苯乙胺衍生物的制作方法

专利名称：苯乙胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯乙胺衍生物，它们通常起到胃动素受体拮抗剂的作用，可用作药物。
背景技术：
胃动素是胃肠激素之一，是一种由22个氨基酸组成的直链肽，已知其负责调节包括人在内的动物的胃肠道能动性。据报道，将胃动素对人和狗进行外源性给药可导致收缩，这种收缩类似于内部消化的移行收缩，从而促进了胃的排空(Itoh等《斯堪的纳维亚胃肠病学杂志》11，93-110(1976)；Peeters等《胃肠病学》102，97-101(1992))。红霉素衍生物是一种胃动素激动剂，因此，有人研究了它们用作胃肠道运动活性增强剂(Satoh等《药理学与实验治疗学杂志》271，574-579(1994)；Lartey等《医药化学杂志》38，1793-1798(1995)；《未来药物》19，910-912(1994))。
作为胃动素受体拮抗剂的肽和多肽衍生物已见诸报道(Depoortere等《欧洲药理学杂志》286，241-247(1995)；Poitras等《生物化学与生物物理学研究通讯》205，449-454(1994)；Takanashi等《药理学与实验治疗学杂志》273，624-628(1995))。这些衍生物可作为药理学工具，用于研究胃动素对胃肠道能动性的作用，用于本发明所涉及领域的药物研究和开发。
已知胃动素受体主要存在于十二指肠中，不过最近显示它们也存在于大肠中，或者在胃肠道的下段(William等《美国生理学杂志》262，G50-G55(1992))，这说明胃动素不仅参与胃肠道上段的能动性，而且具有参与其下段能动性的可能性。
据报道，在证实有腹泻的肠易激综合征患者和处于应激状态下的肠易激综合征患者中出现了高胃动素血症(hypermotilinemia)(Preston等《消化道》26，1059-1064(1985)；Fukudo等《东北实验医学杂志》151，373-385(1987))，这提示了这些疾病中血液胃动素水平升高的可能性。报道涉及高胃动素血症的其他疾病包括节段性回肠炎、溃疡性结膜炎、胰腺炎、糖尿病、肥胖、吸收障碍综合征、细菌性腹泻、萎缩性胃炎和胃肠切除术后综合征。胃动素受体拮抗剂有效改善肠易激综合征和其他伴有血液胃动素水平升高的疾病状态。
发明公开本发明的一个目的是提供苯乙胺衍生物，它们起到胃动素受体拮抗剂的作用，可用作药物。
本发明人进行了反复深入的研究，努力开发出具有突出的胃动素受体拮抗作用的化合物。结果发现，由通式(1)代表的苯乙胺衍生物是一种出色的胃动素受体拮抗剂。在该发现的基础上完成了本发明。
因此，本发明提供了由通式(1)代表的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐

(其中A是氨基酸残基或Nα-取代的氨基酸残基，其条件是A与-NR2-结合形成酰胺；R1是R6-CO-、可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有3-8个碳原子的直链或支链烯基或者可选被取代的具有3-8个碳原子的直链或支链炔基；R2是氢原子或者可选被取代的具有1-3个碳原子的直链或支链烷基；R3是-CO-R7、可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-5个碳原子的直链或支链烯基或者可选被取代的具有2-5个碳原子的直链或支链炔基；R4是氢原子、可选被取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基或者通式(2)

R5是氢原子或-OR8；R6是可选被取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链烯基、可选被取代的具有2-7个碳原子的炔基、可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-7个碳原子的环烷基、可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环、可选被取代的具有3-12个碳原子的饱和或不饱和杂环、-N(R9)R10或-OR11；R7是氢原子、可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、-N(R12)R13或-OR14；R8是氢原子或具有1-4个碳原子的直链烷基；R9与R10可以相同或不同，各自代表氢原子、可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基、可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基或者可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环；R11是可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基、可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基或者可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环；R12与R13可以相同或不同，各自代表氢原子、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或者具有3-7个碳原子的环烷基；R14是氢原子、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或者具有3-7个碳原子的环烷基；R15是氢原子或甲基；R16与R17共同代表具有3-7个碳原子的环烷基或环烯基。)本发明也提供了含有通式(1)化合物作为活性成分的药物。本发明进一步提供了含有所述化合物的胃动素受体拮抗剂。本发明也提供了含有所述化合物作为活性成分的胃肠能动性抑制剂。本发明进一步提供了含有所述化合物作为活性成分的高胃动素血症治疗剂。
在由通式(1)代表的化合物定义中，氨基酸残基A可以是本领域公知的任意类型，例如α-、β-和γ-氨基酸残基。具体实例包括甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(trp)、组氨酸(His)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、β-丙氨酸(β-Ala)、羟脯氨酸(Hyp)、瓜氨酸(Cit)、鸟氨酸(Orn)、苯基甘氨酸(Phg)、正缬氨酸(Nva)、氨基异丁酸(Aib)、高苯丙氨酸(Hph)、2-噻吩丙氨酸(Thi)、γ-氨基丁酸(γ-Abu)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、叔亮氨酸(Tle)、氨基己二酸(Aad)、二氨基丁酸(Dab)、高丝氨酸(Hse)、氨基丁酸(Abu)、2-氨基苯甲酸(2-Abz)、硫代脯氨酸(Thz)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)、1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸(Tiq)、1-氨基环丙烷羧酸(Apc)、1-氨基环丁烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸和1-氨基环己烷羧酸(Ahc)；优选的是缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(trp)、苯基甘氨酸(Phg)、羟脯氨酸(Hyp)、高苯丙氨酸(Hph)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、叔亮氨酸(Tle)和2-噻吩丙氨酸；更优选的是缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、苯基甘氨酸(Phg)和环己基丙氨酸(Cha)。这些氨基酸残基和Nα-氨基酸残基可以是任意的L-、D-和DL-型，其中L-型是优选的。
Nα-取代的氨基酸残基A是任意一个上述α-氨基酸残基的α-位上的氨基中的氢原子被取代。Nα-取代的氨基酸残基上的取代基实例包括具有1-3个可以被苯环等取代的碳原子的直链或支链烷基，甲基是优选的。
Nα-取代的氨基酸残基A中的α-氨基酸残基的实例包括上述氨基酸；优选的是Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Phg、Chg、Cha、Tle和Thi；更优选的是Val、Leu、Ile、Phe、Phg和Cha。
Nα-取代的氨基酸残基A的实例包括N-甲基缬氨酸(N-Me-Val)、N-甲基亮氨酸(N-Me-Leu)、N-甲基异亮氨酸(N-Me-Ile)、N-甲基苯丙氨酸(N-Me-Phe)、N-甲基酪氨酸(N-Me-Tyr)、N-甲基色氨酸(N-Me-Trp)、N-甲基苯基甘氨酸(N-Me-Phg)、N-甲基环己基甘氨酸(N-Me-Chg)、N-甲基环己基丙氨酸(N-Me-Cha)、N-甲基叔亮氨酸(N-Me-Tle)和N-甲基-2-噻吩丙氨酸(N-Me-Thi)；优选的是N-Me-Val、N-Me-Leu、N-Me-Ile、N-Me-Phe、N-Me-Phg和N-Me-Cha；更优选的是N-Me-Val和N-Me-Phg。
R1的定义包括R6-CO-，其中R6可以是可选被取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，更优选为具有2-3个碳原子的直链或支链烷基，其中乙基是特别优选的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链烯基，优选为具有4-6个碳原子的直链或支链烯基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链炔基，优选为具有4-6个碳原子的直链或支链炔基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可选被取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链烯基或者可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链炔基，例证的取代基包括氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、三甲基铵基、羟基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、吡啶硫基、甲硫基、苯基、3-吲哚基、4-羟苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-咪唑基和环己基；优选的是氨基、甲氨基、苯基、3-吲哚基、4-羟苯基、2-噻吩基、2-呋喃基和环己基；更优选的是氨基和苯基。上述烷基、烯基和炔基可以具有一个或多个上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可选被取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有一个或多个上述取代基的2-3碳原子直链或支链烷基，取代基可以是相同或不同的；尤其优选的是1-氨基-2-苯乙基、1-甲氨基-2-苯乙基、1-氨基-2-(3-吲哚基)乙基、1-氨基-2-(4-羟基)苯乙基、1-氨基-2-(2-噻吩基)乙基、1-氨基-2-(2-呋喃基)乙基、1-氨基-2-环己基乙基和2-苯丙基，特别优选的是1-氨基-2-苯乙基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链烯基，优选为具有一个或多个上述取代基的4-6碳原子直链或支链烯基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链炔基，优选为具有一个或多个上述取代基的4-6碳原子直链或支链炔基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-7个碳原子的环烷基，杂环的实例包括含有一或两个选自O、N和S的杂原子的脂族或芳族5-或6-元环；具体实例包括吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯和咪唑。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-7个碳原子的环烷基，优选为与一个苯环稠合的具有3-7个碳原子的环烷基，其中1-苯并环丁基是特别优选的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环，例如苯环和萘环。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环，例证的取代基包括羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羧基和甲氧羰基。该芳环可以具有一个或多个上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可选被取代的具有3-12个碳原子的饱和或不饱和杂环，例如含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的脂族或芳族5-至10-元单环或稠合环；具体实例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢异喹啉、吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、喹啉、吲哚、苯并咪唑和苯并呋喃。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可选被取代的具有3-12个碳原子的饱和或不饱和杂环，例证的取代基包括羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羧基和甲氧羰基。该杂环可以具有一个或多个上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是可选被取代的具有3-12个碳原子的饱和或不饱和杂环，例如可以具有一个或多个上述取代基的上述杂环，取代基可以是相同或不同的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，更优选为具有1-2个碳原子的直链烷基，其中甲基是特别优选的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选为具有3-6个碳原子的直链或支链烯基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，优选为具有3-6个碳原子的直链或支链炔基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基或者可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。例证的取代基包括氨基、羟基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、吡啶硫基、甲硫基、苯基、3-吲哚基、4-羟苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-味唑基和环己基；优选的是氨基、苯基、3-吲哚基、4-羟苯基、2-噻吩基、2-呋喃基和环己基；更优选的是苯基。这些烷基、烯基和炔基可以具有一个或多个上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有一个或多个上述取代基的甲基，更优选为苄基、3-吲哚甲基、对羟苯基、2-噻吩甲基、2-呋喃甲基或环己基甲基，其中苄基是特别优选的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选为具有3-6个碳原子的直链或支链烯基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，优选为具有3-6个碳原子的直链或支链炔基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基，该杂环可以例如含有一或两个选自O、N和S的杂原子的脂族或芳族5-或6-元环；该杂环的具体实例包括吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯和咪唑。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基，该环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基，例如可以与一个苯环或者一个或多个上述杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环，例如苯环和萘环。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9与R10可以各自代表可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环，例证的取代基包括羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羧基和甲氧羰基。该芳环可以具有一个或多个这些取代基，取代基可以是相同或不同的。
尽管关于R1的R6-CO-中的R6中的-N(R9)R10中的R9与R10具有如上所述定义，-N(R9)R10优选为苄氨基或苄基甲氨基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，更优选为具有1-2个碳原子的直链烷基，其中甲基是特别优选的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选为具有3-6个碳原子的直链或支链烯基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，优选为具有3-6个碳原子的直链或支链炔基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基或者可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。例证的取代基包括氨基、羟基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、吡啶硫基、甲硫基、苯基、3-吲哚基、4-羟苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-咪唑基和环己基；优选的是氨基、苯基、3-吲哚基、4-羟苯基、2-噻吩基、2-呋喃基和环己基；更优选的是苯基。上述烷基、烯基和炔基可以具有一个或多个上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有一个或多个上述取代基的甲基，更优选为苄基、3-吲哚甲基、对羟苯基、2-噻吩甲基、2-呋喃甲基或环己基甲基，其中苄基是特别优选的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选为具有3-6个碳原子的直链或支链烯基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，优选为具有3-6个碳原子的直链或支链炔基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基，该杂环可以例如含有一或两个选自O、N和S的杂原子的脂族或芳族5-或6-元环；该杂环的具体实例包括吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯和咪唑。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基，该环烷基是环丙基、环丁基或环戊基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基，例如可以与一个苯环或者一个或多个上述杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环，例如苯环和萘环。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环，例证的取代基包括羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羧基和甲氧羰基。该芳环可以具有一个或多个上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在关于R1的R6-CO-的定义中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环，例如可选具有一个或多个上述取代基的苯环和萘环，取代基可以是相同或不同的。
尽管关于R1的R6-CO-中的R6中的-OR11中的R11具有如上所述定义，-OR8优选为苄氧基。
尽管关于R1的R6-CO-中的R6具有如上所述定义，优选的R6实例包括1-氨基-2-苯乙基、1-甲氨基-2-苯乙基、1-氨基-2-(3-吲哚基)乙基、1-氨基-2-(4-羟基)苯乙基、1-氨基-2-(2-噻吩基)乙基、1-氨基-2-(2-呋喃基)乙基、1-氨基-2-环己基乙基、2-苯丙基、1-苯并环丁基、苄氨基和苄氧基，其中1-氨基-2-苯乙基是特别优选的。
在其定义中，R1可以是可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有3-4个碳原子的直链或支链烷基，其中丙基是特别优选的。
在其定义中，R1可以是可选被取代的具有3-8个碳原子的直链或支链烯基，优选为具有4-8个碳原子的直链或支链烯基，更优选为具有5-7个碳原子的直链或支链烯基。
在其定义中，R1可以是可选被取代的具有3-8个碳原子的直链或支链炔基，优选为具有3-7个碳原子的直链或支链炔基，更优选为具有5-7个碳原子的直链或支链炔基。
在其定义中，R1可以是可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有3-8个碳原子的直链或支链烯基或者可选被取代的具有3-8个碳原子的直链或支链炔基。例证的取代基包括氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、羟基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、吡啶硫基、甲硫基、苯基、3-吲哚基、4-羟苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-咪唑基和环己基；优选的是氨基、苯基、3-吲哚基、4-羟苯基、2-噻吩基、2-呋喃基和环己基；更优选的是氨基和苯基。上述烷基、烯基和炔基可以具有一个或多个上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
可选被取代的直链或支链烷基R1具有2-7个碳原子，优选为具有一个或多个上述取代基的3-4碳原子直链或支链烷基，取代基可以是相同或不同的。优选的实例包括2-氨基-3-苯丙基、2-氨基-3-(3-吲哚基)丙基、2-氨基-3-(4-羟基)苯丙基、2-氨基-3-(2-噻吩基)丙基、2-氨基-3-(2-呋喃基)丙基、2-氨基-3-环己基丙基和3-苯丁基，其中2-氨基-3-苯丙基是特别优选的。
可选被取代的直链或支链烯基R1具有3-8个碳原子，优选为具有一个或多个上述取代基的4-8碳原子直链或支链烯基。
可选被取代的直链或支链炔基R1具有2-7个碳原子，优选为具有一个或多个上述取代基的3-7碳原子直链或支链炔基。
