0.2H)，5.6(m，2.4H)，5.3(m，0.12H)，4.2(m，0.2H)，4.1(m，1.15H)，4.0(m，与乙酸乙酯信号重叠)，2.2(s，6H，乙酸酯)，1.97(s，6H，乙酸酯)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.70(s，6H，乙酸酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。实施例322-溴-1-(β-D-吡喃核糖基)-4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑和2-溴-1-(β-D-吡喃核糖基)-5，6，7-三氟-1H-苯并咪唑采用实施例27所用的方法，将实施例31的产物转化为标题化合物。
通过层析部分纯化得到比例为1∶7的7-氟/4-氟化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.75(m，1H，H-2，(4-氟类似物))，7.65(m，0.15H，H-2，(7-氟类似物))，5.63(d，1H，H-1’，J＝9Hz)，5.25(brs，0.15H，OH)，5.2(m，1.15H，OH)，5.15(d，1H，OH)，4.95(d，0.15H，OH)，4.85(d，1H，OH)，4.1(m，1.15H)，4.0(m，2.3H)，3.65(m，2.3H)。分析(C12H10BrF3N2O4-1/10H2O-2/10C4H8O2)的分析计算值C-38.19，H-2.95，N-6.96。实测值C-38.19，H-3.10，N-6.81。实施例336-氯-4，5-二氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和5-氯-6，7-二氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑a)4-氯-2，3-二氟-6-硝基苯胺合并2，3-二氟-6-硝基苯胺(15.4g，88.7mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(14.9g，111.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(250ml)，并加热至80-90℃数小时，此后将混合物倾至冰水中。用乙酸乙酯萃取产物，然后用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，留下黄色粘性油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.03(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H，Ar-H)，7.65(br s，2H，NH2)。b) 6-氯-4，5-二氟苯并咪唑采用实施例6中所用的方法，将4-氯-2，3-二氟-6-硝基苯胺(6g，28.8mmoles)转化为标题化合物。MS(PACH(-))m-1/z 1871H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(s，1H，H-2)，7.61(m，1H，H-7)。c)6-氯-4，5-二氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和5-氯-6，7-二氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑采用实施例1中所用的方法，将实施例33b的产物转化为标题化合物。获得比例为1∶6的7-F/4-F异构体的所述产物。异构体的比例通过NMR-NOESY相关谱证实。在4-氟类似物的情况下，明显存在从7-H至糖质子的NOE效应，而在7-氟类似物的情况下，没有观察到NOE。MS(APCH(+))m+Na/z 4691H NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1.15H，H-2)，8.2(m，1H，H-7，(4-氟类似物))，7.8(m，0.15H，H-4，(7-氟类似物))，6.1(m，1.15H，H-1’)，5.7(m，2.3H)，5.55(m，0.15H)，5.45(m，1H)，5.25(m，0.15H)，4.0(m，2.3H)，2.2(s，3.45H，乙酸酯)，1.97(s，3.45H，乙酸酯)，1.70(s，3.45H，乙酸酯)。实施例342-溴-6-氯-4，5-二氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和2-溴-5-氯-6，7-二氟-1-(2，3，4-三乙酰基-β-D-比喃核糖基)-1H-苯并咪唑采用实施例2中所用的方法，将实施例33c的产物转化为标题化合物。通过层析的部分纯化，产生比例为1∶5的7-氟/4-氟化合物。MS(EI(+))m+1/z 524，1H NMR(DMSO-d6)δ 8.23(d，1H，H-7，J＝5Hz，(4-氟类似物))，7.82(d，0.2H，H-4，J＝6Hz，(7-氟类似物))，5.95(m，1.2H)，5.7(m，2.4H)，5.3(m，0.2H)，5.1(m，0.2H)，4.2(m，0.2H)，4.1(m，1.2H)，4.0(m，与乙酸乙酯信号重叠)，3.9(m，0.2H)，3.5(t，0.4H)，2.2(s，3.4H，乙酸酯)，1.97(s，3.4H，乙酸酯)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.70(s，3.4H，乙酸酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。实施例352-溴-6-氯-4，5-二氟-1-(β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑采用实施例27中所用的方法，将实施例34的产物转化为标题化合物。通过层析分离标题化合物。MS(FAB+)m+1/z 399，1H NMR(DMSO-d6)δ 7.8(m，1H，H-7)，5.64(d，1H，H-1’，J＝9Hz)，5.20(d，1H，OH，J＝6Hz)，5.14(d，1H，OH，J＝3Hz)，4.85(d，1H，OH，J＝6Hz)，4.1(m，1H)，4.0(m，2H+乙酸乙酯)，3.65(m，2H)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。实施例36(3S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氢-5-羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑a) (3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氢-5-羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑在氮气下，在无水四氢呋喃(50ml)中，于0℃(外部冰浴)搅拌2R，4-α-R，7R，8-α-S-全氢-7-羟基-2-苯基吡喃并(3，2-D)1，3)二噁英(Tetrahydron Letters，1996，8147和其中引用的参考文献)(2.50g，10.6mmol)、三苯基膦(Aldrihc，4.16g，15.87mmol，为99％)和5，6-二氯苯并咪唑(Townsend和Revankar，Chem.Rev.1970，70389和其中引用的参考文献)(3.00g，15.87mmol)，同时在30分钟内加入偶氮二甲酸二乙酯(Aldrich，2.60ml，15.87mmol，为97％)的四氢呋喃(10ml)溶液。将反应混合物温至室温，搅拌72小时，然后用氯仿(300ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)稀释。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并减压蒸发溶剂。残留的胶状物用30ml 80％乙酸水溶液于80℃处理1小时。反应混合物用100ml水稀释，并用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。将水相浓缩，并经快速硅胶60层析纯化。用5-25％的甲醇-氯仿洗脱标题化合物，为白色固体(2.20g，65％)；m.p.197℃；1H NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ 8.56，8.09，7.99(s，各1H)，4.92(d，J＝5.5Hz，1H)，4.87(bs，1H)，4.69(t，J＝6.3Hz，1H)，4.25(d，J＝12Hz，1H)，3.91(dd，J＝12.9，2.7Hz，1H)，3.71-2.53(m，4H)，2.28-2.25(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)。
C13H14N2O3Cl2的分析计算值C，49.23；H，4.45；N，8.83；Cl，22.36。实测值C，49.31；H，4.48；N，8.80；Cl，22.26。b) (3S，5S，6R)-2-溴-1-(5-乙氧基-6-乙氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑向搅拌的(3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氢-5-羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑(本实施例的a部分，1.00g，3.47mmol)的无水吡啶(10ml)溶液中加入乙酸酐(1.30ml，13.9mmol)。12小时后，减压浓缩该反应混合物，与甲苯共蒸发至粘性油状物。加入(同时外部冰冷却)乙醇(约5ml)，将混合物再与甲苯(2×)共蒸发，直至无乙酸气味。将所述油状物重溶于氯仿(200ml)中，用0.1N HCl(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)连续洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，然后通过快速硅胶60(3×4cm)抽滤，用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发溶剂，留下灰白色半固体残余物(1.37g)。将该固体在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液在氮气下回流，同时一次加入N-溴琥珀酰亚胺(Aldrich，1.22g，6.83mmol)。回流10分钟后，将黄色溶液冷却至室温，用氯仿(75m)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到1.95g(86％)的标题化合物，为褐色胶状物，该胶状物无需纯化而使用；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.45，7.98(s，各1H)，5.00(m，1H)，4.81(m，1H)，4.45-3.81(m，5H)，2.30(m，2H)，2.31(s，6H)。c) (3S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氢-5-羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑于室温下，在1∶1甲醇-乙醇(10ml)与碳酸钠(0.200g，1.68mmol)的水(5ml)溶液中，将(3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氢-5-羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑(本实施例b部分，0.80g，1.67mmol)搅拌5小时，然后于60℃搅拌2小时。用冰乙酸将pH调至5并真空蒸发溶剂。将残留的固体在水中制成淤浆，过滤并真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(0.500g，90％)；m.p.286-288℃；[α]20D-47.2°(c0.125，1∶1 EtOH-CHCl3)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.60，7.93(s，各1H)，5.07(d，J＝4.4Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.86(t，J＝4.9Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.04(m，1H)，3.74-3.39(m，4H)，2.18(m，2H)。
C13H13BrCl2N2O3的分析计算值C，39.42；H，3.31；N，7.07；以Cl计的总卤素，17.90。实测值C，39.51；H，3.35；N，6.98；以Cl计的总卤素，17.88。实施例37(3S，5S，6R)-5，6-二氯-2-(环丙氨基)-1-(四氢-5-羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑在氮气下，将(3S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氢-5-羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑(前一实施例c部分，1.00，2.08mmoll)和环丙胺(Aldrich，1.50ml，20.0mmol)的无水乙醇(20ml)溶液回流24小时，此时，TLC(用5％甲醇-氯仿展开的硅胶板)显示完全转化为Rf较低的产物。加入1N氢氧化钠(2.10ml)，减压浓缩反应混合物。残留的固体在硅胶60上层析。用10％甲醇-氯仿洗脱标题化合物，蒸发溶剂后，得到白色泡沫状物(0.60g，75％)；m.p.130℃；[α]20D+24.8°(c0.25，EtOH)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 7.77(s，1H)，7.44(s，2H，)，4.96(d，J＝5Hz，1H)，4.83(t，J＝5Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.22(m，1H)，3.92(m，dd，J＝13.9Hz，4Hz，1H)，3.71-3.55(m，3H)，3.33(m，1H)，2.79(m，1H)，2.12-1.75(m，2H)，0.75-0.48(m，4H)。
C16H19Cl2N3O·0.5H2O的分析计算值C，50.41；H，5.29；N，11.02；Cl，18.60。实测值C，50.29；H，5.29；N，11.00；Cl，18.66。实施例38(3R，5R，6S)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氢-5-羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑按实施例1所述，用L-葡萄糖衍生的2S，4-α-S，7S，8-α-R-全氢-7-羟基-2-苯基吡喃并(3，2-D)1，3)二噁英((Tetrahydron Letters，1996，8147和其中引用的参考文献)作原料，制备标题化合物m.p.286-287℃；[α]20D+0.16(c 0.62，1∶1 MeOH/CHCl3)；1H NMR(CDCl3，200MHz)数据与所述对映体的数据(实施例36)相同。
C13H13BrCl2N2O3的分析计算值C，39.42；H，3.31；N，7.07；以Cl计的总卤素，17.90。实测值C，39.70；H，3.45；N，7.02；以Cl计的总卤素，17.85。实施例39(3R，5R，6S)-5，6-二氯-2-(环丙氨基)-1-(四氢-5-羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑以所述对映体(实施例37)的相同方式，由L-葡萄糖衍生的2S，4-α-S，7S，8-α-R-全氢-7-羟基-2-苯基吡喃并(3，2-D)1，3)二噁英((Tetrahydron Letters，1996，8147和其中引用的参考文献)开始，制备标题化合物m.p.98-99℃；[α]20D-23.2°(c 0.28，EtOH)；1H NMR(CDCl3，200MHz)数据与所述对映体的数据(实施例37)相同。
C16H19Cl2N3O3·3.0H2O的分析计算值C，45.08；H，5.91；N，9.86；Cl，16.63。实测值C，45.00；H，5.87；N，9.79；Cl，16.70。实施例40(3R，4S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑a) (3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-四氢-5-羟基-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑向0℃的(3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氢-5-羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑(实施例36，1.50g，4.73mmol)在15ml干燥DMF的悬浮液中，加入咪唑(0.40g，5.68mmol)，然后加入叔丁基二甲基硅烷基氯(0.81g，5.20mmol)。将反应物温至室温，搅拌过夜，然后用水(100ml)稀释，并用氯仿(100ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。经硅胶60层析纯化，用50％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物白色固体(1.00g，50％)和0.40g回收的原料；m.p.143-155℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.51，8.09，8.00(s，各1H)，4.90(d，J＝5.6Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.26(m，1H)，3.91(m，1H)，3.86(m，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.32-3.24(m，2H)，2.29-2.19(m，1H)，1.97-1.83(m，1H)，0.91(s，9H)，0.97，0.78(s，各3H)。
C19H28Cl2N2O3Si·0.40H2O的分析计算值C，52.03；H，6.62；N，6.39；Cl，16.16。实测值C，52.20；H，6.57；N，6.39；Cl，16.02。b) (3S，6R)-5，6-二氯-1-(3，6-二氢-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑向0℃下搅拌的(3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-四氢-5-羟基-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑(本实施例的a部分，1.51g，3.58mmol)的20ml无水二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(1.50ml.10.74mmol)，然后滴加甲磺酰氯(0.42ml.5.37mmol)。将反应物搅拌10分钟，然后倾至冰水(50ml)中，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机萃取物用饱和氯化铵和盐水(各50ml)连续洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤并减压去除溶剂，得到粗制甲磺酸酯(1.83g)白色固体，将其溶于甲苯(25ml)中，用1，8-重氮双环[5.4.0]十一-7-烯(1.40ml.8.95mmol)处理，并回流加热48小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用饱和氯化铵水溶液(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤。通过快速硅胶柱抽滤有机萃取物，用另外的乙酸乙酯(50ml)洗涤，并减压蒸发溶剂，得到1.37g(94％)的标题化合物，为黄褐色油状物；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.39，8.14，7.98(s，各1H)，6.25(bd，J＝10.5Hz，1H)，6.10(bd，J＝10.2Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.28(m，1H)，3.84(m，4H)，0.91(s，9H)，0.11，0.97(s，各3H)。c) (3R，4S，5S，6R)-1-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-四氢-4，5-二羟基-2H-吡喃-3-基)-5，6-二氯-1H-苯并咪唑向所述烯烃(本实施例b部分，1.30g，3.14mmol)在30ml丙酮-水(8∶1)的搅拌溶液中，加入4-甲基吗啉N-氧化物(0.42g，3.45mmol)，然后加入四氧化锇(0.60ml在叔丁醇中的2.5％溶液)。将反应物搅拌24小时，然后用另外的0.6ml四氧化锇溶液处理，再搅拌24小时。浓缩反应混合物，并进行硅胶60层析。用2％甲醇-氯仿洗脱出标题化合物，蒸发溶剂后，得到白色玻璃状物(1.14g，81％)；m.p.128-130℃；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.52，8.01，7.98(s，各1s，)，5.49(d，J＝4Hz，1H)，4.68(d，J＝6.7Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.18(m，2H)，3.95(m，1H)，3.84(m，2H)，3.66(m，1H)，3.48(m，1H)，0.90(s，9H)，0.96，0.07(s，各3H)。
C19H28Cl2N2O4Si·1.0H2O的分析计算值C，49.03；H，6.50；N，6.02，Cl，15.23。实测值C，49.03；H，6.54；N，5.98；Cl，15.13。d) (3R，4S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-5，6-二氯-1H-苯并咪唑将THF(100ml)和1N HCl(3ml)中的(3R，4S，5S，6R)-1-(6-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-四氢-4，5-二羟基-2H-吡喃-3-基)-5，6-二氯-1H-苯并咪唑(本实施例c部分，1.08g，3.00mmol)搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，通过硅胶60快速层析纯化粗制残余物。用10％甲醇-氯仿洗脱出标题化合物，蒸发溶剂后得到白色晶状固体(0.704g，88％)；m.p.160-162℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.59，8.00(s，各1H)，5.46(d，J＝4.1Hz，1H)，4.72(t，J＝6.6Hz，1H)，4.73(d，1H)，4.58(m，1H)，4.15(m，2H)，3.96(m，1H)，3.70-3.39(m，4H)。
C13H14Cl2N2O4·1.5H2O的分析计算值C，43.35；H，4.76；N，7.78，Cl，19.69。实测值C，43.63；H，4.60，N，7.53，Cl，19.94。e) (3R，4S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(4，5-二乙氧基-6-(乙氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑向无水吡啶(50ml)中的(3R，4S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑(本实施例d部分，0600 g，1.80mmol)中加入乙酸酐(2.00ml，21.0mmol)。12小时后，减压浓缩反应混合物，与甲苯共蒸发至粘性油状物。加入乙醇(约5ml)，将混合物再次与甲苯共蒸发(2×)，直至无乙酸气味。将油状物重溶于氯仿(500ml)中，用0.1 N HCl(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(50ml)连续洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，并通过快速硅胶60柱(3×4cm)抽滤，用氯仿洗涤。减压蒸发溶剂，留下灰白色泡沫状物(0.867g，1.89mmol)，将其溶于无水四氢呋喃(Aldrich Sure Seal，15ml)，在氮气下搅拌加热至回流，一次性加入N-溴琥珀酰亚胺(Aldrich，0.670g，3.78mmol)。回流10分钟后，用10％甲醇-氯仿展开的硅胶板TLC显示反应完成。将该黄色溶液冷却至室温，用氯仿(200ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。粗制残余物通过硅胶60快速层析纯化。用2％甲醇-氯仿洗脱，去除溶剂后得到黄色泡沫状物。在乙醇-水中研磨并过滤，得到标题化合物，为白色晶状固体(0.98g，83％)；m.p.196-199℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.27，8.00(s，各1H)，5.58(dd，J＝8.4，3.1Hz，1H)，5.17(t，J＝2.8Hz，1H)，5.09(m，1H)，4.55-4.17(m，5H)，2.15，2.04，1.93(s，各3H)。
C19H19BrCl2N2O7的分析计算值C，42.40；H，3.56；N，5.21；以Cl计的总卤素，13.18。实测值C，42.58；H，3.64；N，5.16；以Cl计的总卤素，13.22。f) (3R，4S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑将(3R，4S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(4，5-二乙氧基-6-(乙氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑(本实施例的e部分，0.810g，1.53mmol)溶于1∶1的甲醇-乙醇(100ml)中，用碳酸钠(0.163g，1.53mmol)的水(10ml)溶液中。于室温下0.5小时后，TLC分析显示一个单个的新斑点(硅胶，10％甲醇-氯仿)。然后用冰乙酸将pH调至5，真空蒸发溶剂。将残留的固体在水中制成淤浆，直至固体可自由流动，然后抽滤并真空干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体(0.510g，81％)；m.p.207-209℃；[α]20D-162°(c 0.26，EtOH)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.30，8.28(s，各1H)，5.26(d，J＝5.5Hz，1H)，5.13(d，J＝4.2Hz，1H)，5.05(t，J＝4.7Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.78(m，1H)，4.33-4.00(m，3H)，3.84-3.68(m，3H)。
C13H13BrCl2N2O4的分析计算值C，37.89；H，3.18；N，6.80；以Cl计的总卤素，17.20。实测值C，38.08；H，3.2；N，6.86；以Cl计的总卤素，17.15。实施例41(3R，4S，5S，6R)-5，6-二氯-2-(环丙氨基)-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑将(3R，4S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑(实施例40的e部分，0.300g，0.728mmol)和环丙胺(Aldrich，2.50ml，36mmol)的无水乙醇(10ml)溶液在氮气下重新回流24小时。加入1 N氢氧化钠(0.73ml)，减压浓缩反应混合物。将残留的固体进行硅胶60层析。用10％甲醇-氯仿洗脱标题化合物，蒸发溶剂后得到白色泡沫状物(0.100g，34％)；m.p.244℃(分解)；[α]20D+6.4(c 0.25，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 7.65，7.41(s，各1H)，7.37(bs，1H)，5.33(m，1H)，4.91(m，2H)，4.36(m，1H)，4.10-3.90(m，3H)，3.69(m，3H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，0.72-0.51(m，4H)。
C16H19Cl2N3O4·3.0 H2O的分析计算值C，43.10；H，5.74；N，9.42；Cl，15.90。实测值C，43.27；H，5.56；N，9.37；Cl，15.64。实施例42(3S，4R，5R，6S)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑以实施例40所述的对映体的相同方式，由L-葡萄糖衍生的2S，4-α-S，7S，8-α-R-全氢-7-羟基-2-苯基吡喃并(3，2-D)1，3)二噁英((Tetrahedron Letters，1996，8147和其中引用的参考文献)开始，制备标题化合物m.p.207-208℃；[α]20D+175(c 0.25，EtOH)；1H NMR(CDCl3，200MHz)的数据与所述对映体相同。
C13H13BrCl2N2O4的分析计算值C，37.89；H，3.18；N，6.80；以Cl计的总卤素，17.20。实测值C，38.17；H，3.24；N，6.76；以Cl计的总卤素，17.13。实施例43(3S，4R，5R，6S)-5，6-二氯-2-(环丙氨基)-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑以所述对映体(实施例41)的相同方式，由L-葡萄糖衍生的2S，4-α-S，7S，8-α-R-全氢-7羟基-2-苯基吡喃并(3，2-D)1，3)二噁英((TetrahedronLetters，1996，8147和其中引用的参考文献)开始，制备标题化合物m.p.164℃；[α]20D-8.4(c 0.25，MeOH)；1H NMR(CDCl3，200MHz)的数据与实施例41所报道的数据相同。
C16H19Cl2N3O4·0.60H2O的分析计算值C，48.16；H，5.10，N，10.53，Cl，17.77。实测值C，48.18；H，5.05，N，10.38，Cl，17.65。实施例44(3S，4R，5R，6S)-5，6-二氯-2-(异丙氨基)-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑将(3S，4R，5R，6S)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑(实施例42，0.328g，0.795mmol)的异丙胺(10ml)溶液在密封试管中过夜加热至100℃。加入1N氢氧化钠(0.80ml)，减压浓缩反应混合物。将残留的固体进行硅胶60层析。用2-10％甲醇-氯仿洗脱标题化合物，蒸发溶剂后得到白色泡沫状物(0.15g，51％)；m.p.122℃；[α]20D-23.6(c 0.25，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 7.59.7/39(s，各1H)，7.15(bs，1H)，5.44(m，1H)，4.90(m，2H)，4.39(m，1H)，4.14-3.61(m，7H)，1.23(d，J＝6.4Hz，6H)。