尽管R1具有如上所述定义，它优选为苯丙氨酰基、N-甲基苯丙氨酰基、β-(3-吲哚基)丙氨酰基、酪氨酰基、β-(2-噻吩基)丙氨酰基、β-(2-呋喃基)丙氨酰基、β-环己基丙氨酰基、3-苯基丁酰基、1-苯并环丁基羰基、苄氨基羰基或苄氧基羰基，其中苯丙氨酰基是特别优选的。
在其定义中，R2可以是可选被取代的具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基；优选的是甲基和乙基，甲基是更优选的。
可选被取代的具有1-3个碳原子的直链或支链烷基R2的例证取代基包括苯基、羟基、氨基和羧基。该烷基可选地具有一个或多个这些取代基，取代基可以是相同或不同的。
可选被取代的直链或支链烷基R2具有1-3个碳原子，优选为甲基。
尽管R2具有如上所述定义，它优选为氢原子或甲基。
在其定义中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。
在其定义中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，例证的取代基包括卤素、氨基、羟基和烷氧基，其中卤素是优选的。
在其定义中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有一个或多个彼此相同的上述取代基的直链或支链烷基，更优选为氟甲基或氯甲基。
在其定义中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是具有3-7个碳原子的环烷基，优选为具有3-5个碳原子的环烷基。
在其定义中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是N(R12R13)，其中R12与R13可以是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有1-2个碳原子的直链烷基，更优选为甲基。
在其定义中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是N(R12R13)，其中R12与R13可以是具有3-7个碳原子的环烷基，优选为具有3-5个碳原子的环烷基。
在其定义中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是N(R12R13)，其中R12与R13可以相同或不同，优选为氢原子或甲基。
尽管关于R3的-CO-R7中的R7中的-N(R12)R13中的R12与R13具有如上所述定义，-N(R9)R10优选为氨基或甲氨基。
在其定义中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是-OR14，其中R14可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有1-2个碳原子的直链烷基，更优选为甲基。
在其定义中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是-OR14，其中R14可以是具有3-7个碳原子的环烷基，它是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其中环丙基是优选的。
尽管关于R3的-CO-R7中的R7中的-OR14中的R14具有如上所述定义，-OR14优选为羟基或甲氧基。
尽管关于R3的-CO-R7具有如上所述定义，它优选为酰氨基或N-甲酰氨基。
在其定义中，R3可以是可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，其中甲基是特别优选的。
在其定义中，R3可以是可选被取代的具有2-5个碳原子的直链或支链烯基，优选为具有2-3个碳原子的直链或支链烯基。
在其定义中，R3可以是可选被取代的具有2-5个碳原子的直链或支链炔基，优选为具有2-3个碳原子的直链或支链炔基。
在其定义中，R3可以是可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-5个碳原子的直链或支链烯基或者可选被取代的具有2-5个碳原子的直链或支链炔基。例证的取代基包括氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、羧基、卤素等等，其中氨基是特别优选的。上述烷基、烯基和炔基可选地具有一个或多个上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
可选被取代的直链或支链烷基R3具有1-5个碳原子，优选为甲基和氨基甲基。
尽管R3具有如上所述定义，它优选为酰氨基、N-甲酰氨基、甲基或氨基甲基，其中酰氨基和甲基是特别优选的。
在其定义中，R4可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有2-5个碳原子的直链或支链烷基，更优选为具有3-5个碳原子的支链烷基，其中叔丁基是特别优选的。
在其定义中，R4可以是具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选为具有3-5个碳原子的直链或支链烯基，更优选为具有3-5个碳原子的支链烯基。
在其定义中，R4可以是具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，优选为具有3-5个碳原子的直链或支链炔基，更优选为具有3-5个碳原子的支链炔基。
在其定义中，R4可以具有通式(2)，其中R15优选为甲基。
在关于R4的通式(2)中，R16与R17可以共同构成具有3-7个碳原子的环烷基，优选为具有3-5个碳原子的环烷基。
在关于R4的通式(2)中，R16与R17或者可以共同构成具有3-7个碳原子的环烯基，优选为具有4-6个碳原子的环烯基。
R4的优选实例是异丙基、叔丁基、1，1-二甲基丙基和1，1-二甲基-2-丙烯基，其中叔丁基是特别优选的。
在其定义中，R5可以代表-OR12，其中R12可以是具有1-4个碳原子的直链烷基，优选为甲基和乙基，更优选为甲基。
R5的优选实例是羟基和甲氧基，其中羟基是特别优选的。
由通式(1)

(其中R1、R2、R3、R4和R5具有如上所定义的含义)代表的化合物的优选实例是Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Thz-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Pro-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-NH2、Phe-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Chg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Thi-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Thr-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Trp-Tyr(3-tBu)-NH2、Tyr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Hph-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(α-甲基氢化肉桂基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(α-甲基氢化肉桂基)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe、Phg-Phg-Tyr(3-tBu)-OH、N-(3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(苄氨基羰基)-N-Me-D-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(苄氧基羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(苄氧基羰基)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-((S)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-((R)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酰基-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、α-(4-戊炔基)甘氨酰基-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺、Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-[N-甲基-N-(N-Me-苯丙氨酰)氨基]丁酰胺，更优选的实例是Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2、Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe、N-(苄氨基羰基)-N-Me-D-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、N-((S)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺、Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-[N-甲基-N-(N-Me-苯丙氨酰)氨基]丁酰胺。
成盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和三氟乙酸。
本发明化合物能够以旋光异构体存在，各旋光异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
也能够得到本发明化合物的水合物。
实施发明的最佳方式由通式(1)

(其中R1、R2、R3、R4和R5分别具有如上所定义的含义)代表的化合物是含有二肽或三肽的氨基酸衍生物，可以通过固相方法或液相方法制备。在用固相方法制备时，通常使用自动有机合成器，不过可以用手工操作代替。
几乎所有组成本发明化合物的氨基酸都是商业上可得到的，也是易于买到的。不是商业上可得到的氨基酸可以通过熟知的方法制备，例如斯特雷克合成、布赫勒法、乙酰胺丙二酸酯法和氨基被保护的甘氨酸酯的烷基化方法。
为了制备对羟基间取代的苯丙氨酸酯，对商业上可得到的或者可通过酯化酪氨酸得到的酪氨酸酯(Tyr-OR14(其中R14具有如上所定义的相同含义))进行常规的有机合成操作，例如在质子酸或路易斯酸的存在下进行弗瑞德-克来福特反应，以在间位引入取代基R4(这是关于R4是烷基、烯基或炔基的上述定义中的一种特殊情况；该限制适用于本段)。请注意取代基R4不必在这个阶段引入，不过可以在制备过程的任何阶段引入。
如果对羟基间取代的苯丙氨酸酯中的α-氨基在保护后例如被苄氧基羰基保护后进行O-烷基化，可以得到其中-OR8中的R8是烷基的产物。如果产物中R5的是氢原子或烷氧基，随后进行Nα-烷基化，得到其中R2是烷基的产物。羟基R5在保护后例如被苄基或任意其他在后面的阶段中易被除去的基团N-烷基化，然后去保护，得到其中R2是烷基且R5是烷基的产物。
根据R3的不同，利用取代的苯丙氨酸酯的酯基进行不同的转化，可以得到所需的结构，该取代的苯丙氨酸酯中的氨基酸根和其他基团被适当地保护起来。
以R3是酰胺为例在以常用方式转化为羧酸之后，使α-氨基被保护的取代的苯丙氨酸酯直接与胺HN(R12)R13反应或者与胺HN(R12)R13缩合，由此将该酯转化为α-氨基被保护的取代的苯丙氨酸酰胺。
如果R3是取代的烷基，将α-氨基被保护的取代的苯丙氨酸酯还原为醛或醇，进而将醛或醇转化为卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、甲基等等。
几乎所有类型的Nα-取代的氨基酸都是商业上可得到的和易于买到的；不是商业上可得到的氨基酸可以通过熟知的方法制备，例如使α-溴代羧酸单元与伯胺反应(《医药化学杂志》37，2678(1994))，用碱和烷基化剂处理氨基被保护的氨基酸或其酯，进行N-烷基化作用。
氨基酸中的Nα-氨基以及β-Ala和γ-Abu氨基可以有效地被芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)等保护起来。在固相合成中优选用于保护氨基的基团是Fmoc。侧链中的官能团可以用不同基团以不同方式加以保护；Asp、Glu或Aad残基中的羧基被保护成叔丁基酯(OtBu)；Ser、Thr或Tyr残基中的羟基用叔丁基(tBu)加以保护；Hse残基中的羟基用三苯甲基(Trt)加以保护；His残基中的咪唑基、Dab、Orn或Lys残基中的侧链氨基或色氨酸残基中的吲哚基用Boc加以保护。请注意氨基酸残基可以用其他保护基团加以保护。
可以使用不同方法来活化羧基，包括苯并三唑-1-基-氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP)的使用；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲六氟磷酸酯(HATU)的使用；二异丙基碳二亚胺(DIC)的使用；N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳二亚胺(WSCI)的使用；二环己基碳二亚胺(DCC)的使用；二苯磷酰基叠氮化物(DPPA)的使用；这些试剂之一与1-羟基苯并三唑(HOBT)或N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)的组合；使用氯甲酸异丁酯等的混合酸酐法；一种氨基酸的使用，其中的α-羧基是五氟苯基酯(OPfp)的形式、对硝基苯基酯(ONP)的形式或N-羟基琥珀酰亚胺酯(OSu)的形式；这些氨基酸之一与HOBT的组合。如果必要的话，可以加入一种碱，例如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉(NMM)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)，以加速反应进行。
其中R1是N(R9)R10-CO-(其中R9和R10具有如上所定义的相同含义)的化合物可以通过不同方法制备，包括在搅拌下混合氨基酸(A)与一种试剂，例如N，N’-羰基二咪唑、光气、三光气或对硝基苯基氯碳酸酯，然后加入HN(R9)R10，使二肽单元与(R9)R10N＝C＝O或(R9)R10NC(＝O)Cl反应。
其中R1是R11O-CO-的化合物可以通过不同方法制备，包括使取代的苯丙氨酸酰胺与N-(CO2R11)-氨基酸偶联，使氨基酸(A)部分中的氨基与ClCO2R11反应。
为了制备其中R1是烷基、烯基或炔基的化合物，使用相应的具有根据需要被保护的取代基的烷基卤化物或醛以常用方式烷基化氨基酸(A)部分中的氨基，然后可选地进行去保护。
本发明化合物也可以利用下列实施例中描述的具体制备方法进行制备。
本申请所要求的优先权基础是日本专利申请Nos.255879/1997和186802/1998，其说明书的全部公开内容作为参考文献引用在此。
实施例在后面的内容中，参照实施例对本发明化合物的制备作更为具体地描述，本发明决不限于这些实施例。在下列实施例中，除非另有注解，氨基酸残基和Nα-氨基酸残基是L-型。
为了证明本发明化合物的实用性，对其典型实例对胃动素受体拮抗剂的作用进行了药理学试验，结果描述在“试验”下。实施例中所制备的化合物的化学结构式或化学名列在表A-1至A-7和表B-1和B-11中。表A-1实施例编号结构式或化学名1 Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH22 Phe-Tic-Tyr(3-tBu)-NH23 Phe-Thz-Tyr(3-tBu)-NH24 Phe-2-Abz-Tyr(3-tBu)-NH25 Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH26 Phe-D-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH27 Phe-Pro-Tyr(3-tBu)-NH28 Phe-D-Pro-Tyr(3-tBu)-NH29 Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-NH210Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH211Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH212Phe-Phg-Tyr-NH213Phe-Ala-Tyr(3-tBu)-NH214Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH215Val-Phg-Tyr(3-tBu)-NH216Leu-Phg-Tyr(3-tBu)-NH217Phe-Gly-Tyr(3-tBu)-NH2表A-2实施例编号 结构式或化学名18A Phe-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH218B Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH219 N-苄基-N-(4-吡啶基硫代乙酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH220 Phe-Phg-tYR(3-tBu)-OH21 Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH222 Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH223 Phe-Thi-Tyr(3-tBu)-NH224 Phe-β-Ala-Tyr(3-tBu)-NH225 Phe-γ-Abu-Tyr(3-tBu)-NH226 Phe-Aib-Tyr(3-tBu)-NH227 Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH228 Phe-Chg-Tyr(3-tBu)-NH229 Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH230 Phe-Tle-Tyr(3-tBu)-NH231 Phe-Asp-Tyr(3-tBu)-NH232 Phe-Glu-Tyr(3-tBu)-NH233 Phe-Aad-Tyr(3-tBu)-NH2表A-3实施例编号结构式或化学名34Phe-Asn-Tyr(3-tBu)-NH235Phe-Gln-Tyr(3-tBu)-NH236Phe-Cit-Tyr(3-tBu)-NH237Phe-Dab-Tyr(3-tBu)-NH238Phe-Orn-Tyr(3-tBu)-NH239Phe-Lys-Tyr(3-tBu)-NH240Phe-S6r-Tyr(3-tBu)-NH241Phe-Hse-Tyr(3-tBu)-NH242Phe-Thr-Tyr(3-tBu)-NH243Phe-Abu-Tyr(3-tBu)-NH244Phe-Nva-Tyr(3-tBu)-NH245Phe-Met-Tyr(3-tBu)-NH246Phe-His-Tyr(3-tBu)-NH247Phe-Trp-Tyr(3-tBu)-NH248Phe-Tiq-Tyr(3-tBu)-NH249N-(4-吡啶基硫代乙酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH250N-(1-苯并环丁烷羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2表A-4实施例编号 结构式或化学名51 N-(2-吲哚羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH252 Tyr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH253 Phg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH254 Thi-Phg-Tyr(3-tBu)-NH255 Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH256 His-Phg-Tyr(3-tBu)-NH257 N-((+)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH258 N-(2-联苯羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH259 β-Ala-Phg-Tyr(3-tBu)-NH260 Aib-Phg-Tyr(3-tBu)-NH261 Ile-Phg-Tyr(3-tBu)-NH262 Chg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH263 Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH264 Tle-Phg-Tyr(3-tBu)-NH265 Asp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH266 Aad-Phg-Tyr(3-tBu)-NH267 Asn-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2表A-5实施例编号 结构式或化学名68 Gln-Phg-Tyr(3-tBu)-NH269 Cit-Phg-Tyr(3-tBu)-NH270 Dab-Phg-Tyr(3-tBu)-NH271 Lys-Phg-Tyr(3-tBu)-NH272 Ser-Phg-Tyr(3-tBu)-NH273 Hse-Phg-Tyr(3-tBu)-NH274 Thr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH275 Abu-Phg-Tyr(3-tBu)-NH276 Nva-Phg-Tyr(3-tBu)-NH277 Met-Phg-Tyr(3-tBu)-NH278 Pro-Phg-Tyr(3-tBu)-NH279 Hyp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH280 Tic-Phg-Tyr(3-tBu)-NH281 Tiq-Phg-Tyr(3-tBu)-NH282 2-Abz-Phg-Tyr(3-tBu)-NH283 Hph-Phg-Tyr(3-tBu)-NH284 N-(α-甲基氢化肉桂酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2表A-6实施例编号 结构式或化学名85 N-(α-甲基肉桂酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH286 N-(3-喹啉羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH287 N-(3-呋喃丙烯酰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH288 Phe-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH289 Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH290 