C16H21Cl2N3O·0.30H2O·0.20EtOH的分析计算值C，48.82；H，5.66；N，10.17；Cl，17.16。实测值C，48.84；H，5.69；N，10.08；Cl，17.07。实施例45(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇a) (±)-反式-2-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇将5，6-二氯苯并咪唑(Townsend和Revankar，Chem.Rev.1970，70389和其中引用的参考文献)(5.00g，26.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(65ml)，加入氢化钠(60％油悬浮液，50mg)。将溶液加热至145℃，在3小时内分三次加入环己烯氧化物(Aldrich，7.8g，26mmol)。用1N盐酸中和溶液，并蒸发至紫色固体。将固体由乙醇中再结晶，得到标题化合物，为粉红色晶体(12.55g，88％)；m.p.236-238℃。
C13H14Cl2N2O的分析计算值C，54.75；H，4.95；N，9，82；Cl，24.86。实测值C，54.91；H，4.84；N，9，80；Cl，24.93。b) (±)-反式-2-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己基乙酸酯在乙酸酐(3ml)-吡啶(50m)中将(±)-反式-2-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇(本实施例a部分，6.25g，21.9mmol)搅拌18小时。蒸发出挥发物，将残余物分配于氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间。通过Celite/炭过滤氯仿溶液并蒸发，得到标题化合物，为灰白色固体(6.92g，97％)，m.p.145-147℃。
C15H16Cl2N2O2的分析计算值C，55.06；H，4.93；N，8.56；Cl，21.67。实测值C，55.15；H，4.88；N，8.64；Cl，21.77。c) (±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己基乙酸酯回流(±)-反式-2-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己基乙酸酯(本实施例b部分，6.62g，20.2mmol)的四氢呋喃(120ml)溶液，同时一次性加入N-溴琥珀酰亚胺(7.20g，40.5mmol)。继续回流10分钟。将溶液冷却，并用氯仿(200ml)稀释。用碳酸氢钠水溶液萃取氯仿层，然后用水萃取并干燥(硫酸钠)。从乙酸乙酯-己烷中研磨后，真空蒸发出挥发物，留下白色晶体(5.77g，70％)，m.p.167-169℃。
C15H15BrCl2N2O2的分析计算值C，44.37；H，3.72；N，6.90；以Cl计的总卤素，26.19。实测值C，44.41；N，3.69；N，6.84；以Cl计的总卤素，26.19。d) (±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇将(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己基乙酸酯(本实施例c部分，500mg，1.23mmol)溶于用氨半饱和的甲醇中(于0℃)，于室温下将该溶液搅拌18小时。蒸发出挥发物，残留的固体从甲醇-水中再结晶，得到标题化合物，为白色晶体(350mg，78％)，m.p.186-188℃；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.23，7.93(均为s，各1，2芳族CH)，4.99(d，J＝4.7Hz，1，OH)，4.3-4.1(m，2，OCH和NCH)，4.3-4.1(m，2，OCH和NCH)，2.4-1.3(m，8，4CH2)。
C13H13BrCl2N2O的分析计算值C，42.89；H，3.60；N，7.70；以Cl计的总卤素，29.21。实测值C，42.99；H，3.68；N，7.61；以Cl计的总卤素，29.14。e) (±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇对映体的分离在Rainin制备性手性HPLC仪上，用2cm ChiralpakAD直链淀粉柱(Chiral Technology Inc.，Exton，Pennsylvania)分离(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇的对映体。采用90％己烷-10％异丙醇的流动相和6.0ml/min的流速，洗脱保留时间为10.40min和13.68min的对映体。合并含每个峰的流分并蒸发溶剂。在分析性ChiralpakAD 直链淀粉柱(Chiral Technology Inc.，Exton，Pennsylvania)上进行的分析性手性HPLC显示，每种对映体不含另一对映体。蒸发溶剂并于0.1mmHg干燥后，分离保留时间为10.40min的对映体，为白色粉末，m.p.206-207℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)的数据与本实施例d部分中所述外消旋体的数据相同。
C13H13BrCl2N2O·0.225己烷的分析计算值C，44.95；H，4.25；N，7.31；以Cl计的总卤素，27.74。实测值C，45.00；H，4.02；N，7.26；以Cl计的总卤素，27.59。
蒸发溶剂并于0.1mm Hg干燥后，分离保留时间为13.79min的对映体，为白色粉末，m.p.201-202℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)的数据与本实施例d部分中所述外消旋体的数据相同。
C13H13BrCl2N2O·0.285己烷的分析计算值C，45.46；H，4.41；N，7.21；以Cl计的总卤素，27.37。实测值C，45.67；H，4.13；N，7.17；以Cl计的总卤素，27.07。实施例46(±)-反式-2-[5，6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇将(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己基乙酸酯(实施例45，c部分，1.00g，2.46mmol)和环丙胺(5.0ml)在无水乙醇(15ml)中回流3天。将溶液冷却并加入1N氢氧化钠(2.4ml)。残留的固体从乙醇-水中再结晶，得到标题化合物，为灰白色粉末(0.56g，67％)，m.p.149-151℃；1H NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ 7.55，7.39(均为s，各1，2芳族CH)，6.90(m，1，NH)，4.73(d，J＝5.2Hz，1，OH)，4.1-3.8(m，2，OCH和NCH)，2.8-2.65(m，1，CHNH)，2.2-1.9和1.8-1.2(m，8，4 CH2)，0.75-0.45(m，4，2环丙基CH2)。
C16H19Cl2N3O的分析计算值C，55.89；H，5.69；N，12.22；Cl，20.62。实测值C，55.90；H，5.78；N，12.22；Cl，20.67。实施例47(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴代-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1，2-环己二醇a) (±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)-1，2-环己二基二乙酸酯将(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-氨基环己烷-1，2-二醇乙酸盐(TetrahedronLetters，1984，253259)(6.42g，38.3mmol)在叔丁醇(50ml)中与无水碳酸钾(Aldrich，16.2g，0.115moles，为98％)和1，2，4-三氯-5-硝基苯(9.10g，39mmol，为97％)一起回流2天。蒸发出挥发物，并将残余物进行硅胶层析。用1％完成-氯仿洗脱，从乙醇-水中结晶后，得到黄色粉末的主产物(4.77g，39％)。将该物质在吡啶(45ml)-乙酸酐(8.4ml)中搅拌2天。蒸发出挥发物，并将残余物进行硅胶层析。用氯仿洗脱标题化合物，从乙酸乙酯-己烷中结晶后，得到橙色晶体(4.30g，71％)，m.p.178-180℃(分解)。
C16H18Cl2N2O6的分析计算值C，47.42；H，4.48；N，6.91；Cl，17.50。实测值C，57.50；H，4.47；N，6.90；Cl，17.41。b) (±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1，2-环己二基二乙酸酯在氢气(50psi)下，将(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)-1，2-环己二基二乙酸酯(本实施例的a部分，5.65g，13.9mmol)的正丙醇(250ml)溶液与Raney镍(Aldrich，约0.50g)一起振摇2小时。通过Celite过滤并蒸发溶剂，留下5，6-二氨基苯并咪唑中间体。加入原甲酸三乙酯(250ml)和4滴甲磺酸，并于室温下搅拌该溶液2天。真空蒸发出挥发物，将残留的物质进行硅胶层析。用2％甲醇-乙酸乙酯洗脱标题化合物，得到灰白色固体(1.87g，35％)，m.p.163-165℃C17H18Cl2N2O4的分析计算值C，53.00；H，4.71；N，7.27；Cl，18.41。实测值C，52.85；H，4.72；N，7.17；Cl，18.35。c) (±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1，2-环己二基二乙酸酯将(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1，2-环己二基二乙酸酯(本实施例的b部分，1.58g，4.10mmol)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(6.4ml)，并于65℃、氮气下保持，同时在1小时内分2次加入N-溴琥珀酰亚胺(1.46g，8.2mmol)。真空蒸发出挥发物，将残余物进行硅胶层析。用乙酸乙酯洗脱标题化合物，得到灰白色粉末(0.95g，49％)，m.p.71-79℃。
C17H17BrCl2N2O4的分析计算值C，43.99；H，3.69；N，6.04；以Cl计的总卤素，22.92。实测值C，44.04；H，3.83；N，6.01；以Cl计的总卤素，22.85。d) (±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1，2-环己二醇将(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1，2-环己二基二乙酸酯(本实施例的c部分，700mg，1.51mmol)溶于乙醇(12ml)-甲醇(12ml)-水(3ml)中。加入碳酸钠(160mg，1.5mmol)，将混合物剧烈搅拌3小时。真空蒸发出挥发物，残留的固体在水中制成淤浆。该固体从乙醇中再结晶，得到标题化合物，为白色粉末(260mg，45％)，m.p.197-199℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.26和7.92(均为s，各1，2芳族CH)，4.8-4.6(m，3，OCH和2OH)，4.26-4.20(m，1，NCH)，4.17-3.98(m，1，OCH)，2.24-2.19(m，1，1/2 CH2)，1.84-1.74(m，4，2 CH2)，1.60-1.53(m，4，1，1/2 CH2)。
C13H13BrCl2N2O2的分析计算值C，41.08；H，3.45；N，7.37；以Cl计的总卤素，27.98。实测值C，41.18；H，3.49；N，7.31；以Cl计的总卤素，27.92。e) (±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1，2-环己二醇对映体的分离在Rainin制备性手性HPLC仪上，用2cm ChiralpakAD直链淀粉柱(Chiral Technology Inc.，Exton，Pennsylvania)分离(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1，2-环己二醇的对映体。采用90％己烷-10％异丙醇的流动相和6.0ml/min的流速，洗脱保留时间为14.28min和19.25min的对映体。合并含每个峰的流分并蒸发溶剂。在分析性ChiralpakAD直链淀粉柱(Chiral Technology Inc.，Exton，Pennsylvania)上进行的分析性手性HPLC显示，每种对映体不含另一对映体。蒸发溶剂并于0.1mm Hg干燥后，分离出两种对映体，为白色粉末，m.p.200℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)的数据与本实施例d部分中所述外消旋体的数据相同。实施例48(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-[5，6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1，2-环己二醇如实施例46所述，使(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1，2-环己二基二乙酸酯(464mg，1.00mmol)和环丙胺反应。将溶液冷却并加入1N氢氧化钠(1当量)。真空蒸发出挥发物，残留的固体从甲醇中结晶，得到标题化合物，为灰白色粉末(271mg.76％)，m.p.＞250℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 7.62，7.44(均为s，各1，2芳族CH)，7.00-6.95(m，1，NH)，4.66(d，J＝6.2Hz，1，OH)，4.56(d，J＝2.7Hz，1，OH)，4.3-3.9(m，3，2 OCH和NCH)，2.8-2.65(m，1，NCH)，2.1-1.4(m，6，3 CH2)，0.75-0.45(m，4，2环丙基的CH2)。
C16H19Cl2N3O的分析计算值C，54.09；H，5.39；N，11.83；Cl，19.69。实测值C，53.81；H，5.44；H，11.60；Cl，19.98。实施例49(±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇a) (±)-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙基]氧基羰基氨基}环己-3-烯将二苯基磷酰叠氮化物(8.58ml，39.64mmol)加入三乙胺(5.52ml，39.64mmol)的甲苯(80ml)溶液中，将反应物加热至75℃。然后滴加(±)-环己-3-烯甲酸(5.00g，39.64mmol)的甲苯(20ml)溶液，并将反应物搅拌1小时。然后，加入2-(三甲基硅烷基)乙醇(6.53ml，47.56mmol)，并将反应物于60℃搅拌17小时。冷却该反应物，加入1.0N氢氧化钠。用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱，得到标题化合物(7.46g，78％)。Rf＝0.40(1∶4乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 5.67-5.55(m，2H)，4.59(br s，1H)，4.12(t，2H，J＝8)，3.80(s，1H)，2.36(d，1H，J＝7)，2.09(m，2H)，1.89-1，81(m，2H)，1.57-1.48(m，1H)，0.95(t，2H，J＝8)，0.01(s，9H)；MS(ES)M+Na＝264。b) (±)-(1R*，3S*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯苯基)-(2，2-二甲基-六氢-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-基)胺和(±)-(1S*，3R*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯苯基)-(2，2-二甲基-六氢-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-基)胺将4-甲基吗啉N-氧化物(4.85g，41.42mmol)加至(±)-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙基]氧基羰基氨基}环己-3-烯(本实验的a部分，10.00g，41.42mmol)的丙酮∶水(9∶1，83ml)溶液中，然后加入四氧化锇(10.5mg，41.4mmol)，将反应物搅拌15分钟并浓缩。残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到作为异构体混合物(1∶1)的二醇(10.53g，93％)。将产物吸收于丙酮(192ml)中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(960.8mg，3.82mmol)。将反应物回流加热19小时，冷却并浓缩。残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶3)洗脱，得到丙酮化合物(9.20g，76％)。将残余物吸收于乙腈(146ml)中，加入四乙基氟化铵水合物(5.37g，32.08mmol)。将混合物回流加热19小时，冷却并浓缩。将残余物吸收于二噁烷(146ml)中，加入碳酸钾(8.06g，58.32mmol)。然后，加入2-氟-4，5-二氯硝基苯(6.43g，30.62mmol)，将反应物于70℃加热66小时。将混合物冷却，加入盐水，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到标题化合物(8.54g，81％)。Rf＝0.24(1∶4乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.26(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7)，6.99(s，1H)，4.34(m，1H)，4.17(q，1H，J＝8)，3.78(m，1H)，2.41(d，1H，J＝14)，2.15-2.00(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.84-1.62(m，2H)，1.55(s，3H)，1.40-1.32(m，1H)，1.35(s，3H)；MS(ES)M+Na＝384。Rf＝0.15(1∶4乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.57(d，1H，J＝7)，8.27(s，1H)，6.89(s，1H)，4.29(q，1H，J＝5)，4.16(q，1H，J＝6)，3.66(m，1H)，2.10(m，2H)，1.91-1.67(m，4H)，1.57(s，3H)，1.36(s，3H)；MS(ES)M+H＝361。c) (±)-(1R*，3S*，5R*)-4，5-二氯-N-[2，2-二甲基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基]-苯-1，2-二胺在氩气氛围下，于室温下将Raney镍(1.21g，100％wt)加至(±)-(1R*，3S*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯苯基)-(2，2-二甲基-六氢-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-基)胺和(±)-(1S*，3R*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯-苯基)-(2，2-二甲基-六氢-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-基)胺(本实施例的b部分，1.21g，3.35mmol)的甲醇(17ml)溶液中。将反应物与氢气球相接，重复排空和用氢气吹扫，然后将其搅拌3小时。用氮气吹扫该反应物，经Celite过滤，并浓缩。残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脱，得到标题化合物(720mg，65％)。Rf＝0.29(3∶2乙酸乙酯∶己烷)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ 6.74(s，1H)，6.58(s，1H)，4.36(q，1H，J＝5)，4.18-4.12(m，1H)，3.57-3.47(m，1H)，2.33(d，1H，J＝15)，2.00-1.86(m，2H)，1.74-1.59(m，2H)，1.52(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30-1.22(m，1H)；MS(ES)M+H＝331。d) (±)-[1R*，3S*，5R*)-5，6-二氯-1-(2，2-二甲基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-苯并咪唑将(±)-(1R*，3S*，5R*)4，5-二氯-N-[2，2-二甲基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基]-苯-1，2-二胺(本实验的c部分，720mg，2.17mmol)吸收于原甲酸三乙酯(11ml)中，将反应物于80℃加热14小时并浓缩。残余物经柱层析纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶99)洗脱，得到标题化合物(673.1mg，91％)。Rf＝0.23(乙酸乙酯)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ 8.37(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，4.71-4.63(m，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，2.50-2.44(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.12-2.01(m，2H)，1.97-1.83(m，2H)，1.57(s，3H)，1.36(s，3H)；MS(ES)M+H＝341。e) (±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇将对甲苯磺酸吡啶鎓(33.6mg，134.7mmol)加至(±)-5，6-二氯-1-(2，2-二甲基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-苯并咪唑(本实验的d部分，459.6mg，1.35mmol)的甲醇(7ml)溶液中，将反应物回流加热19小时并浓缩。残余物经柱层析纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶9)洗脱，得到标题化合物(184.4mg，45％)。Rf＝0.19(1∶9甲醇∶乙酸乙酯)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ 8.36(s，1H)7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，4.70(tt，1H，J＝12，4)，4.11(d，1H，J＝3)，3.79-3.73(m，1H)，2.26(dq，1H，J＝13，3)，2.15-2.10(m，2H)，2.06-1.99(m，2H)，1.88-1.85(m，1H)；MS(ES)M+H＝301。f) (±)-[1R*，3S*，5R*]-2-溴-5，6-二氯-1-(2，2-二甲基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-苯并咪唑将N-溴琥珀酰亚胺(702mg，3.94mmol)加至回流下的(±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇(本实施例的e部分，673.1mg，1.97mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，将反应物搅拌15分钟。将混合物倾至冰水中，加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶3)洗脱，得到标题化合物(187.7 mg，23％)，回收原料(459.6mg，68％)。Rf＝0.35(2∶3乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.49(s，1H)，4.96-4.92(m，1H)，4.50-4.48(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，2.39(dt，1H，J＝14，3)，2.16-1.92(m，5H)，1.60(s，3H)，1.38(s，3H)；MS(ES)M+H＝421。g) (±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇将对-甲苯磺酸吡啶鎓(本实施例的f部分，11.2mg，44.7mmol)加至(±)-[1R*，3S*，5R*]-2-溴-5，6-二氯-1-(2，2-二甲基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-苯并咪唑(本实施例的f部分，187.7mg，446.8mmol)的甲醇(9ml)溶液中，将反应物回流加热14小时并浓缩。残余物经柱层析纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶99)洗脱，得到标题化合物(130.2mg，77％)。Rf＝0.23(乙酸乙酯)；1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 7.98(s，1H)，7.73(s，1H)，5.03(tt，1H，J＝13，4)，4.12(s，1H)，3.86(dt，1H，J＝11.4)，2.54(dt，1H，J＝13，2)，2.38(dq，1H，J＝13，5)，2.05-1.83(m，4H)；MS(ES)M+H＝381。实施例50(±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(2-异丙氨基-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇将异丙胺(99.5mg，1.68mmol)加至(±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇(实施例49的g部分，64.0mg，168.4mmol)的乙醇(3.4ml)溶液中，将反应物于密封管中100℃加热67小时。将反应物冷却，加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱层析纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶19)洗脱，得到标题化合物(47.9mg，79％)。Rf＝0.24(1∶19甲醇∶乙酸乙酯)；1HNMR(CD3OD，300MHz)δ 7.46(s，1H)，7.31(s，1H)，4.44(tt，1H，J＝13，4)，4.11(s，1H)，4.05(h，1H，J＝7)，3.82(dt，1H，J＝10，4)，2.41(dt，1H，J＝13，2)，2.26(dq，1H，J＝13，4)，2.04-1.75(m，4H)，1.29(d，6H，J＝6)；MS(ES)M+H＝358。实施例51(±)-(1S*，2R*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇a) (±)-(1S*，2R*，4R*)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇在氩气氛围下，于室温下将Raney镍(1.81g，25wt％)加至(±)-(1R*，3S*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯苯基)-(2，2-二甲基-六氢-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-基)胺和(±)-(1S*，3R*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯苯基)-(2，2-二甲基-六氢-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-基)胺(实施例49的b部分，7.25g，20.07mmol)的甲醇(100ml)溶液中。将反应物与氢气球相接，重复排空和用氢气吹扫，然后将其搅拌15小时。用氮气吹扫反应物，通过Celite过滤反应物并浓缩。残余物经柱层析纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶99)洗脱，得到所述苯并咪唑二醇(2.88g，49％)和另一异构体。将残余物吸收于原甲酸三乙酯(49ml)中，将反应物于80℃加热17小时并浓缩。残余物经柱层析纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶19)洗脱，得到作为原酯异构体混合物的残余物(3.39g，96％)。将部分残余物(1.04g，2.91mmol)吸收于1.0N盐酸∶四氢呋喃(1∶1，14.6ml)中，将反应物搅拌16小时。然后加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取该混合物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶9)洗脱，得到标题化合物(753.2mg，86％)。Rf＝0.19(1∶9甲醇∶乙酸乙酯)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ 8.35(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(s，1H)，4.48(tt，1H，J＝12，4)，3.99(d，1H，J＝3)，3.79(dt，1H，J＝11，4)，2.29(q，1H，J＝12)，2.18(dq，1H，J＝13，4)，2.08-1.97(m，2H)，1.86-1.66(m，2H)；MS(ES)M+H＝301。b) (±)-(1S*，2R*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇将三乙胺(694.7mg，6.86mmol)加至(±)-(1S*，2R*，4R*)-4-(-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇(本实施例的a部分，689.2mg，2.29mmol)的二氯甲烷(23ml)溶液中。