N-(α-甲基氢化肉桂酰)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH291 Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH292 Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe93 Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe94 Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe95 N-乙酰基-反式Hyp(O-苄基)-Tyr(3-tBu)-NHMe96 Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH297 N-(苄氨基羰基)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH298 N-(苄氧基羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe99 N-(苄氧基羰基)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2100N-((R)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2101N-((S)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2102N-((R)-3-苯基丁酰)-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2表A-7实施例编号 结构式或化学名103 N-((S)-3-苯基丁酰)-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2104 L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2105 α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2106 α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2107 N-((S)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2108 N-((R)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2109 N-(β-氨基氢化肉桂酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH21l0 N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2111 N-(2-氨基-3-苯丙基)-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2112 N-(苯基丙酮酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2113 N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2114 N-Me-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2115 N-(3-苯丁基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2116 N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH22-[(2-氨基-3-苯丙基)氨基]-N-[2-氨基-1-[(3-叔丁117 基-4-羟苯基)甲基]乙基]-3-甲基丁酰胺N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-118 (N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺119 Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2120 N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-Me-苯丙氨酰氨基)丁酰胺121 N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺表B-1


表B-2


表B-3


表B-4


表B-5


表B-6


表B-7 表B-8


表B-9 表B-10



表B-11

在下列实施例中，用下列方法a-e之一测量HPLC保留时间(RT，分钟)。
方法a使用Waters μBONDASPHERE 5μC18 300(300埃，3.9×150mm)柱，用HITACHI L-6300进行HPLC。洗脱溶液A是0.1％三氟乙酸(TFA)的蒸馏水溶液，洗脱溶液B是0.1％TFA的乙腈(MeCN)溶液。线性梯度为0-70％溶液B，以1ml/min的流速洗脱35分钟。检测波长为280nm(UV)。
方法b同方法a，但是线性梯度为0-60％溶液B，以1ml/min的流速洗脱30分钟。
方法c同方法a，但是线性梯度为20-60％溶液B，以1ml/min的流速洗脱40分钟。
方法d同方法a，但是使用Waters μBONDASPHERE 5μC18 100A(100埃，3.9×150mm)柱。
方法e同方法a，但是用SHIMADZU LC-10AD进行HPLC。
如果必要的话，粗产物用HPLC纯化，使用YMC-Pack ODS(120埃，250×20mm I.D.)柱，用Waters 600E或Gilson 306进行该HPLC。洗脱溶液A是0.1％TFA的蒸馏水溶液，洗脱溶液B是0.1％TFA的MeCN溶液。线性梯度所用流速为10ml/min，检测波长为280nm(UV)。
使用SHIMADZU GCMS-QP1000或GCMS-QP5050A通过EI-MS法，或者使用JASCO 70-250SEQ通过FAB-MS法，进行质谱(MA)分析。
用下列方法f或g测量NMR。
方法f使用Burucher DX-500(500Mhz)作为测量仪器。
方法g使用JEOL JNM-EX-270(270Mhz)作为测量仪器。
不同商业树脂适宜用作固相，包括NovaBiochem的Rink酰胺树脂、连接到Bachem的氨基甲基树脂上的Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)-二苯甲胺和Watanabe Kagaku K.K.的Wang树脂，它们在下列实施例中酌情使用。
固相合成中的偶联适宜用下列第一种至第四种方法进行，它们在下列实施例中酌情使用。
方法1使用1.5-2当量的酸组分(例如氨基酸、Nα-取代的氨基酸或羧酸)、3当量的BOP和3当量的HOBT(相对于树脂而言)、用于0.1mmol树脂的3ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和6当量的NMM，摇动1.5-2小时。
方法2使用1.5-2当量的酸组分和3当量的HATU(相对于树脂而言)、用于0.1mmol树脂的3ml DMF和6当量的NMM，摇动1.5-2小时。
方法3使用1.5-2当量的酸组分和3当量的HOBT(相对于树脂而言)、用于0.1mmol树脂的3ml DMF和3.2当量的DIC，摇动2小时。
方法4使用5当量的酸组分和0.1当量的DMAP(相对于树脂而言)、用于0.1mmol树脂的3ml DMF和5当量的DIC，摇动4小时。
方法5使用2当量的酸组分的活性酯(例如Pfp酯)和3当量的HOBT(相对于树脂而言)、用于0.1mmol树脂的3ml DMF，摇动2小时。
对构造Nα-取代的氨基酸残基来说，下面描述的第六种方法是适宜的，在下列实施例中酌情使用。
方法6使用10当量的取代或未取代的溴乙酸、用于0.1mmol树脂的3ml DMF和13当量的DIC，摇动30分钟；过滤后，在相同条件下进行再酰化作用，用DMF反复洗涤；向混合物中加入60当量溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的胺，摇动2小时。
下面是固相合成的一个具体操作。反应容器装有一种固相树脂，例如Rink酰胺树脂，它在加入一种适当的溶剂后溶胀，例如DMF；随后，加入20％哌啶/DMF，用DMF反复洗涤。用方法1偶联酸组分与经过洗涤的混合物。利用第一种至第六种偶联方法之一，反复操作多次，以偶联酸组分。去保护和断开树脂产物的步骤顺序是不固定的，可以互换顺序或同时进行。在室温下，在95％ TFA的水溶液中摇动30-45分钟，由此完成断开步骤。断开步骤结束后，滤出树脂，浓缩滤液，在减压下干燥，得到粗产物形式的苯乙胺衍生物。
下面是可以用来在固相合成中去保护氨基酸的一个具体方法。如果树脂的用量是0.025-0.1mmol，由下列步骤组成的方法可以除去Fmoc基团加入用于0.1mmol树脂的5ml 20％哌啶/DMF，摇动5分钟，过滤，然后加入另一份5ml 20％哌啶/DMF，摇动20-30分钟，过滤，用DMF反复洗涤。如果树脂的用量是0.2mmol，由下列步骤组成的方法可以除去Fmoc基团加入7ml 20％哌啶/DMF，摇动5分钟，过滤，然后加入另一份7ml 20％哌啶/DMF，过滤，用DMF反复洗涤。在断开步骤中可以除去Boc、tBu和Trt，去保护和断开是同时进行的。
实施例1Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Tyr(3-tBu)-OMe的合成向25.0g(0.108mol)Tyr-OMe HCl的500ml乙酸叔丁酯溶液中加入18ml(0.204mol)70％HCl，混合物在室温下搅拌4天。反应混合物在减压下浓缩，将所得残余物溶于400ml乙酸乙酯；其后，将该溶液倒入800ml饱和NaHCO3水溶液，混合物搅拌。取出有机层，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得残余物中加入500ml乙醚，混合物在室温下搅拌过夜。过滤回收沉淀出来的晶体，得到10.9g(40％)Tyr(3-tBu)-OMe。NMR(方法g、DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，1.85(3H，brs)，2.81(1H，dd，J＝14.0，7.6Hz)，3.02(1H，dd，J＝14.0，5.1Hz)，3.70(1H，dd，J＝7.6，5.1Hz)，3.73(3H，s)，6.57(1H，d，J＝8.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.04(1H，d，J＝1.8Hz)(2)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH的合成在冰冷却下，向2.0g(8.0mmol)Tyr(3-tBu)-OMe的40ml甲醇溶液中滴加8.8ml 1N氢氧化钠水溶液，混合物搅拌2小时，然后再在室温下搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩，在冰冷却下加入1N HCl，调节至9；向保持在pH 8-9下的反应物中交替滴加Fmoc-OSu的1，4-二噁烷(40ml)溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，混合物在室温下搅拌1天。用盐酸调至酸性后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。使所得粗产物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂是乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1和添加了乙酸的乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)；为了除去洗脱中所用的乙酸，将洗脱部分用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到2.3g(产率61％)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。NMR(方法g、CDCl3)δ1.38(9H，s)，3.09(2H，m)，4.19(1H，m)，4.39(2H，d，J＝7Hz)，4.64(1H，m)，5.19(1H，d，J＝8Hz)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，br s)，7.26-7.77(8H，m)(3)Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在反应容器中装入22mg(0.1mmol)Rink酰胺树脂(0.45mmol/g)；用DMF溶胀后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法1偶联Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法2偶联Fmoc-Hyp-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂再次用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法2偶联Boc-Phe-OH。反应结束后，过滤，用DMF洗涤，再用二氯甲烷(DCM)洗涤，用3ml 95％TFA水溶液进行断开。反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于2ml DMF，然后用HPLC纯化。收集活性部分，浓缩并冷冻干燥，得到23.2mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法b)RT17.15FAB-MS497(M+H+)NMR(方法f、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，1.75(1H，ddd，J＝13，8，5Hz)，2.00(1H，dd、J＝13，8Hz)，2.76(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.86(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.92(1H，dd，J＝14，7Hz)，3.09(1H，dd，J＝14，6Hz)，3.18(1H，dd，J＝10，4Hz)，3.54(1H，d，J＝10Hz)，4.25(1H，brs)，4.29-4.38(2H，m)，
4.46(1H，dd，J＝8，8Hz)，5.13(1H，d，J＝3Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.01(1H，d，J＝2Hz)，7.02(1H，s)、7.23-7.43(6H，m)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.09(3H，brs)，9.09(1H，s)实施例2Phe-Tic-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tic-OH代替实施例1(3)中所用的FmoC-Hyp-OH，重复实施例1的操作，得到34.4mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法b)RT21.56FAB-MS543(M+H+)NMR(方法g、DMSO-d6)δ 1.30(9H，s)，2.58-3.24(6H，m)，4.27-4.85(5H，m)，6.56-7.41(14H，m)，7.81-8.36(4H，m)，9.09-9.11(1H，m)实施例3Phe-Thz-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Thz-OH代替实施例1(3)中所用的Fmoc-Hyp-OH，重复实施例1的操作，得到20.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法 b)RT19.31FAB-MS499(M+H+)NMR(方法g、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.70-3.15(6H，m)，4.16(1H，d，J＝9Hz)，4.39(1H，m)，4.62(1H，m)，4.82(1H，t，J＝7Hz)，5.02(1H，d，J＝9Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.82-7.41(9H，m)，8.00-8.13(4H，m)，9.10(1H，s)实施例4Phe-2-Abz-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-2-Abz-OH代替实施例1(3)中所用的Fmoc-Hyp-OH，重复实施例1的操作，得到6.9mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法b)RT20.99FAB-MS503(M+H+)NMR(方法g、DMSO-d6)δ1.29(9H，s)，2.81-3.10(4H，m)，
4.28(1H，m)、4.52(1H，m)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.68(11H，m)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，8.31(2H，brs)，8.67(1H，d，J＝8Hz)，9.10(1H，s)，11.27(1H，s)实施例5Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Phg-OH代替实施例1(3)中所用的Fmoc-Hyp-OH，重复实施例1的操作(但是Fmoc-Phg-OH和Boc-Phe-OH的偶联按方法1进行)，得到17.7mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法b)RT19.52FAB-MS517(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.74(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，5Hz)，2.92(1H，dd，J＝14，8Hz)，3.07(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.17(1H，brs)，4.39(1H，ddd，J＝8，8，5Hz)，5.60(1H，d，J＝8Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，dd，J＝8，1Hz)，6.98(1H，s)，7.06(1H，d，J＝1Hz)，7.10-7.50(11H，m)，8.09(3H，brs)，8.48(1H，d，J＝8Hz)，9.06(1H，d，J＝8Hz)，9.09(1H，s)实施例6Phe-D-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Fmoc-D-Hyp-OH的合成在搅拌下，将262mg(2.0mmol)D-Hyp-OH溶于5ml饱和碳酸氢钠水溶液，在冰冷却下滴加742mg(2.2mmol)Fmoc-OSu和10ml 1，4-二噁烷的混合物；其后，混合物在室温下搅拌3天。在此期间，酌情加入饱和碳酸氢钠水溶液，以保持反应混合物的pH在8-9。在冰冷却下用盐酸调酸性后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂是氯仿和添加了乙酸的氯仿∶甲醇＝10∶1)；为了除去洗脱中所用的乙酸，将洗脱部分在减压下浓缩一次，再次溶于乙酸乙酯；其后，溶液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到660mg(93％)无色粉末。
NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.89-2.29(2H，m)，3.26-3.56(3H，m)，4.10-4.47(4H，m)，5.15(1H，br s)，7.28-7.94(8H，m)，12.64(1H，brs)(2)Phe-D-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在反应容器中装入213mg(0.1mmol)Rink酰胺树脂(0.47mmol/g)；用DMF溶胀后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法1偶联Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法2偶联Fmoc-D-Hyp-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法2偶联Fmoc-Phe-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂再次用哌啶处理以除去Fmoc。反应结束后，过滤，用DMF洗涤，再用DCM洗涤，用3ml 95％TFA水溶液进行断开。反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于2mlDMF，然后用HPLC纯化。收集活性部分，浓缩并冷冻干燥，得到21.5mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法 d)RT16.68FAB-MS497(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，1.45-1.76(2H，m)，2.62-3.09(4H，m)，3.59-4.78(6H，m)，5.14(1H，br s)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.82(1H，d，J＝6Hz)，7.00(1H，s)，7.13(2H，s)，7.23-7.36(5H，m)，8.16(3H，brs)，8.41(1H，d，J＝9Hz)，9.08(1H，s)实施例7Phe-Pro-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Pro-OH·AcOEt代替实施例6(2)中所用的Fmoc-D-Hyp-OH，重复实施例6(2)的操作，得到27.0mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法 b)RT18.87FAB-MS481(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，1.38-2.10(4H，m)，2.75(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.84-3.85(5H，m)，4.25-4.49(3H，m)，