然后，加入4-二甲基氨基吡啶(28.2mg，0.23mmol)，然后加入乙酸酐(475.0ml，5.03mmol)，将反应物搅拌14小时。用碳酸钠猝灭混合物，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(9∶1)洗脱，得到所述乙酸酯(834.2mg，95％)。将残余物吸收于四氢呋喃(20ml)中，将N-溴琥珀酰亚胺(706.2mg，3.97mmol)加入回流下的混合物中。15分钟后，将混合物倾至冰水中，加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析纯化，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到溴化物(623.2mg，68％)。将残余物吸收于二噁烷∶水(1∶1，9ml)中，加入氢氧化锂一水合物(316.6mg，7.54mmol)，并搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶99)洗脱，得到标题化合物(326.3mg，91％)。Rf＝0.26(乙酸乙酯)；1HNMR(CD3OD，300MHz)δ 8.01(s，1H)，7.75(s，1H)，4.68(tt，1H，J＝13，4)，4.00(s，1H)，3.80-3.73(m，1H)，2.67-2.43(m，2H)，2.05-1.98(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.73-1.62(m，2H)；MS(ES)M+H＝381。实施例52(+-)-(1S*，2R*，4R*)-4-(2-异丙氨基-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇将异丙胺(227.8mg，3.85mmol)加至(±)-(1S*，2R*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己-1，2-二醇(实施例51的b部分，146.5mg，385.4mmol)的乙醇(3.9ml)溶液中，将反应物于100℃在密封管中加热68小时。将反应物冷却，加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱层析纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶19)洗脱，得到标题化合物(104.1mg，75％)。Rf＝0.20(1∶19甲醇∶乙酸乙酯)；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 7.53(s，1H)，7.36(s，1H)，4.31(tt，1H，J＝13，4)，4.06(h，1H，J＝7)，3.97(s，1H)3.75-3.68(m，1H)，2.50(q，1H，J＝12)，2.39(dq，1H，J＝13，4)，2.02-1.96(m，1H)，1.78-1.49(m，3H)，1.29(d，3H，J＝7)，1.28(d，3H，J＝7)；MS(ES)M+H＝358。实施例532-溴-5，6-二氯-1-(4-脱氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑将可以采用Townsend和Drach的方法(美国专利第5,248,672号)制备的2-溴-5，6-二氯-苯并咪唑(0.5g，1.9mmoles)加至1，2-二氯乙烷(Aldrich，Sure Seal，35ml)中。加入N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(0.23ml，0.95mmloes，1 eq.)，将反应物在95℃油浴中加热至回流30分钟。在甲苯中使可以按Kinoshita等的方法(Carbohydrate Research，1982，102，298-301)制备的4-脱氧-1-甲氧基-2，3-二乙酰基-D-赤-吡喃戊糖苷(0.5g，2.1mmoles)沸腾，以去除水。真空去除过量的甲苯，将残余物溶于1，2-二氯乙烷(15ml)中。将碳水化合物溶液加至反应物中，然后加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(0.5ml，2.3mmoles，1.2eq.)。将反应物加热18小时。加入冰水(100ml)。收集有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥，过量并真空去除溶剂。产物在2.5×10cm硅胶柱上经层析纯化，用氯仿/甲醇(98∶2，v/v)洗脱。合并含所述产物的流分，并真空去除溶剂。获得得率为65％的2-溴-5，6-二氯-1-(4-脱氧-2，3-二乙酰基-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑。MS(GC-Cl+)m/z，465，M+H+。于室温下，将一部分所述二乙酰基化合物(0.11g，0.24mmoles)通过在EtOH/H2O(1/1，v/v，16ml)中用Na2CO3(0.1g，0.95mmoles，4eq.)处理1小时而去保护。产物经在4×6.5cm硅胶柱上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)洗脱。MS(GC-Cl+)m/z，381，M+H+。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.98(s，1H，芳基)，7.92(s，1H，芳基)，5.67(d，1H，H-1’，J1’，2’＝9Hz)，5.18(bs，1H，OH)，5.02(bs，1H，OH)，4.06(m，2H，H-2’，3’)，3.8(m，2H，H-5’)，2.1(m，1H，H-4’)，1.67(m，1H，H-4’)。实施例541-(2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃木糖基)-2，5，6-三氯苯并咪唑向配有搅拌器的100ml三颈圆底烧瓶中，加入2，5，6-三氯苯并咪唑(可以按照PCT说明书WO92/07867中所述方法制备，354mg；1.6mmol)，将系统排空，并用氩气逆流洗涤。将干燥的乙腈(40ml)加至该悬浮液中，然后加入N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(325mg，1.6mmol)。向该搅拌的溶液中加入1，2，3，4-四-O-乙酰基-α-L-吡喃木糖苷(M.Fuertes，J.T.Witkowski和R.K.Robins，J.Org.Chem.，40，(1975)，第2372-2377页，488mg，1.53mmol)，然后立即通过气密注射器加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(466mg，2.1mmol)。于室温下继续反应18小时。真空蒸发溶剂，得到黄色油状物，将该油状物经柱层析(二氧化硅，40×200mm，2％甲醇的二氯甲烷溶液)。合并合适的流分，得到303mg(42.7％)标题化合物，为白色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.012(s，1H)，6.013(d，1H，J＝9.4Hz)，5.502(d，1H，J＝9.53Hz)，5.426(s，1H)，5.051(d，1H，J＝3.81Hz)，4.220(dd，2H，J＝13.70Hz，J＝22.45Hz)，2.269(s，3H)，1.801(s，3H)。实施例551-(α-L-吡喃木糖基)-2，5，6-三氯苯并咪唑向100ml圆底烧瓶中，加入1-(2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃木糖基)-2，5，6-三氯苯并咪唑(303mg，0.65mmol)，将其溶于50ml乙醇和水的等摩尔混合物中。向该搅拌的溶液中加入无水碳酸钠(212 mg，2.0mmol)，将反应混合物于室温下搅拌3小时。用乙酸中和该溶液并真空蒸发溶剂。将所得的固体溶于乙酸乙酯中，将其用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液连续洗涤(各1×50ml)。有机层经硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，真空干燥时得到205mg(89.1％)标题化合物，为白色泡沫状物。m.p.184-184.5℃。1H NMR(DMSO-d6，360MHz)δ 7.890(s，1H)，7.922(s，1H)，5.644(d，1H，J＝9.26Hz)，5.489(d，1H，J＝3.24Hz)，5.401(d，1H，J＝3.76Hz)，5.266(d，1H，J＝6.52Hz)，4.245(m，1H)，3.924(d，1H，J＝2.81Hz)，3.905(dd，2H，J＝11.64Hz，J＝72.50Hz)。分析计算值为C，40.76；H，3.14；N，7.92。实测值C，40.78；H，3.28；N，7.75。实施例562-溴-5，6-二氯-1-(3’-脱氧-3’-C-羟甲基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑a. 2，4-二-O-乙酰基-1，6-脱水-3-脱氧-3-C-羟甲基-α-D-吡喃核糖将可以采用Acton，Goerner等的方法(J.Med.Chem.(1979)，22(5)，518-25)制备的3-脱氧-3-C-羟甲基-1，2-亚异丙基-α-D-呋喃核糖(2.8g，13.7mmoles)溶于二噁烷(75ml)和0.1 N HCl(75ml)中，并于80℃油浴中加热过夜。用0.1 NaOH将反应物小心地调至pH5。通过真空蒸发去除大部分水。加入乙醇并真空蒸发(3×)去除残留的水。加入甲苯并蒸发(3×)。将残余物溶于干燥的吡啶(50ml，无水，Aldrich ChemicalCo)中，加入乙酸酐(10.4ml，110mmoles)。于室温下将该反应物搅拌过夜。加入甲醇并真空去除溶剂。加入甲苯(50ml)并真空去除，以去除残留的吡啶、乙酸酐和乙酸。经在4×15cm硅胶柱上层析而分离产物，用己烷/乙酸乙酯(7∶3，v/v)洗脱。MS(GC-Cl+)m/z，350，M+NH4+。1H NMR(DMSO-d6)δ 5.2(s，1H，H1)，4.9(m，1H，H4)，4.75(s，1H，H-2)，4.1(d，1H，H-6)，3.85(dd，1H，H-6)，3.75(dd，1H，H-5)，3.2(t，1H，H-5，)，2.8(m，1H，H-3)，2.05(s，6H，乙酰基)。b. 1，2，4-三乙酰基-3-脱氧-3-C-羟甲基-D-吡喃核糖将2，4-二-O-乙酰基-1，6-脱水-3-脱氧-3-C-羟甲基-α-D-吡喃核糖(0.5g，1.5mmoles)溶于乙酸酐(7.5ml)和乙酸(19.5ml)中，加入浓硫酸(1.3ml)并将反应物于室温下搅拌过夜。GC-MS显示形成比例的约1∶1的两个主产物和2种次要产物。将冰(50g)加至反应物中。产物用乙醚(2×)萃取。有机溶液用硫酸镁干燥，过量并真空去除溶剂。将甲苯加至残余物中，并真空蒸发(3X)去除残留的水。通过在4×15cm硅胶柱上层析，用己烷/乙酸乙酯(7∶3，v/v)洗脱，所需产物1，2，4-三乙酰基-3-脱氧-3-C-羟甲基-D-吡喃核糖作为异头物的混合物与第二种产生一起分离出。该混合物无需进一步纯化而用于下一步骤。c. 2-溴-5，6-二氯-1-(3’-脱氧-3’-C-羟甲基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑将可以采用Townsend和Drach的方法(美国专利第5,248,672号)制备的2-溴-5，6-二氯-苯并咪唑(0.36g，1.4mmoles)，加至1，2-二氯乙烷(Aldrich，Sure Seal，20ml)中。加入N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(0.19ml，0.76mmloes，1eq.)，将反应物在95℃油浴中加热至回流30分钟。在甲苯中使1，2，4-三乙酰基-3-脱氧-3-C-羟甲基-D-吡喃核糖(0.45g，1.4mmoles，1 eq.)沸腾，以去除水。真空去除过量的甲苯，将残余物溶于1，2-二氯乙烷(15ml)中。将碳水化合物溶液加至反应物中，然后加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(0.365ml，1.7mmoles，1.2eq.)。将反应物在85℃油浴中加热50分钟。将反应物冷却至室温，加入冰水(100ml)。收集有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥，过量并真空去除溶剂。产物在4×15cm硅胶柱上经层析纯化，用氯仿/甲醇(98∶2，v/v)洗脱。合并含所述产物的流分，并真空去除溶剂。
通过将乙酰基去保护，完成终产物的分离。将乙酰化产物溶于15ml乙醇/水(1∶1，v/v)中，加入Na2CO3(1.2g)，将反应物于室温下搅拌过夜。通过加入1 N HCl中和反应物，然后用饱和氯化钠(1体积)稀释。用乙酸乙酯(2×)萃取产物。真空去除溶剂后，在4×6cm硅胶柱上经层析分离所述产物，用氯仿/甲醇(95∶5，v/v)洗脱。MS(ES+)m/z，411，M+H+。注意到1-Br，2-Cl图形。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s，1H，芳基)，7.96(s，1H，芳基)，5.94(d，1H，H-1’，J1’，2’＝9Hz)，5.45(bs，1H，OH)，5.25(bs，1H，OH)，4.45(bs，1H，OH)，4.25(m，1H，H-2’)，4.1(m，1H，H-4’)，4.0(m，2H，H-6)，3.8(m，1H，H-5’)，3.7(m，1H，H-5’)，2.3(m，1H，H-3)。实施例572-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃木糖基-1H-苯并咪唑a. 1，2，3，4-四-O-乙酰基-β-L-吡喃木糖将L-木糖(11.48g，76.5mmol)与吡啶(Aldrich，250ml)混合，并浓缩至50ml的体积。将该溶液在冰浴中冷却，在30分钟内滴加乙酸酐(Aldrich，30ml，321mmol)。4小时后，将反应物温至室温并搅拌过夜。加入乙醇(100ml)，将反应物搅拌1小时。将反应物浓缩至50ml，用200ml乙醇稀释并蒸发。将残余物分配于乙酸乙酯和水之间。所述乙酸乙酯用水、7％碳酸氢钠饱和水溶液和饱和氯化钠水溶液连续洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物冷却，所得固体从异丙醇中再结晶，得到13.99g(44.0mmol，57％得率)的1，2，3，4-四-O-乙酰基-β-L-吡喃木糖。1H NMR(DMSO-d6)δ 5.79-5.77(d，1H)，5.28-5.24(t，1H)，4.89-4.82(m，2H)，3.98-3.94(dd，1H)，3.67-3.62(dd，1H)，2.03(s，3H)，1.98(s，3H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)。b. 2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-L-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑如通用方法III所述，在氮气下将2-溴-5，6-二氯苯并咪唑(1.0g，3.8mmol)、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(Aldrich，1.0ml，4.1mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，25ml)混合并在氢气下回流0.5小时。将溶液冷却至50℃，加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(Aldrich，0.8ml，4.1mmol)。