6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.82-7.35(9H，m)，7.70-8.30(4H，m)，9.09(1H，s)实施例8Phe-D-Pto-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-D-Pro-OH·AcOEt代替实施例6(2)中所用的Fmoc-D-Hyp-OH，重复实施例6(2)的操作，得到33.6mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法 b)RT19.87FAB-MS481(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，1.41-2.04(4H，m)，2.55-3.51(6H，m)，4.15-4.70(3H，m)，6.61-6.67(1H，m)，6.80-6.83(1H，m)，6.98-7.01(1H，m)，7.12-7.34(7H，m)，8.02-8.39(4H，m)，9.08(1H，s)实施例9Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-NH2(1)Z-Tyr(3-tBu)-OMe的合成在冰冷却下，向Tyr(3-tBu)-OMe(1.1g)的H2O(10ml)溶液中加入0.7g(6.57mmol)NaHCO3和0.92ml(6.57mmol)Z-Cl，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到1.44g(85％)Z-Tyr(3-tBu)-OMe。
NMR(方法 g、CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.04(2H，brd，J＝5.6Hz)，3.72(3H，s)，4.57-4.68(1H，m)，4.97(1H，brs)，5.10(2H，s)，5.20(1H，brd，J＝7.9Hz)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-7.41(5H，m)(2)Z-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe的合成在室温下，向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(0.4g)的丙酮(3ml)溶液中加入0.22g(1.56mmol)K2CO3和0.65ml(10.4mmol)甲基碘，混合物加热回流5小时。反应混合物在减压下浓缩，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到0.10g(24％)Z-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe。
NMB(方法 g、CDCl3)δ1.33(9H，s)，3.05(2H，brd，J＝5.6Hz)，3.72(3H，s)，3.81(3H，s)，4.57-4.68(1H，m)，5.10(2H，s)，5.19(1H，brd，J＝7.9Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-7.40(5H，m)(3)Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe的合成在室温下，向Z-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe(0.17g)的甲醇(2ml)溶液中加入10％钯碳(0.02g)，混合物在氢气下搅拌20小时。反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂是乙酸乙酯)，得到88mg(77％)Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe。
EI-MS265(M+)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.35(9H，s)，2.81(1H，dd，J＝13.6，7.8Hz)，3.02(1H，dd，J＝13.6，5.0Hz)，3.67-3.71(1H，m)，3.73(3H，s)，3.81(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)(4)Fmoc-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OH的合成在冰冷却下，向87mg(0.33mmol)Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe的2ml甲醇溶液中滴加0.4ml(0.4mmol)1N氢氧化钠水溶液，混合物搅拌1小时，然后在室温下再搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩，加入1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液调至pH9。向该反应混合物中滴加122mg(0.36mmol)Fmoc-OSu的2ml 1，4-二噁烷溶液，混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用盐酸调酸性，用乙酸乙酯萃取；乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。所得粗产物用制备型薄层色谱法纯化(展开溶剂是CHCl3和CHCl3∶甲醇＝4∶1)，得到125mg(80％)Fmoc-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OH。
NMR(方法 g、CDCl3)δ1.33(9H，s)，2.99-3.21(2H，m)，3.76(3H，s)，4.12(1H，m)，4.32(2H，m)，4.57(1H，br s)，
5.25(1H，d，J＝6Hz)，6.74(1H，d、J＝8Hz)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，br s)，7.22-7.74(8H，m)(5)Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-NH2的合成用Fmoc-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OH代替实施例5中所用的Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH，并使用213mg(0.1mmol)Rink酰胺树脂(0.47mmol/g)作为树脂，重复实施例5的操作，得到18.8mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 e)RT22.70FAB-MS531(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.78(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.90(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.94(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.04(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.69(3H，s)，4.17(1H，brs)，4.43(1H，ddd，J＝14，9，8Hz)，5.60(1H，d，J＝8Hz)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，7.01(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.15(1H，d，J＝1Hz)，7.17-7.48(11H，m)，8.08(3H，brs)，8.54(1H，d，J＝8Hz)，9.06(1H，d，J＝8Hz)实施例10Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Phe-OH代替实施例5中所用的Fmoc-Phg-OH，并使用213mg(0.1mmol)Rink酰胺树脂(0.47mmol/g)作为树脂，重复实施例5的操作，得到20.5mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法 e)RT19.41FAB-MS531(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.74(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.82(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.87(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.03(1H，dd，J＝14，4Hz)，3.10(1H，dd，J＝14，4Hz)，4.00(1H，brs)，4.40(1H，ddd，J＝8，8，5Hz)，4.61(1H，ddd，J＝9，8，4Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.15-7.28(10H，m)、7.30(1H，s)，7.98(3H，brs)，8.23(1H，d，J＝8Hz)，8.66(1H，d，J＝8Hz)、9.07(1H，s)实施例11Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Val-OH代替实施例5中所用的Fmoc-Phg-OH，并使用213mg(0.1mmol)Rink酰胺树脂(0.47mmol/g)作为树脂，重复实施例5的操作，得到28.4mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 e)RT18.68FAB-MS483(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ0.83(3H，d，J＝7Hz)，0.84(3H，d，J＝7Hz)，1.31(9H，s)，1.96(1H，dqq，J＝7，6，6Hz)，2.71(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.86(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.88(1H，dd，J＝14，8Hz)，3.03(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.13(1H，brs)，4.25(1H，dd，J＝9，6Hz)，4.40(1H，ddd，J＝9，8，6Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.99(1H，s)，7.05(1H，d，J＝2Hz)，7.13-7.25(5H，m)，7.35(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.07(3H，brs)，8.43(1H，d，J＝9Hz)，9.08(1H，s)实施例12Phe-Phg-Tyr-NH2用Fmoc-Tyr(tBu)-OH代替实施例5中所用的Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH，并使用213mg(0.1mmol)Rink酰胺树脂(0.47mmol)作为树脂，重复实施例5的操作，得到21.7mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 e)RT13.40FAB-MS461(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ2.73(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，5Hz)，2.93(1H，dd，J＝14，8Hz)，3.07(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.17(1H，dd，J＝8，5Hz)，4.39(1H，ddd，J＝8，8，5Hz)，5.59(1H，d，J＝8Hz)，6.63(2H，d)，6.99(1H，s)，7.03(2H，d)，7.20-7.50(11H，m)，8.05(3H，brs)，
8.45(1H，d，J＝8Hz)， 9.06(1H，d，J＝8Hz)， 9.16(1H，s)实施例13Phe-Ala-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Ala-OH·H2O代替实施例6(2)中所用的Fmoc-D-Hyp-OH，重复实施例6(2)的操作(但是用方法1偶联Fmoc-Ala-OH·H2O和Fmoc-Phe-OH)，得到27.8mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 e)RT17.82FAB-MS455(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.22(3H，d，J＝6Hz)，1.31(9H，s)，2.71(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.86(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.87(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.06(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.04(1H，brs)，4.30-4.40(2H，m)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.03(1H，d，J＝2Hz)，7.04(1H，s)，7.17-7.27(5H，m)，7.39(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.06(3H，brs)，8.58(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)实施例14Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Leu-OH代替实施例13中所用的Fmoc-Ala-OH·H2O，重复实施例13的操作，得到31.6mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 e)RT20.02FAB-MS497(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ0.86(3H，d，J＝6Hz)，0.89(3H，d，J＝6Hz)，1.31(9H，s)，1.43(2H，dd，J＝7，7Hz)，1.61(1H，tqq，J＝7，6，6Hz)，2.73(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.81-2.93(2H，m)，3.09(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.04(1H，brs)，4.31-4.42(2H，m)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.02(1H，d，J＝2Hz)，7.03(1H，s)，7.18-7.26(5H，m)，7.37(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.05(3H，brs)，8.56(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)实施例15Val-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
用Fmoc-Val-OH代替实施例6(2)中所用的Fmoc-Phe-OH，还用Fmoc-Phg-OH代替Fmoc-D-Hyp-OH，重复实施例6(2)的操作(但是用方法1偶联Fmoc-Val-OH和Fmoc-Phg-OH)，得到18.2mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 e)RT17.64FAB-MS469(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ0.90(3H，d，J＝7Hz)，0.91(3H，d，J＝7Hz)，1.31(9H，s)，2.02(1H，m)，2.72(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.87(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.77(1H，m)，4.42(1H，m)，5.61(1H，d，J＝8Hz)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，6.80(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.99-7.01(2H，m)，7.25-7.45(6H，m)，8.03(3H，br s)，8.46(1H，d，J＝8Hz)，8.94(1H，d，J＝8Hz)，9.07(1H，s)实施例16Leu-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Leu-OH代替实施例6(2)中所用的Fmoc-Phe-OH，还用Fmoc-Phg-OH代替Fmoc-D-Hyp-OH，重复实施例6(2)的操作(但是用方法1偶联Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Phg-OH)，得到19.3mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 e)RT18.74FAB-MS483(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ0.87(3H，d，J＝7Hz)，0.89(3H，d，J＝7Hz)，1.32(9H，s)，1.50-1.65(3H，m)，2.73(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.87(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.93(1H，m)，4.41(1H，m)，5.59(1H，d，J＝8Hz)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，dd，J＝8，1Hz)，6.99-7.01(2H，m)，7.28-7.44(6H，m)，8.06(3H，br s)，8.43(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)，9.09(1H，d，J＝8Hz)实施例17Phe-Gly-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Gly-OPfp代替实施例5中所用的Fmoc-Phg-OH，并使用213mg(0.1mmol)Rink酰胺树脂(0.47mmol/g)作为树脂，重复实施例5的操作(但是用方法5偶联Fmoc-Gly-OPfp)，得到20.8mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 d)RT17.23FAB-MS441(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.64(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.88(1H，dd，J＝14，5Hz)，2.91(1H，dd，J＝14，8Hz)，3.07(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.65(1H，dd，J＝17，6Hz)，3.90(1H，dd，J＝17，6Hz)，4.07(1H，brs)，4.36(1H，ddd，J＝9，8，5Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.01(1H，d，J＝1Hz)，7.06(1H，s)，7.20-7.35(5H，m)，7.45(1H，s)，8.10(3H，brs)，8.19(1H，d，J＝8Hz)、8.62(1H，dd，J＝6，6Hz)，9.09(1H，s)实施例1818APhe-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH218BPhe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反应容器中装入213mg(0.1mmol)Rink酰胺树脂(0.47mmol/g)；用DMF溶胀后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法1偶联Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，使用α-溴苯基乙酸和40％甲胺水溶液，用方法6进行偶联，以构造Nα-取代的氨基酸残基。过滤并用DMF洗涤后，用方法2偶联Boc-Phe-OH。反应结束后，过滤，用DMF和DCM洗涤，然后用3ml 95％TFA水溶液进行断开。反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于2ml DMF，然后用HPLC纯化。收集活性部分，浓缩并冷冻干燥，得到标题化合物的TFA盐，分别为21.9mg(18A)和12.9mg(18B)。18A HPLC(方法 c)RT16.64FAB-MS531(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.27(9H，s)，2.45(3H，s)，2.62-3.11(4H，m)，4.60(2H，m)，6.07(1H，s)，6.41(2H，d，J＝7Hz)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，7.05-7.32(11H，m).8.29(3H，br s)，8.39(1H，d、J＝9Hz)，9.13(1H，s)18B HPLC(方法 c)RT14.20FAB-MS531(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.28(9H，s)，2.47(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.87(1H，dd，J＝14，5Hz)，2.96(2H，d，J＝7Hz)，4.42(1H，ddd，J＝5，9，8Hz)，4.49(1H，brs)，6.27(1H，s)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.00(1H，s)，7.05-7.36(11H，m)，7.45(1H，s)，8.14(3H，brs)，8.32(1H，d，J＝8Hz)，9.04(1H，s)实施例19N-苄基-N-(4-吡啶基硫代乙酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反应容器中装入213mg(0.1mmol)Rink酰胺树脂(0.47mmol/g)；用DMF溶胀后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法1偶联Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，使用α-溴苯基乙酸和苄胺，用方法6进行偶联，以构造Nα-取代的氨基酸残基。