立即加入1.4g(4.4mmol)固体1，2，3，4-四-O-乙酰基-α-L-吡喃木糖。在氮气下将该溶液回流搅拌0.25小时，然后倾至7％碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。粗制残余物从氯仿和己烷中结晶，得到1.11g(56％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-L-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑。1HNMR(CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.76(s，1H)，5.68-5.64(m，1H)，5.55-5.51(m，1H)，5.32-5.25(m，1H)，4.48-4.43(dd，1H)，3.69-3.61(t，1H)，2.15(s，3H)，2.10(s，3H)，1.90(s，3H)。c. 2-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃木糖基-1H-苯并咪唑在通用方法VI的修改方法中，用5ml水中的碳酸钠将2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑(0.81g，1.54mmol)的乙醇溶液去保护。于室温下搅拌过夜后，如通用方法VI所述处理所述混合物，得到粗制产物，将其从1-氯丁烷、乙酸乙酯和己烷中再结晶，得到0.21g(0.53mmol，34％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃木糖基-1H-苯并咪唑，mp 164-165℃。1H NMR(CD3OD)δ 8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，5.53-5.50(d，1H)，4.14-.4.09(dd，1H)，3.93(bm，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.55-3.46(m，2H)。实施例585，6-二氯-N-(1-甲基乙基)-1-β-L-吡喃木糖基-1H-苯并咪唑-2-胺将2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-L-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑(0.25g，0.48mmol)溶于10ml无水乙醇中，用5ml异丙胺(Fluka，Ronkonkoma，NY)处理，在玻璃压力管(Ace，Vineland，NJ)中加热并用磁力搅棒搅拌。用螺帽封闭该试管，在85℃油浴中加热40小时。此后，TLC显示原料完全转化，在旋转蒸发器中去除溶剂。产物残余物经硅胶垫过滤纯化，用10％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到5，6-二氯-1(1-甲基乙基)-1-β-L-吡喃木糖基-1H-苯并咪唑-2-胺(0.15g，0.40mmol，83％得率)。1H NMR(CD3OD)δ 7.38(s，1H)，7.31(s，1H)，5.34-5.31(d，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.90-3.84(t，1H)，3.77-3.69(m，1H)，3.51-3.42(m，2H)，1.30(d，3H)，1.28(d，3H)。实施例592-溴-5，6-二氯-1-(3，4，-二-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑和2-溴-5，6-二氯-1-(3，4，-二-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑如通用方法III所述，在氮气下将2-溴-5，6-二氯苯并咪唑(0.52g，2.0mmol)、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(Aldrich，0.53ml，2.2mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，20ml)混合并在氮气下回流0.25小时。将溶液冷却至50℃，加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(Aldrich，0.42ml，2.2mmol)。立即加入0.51g(2.0mmol)固体1，3，4-三-O-乙酰基-2-脱氧-D-赤-吡喃戊糖(如R.Allerton和W.G.Overend在J.Chem.Soc.1951，1480-1484中所述制备)。在氮气下将该溶液于50℃搅拌0.5小时，然后倾至7％碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。粗制残余物在硅胶柱上纯化，用0.1％-1％甲醇的二氯甲烷溶液的分段梯度洗脱，得到0.47g(1.0mmol，52％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-(3，4-二-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑；1H NMR(CD3OD)δ 8.11(s，1H)，7.80(s，1H)，6.11-6.07(dd，1H)，5.37-5.32(m，2H)，4.24-4.19(dd，1H)，4.05-4.00(dd，1H)，2.68-2.56(q，1H)，2.32(s，3H)，2.20-2.15(m，1H)，2.01(s，3H)；和0.13g(0.28mmol，14％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-(3，4-二-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑；1H NMR(CD3OD)δ 8.02(s，1H)，7.76(s，1H)，6.13-6.10(d，1H)，5.62(bs，1H)，5.29-5.23(m，1H)，4.15-4.03(m，2H)，2.76-2.70(t，1H)，2.19(s，3H)，2.15-2.14(m，1H)，2.00(s，3H)。实施例602-溴-5，6-二氯-1-(2-脱氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑在通用方法VI的修改方法中，用1ml水中的0.12g(1.17mmol)碳酸钠将2-溴-5，6-二氯-1-(3，4-二-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑(0.21g，0.45mmol)的乙醇溶液去保护。于室温下搅拌过夜后，如通用方法VI所述处理所述混合物。将粗制产物在乙酸乙酯中研磨，得到0.11g(0.29mmol，65％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-(2-脱氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，5.80-5.77(d，1H)，5.12(bs，1H)，4.97(m，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.78-3.70(m，2H)，2.42-2.35(m，1H)，1.83-1.79(m，1H)。实施例615，6-二氯-N-(1-甲基乙基)-1-(2-脱氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑-2-胺将2-溴-5，6-二氯-1-(3，4，-二-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑(0.098g，0.21mmol)溶于4ml无水乙醇中，用2ml异丙胺(Fluka，Ronkonkoma，NY)处理，在玻璃压力管(Ace，Vineland，NJ)中加热并用磁力搅棒搅拌。用螺帽封闭该试管，在85℃油浴中加热24小时。此后，TLC显示原料完全转化，在旋转蒸发器中去除溶剂。残余物在二氯甲烷中研磨，得到0.062g(0.17mmol，82％得率)5，6-二氯-N-1-(1-甲基乙基)-1-(2-脱氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑-2-胺。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.63(s，1H)，7.38(s，1H)，5.64-5.60(d，1H)，5.06(bs，1H)，4.93(bs，1H)，4.02-3.89(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.55(d，1H)，2.41-2.29(q，1H)，1.68-1.65(d，1H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)。实施例622-溴-5，6-二氯-1-(2-脱氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑在通用方法VI的修改方法中，用1ml水中的0.077g(0.73mmol)碳酸钠将2-溴-5，6-二氯-1-(3，4-二-O-乙酰基-2-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑(0.13g，0.28mmol)的乙醇溶液去保护。于室温下搅拌过夜后，如通用方法VI所述处理所述混合物。将粗制产物在二氯甲烷和己烷中研磨，得到0.06g(0.16mmol，56％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-(2-脱氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯并咪唑。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s，1H)，7.92(s，1H)，5.96-5.94(d，1H)，5.02(s，1H)，4.90-4.89(d，1H)，4.01(s，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.74-3.72(d，2H)，2.42-2.39(m，1H-部分在残留的DMSO信号之下)，1.90-187(d，1H)。实施例632-溴-5-氯-6-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑和2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑a. 4-氯-2-硝基-5-甲硫基苯胺将甲硫醇钠(4.06g，58.0mmol，Aldrich)悬浮于80ml二甲基甲酰胺中。分次加入4，5-二氯-2-硝基苯胺(10.0g，48.3mmol，Aldrich)。在数小时内再加入另外的甲硫醇钠(4.38g，62.5mmol)，直至原料耗尽。将反应混合物倾至水(400ml)中，通过过滤收集所得沉淀，将其干燥得到9.05g(41.4mmol，86％得率)的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，6.44(s，1H)，2.52(s，3H)。b. 3-氯-4-甲硫基-1，2-苯二胺将9.05g(41.4mmol)4-氯-2-硝基-5-甲硫基苯胺和28.82g(165.6mmol，Aldrich)亚硫酸氢钠的混合物在200ml乙醇和80ml水中回流1小时。蒸发反应混合物，残余物用水稀释，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压去除溶剂，得到7.58g(40.2mmol，97％得率)的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 6.79(s，1H)6.73(s，1H)，2.44(s，3H)。c. 5-氯-6-甲硫基苯并咪唑将3-氯-4-甲硫基-1，2-苯二胺(5.0g，26.5mmol)的75ml乙醇溶液用原甲酸三乙酯(6.6ml，39.7mmol，Aldrich)和三氟乙酸(0.51ml，6.6mmol，Aldrich)处理。搅拌0.25小时后，减压浓缩反应混合物。残余物从二氯甲烷、乙酸乙酯和己烷中结晶，在第一次收获中得到2.19g标题化合物，在第二次收获中得到1.54g标题化合物。总产量为3.73g(18.8mmol，71％得率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.49(s，1H)，7.80(s，1H)，7.52(s，1H)，2.56(s，3H)。d. 5-氯-6-甲硫基-1-(2，3，4，-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和6-氯-5-甲硫基-1-(2，3，4，-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑如通用方法III所述，在氮气下将5-氯-6-甲硫基苯并咪唑(3.73g，18.8mmol)、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(Aldrich，4.9ml，20.7mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，100ml)混合并回流0.25小时。将溶液冷却至40℃，加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(Aldrich，4.0ml，20.7mmol)。立即加入7.17g(22.5mmol)固体1，2，3，4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖。在氮气下将该溶液回流搅拌3小时，然后倾至7％碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。残余物在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷和0-50％丙酮的分段梯度洗脱，得到0.36g(0.8mmol，4％得率)的标题化合物，为区域异构体混合物(约1.7∶1)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.46(s，1.6H)，8.22(s，1H)，7.82(s，0.6H)，7.72(s，0.6H)，7.58(s，1H)，6.12-6.03(m，1.6H)，5.79-7.76(m，3.2H)，4.06-4.00(m，3.2H)，2.63(s，3H)，2.27-2.26(d，7.8H)，1.76(s，6.6H)。e. 2-溴-5-氯-6-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑按照通用方法IV所述，采用作为区域异构体混合物的5-氯-6-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑和6-氯-5-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.36g，0.79mmol)、30ml四氢呋喃(Aldrich Sure Seal，Milwaukee)和在2小时内加入的总共1.68g(9.4mmol)N-溴琥珀酰亚胺，制备标题化合物。通过通用方法IV处理得到的产物，在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷和0-0.5％甲醇的分段梯度液洗脱。得到0.18g(0.34mmol)作为区域异构体混合物的标题化合物。