过滤并用DMF洗涤后，加入1.5ml DMF、1.5ml NMM和34mg(0.2mmol)4-吡啶基硫代乙酸的混合物和114mg(0.3mmol)HATU，然后摇动2小时进行偶联。反应结束后，过滤，用DMF、DCM和甲醇洗涤，干燥树脂。用3ml 95％TFA水溶液进行断开。反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于2mlDMF，然后用HPLC纯化。收集活性部分，浓缩并冷冻干燥，得到19.8mg标题化合物的TFA盐，为非对映异构体的混合物。HPLC(方法 b)RT22.90，23.39FAB-MS611(M+H+)实施例20Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-OH使用274mg(0.2mmol)Wang树脂(0.73mmol/g)作为树脂，重复实施例5的操作(但是用方法4偶联Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH)，得到31.2mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 b)RT20.62FAB-MS518(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.82(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.94(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.04(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.10(1H，brs)，4.35(1H，ddd，J＝8，8，5Hz)，5.61(1H，d，J＝8Hz)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.84(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.04(1H，d，J＝1Hz)，7.15-7.45(10H，m)，ca7.9(ambiguous，br)，8.68(1H，d，J＝8Hz)，9.02(1H，d，J＝8Hz)，9.14(1H，s)实施例21Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tyr(tBu)-OH代替实施例5中所用的Fmoc-Phg-OH，并使用107mg(0.05mmol)Rink酰胺树脂(0.47mmol/g)作为树脂，重复实施例5的操作(但是在断开后，将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于3ml甲醇，然后再在减压下浓缩)，得到15.8mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 18.78FAB-MS547(M+H+)实施例22Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Hph-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到19.4mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 21.53FAB-MS545(M+H+)实施例23Phe-Thi-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Thi-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到21.5mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 19.65
FAB-MS537(M+H+)实施例24Phe-β-Ala-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-β-Ala-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到29.4mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.51FAB-MS455(M+H+)实施例25Phe-γ-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-γ-Abu-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到34.4mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.59FAB-MS469(M+H+)实施例26Phe-Aib-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Aib-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到27.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 19.82FAB-MS469(M+H+)实施例27Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Ile-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作(但是用方法5偶联Fmoc-Ile-OPfp)，得到18.9mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 19.35FAB-MS497(M+H+)实施例28Phe-Chg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Chg-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作。将粗产物溶于DMSO，用HPLC纯化；收集活性部分，浓缩并冷冻干燥，得到10.1mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 e)RT20.54FAB-MS523(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ0.82-1.20(5H，m)，1.31(9H，s)，1.46-1.73(6H，m)，2.70(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.82-2.90(2H，m)，3.02(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.10(1H，br s)，4.24(1H，t，J＝8Hz)，4.42(1H，dd，J＝13，5Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.00(1H，s)，7.04(1H，d，J＝1Hz)，7.18(5H，s)，7.34(1H，s)，8.01-8.04(4H，m)，8.42(1H，d，J＝9Hz)，9.07(1H，s)实施例29Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Cha-OH代替实施例28中所用的Fmoc-Chg-OH，重复实施例28的操作，得到10.0mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 e)RT22.35FAB-MS537(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ0.81-1.25(5H，m)，1.31(9H，s)，1.40-1.77(8H，m)，2.68-2.89(3H，m)，3.09(1H，dd，J＝14，4Hz)，4.02(1H，br s)，4.33-4.38(2H，m)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.01-7.04(2H，m)，7.23(5H，s)，7.35(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.03(3H，br s)，8.55(1H，d，J＝8Hz)，9.07(1H，s)实施例30Phe-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tle-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到23.8mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 18.87FAB-MS497(M+H+)实施例31
Phe-Asp-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Asp(OtBu)-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，并使用MeCN代替甲醇溶解残余物，重复实施例21的操作，得到30.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.13FAB-MS499(M+H+)实施例32Phe-Glu-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Glu(OtBu)-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，并使用MeCN代替甲醇作为溶剂溶解残余物，重复实施例21的操作，得到28.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.37FAB-MS513(M+H+)实施例33Phe-Aad-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Aad(OtBu)-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，并使用MeCN代替甲醇作为溶剂溶解残余物，重复实施例21的操作，得到31.8mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.54FAB-MS527(M+H+)实施例34Phe-Asn-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Asn-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到21.5mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.04FAB-MS498(M+H+)实施例35Phe-Gln-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Gln-OPfp代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作(但是用方法5偶联Fmoc-Gln-OPfp)，得到27.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.90FAB-MS512(M+H+)实施例36Phe-Cit-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Cit-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到25.6mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.68FAB-MS541(M+H+)实施例37Phe-Dab-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Dab(Boc)-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到29.1mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.07FAB-MS484(M+H+)实施例38Phe-Orn-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Orn(Boc)-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到33.7mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.04FAB-MS498(M+H+)实施例39Phe-Lys-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Lys(Boc)-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到29.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.49FAB-MS512(M+H+)实施例40
Phe-Ser-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Ser(tBu)-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到25.5mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.31FAB-MS471(M+H+)实施例41Phe-Hse-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Hse(Trt)-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作。浓缩断开的鸡尾产物后，用二乙醚再次进行沉淀，得到7.8mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.64FAB-MS485(M+H+)实施例42Phe-Thr-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Thr(tBu)-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到24.1mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.40FAB-MS485(M+H+)实施例43Phe-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Abu-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到19.6mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 18.55FAB-MS469(M+H+)实施例44Phe-Nva-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Nva-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到19.8mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 18.82
FAB-MS483(M+H+)实施例45Phe-Met-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Met-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到24.3mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 18.79FAB-MS515(M+H+)实施例46Phe-His-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-His(Boc)-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到26.7mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.78FAB-MS521(M+H+)实施例47Phe-Trp-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Trp(Boc)-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到14.5mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 20.76FAB-MS570(M+H+)实施例48Phe-Tiq-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tiq-OH代替实施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例21的操作，得到23.7mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 21.87FAB-MS543(M+H+)实施例49N-(4-吡啶基硫代乙酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反应容器中装入连接到氨基甲基树脂(0.55mol/g)上的91mg(0.05mmol)Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)二苯甲胺；用DMF溶胀后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法1偶联Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法3偶联Fmoc-Phg-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂再次用哌啶处理以除去Fmoc。随后，加入1.5ml DMF、0.5ml NMM和17mg(0.1mmol)4-吡啶基硫代乙酸的混合物以及23mg(0.15mmol)HOBT和25ml(0.16mmol)DIC，然后摇动2小时进行偶联。反应结束后，过滤，用DMF、DCM和甲醇洗涤，随后干燥树脂。也用3ml 95％TFA水溶液进行断开。反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于3ml甲醇，然后再在减压下浓缩，得到27.8mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法a)RT 17.55FAB-MS521(M+H+)实施例50N-(1-苯并环丁烷羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用1-苯并环丁烷羧酸代替实施例49中所用的4-吡啶基硫代乙酸，重复实施例49的操作(但是用方法3偶联1-苯并环丁烷羧酸)，得到23.8mg标题化合物，为非对映异构体的混合物。
HPLC(方法a)RT 23.43、23.68FAB-MS500(M+H+)实施例51N-(2-吲哚羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用2-吲哚羧酸代替实施例50中所用的1-苯并环丁烷羧酸，重复实施例50的操作，得到8.0mg标题化合物。
HPLC(方法a)RT 24.64FAB-MS513(M+H+)实施例52Tyr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反应容器中装入连接到氨基甲基树脂(0.55mol/g)上的91mg(0.05mmol)Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)二苯甲胺；用DMF溶胀后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法1偶联Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法3偶联Fmoc-Phg-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法3偶联Fmoc-Tyr(tBu)-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂再次用哌啶处理以除去Fmoc。反应结束后，用DCM和甲醇洗涤，随后干燥树脂。用2ml 95％TFA水溶液进行断开。反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于3ml甲醇，然后再在减压下浓缩，得到26.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法a)RT 17.43FAB-MS533(M+H+)实施例53Phg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Phg-OH代替实施例52中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例52的操作，得到23.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法a)RT 18.42FAB-MS503(M+H+)实施例54Thi-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Thi-OH代替实施例52中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例52的操作，得到27.4mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法a)RT 18.43FAB-MS523(M+H+)实施例55Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Trp(Boc)-OH代替实施例52中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例52的操作，得到20.9mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法a)RT 19.84FAB-MS556(M+H+)实施例56His-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
用Fmoc-His(Boc)-OH代替实施例52中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重复实施例52的操作，得到14.4mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法a)RT 15.12FAB-MS507(M+H+)实施例57N-((±)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用(±)-3-苯基丁酸代替实施例50中所用的1-苯并环丁烷羧酸，并使用107mg(0.05mmol)Rink酰胺树脂(0.47mmol/g)作为树脂，重复实施例50的操作(但是用方法1偶联Fmoc-Phg-OH，用方法2偶联3-苯基丁酸)，得到18.1mg标题化合物。
HPLC(方法a)RT 25.19FAB-MS516(M+H+)实施例58N-(2-联苯羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用2-联苯基羧酸代替实施例57中所用的3-苯基丁酸，重复实施例57的操作，得到15.1mg标题化合物。
HPLC(方法a)RT 26.23FAB-MS550(M+H+)实施例59β-Ala-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反应容器中装入连接到氨基甲基树脂(0.55mol/g)上的45mg(0.025mmol)Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)二苯甲胺；用DMF溶胀后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法1偶联Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法3偶联Fmoc-Phg-OH。用DMF、DCM和甲醇洗涤后，将树脂干燥。
将干燥过的树脂转移至ACT-496 MOS型反应容器(AdvancedChemTech产品)中。用DMF溶胀后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，加入0.5ml Fmoc-β-Ala-OH、HOBT与DMF的混合物(Fmoc-β-Ala-OH为0.050mmol，HOBT为0.075mmol)以及0.25ml DIC/DMF(DIC为0.080mmol)，然后摇动2小时。过滤并用DMF洗涤后，树脂再次用哌啶处理以除去Fmoc。反应结束后，用DCM洗涤，用1ml 95％TFA水溶液进行断开。过滤回收反应混合物后，另加入1ml 95％TFA水溶液，然后摇动30分钟。合并滤液，在减压下浓缩，将残余物溶于3ml甲醇，再次浓缩，得到13.4mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.72FAB-MS441(M+H+)实施例60Aib-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Aib-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到15.3mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.12FAB-MS455(M+H+)实施例61Ile-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Ile-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到15.4mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 18.25FAB-MS483(M+H+)实施例62Chg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Chg-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到12.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 19.61FAB-MS509(M+H+)实施例63Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Cha-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到16.7mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 21.34FAB-MS523(M+H+)实施例64Tle-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tle-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到14.9mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 18.02FAB-MS483(M+H+)实施例65Asp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作(但是在偶联Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp时不加入0.25ml DIC/DMF)，得到18.1mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.42FAB-MS485(M+H+)实施例66Aad-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Aad(OtBu)-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到16.8mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.79FAB-MS513(M+H+)实施例67Asn-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Asn-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到17.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.17FAB-MS484(M+H+)实施例68
Gln-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Gln-OPfp代替实施例65中所用的Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp，重复实施例65的操作，得到15.9mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.39FAB-MS498(M+H+)实施例69Cit-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Cit-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到15.3mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.36FAB-MS527(M+H+)实施例70Dab-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Dab(Boc)-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到15.3mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 15.28FAB-MS470(M+H+)实施例71Lys-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Lys(Boc)-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到16.8mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 15.21FAB-MS498(M+H+)实施例72Ser-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Ser(tBu)-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到15.4mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.30FAB-MS457(M+H+)
实施例73Hse-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Hse(Trt)-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到24.9mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.50FAB-MS471(M+H+)实施例74Thr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Thr(tBu)-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到15.5mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.41FAB-MS471(M+H+)实施例75Abu-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Abu-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到13.6mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.90FAB-MS455(M+H+)实施例76Nva-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Nva-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到13.9mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.79FAB-MS469(M+H+)实施例77Met-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Met-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到11.6mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 18.09
FAB-MS501(M+H+)实施例78Pro-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Pro-OH·AcOEt代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到14.8mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 17.02FAB-MS467(M+H+)实施例79Hyp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Hyp-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到11.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 16.54FAB-MS483(M+H+)实施例80Tic-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tic-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到16.1mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 19.56FAB-MS529(M+H+)实施例81Tiq-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tiq-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到14.7mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 19.33FAB-MS529(M+H+)实施例822-Abz-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-2-Abz-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到15.2mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 21.38FAB-MS489(M+H+)实施例83Hph-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Hph-OH代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作，得到16.0mg标题化合物的TFA盐。
HPLC(方法e)RT 20.72FAB-MS531(M+H+)实施例84N-(α-甲基氢化肉桂酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用α-甲基氢化肉桂酸代替实施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重复实施例59的操作(但是在断开之前，不进行除去Fmoc的处理，因为这是不必要的)，得到15.2mg标题化合物。
HPLC(方法e)RT 25.22FAB-MS516(M+H+)实施例85N-(α-甲基肉桂酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用α-甲基肉桂酸代替实施例84中所用的α-甲基氢化肉桂酸，重复实施例84的操作，得到16.4mg标题化合物。
HPLC(方法e)RT 26.18FAB-MS514(M+H+)实施例86N-(3-喹啉羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用3-喹啉羧酸代替实施例84中所用的α-甲基氢化肉桂酸，重复实施例84的操作，得到16.9mg标题化合物。
HPLC(方法e)RT 20.73FAB-MS525(M+H+)实施例87N-(3-呋喃丙烯酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
用3-呋喃丙烯酸代替实施例84中所用的α-甲基氢化肉桂酸，重复实施例84的操作，得到8.2mg标题化合物。
HPLC(方法e)RT 23.08FAB-MS490(M+H+)实施例88Phe-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-D-Phg-OH代替实施例5中所用的Fmoc-Phg-OH，并使用连接到氨基甲基树脂(0.55mol/g)上的182mg(0.1mmol)Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)二苯甲胺，重复实施例5的操作(但是用方法3偶联Fmoc-D-Phg-OH和Boc-Phe-OH)，得到15.4mg标题化合物的TFA盐。HPLC(方法 a)RT20.96FAB-MS517(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.27(9H，s)，2.57-3.06(4H，m)，4.28-4.35(2H，m)，5.63(1H，d，J＝8Hz)，6.53(1H，d，J＝8Hz)、6.70(1H，d，J＝8Hz)、6.79(2H，d，J＝7Hz)、7.00-7.29(11H，m)、7.51(1H，s)、8.20(3H，brs)，8.71(1H，d，J＝8Hz)，9.07(1H，s)，9.13(1H，d，J＝8Hz)实施例89Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Z-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向15.3mg(39.8mmol)Z-Tyr(3-tBu)-OMe的100ml 1，4-二噁烷溶液中加入100ml 2N氢氧化钠水溶液，混合物在室温下搅拌2个半小时。加入2N盐酸调反应混合物为酸性，用乙酸乙酯萃取，先用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；将所得残余物溶于100ml DMF，然后在-15℃下加入NMM和氯甲酸乙酯，分别加入4.77mg(43.4mmol)和4.15ml(43.4mmol)。反应混合物在通入氨气泡的同时搅拌一个半小时，然后保持在室温下，用乙酸乙酯稀释，先用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到10.9g(74％)Z-Tyr(3-tBu)-NH2。
(2)Tyr(3-tBu)-NH2的合成向9.89g(26.7mmol)Z-Tyr(3-tBu)-NH2的350ml甲醇溶液中加入3.5g 10％钯碳，混合物在氢气、室温下搅拌10小时。过滤后，滤液在减压下浓缩，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到5.11g(81％)Tyr(3-tBu)-NH2。NMR(方法 g、CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.64(1H，dd，J＝9.6，13.9Hz)，3.18(1H，dd，J＝4.0，13.9Hz)，3.49(1H，s)，3.58(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.45(1H，brs)，6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，dd，J＝2/0，12.0Hz)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，6.94(1H，d，6.6Hz)，7.2-7.4(8H，m)，7.7-7.9(2H，m)，8.46(1H，d，7.6Hz)，9.06(1H，d)(3)Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷却下，向400mg(1.52mmol)Z-N-Me-Val-OH、300mg(1.27mmol)Tyr(3-tBu)-NH2和230mg(1.52mmol)HOBT的7ml DMF溶液中滴加0.24ml(1.52mmol)DIC，混合物在室温下搅拌15个半小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由二氯甲烷、甲醇和氨水组成，比例为100∶3∶1)，得到810mgZ-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
(4)Boc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成将810mg Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和300mg 10％钯碳在50ml甲醇中的混合物在氢流下搅拌13个半小时。反应混合物过滤，滤液在减压下蒸馏。在冰冷却下，向所得470mg(1.35mmol)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、390mg(1.48mmol)Boc-Phe-OH和230mg(1.48mmol)HOBT的DMF(10ml)溶液中滴加0.23ml(1.48mmol)DIC，混合物在室温下搅拌13个半小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由二氯甲烷、甲醇和氨水组成，比例为100∶3∶1)，得到380mg(47％)Boc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
(5)Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成将380mg(0.638mmol)Boc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的15ml TFA溶液在室温下搅拌一个半小时。反应溶液在减压下浓缩，所得残余物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩；其后，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由二氯甲烷、甲醇和氨水组成，比例为100∶10∶1)，得到240mg(76％)Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS497(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.74(2H，d，J＝6.6Hz)，0.79(1H，d，J＝6.6Hz)，0.89(1H，d，J＝6.6Hz)，0.92(2H，d，J＝6.6Hz)，1.36(3H，s)，1.38(6H，s)，2.27-2.35(1H，m)，2.71(2H，s)，2.81(1H，s)，2.77-3.19(4H，m)，3.56-3.61(2/3H，m)，3.80-3.90(1/3H，m)，3.95(2/3H，d，J＝10.9Hz)，4.46(1/3H，d，J＝11.2Hz)，4.55-4.65(1/3H，m)，4.70-4.85(2/3H，m)，6.60-7.40(8H，m)实施例90N-(α-甲基氢化肉桂酰)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Z-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷却下，向3.28g(11.0mmol)Z-N-Me-Phg-OH、2.16g(9.17mmol)Tyr(3-tBu)-NH2和1.40g(9.17mmol)HOBT的60ml DMF溶液中滴加1.42ml(9.17mmol)DIC，混合物在冰冷却下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由二氯甲烷、甲醇和氨水组成，比例为100∶5∶1)，得到4.03g(85％)Z-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。
(2)N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2的合成将Z-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2(4.03g)和10％钯碳(2.0g)在甲醇(200ml)中的混合物在氢气下搅拌4小时。反应混合物过滤，滤液在减压下蒸馏；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由二氯甲烷、甲醇和氨水组成，比例为100∶5∶1)，得到1.48g(50％)N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2和920mg(31％)N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。