通过在半制备性手性OD lot No.S017OD00CJ-HC001上进行SFC，分离区域异构体，用90％二氧化碳流动相洗脱，流速为2.0ml/min，压力为3000psi，温度为40℃，于254nm检测信号。获得首先洗脱出(RT＝5.78min)的2-溴-5-氯-6-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑，蒸发溶剂后获得0.047g。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.79(s，1H)，7.68(s，1H)，6.03-6.00(d，1H)，5.78-5.74(m，2H)，5.57(m，1H)，4.23-4.17(m，1H)，4.09-4.01(t，1H)，2.64(s，3H)，2.26(s，3H)，2.04(s，3H)，1.80(s，3H)。从手性柱获得最后洗脱出(RT＝7.22min)的2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑，蒸发溶剂后获得0.057g。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，7.51(s，1H)，5.98-5.95(d，1H)，5.78-5.72(m，3H)，4.17-4.16(m，1H)，4.06-3.98(t，1H)，2.26(s，3H)，2.04(s，3H)，1.79(s，3H)。f. 2-溴-5-氯-6-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑在通用方法VI的修改方法中，用0.5ml水中的0.036g(0.34mmol)碳酸钠将2-溴-5-氯-6-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.047g，0.09mmol)的乙醇溶液去保护。于室温下搅拌1小时后，如通用方法VI所述处理所述混合物。将产物真空干燥过夜，得到2-溴-5-氯-6-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑(0.035g，0.09mmol，98％得率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.73(s，1H)，7.37(s，1H)，5.63-5.60(d，1H)，5.16-5.14(m，2H)，4.91-4.89(d，1H)，4.00-3.99(m，2H)，3.86(m，1H)，3.71-3.68(m，2H)，2.52(s，3H)。g. 2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑在通用方法VI的修改方法中，用0.5ml水中的0.044g(0.41mmol)碳酸钠将2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.057g，0.09mmol)的乙醇溶液去保护。于室温下搅拌1.5小时后，如通用方法VI所述处理所述混合物。将产物真空干燥过夜，得到2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑(0.042 g，0.08mmol，98％得率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.79(s，1H)，7.49(s，1H)，5.61-5.59(d，1H)，5.16-5.12(m，2H)，4.86-4.84(d，1H)，3.98(m，3H)，3.68-3.65(m，2H)，2.49(s，3H)。实施例64-68
a)Ac2O，pyr。b)2或3，BSA，TMSOTf，CH3CN。c)Na2CO3，EtOH/H2O。d)ZNH2，EtOH，60℃。
流程1通用化学方法在Thomas Hoover仪上测定熔点，且未校正。柱层析使用硅胶Silic AR40-63微米230-400目(Mallinckrodt)。薄层层析(TLC)在预先划痕的(prescored)SilicAR 7GF板(Analtech，Newark，DE)上进行。TLC板在以下溶剂体系中展开体系1(35％EtOAc/己烷，v/v)，体系2(50％EtOAc/己烷，v/v)，体系3(10％MeOH/CH2Cl2，v/v)，体系4(15％MeOH/CH2Cl2，v/v)。通过用紫外线(254nm)发荧光或/和用10％硫酸的甲醇溶液处理、然后在热板上炭化，使化合物显现。以不超过50uC的浴温进行减压蒸发(水吸气器)，除非另有说明。在或者Bruker 300或500MHz仪上记录NMR光谱。化学位移以相对于溶剂DMSO-d6中含有的残留DMSO-d5的化学位移(d 2.50ppm)的d值(ppm)表示。根据同核去偶实验进行所有报道的NMR排布。除非另有说明，否则所有的物质均得自市场供应商。实施例641，2，3，4-四-O-乙酰基-D-吡喃木糖(1)于室温下，将乙酸酐(23ml，240mmol)加至搅拌的D-木糖(4.5g，30mmol)的吡啶(90ml)溶液中。15小时后，将反应混合物倾至冰水(200ml)中，用二氯甲烷(1×300ml)萃取。有机萃取物用水(1×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液。与甲苯(3×10ml)共蒸发数次后，残余物经硅胶层析(5×15cm)，用乙酸乙酯和己烷的溶液(1∶1，v/v)洗脱。流分7含有1.6g(17％)纯1异头物[Rf(体系1)0.40]，该异头物干燥时结晶，流分8-40含有6.8g(71％)1异头物[Rf(体系1)0.40(主要)和0.35(次要)]的混合物，该混合物干燥时也结晶。所述纯异头物的特征为mp96-98üC；1H NMR(DMSO-d6)d 5.89(d，1H，J＝3.1Hz，H-1)，5.20(dd，1H，J＝9.1和3.4Hz，H-3)，5.12(t，1H，J＝3.3Hz，H-2)，5.1-5.0(m，1H，H-4)，3.92(dd，1H，J＝11.6和4.9Hz，H-5)，3.7-3.6(m，1H，H-5’)。分析(C13H18O9)C，H。
所述异头物的混合物的特征为mp87-89üC。实施例652，5，6-三氯-1-(a-D-吡喃木糖基)苯并咪唑(4)将2，5，6-三氯苯并咪唑(3.0g，13.6mmol)悬浮于乙腈(250ml)中，将混合物于55üC搅拌。加入BSA(4.9ml，20mmol)，将反应混合物再搅拌15分钟。将乙腈(20ml)和TMSOTf(3.8ml，20mmol)中的化合物1(4.8g，15mmol)加入所述透明溶液中，将混合物于55üC再搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物。有机萃取物用水(3×10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析[5×15cm，洗脱剂氯仿中的甲醇(0-1％)的梯度液]。将从流分9-48[Rf(体系1)0.16]分离的化合物(4.9g)溶于乙醇和水(9∶1，v/v，150ml)的溶液中，然后加入碳酸钾(6.5g，61mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后加入乙酸(3ml)，并将混合物蒸发至干。将水(20ml)和乙酸乙酯(100ml)加至残余物中。有机萃取物用水洗涤(2×10ml)，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残余物悬浮于沸腾的二氯甲烷(50ml)中，加入甲醇直至完全溶解。4从该溶液结晶出(2.47g，44％)。
Rf(体系3)0.24；mp170-172üC(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.00和7.97(2s，2H，H-4和H-7)，5.64(d，1H，J＝9.2Hz，H-1’)，5.50(d，1H，J＝2.9Hz，可交换的D2O)，5.41(d，1H，J＝3.6Hz，可交换的D2O)，5.28(d，1H，J＝6.4Hz，OH-2’)，4.2(m，1H，H-2’)，4.02(d，1H，J＝11.9Hz)，3.92(m，1H)，3.8-3.6(m，2H，H-5和H-5”)；分析(C12H11Cl3N2O4·1/4 H2O)C，H，N。实施例662-溴-5，6-二氯-1-(a-D-吡喃木糖基)苯并咪唑(5)将2-溴-5，6-二氯苯并咪唑(1.06g，4.0mmol)悬浮于乙腈(70ml)中，将混合物于35üC搅拌。加入BSA(1.46ml，6.0mmol)，将反应混合物再搅拌5分钟。将乙腈(10ml)和TMSOTf(1.15ml，1.5mmol)中的化合物1(1.52g，4.8mmol)加入所述透明溶液中，将混合物于35üC再搅拌17小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，用乙酸乙酯(20ml)稀释混合物。有机萃取物用水洗涤(3×5ml)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析[3×15cm，洗脱剂氯仿中的甲醇(0-1％)的梯度液]。将从流分8-21[Rf(体系1)0.18]分离的化合物(1.15g)溶于乙醇和水(9∶1，v/v，46ml)的溶液中，加入碳酸钾(1.5g，14mmol)。将反应混合物搅拌17小时，然后加入乙酸(1ml)，并将混合物蒸发至干。将水(30ml)加至残余物中，所得的沉淀再用水洗涤(2×10ml)，然后悬浮于沸腾的二氯甲烷中。加入甲醇直至固体完全溶解。5从该溶液结晶出(220mg，26％)，也从水层结晶出(150mg，18％)。两批具有相同的NMR。在水中结晶的5的特征Rf(体系3)0.25；mp169-171üC(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.99和7.96(2s，2H，H-4和H-7)，5.63(d，1H，J＝9.1Hz，H-1’)，5.49(bs，1H，可交换的D2O)，5.41(bs，1H，可交换的D2O)，5.22(d，1H，J＝6.2Hz，OH-2’)，4.24(m，1H，H-2’)，4.0-3.8(m，2H，H-3’和H-4’)，3.8-3.6(m，2H，H-5’和H-5”)；分析(C12H11BrCl2N2O4·H2O)C，H，N。实施例675，6-二氯-2-异丙氨基-1-(a-D-吡喃木糖基)苯并咪唑(6)将化合物4(300mg，0.85mmol)溶于乙醇(6ml)中。将异丙胺(5.5ml，65mmol)加入该溶液中，密封烧瓶，将反应混合物于60üC搅拌2天。倾析该混合物并将其蒸发至干。将蒸发得到的残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，然后用水洗涤(3×5ml)。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压蒸发。将残余物在硅胶柱上层析[2×15cm，洗脱剂二氯甲烷中的甲醇(5-8％)的梯度]。蒸发含有主要斑点的流分[Rf(体系3)0.24]，将所得固体悬浮于沸腾的氯仿中。加入甲醇直至固体完全溶解。化合物6从该溶液结晶出(260mg，81％)。获得无氯仿的6的所有尝试均失败。
Rf(体系3)0.24；mp214-218üC(分解)；1H NMR(DMSO-d6)d7.55和7.36(2s，2H，H-4和H-7)，6.47(d，1H，NH，J＝6.8Hz)，5.5-5.3(m，3H，H-1’，OH-4’和OH-3’)，4.94(d，1H，J＝7.9Hz，OH-2’)，4.2(m，1H，H-2’)，4.1-3.9(m，3H，H-3’，H-4’和CH(CH3)3)，3.7(m，2H，H-5’，5”)，1.21(d，6H，CH(CH3)3，J＝6.4Hz)；分析(C15H19Cl2N3O4·1/10CHCl3)C，H，N。实施例682-环庚氨基-5，6-二氯-1-(a-D-吡喃木糖基)苯并咪唑(7)将化合物4(200mg，0.57mmol)溶于乙醇(4ml)中。加入环庚胺(3.6ml，28mmol)，密封烧瓶，将反应混合物于60üC搅拌2天。倾析该混合物并于65üC高度真空下将其蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯(20m)中，通过过滤去除氯化环庚基铵晶体。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压蒸发。将残余物在硅胶柱上层析[2×15cm，洗脱剂氯仿中的甲醇(0-6％)的梯度]。蒸发含有主要斑点的流分[Rf(体系3)0.30]，将所得固体悬浮于沸腾的二氯甲烷中。加入甲醇直至固体完全溶解。化合物7从该溶液结晶出(150mg，61％)。
Rf(体系3)0.30；mp160-165uC(分解)；1H NMR(DMSO-d6)d7.52和7.36(2s，2H，H-4和H-7)，6.43(d，1H，NH，J＝7.0Hz)，5.5-5.3(m，3H，H-1’，OH-4’和OH-3’)，4.95(d，1H，J＝8.0Hz，OH-2’)，4.2(m，1H，H-2’)，4.0-3.9(m，3H，H-3’，H-4’和CH(CH2)n)，3.7(m，2H，H-5’，5”)，2.0-1.9(bs，2H，环庚基)，1.7-1.4(m，10H，环庚基)；分析(C19H25Cl2N3O4)C，H，N。实施例69人类巨细胞病毒测定使HCMV毒株AD169在96孔板中的人胚性肺细胞(MRC5细胞)单层上生长。用每个细胞约0.01感染性病毒颗粒的比例感染细胞后，将受试化合物以6种不同的浓度加入选定的孔中，每种浓度重复3次。也将相同浓度的化合物加至含未感染细胞单层的孔中，以评估化合物的毒性。将板孵育5天，并根据显微镜检查估计最小细胞毒性剂量。根据通过与Gadler的方法(Antimicrob，Agents Chemother.1983，24，370-374)相似的印迹分析和定量的特异性DNA杂交对每孔中HCMVDNA的测量结果，估计抗病毒效应的IC50。
实施例HCMVIC5011.0μM20.7μM322μM13 6μM24 0.9μM实施例70乙型肝炎病毒测定如Jansen，R.等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，第37卷，第3期，第441-447页，1993中所述，评价化合物抗乙型肝炎病毒的活性。按照本发明的化合物的代表性IC50值范围为0.001-10μm。实施例71片剂制剂通过将所述组分与聚维酮溶液一起湿法造粒，然后加入硬脂酸镁并压片，制备以下制剂A、B和C。制剂A mg/片活性组分 250乳糖B.P. 210聚维酮B.P. 15羟乙酸淀粉钠 20硬脂酸镁 5500制剂B mg/片活性组分 250乳糖B.P. 150Avicel PH 10160聚维酮B.P. 15羟乙酸淀粉钠 20硬脂酸镁 5500制剂C mg/片活性组分 250乳糖B.P. 200淀粉 50聚维酮 5硬脂酸镁 4359
通过直接压制所述混合的组分，制备以下制剂D和E。制剂E中的乳糖为直接压片类型(Dairy Crest-“Zeparox”)。制剂Dmg/片活性组分 250预明胶化淀粉NF15 150400制剂Emg/片活性组分 250乳糖B.P. 150Avicel100500制剂F(控释制剂)通过将所述组分与聚维酮溶液一起湿法造粒，然后加入硬脂酸镁并压片，制备该制剂。制剂Fmg/片活性组分 500羟丙基甲基纤维素 112(Methocel K4M Premium)乳糖B.P. 53聚维酮B.P.28硬脂酸镁 7700