(3)N-(α-甲基氢化肉桂酰)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向α-甲基氢化肉桂酸(141mg)的10ml亚硫酰氯溶液中加入DMF(0.01ml)，混合物在80℃下搅拌1.5小时。反应混合物在减压下蒸馏，将所得残余物溶于二氯甲烷；将该溶液加入到300mg(0.78mmol)N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2与260mg(3.13mmol)NaHCO3的6ml H2O溶液中，混合物在室温下搅拌45分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)，得到210mg(51％)N-(α-甲基氢化肉桂酰)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS529(M+)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.18(3/2H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3/2H，d，J＝6.9Hz)，1.35(9H，s)，2.64-3.14(6H，m)，2.73(3/2H，s)，2.81(3/2H，s)，4.67(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，5.09(1/2H，s)，5.38(1H，brd，J＝8.9Hz)，5.47(1/2H，s)，5.75(1/2H，s)，5.77(1/2H，s)，5.86(1/2H，s)，6.06(1/2H，brd，J＝7.9Hz)，6.48-6.72(2H，m)、6.86-7.00(2H，m)，7.14-7.34(9H，m)实施例91Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe的合成在冰冷却下，向1.05g(2.73mmol)Z-Tyr(3-tBu)-OMe的10mlDMF溶液中加入120mg(3.00mmol)氢化钠(60％油溶液)和0.357ml(3.00mmol)苄基溴，混合物搅拌4小时。用饱和氯化铵水溶液中和后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，先用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到688mg(53％)Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe。
(2)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe的合成在冰冷却下，向680mg(1.43mmol)Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe的8ml DMF溶液中加入74.4mg(1.86mmol)氢化钠(60％油溶液)和0.134ml(2.15mmol)甲基碘，混合物搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液中和后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，先用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到659mg(94％)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe。
(3)N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷却下，向655mg(1.34mmol)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe的8ml 1，4-二噁烷溶液中加入2ml 2N氢氧化钠水溶液，混合物在室温下搅拌1小时。加入2N盐酸调反应混合物为酸性，用氯仿萃取，先用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；将所得残余物溶于5ml DMF，然后在-15℃下向该溶液中加入0.183ml(1.66mmol)NMM和0.159ml(1.66mmol)氯甲酸乙酯，然后搅拌20分钟。反应混合物再在通入氨气泡的同时搅拌30分钟，保持在室温下，用乙酸乙酯稀释，先用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；将所得残余物溶于7ml甲醇，加入20％碳上的氢氧化钯(100mg)后，混合物在氢气、室温下搅拌4小时。过滤后，滤液在减压下浓缩，得到314mg(94％)N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(4)Boc-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷却下，向120mg(0.480mmol)N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、156mg(0.718mmol)Boc-Val-OH和110mg(0.718mmol)HOBT的2mlDMF溶液中加入0.111ml(0.718mmol)DIC，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到147mg(68％)Boc-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(5)Z-Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向146mg(0.325mmol)Boc-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的2ml二氯甲烷溶液中加入1ml TFA，混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂。向所得Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的TFA盐的2ml DMF溶液中加入0.1ml TEA、219mg(0.348mmol)Z-Phe-ONp和93.5mg(0.765mmol)DMAP，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到189mg(92％)Z-Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(6)Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向183mg(0.290mmol)Z-Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的3ml甲醇溶液中加入100mg 10％钯碳，混合物在氢气、室温下搅拌5小时。过滤后，滤液在减压下浓缩，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝10∶1)，得到108mg(75％)Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。NMR(方法 g、CDCl3)δ0.69(3H，dd，J＝6.9，17.8Hz)，0.89(3H，dd，J＝6.9，14.5Hz)，1.36(9/2H，s)，1.39(9/2H，s)，2.67(1H，dd，J＝9.6，13.5Hz)，2.78-2.94(1H，m)，2.97(3/2H，s)，3.09(3/2H，s)，3.12-3.40(2H，m)，3.59(1H，ddd，J＝3.6，9.3，10.2Hz)，4.34-4.42(1/2H，m)，4.68(1/2H，dd，J＝6.6，11.1Hz)，4.79(1/2H，dd，J＝7.9，8.9Hz)，5.18-5.26(1/2H，m)，5.35(1/2H，brs)，5.49(1/2H，brs)，6.60(1H，dd，J＝7.9，12.2Hz)，6.86(1H，ddd，J＝1.6，6.3，6.3Hz)，7.06(1H，s)，7.16-7.34(5H，m)，7.76(1/2H，brs)，7.85(1/2H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1/2H，d，J＝7.9Hz)实施例92Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe(1)Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向10.6g(42.0mmol)Tyr(3-tBu)-OMe的80ml甲醇溶液中加入80ml 40％甲胺的甲醇溶液和0.41g氰化钠，混合物室温下搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩，将所得残余物溶于二氯甲烷，然后先用水洗涤，再用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为20∶1∶0.1)，得到7.3g(70％)Tyr(3-tBu)-NHMe。
(2)Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成在冰冷却下，向150mg(0.597mmol)Boc-Phg-OH、136mg(0.542mmol)Tyr(3-tBu)-NHMe、110mg(0.813mmol)HOBT和99mg(0.813mmol)DMAP的3ml DMF溶液中加入156mg(0.813mmol)WSCI·HCl，混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得残余物溶于3ml二氯甲烷，然后加入2ml TFA。在室温下搅拌15分钟后，反应混合物在减压下蒸馏，将所得残余物溶于二氯甲烷，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，再用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe的TFA盐。在冰冷却下，向0.44g该TFA盐、158mg(0.597mmol)Boc-Phe-OH、110mg(0.813mmol)HOBT和165mg(1.36mmol)DMAP的5ml DMF溶液中加入156mg(0.813mmol)WSCI.HCl，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；将所得残余物溶于4ml二氯甲烷，加入4ml TFA后，混合物在室温下搅拌40分钟。反应混合物在减压下蒸馏，将所得残余物溶于二氯甲烷，然后先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，再用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为20∶1∶0.1)，得到158mg(四步中为55％)Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe。FAB-MS531(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，1.78(1H，brs)，2.6-3.0(4H，m)，3.17(3H，d，J＝4.6Hz)，3.45-3.50(1H，m)，4.05-4.15(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，5.48(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.3Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，7.17-7.28(10H，m)，7.71(1H，m)、8.45(1H，brs)，8.48(1H，d，J＝8.2Hz)，9.11(1H，s)实施例93Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe(1)Z-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向206mg(0.877mmol)Z-Apc-OH、219mg(0.876mmol)Tyr(3-tBu)-NHMe、178mg(1.32mmol)HOBT和214mg(1.75mmol)DMAP的3ml DMF溶液中加入252mg(1.31mmol)WSCI·HCl，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到205mg(50％)Z-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe。
(2)Boc-Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向201mg(0.430mmol)Z-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe的3ml甲醇溶液中加入100mg 10％钯碳，混合物在氢气、室温下搅拌2小时。过滤后，滤液在减压下蒸馏，将所得残余物溶于3ml DMF；在冰冷却下，向该溶液中加入228mg(0.859mmol)Boc-Phe-OH、380mg(0.859mmol)BOP和0.472ml(4.30mmol)NMM，混合物在室温下搅拌3天。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到108mg(43％)Boc-Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe。
(3)Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向103mg(0.178mmol)Boc-Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe的2ml二氯甲烷溶液中加入1ml TFA。在室温下搅拌1小时后，反应混合物在减压下浓缩，将所得残余物溶于二氯甲烷，然后先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，再用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为10∶1∶0.1)，得到68.4mg(80％)Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe。NMR(方法 g、CDCl3)δ1.10-1.40(4H，m)，1.36(9H，s)，2.83(3H，d，J＝4.6Hz)，2.80-3.15(2H，m)，3.30-3.70(3H，m)，4.91(1H，dd，J＝7.6，9.7Hz)，5.56(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，6.73(1H，brs)，6.89(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10-7.40(6H，m)实施例94Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe(1)Z-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成在冰冷却下，向400mg(1.44mmol)Z-Ahc-OH、360mg(1.44mmol)Tyr(3-tBu)-NHMe、389mg(2.88mmol)HOBT和351mg(2.88mmol)DMAP的5ml DMF溶液中加入552mg(2.88mmol)WSCI·HCl，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到203mg(28％)Z-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe。
(2)Z-Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向192mg(0.377mmol)Z-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe的甲醇(2ml)与二噁烷(1ml)溶液中加入100mg 10％钯碳，混合物在氢气、室温下搅拌过夜。过滤后，滤液在减压下浓缩，将所得残余物溶于2ml DMF；在冰冷却下，向该溶液中加入190mg(0.452mmol)Z-Phe-ONp和69.1mg(0.566mmol)DMAP，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到217mg(88％)Z-Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe。
(3)Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向192mg(0.320mmol)Z-Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe的2ml甲醇溶液中加入100mg 10％钯碳，混合物在氢气、室温下搅拌过夜。过滤后，滤液在减压下浓缩，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到136mg(81％)Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe。EI-MS523(M++1)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.00-1.90(10H，m)，1.37(9H，s)，2.64-2.80(1H，m)，2.75(3H，d，J＝4.6Hz)，2.90-3.15(2H，m)，3.22-3.40(2H，m)，4.52-4.62(1H，m)，6.19(1H，d，J＝8.3Hz)，6.77(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，d，J＝7.9Hz)，6.98(1H，s)，7.12-7.38(7H，m)，7.96(1H，s)实施例95N-乙酰基-反式Hyp(O-苄基)-Tyr(3-tBu)-NHMe(1)Boc-反式Hyp(O-苄基)-Tyr(3-tBu)-OMe的合成在冰冷却下，向300mg(0.933mmol)Boc-反式Hyp(O-苄基)-OH、281mg(1.12mmol)Tyr(3-tBu)-OMe、189mg(1.40mmol)HOBT和171mg(1.40mmol)DMAP的7ml DMF溶液中加入268mg(1.40mmol)WSCI·HCl，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到505mg(97％)Boc-反式Hyp(O-苄基)-Tyr(3-tBu)-OMe。
(2)反式Hyp(O-苄基)-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向500mg(0.901mmol)Boc-反式Hyp(O-苄基)-Tyr(3-tBu)-OMe的5ml甲醇溶液中加入5ml 40％甲胺的甲醇溶液和10mg氰化钠，混合物室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，将所得残余物溶于二氯甲烷，然后先用水洗涤，再用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；将所得残余物溶于5ml二氯甲烷，加入3ml TFA。在室温下搅拌15分钟后，反应混合物在减压下浓缩，将所得残余物溶于二氯甲烷，然后先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，再用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到380mg(93％)反式Hyp(O-苄基)-Tyr(3-tBu)-NHMe。
(3)N-乙酰基-反式Hyp(O-苄基)-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成在冰冷却下，向104mg(0.229mmol)反式Hyp(O-苄基)-Tyr(3-tBu)-NHMe的1ml二氯甲烷溶液中加入1ml吡啶和0.024ml(0.344mmol)乙酰氯，混合物搅拌40分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤；然后，有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为20∶1∶0.1)，得到94mg(83％)N-乙酰基-反式Hyp(O-苄基)-Tyr(3-tBu)-NHMe。FAB-MS496(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.36(9H，s)，1.93(3H，s)，2.23(2H，dd，J＝7.2，6.9Hz)，2.74(3H，d，J＝5.0Hz)，2.98(1H，dd，J＝6.9，14Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.5，14Hz)，3.50(2H，m)，4.18(1H，m)，4.4-4.6(4H，m)，5.88(1H，s)，6.28(1H，m)，6.60(1H，d，J＝7.9Hz)，6.62(1H，s)，6.81(lH，dd，J＝2.0，5.2Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-7.38(5H，m)实施例96Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2(1)N-[双(甲硫基)亚甲基]-3-叔丁基苯丙氨酸的合成在-78℃下，向1.78g(15.8mmol)叔丁醇钾的30ml THF溶液中加入3.28g(15.8mmol)N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸乙酯(Angew.Chem.Internat.Edit.，14，426(1975))与2.39g(10.5mmol)3-叔丁基苄基溴(《欧洲医药化学杂志》23，477(1988))的10ml THF溶液，混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，加入10ml水，然后加入5ml 2N氢氧化钠水溶液，混合物再在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入2N盐酸使其为酸性；反应混合物用氯仿萃取，先用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯)，得到577mg(16％)N-[双(甲硫基)亚甲基]-3-叔丁基苯丙氨酸。
(2)Phe(3-tBu)-NH2的合成在-15℃下，向492mg(1.51mmol)N-[双(甲硫基)亚甲基]-3-叔丁基苯丙氨酸的5ml THF溶液中加入0.183ml(1.66mmol)NMM和0.159ml(1.66mmol)氯甲酸乙酯，混合物搅拌30分钟。反应混合物在通入氨气泡的同时再搅拌30分钟，保持在室温下，用乙酸乙酯稀释，先用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；将所得残余物溶于3ml 1，4-二噁烷，加入1ml 2N盐酸后，溶液在室温下搅拌3天。在冰冷却下，溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用氯仿萃取，先用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到210mg(63％)Phe(3-tBu)-NH2。