在约6-8小时的时间内发生药物释放，并在12小时后完成释放。实施例72胶囊制剂制剂A通过将以上实施例1中的制剂D的组分混合，并填充入两节硬明胶胶囊中，制备胶囊制剂。以相似的方式制备制剂B(下文)。制剂B mg/胶囊活性组分 250乳糖B.P. 143羟乙酸淀粉钠 25硬脂酸镁 2420制剂C mg/胶囊活性组分 250Macrogel 4000 B.P. 350600通过将Macrogel 4000 B.P.熔化，将所述活性组分分散于该熔体中，将该熔体填充入两节硬明胶胶囊中，制备制剂C的胶囊。制剂D mg/胶囊活性组分250卵磷脂 100花生油 100450通过将所述活性组分分散于卵磷脂和花生油中，并将该分散体填充入软弹性明胶胶囊中，制备制剂D的胶囊。制剂E mg/胶囊活性组分150.0维生素E TPGS400.0聚乙二醇400NF 200.5丙二醇USP 39.5将四(4)公斤(kg)维生素E TPGS(得自Eastman Chemical Co.)于50℃加热至液化。向液化的维生素E TPGS中，加入加热至50℃的2.005kg聚乙二醇400(PEG400)(低乙醛，＜10ppm，得自Union Carbide或Dow Chemcal Co.)，并混合直至形成均质溶液。将所得溶液加热至65℃。将1.5kg活性组分溶于液化的维生素E TPGS和PEG400中。加入室温的0.395kg丙二醇并将其混合，直至形成均质溶液。将溶液冷却至28-35℃。然后将该溶液脱气。最好将该化合物于28-35℃制成胶囊，填充重量等于150mg无挥发物的化合物，用胶囊填充机填充入12号椭圆形白色不透明软明胶胶囊中。将囊壳干燥至3-6％水的恒定填充湿度，囊壳硬度为7-10牛顿，将其置于合适的容器中。制剂F(控释胶囊)通过用挤压机挤压组分a、b和c，然后将挤出物球形化，制备以下控释胶囊制剂。然后用控释膜(d)将干燥的粒料包衣，并填充入两节硬明胶胶囊中。
mg/胶囊(a) 活性组分 250(b)微晶纤维素 125(c)乳糖B.P.125(d)乙基纤维素 13513实施例73注射制剂制剂Amg/胶囊活性组分 200盐酸溶液0.1M或氢氧化钠溶液0.1M适量至pH 4.0-7.0无菌水，适量至10ml将所述活性组分溶于大部分水(35°-40℃)中，适当地用盐酸或氢氧化钠将pH调至4.0-7.0。然后将该批料用水调至所述体积，通过无菌微孔滤器过滤至10ml琥珀色玻璃管制瓶(1型)中，用无菌瓶塞和铝盖(overseal)密封。制剂B活性组分 125mg无菌、无热源pH7的磷酸盐缓冲液适量至25ml制剂C肌内注射剂活性组分 125mg苯甲醇0.10gGlycofurol 75 1.45g注射用水，适量至 3.00ml将所述活性组分溶于glycofurol。然后将苯甲醇加入并溶解，将加入水至3ml。然后混合物通过无菌微孔滤器过滤，并密封于3ml琥珀色玻璃管制瓶(1型)中。实施例74糖浆活性组分 250mg山梨醇溶液1.50g甘油 2.00g苯甲酸钠 0.005g矫味剂Peach 17.42.31690.0125ml纯化水，适量至5.00ml将所述活性组分溶于甘油和大部分纯水的混合物中。然后将苯甲酸钠水溶液加至该溶液中，然后加入山梨醇溶液，最后加入矫味剂。用纯化水调节体积并充分混合。实施例75栓剂mg/胶囊栓剂活性组分 250硬脂肪，B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel)17702020将1/5的Witepsol H15在最高45℃的蒸汽夹套锅内熔化。通过200μm筛精选所述活性组分，将其加入熔化的基料中，同时用配有切削头的Silverson混合，直至得到平滑的分散体。将混合物于45℃保持，将剩余的Witepsol H15加至分散体，并搅拌以确保均匀混合。将整个分散体通过250μm不锈钢筛，同时继续搅拌，让其冷却至45℃。于38℃至40℃的温度下，将2.02g混合物填充入合适的2ml塑料模中。使栓剂冷却至室温。实施例76子宫托mg/子宫托活性组分 250无水葡萄糖380马铃薯淀粉363硬脂酸镁 71000将以上组分直接混合。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，
其中R1为卤素、羟基、叠氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6链烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，为氢、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-7环烷基、C1-8烷基C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、杂环基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺酰基，或R19R20与它们连接的N原子一起形成3、4、5或6元杂环)、OR21(其中R21为氢、C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22为氢、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)；R2为氢或卤素；R3和R4可以相同或不同，为氢、卤素、C1-8烷基、C6-14芳基、杂环基C6-14芳基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基或-SR24(其中R24为氢、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；Z为式(Ia)、(Ib)或(Ic)的取代基，
其中R5为氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R6为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R7为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或烯烃；R8-R11可以相同或不同，为氢、羟基、卤素、C2-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一对一起形成酮或烯烃；R12-R18可以相同或不同，为氢、羟基、C1-8烷基或羟基C1-8烷基；前提是，式(I)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰-β-D-吡喃阿糖基)-苯并咪唑-2-硫酮；再一前体是，当Z为式(Ia)取代基时a)R2、R3和R4不能都是氢；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20与它们连接的氮原子一起形成含S的5元杂环；再一前体是，当Z为式(Ib)取代基时a)R1不能是NR19R20，其中R19和R20与它们连接的氮原子一起形成含S的5元杂环；再一前体是，当Z为式(Ic)取代基时a)且当R15-R18均为氢时，则R1不能是羟基、氨基或SR22，其中R22为H；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20与它们连接的氮原子一起形成含S的5元杂环。
2.式(II)化合物或其药学上可接受的衍生物，
其中R1为卤素、羟基、叠氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6链烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，为氢、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-7环烷基、C1-8烷基C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、杂环基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺酰基，或R19R20与它们连接的N原子一起形成3、4、5或6元杂环)、OR21(其中R21为氢、C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22为氢、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)；R2为氢或卤素；R3和R4可以相同或不同，为氢、卤素、C1-8烷基、C6-14芳基、杂环基C6-14芳基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基或-SR24(其中R24为氢、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；R5为氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R6为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R7为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或烯烃；R8-R11可以相同或不同，为氢、羟基、卤素、C2-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一对一起形成酮或烯烃；前提是，式(II)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃阿糖基)-苯并咪唑-2-硫酮；再一前体是a)R2、R3和R4不能都是氢；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20与它们连接的氮原子一起形成含S的5元杂环。
3.式(III)化合物或其药学上可接受的衍生物，
其中R1为卤素、羟基、叠氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6链烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，为氢、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-7环烷基、C1-8烷基C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、杂环基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺酰基，或R19R20与它们连接的N原子一起形成3、4、5或6元杂环)、OR21(其中R21为氢、C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22为氢、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-7环烷基或C6-14芳基)；R2为氢或卤素；R3和R4可以相同或不同，为氢、卤素、C1-8烷基、C6-14芳基、杂环基C6-14芳基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基或-SR24(其中R24为氢、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；R5为氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R6为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R7为氢、羟基、卤素、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或烯烃；R8-R11可以相同或不同，为氢、羟基、卤素、C2-8烷基、羟基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一对一起形成酮或烯烃；前提是，式(III)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯并咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃阿糖基)-苯并咪唑-2-硫酮；再一前体是，a)R2、R3和R4不能都是氢；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20与它们连接的氮原子一起形成含S的5元杂环。
4.式(IV)化合物或其药学上可接受的衍生物
其中Z为式(Ia)、(Ib)或(Ic)的取代基
且其中R1为卤素；R2为氢；R3和R4为卤素；R5和R7为氢；R6为羟基或氢；R8和R10为羟基；R9和R11为氢；R12为氢、C1-8烷基或羟基C1-8烷基；R13为羟基；R14-R18可以相同或不同，为氢或羟基。
5.式(II)化合物或其药学上可接受的衍生物
其中R1为卤素；R2为氢；R3和R4为卤素；R5和R7为氢；R6为羟基或氢；R8和R10为羟基；R9和R11为氢。
6.式(III)化合物或其药学上可接受的衍生物
其中R1为卤素；R2为氢；R3和R4为卤素；R5和R7为氢；R6为羟基或氢；R8和R10为羟基；R9和R11为氢。
7.选自以下的化合物(3S，4R，5R，6S)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氢-4，5-二羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑；(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇；(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1，2-环己二醇；2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑；5，6-二氯-N-(1-甲基乙基)-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑-2-胺；2-溴-5，6-二氯-4-氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯并咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑2-溴-6-氯-5-甲基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑；和2-溴-5，6-二氯-1-(4-脱氧-β-D-赤-吡喃戊糖基(erythro-pentopyranosyl))-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的衍生物。
8.按照权利要求1-7中任一项的化合物的药学上可接受的衍生物。
9.包含权利要求1-7任一项中定义的化合物及其药学上可接受的载体的药用组合物。
10.按照权利要求1-7中任一项的化合物在生产用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途。
11.治疗动物病毒感染的方法，所述方法包括用治疗有效量的权利要求1-7中任一项中定义的化合物治疗所述动物。
12.按照权利要求11的方法，其中所述病毒感染为疱疹病毒感染。
13.按照权利要求11的方法，所述病毒感染为巨细胞病毒感染。
14.按照权利要求11的方法，其中所述病毒感染为乙型肝炎病毒感染。
15.式(XI)化合物
或其药学上可接受的衍生物。
16.2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑。
17.按照权利要求15或16的化合物的药学上可接受的衍生物。
18.包含2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯并咪唑及其药学上可接受的载体的药用制剂。
19.按照权利要求15或16的化合物的用途在用于生产治疗或预防病毒感染的药物中的用途。
20.在受感染动物中治疗或预防病毒感染症状或作用的方法，所述方法包括用治疗有效量的按照权利要求15或16定义的化合物治疗所述动物。
21.按照权利要求20的方法，其中所述病毒感染为疱疹病毒感染。
22.按照权利要求20的方法，其中所述病毒感染为巨细胞病毒感染。
全文摘要
本发明涉及一些苯并咪唑衍生物及其在医学治疗、特别是治疗或预防病毒感染(诸如疱疹病毒感染)方面的应用。本发明也涉及所述苯并咪唑衍生物以及含所述苯并咪唑衍生物的药用制剂的制备。
文档编号C07D235/28GK1265665SQ98807910
公开日2000年9月6日 申请日期1998年6月8日 优先权日1997年6月10日
发明者J·C·德拉奇, L·B·汤森, 小F·L·波伊德, S·D·张伯林, S·M·达鲁格, D·N·德顿, M·W·安德森, G·A·弗雷曼 申请人:葛兰素集团有限公司, 密执安大学评议会