EI-MS221(M++1)NMR(g 方法，CDCl3)δ1.32(9H，s)，2.69(1H，dd，J＝9.6，13.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝4.0，13.5Hz)，3.62(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.38(1H，brs)，7.00-7.38(4H，m)(3)Boc-Cha-Phe(3-tBu)-NH2的合成在冰冷却下，向205mg(0.932mmol)Phe(3-tBu)-NH2、351mg(1.21mmol)Boc-Cha-OH、164mg(1.21mmol)HOBT和148mg(1.21mmol)DMAP的4ml DMF溶液中加入232mg(1.21mmol)WSCI.HCl，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到326mg(74％)Boc-Cha-Phe(3-tBu)-NH2。
(4)Z-Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2的合成向322mg(0.681mmol)Boc-Cha-Phe(3-tBu)-NH2的2ml二氯甲烷溶液中加入1ml TFA，混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，得到Cha-Phe(3-tBu)-NH2的TFA盐；向该TFA盐的2mlDMF溶液中加入0.1ml TEA、343mg(0.817mmol)Z-Phe-ONp和125mg(1.02mmol)DMAP，混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到192mg(43％)Z-Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2。
(5)Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2的合成向188mg(0.287mmol)Z-Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2的3ml甲醇溶液中加入100mg 10％钯碳，混合物在氢气、室温下搅拌过夜。过滤后，滤液在减压下浓缩，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到69.0mg(46％)Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2。
EI-MS520(M+)
NMR(方法 g、CDCl3)δ0.80-1.75(13H，m)1.29(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝8.6，13.5Hz)，3.00-3.28(3H，m)，3.40(1H，dd，J＝4.0，8.6Hz)，4.18-4.32(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝6.9，6.9Hz)，5.32(1H，brs)，6.20(1H，brs)，6.50(1H，d，J＝7.9Hz)，7.01(1H，d，J＝6.3Hz)，7.12-7.38(7H，m)，7.58(1H，d，J＝6.9Hz)实施例97N-(苄氨基羰基)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷却下，向苄胺(27mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入74mg(0.25mmol)三光气和0.04ml DIEA，混合物在室温下搅拌45分钟。反应混合物在减压下蒸馏，将所得残余物溶于二氯甲烷，加入到100mg(0.26mmol)N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2和84mg(0.99mmol)NaHCO3的2ml H2O溶液中，混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，先用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为100∶10∶1)，得到70mg(54％)N-(苄氨基羰基)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS498(M+-18)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.34(9H，s)，2.72(3H，s)，2.93(1H，dd，J＝7.6，14.3Hz)，3.05(1H，dd，J＝5.8，14.3Hz)，4.40(2H，brd，J＝5.3Hz)，4.68(1H，dd，J＝7.6，13.9Hz)，4.99-5.12(1H，m)，5.70-5.38(1H，m)，5.40(1H，brs)，6.14-6.32(2H，m)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.66(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，6.97(1H，d，J＝10.2Hz)，7.07-7.16(1H，m)，7.25-7.36(10H，m)实施例98N-(苄氧基羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe(1)Z-Phg-Tyr(3-tBu)-OMe的合成向Z-Phg-OSu(640mg)的DMF(10ml)溶液中加入463mg(1.84mmol)Tyr(3-tBu)-OMe和408mg(3.34mmol)DMAP，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到905mg(定量)Z-Phg-Tyr(3-tBu)-OMe。
(2)N-(苄氧基羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向900mg(1.73mmol)Z-Phg-Tyr(3-tBu)-OMe的10ml甲醇溶液中加入10ml 40％甲胺的甲醇溶液和10mg氰化钠，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，将所得残余物溶于二氯甲烷，然后先用水洗涤，再用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到737mg(82％)N-(苄氧基羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe。FAB-MS518(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.57(3H，d，J＝4.3Hz)，2.5-2.9(2H，m)3.30(1H，d，J＝5.3Hz)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.4(1H，m)，5.03(2H，s)，5.28(1H，d，J＝8.5Hz)，6.5-6.8(2H，m)、6.94(1H，d，6.6Hz)，7.2-7.4(8H，m)，7.7-7.9(2H，m)，8.46(1H，d，7.6Hz)，9.06(1H，d)实施例99N-(苄氧基羰基)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷却下，向1.70g(7.20mmol)Tyr(3-tBu)-NH2、2.10g(7.92mmol)Z-N-Me-Val-OH、1.07g(7.92mmol)HOBT和970mg(7.94mmol)DMAP的20ml DMF溶液中加入1.52g(7.93mmol)WSCI·HCl，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到3.30g(95％)N-(苄氧基羰基)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS484(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.83(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，1.36(9H，s)，2.15-2.30(1H，m)，2.75(3H，s)，2.80-3.05(2H，m)，4.02(1H，d，J＝10.9Hz)，4.52-4.64(1H，m)，5.13(2H，s)，5.39(1H，brs)，5.88(1H，brs)，6.40-6.84(3H，m)，7.08(1H，s)，7.28-7.42(5H，m)实施例100N-((R)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反应容器中装入连接到氨基甲基树脂(0.55mol/g)上的182mg(0.1mmol)Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)二苯甲胺；用DMF溶胀后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法1偶联Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法3偶联Fmoc-Phg-OH。过滤并用DMF洗涤后，树脂再次用哌啶处理以除去Fmoc。随后，用方法3偶联(R)-3-苯基丁酸。反应结束后，过滤并用DMF和DCM洗涤，随后干燥树脂。用3ml 95％TFA水溶液进行断开。反应溶液在减压下浓缩，将残余物溶于1ml DMF，然后用HPLC纯化。收集活性部分，浓缩并冷冻干燥，得到15.6mg标题化合物。HPLC(方法 a)RT22.96FAB-MS516(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.16(3H，d，J＝7Hz)，1.32(9H，s)，2.41(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.56(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.74(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.15(1H，ddq，J＝8，8，7Hz)，4.38(1H，ddd，J＝9，8，5Hz)，5.42(1H，d，J＝8Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.01(2H，brs)，7.05-7.30(11H，m)，8.30(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)实施例101N-((S)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
用(S)-3-苯基丁酸代替实施例100中所用的(R)-3-苯基丁酸，重复实施例100的操作，得到13.3mg标题化合物。HPLC(方法 a)RT23.00FAB-MS516(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.11(3H，d，J＝8Hz)，1.30(9H，s)，2.40(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.52(1H，dd，J＝14，10Hz)，2.69(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.13(1H，ddq，J＝10，6，8Hz)，4.36(1H，ddd，J＝9，8，5Hz)，5.47(1H，d，J＝8Hz)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.99(1H，d，J＝2Hz)，7.00(1H，s)，7.10-7.30(11H，m)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)实施例102N-((R)-3-苯基丁酰)-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-D-Phg-OH代替实施例100中所用的Fmoc-Phg-OH，重复实施例100的操作，得到7.2mg标题化合物。HPLC(方法 a)RT23.07FAB-MS516(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.13(3H，d，J＝7Hz)，1.27(9H，s)，2.38-2.64(3H，m)，2.88(1H，dd，J＝14，4Hz)，3.15(1H，m)，4.26(1H，m)，5.50(1H，d，J＝8Hz)，6.53(1H，d，J＝8Hz)，6.69(1H，dd，J＝8，1Hz)，6.98(1H，brs)，7.10-7.42(12H，m)，8.48(1H，d，J＝8Hz)，8.54(1H，d，J＝8Hz)，9.06(1H，s)实施例103N-((S)-3-苯基丁酰)-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-D-Phg-OH代替实施例101中所用的Fmoc-Phg-OH，重复实施例101的操作，得到16.1mg标题化合物。HPLC(方法 a)RT22.98FAB-MS516(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.17(3H，d，J＝7Hz)，1.27(9H，s)，2.39-2.65(3H，m)，2.91(1H，dd，J＝14，3Hz)，3.16(1H，m)，4.28(1H，m)，5.42(1H，d，J＝8Hz)，6.55(1H，d，J＝8Hz)，6.73(1H，dd，J＝8，1Hz)，6.80-7.44(13H，m)，8.37(1H，d，J＝8Hz)，8.58(1H，d，J＝8Hz)，9.07(1H，s)实施例104L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷却下，向228mg(0.653mmol)实施例89中制备的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、340mg(1.40mmol)Boc-L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酸(《生物有机医药化学快报》2，387(1992))和189mg(1.40mmol)HOBT的6ml DMF溶液中加入0.22ml(1.40mmol)DIC。在室温下搅拌一天后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水、最后用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为50∶1∶0.1)，得到0.17g(45％)Boc-L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
随后，向Boc-L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(0.17g)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入1ml TFA，混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物在减压下浓缩，所得残余物用二氯甲烷稀释。溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为20∶1∶0.1)，得到131mg(93％)L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS475(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.79(2H，d，J＝6.6Hz)，0.82(1H，d，J＝6.6Hz)，0.89(1H，d，J＝6.3Hz)，0.95(2H，d，J＝6.3Hz)，1.36(6H，s)，1.38(3H，s)，1.62(3H，s)，1.69(3H，s)，2.2-2.4(3H，m)，2.67(2H，s)，2.9-3.1(2H，m)，2.97(1H，s)，3.40(6.5/10H，m)，3.65(3.5/10H，m)，4.00(6.5/10H，d，J＝10.9Hz)，4.39(3.5/10H，d，J＝10.9Hz)，4.50-4.80(1H，m)，4.95-5.10(1H，m)，5.57(1H，brs)，5.91(3/10H，brs)，6.07(7/10H，brs)，6.60-6.72(23/10H，m)，6.87-6.96(1H，m)，7.03(7/10H，s)，7.09(3/10H，s)，9.19(7/10H，d，J＝7.6Hz)实施例105α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-DL-α-(4-戊炔基)甘氨酸的合成在-78℃、氮气下，向0.45g(4.00mmol)叔丁醇钾的6ml THF溶液中加入690mg(3.33mmol)N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸乙酯的2ml THF溶液。搅拌15分钟后，加入777mg(4.00mmol)5-碘-1-戊炔(《英国化学会志》Perkin Trans.I，2909(1990))的2ml THF溶液，混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于二噁烷(2ml)与水(4ml)的混合物，加入4ml 10％盐酸的甲醇溶液后，反应混合物在室温下搅拌过夜。其后，向反应混合物中加入2N NaOH水溶液，使其为碱性，用二氯甲烷萃取；然后，向含水层中加入二噁烷(5ml)和二碳酸二叔丁基酯(1.5g)。搅拌过夜后，加入2N盐酸使含水层为酸性，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥；其后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到0.46g Boc-DL-α-(4-戊炔基)甘氨酸粗产物。
NMR(方法 g、CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.60-1.70(2H，m)，1.80(1H，m)，1.97(1H，t，J＝2.6Hz)，1.98(1H，m)，2.25(2H，dt，J＝2.6，6.9Hz)，4.35(1H，brs)、5.02(1H，brs)(2)Boc-α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷却下，向0.34g(1.41mmol)粗的Boc-DL-α-(4-戊炔基)甘氨酸、200mg(0.572mmol)按照实施例89制备的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和150mg(1.14mmol)HOBT的DMF(5ml)溶液中加入0.18ml(1.14mmol)DIC。在室温下搅拌19小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为50∶1∶0.1)，得到Boc-α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，既有202mg(61％)低极性化合物，也有65mg(20％)高极性化合物。
(3)α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成将上述低极性化合物(195mg)和高极性化合物(60mg)各自溶于2ml二氯甲烷，加入1ml TFA后，混合物在室温下搅拌15分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物用二氯甲烷稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为20∶1∶0.1)，从低极性化合物得到101mg(63％)α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，从高极性化合物得到17mg(34％)α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
低极性化合物FAB-MS473(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.75(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37(9H，s)，1.4-1.8(4H，m)，1.93(1H，t，J＝2.5Hz)，2.17-2.27(3H，m)，2.69(3H，s)，2.82(1H，dd，J＝10.1，14.2Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.6，14.2Hz)，3.53(1H，m)，4.52(1H，d，J＝10.9Hz)，4.63(1H，m)，5.90(1H，brs)，6.31(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.3Hz)，6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.06(1H，s)高极性化合物FAB-MS473(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.78-0.97(6H，m)，1.37(6H，s)，1.39(3H，s)，1.4-1.8(4H，m)，1.96(1H，m)，2.17-2.22(2H，m)，2.33(1H，m)，2.66(2H，s)，2.87-3.11(2H，m)，2.97(1H，s)，3.43-3.69(14/10H，m)，3.98(7/10H，d，J＝10.9Hz)，4.42(3/10H，d，J＝10.9Hz)，4.48-4.76(1H，m)，5.43(1H，brs)，5.81(3/10H，brs)，6.08(7/10H，brs)，6.62-6.77(2H，m)，6.81(3/10H，d，J＝7.9Hz)，6.90(7/10H，d，J＝7.9Hz)，7.03(7/10H，s)，7.10(3/10H，s)，9.03(6/10H，d，J＝7.3Hz)实施例106α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-DL-α-(2-丁炔基)甘氨酸乙酯的合成在-78℃下，向0.40g(3.55mmol)叔丁醇钾的6ml THF溶液中加入610mg(2.96mmol)N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸乙酯的2ml THF溶液。搅拌20分钟后，加入640mg(3.55mmol)1-碘-2-丁炔(《化学快报》621(1981))的2ml THF溶液，混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于二噁烷(2ml)与水(4ml)的混合物，加入10％盐酸的甲醇溶液(4ml)后，反应混合物在室温下搅拌过夜，其后，反应混合物用2N NaOH水溶液中和，加入饱和NaHCO3水溶液使其为碱性，用二氯甲烷萃取，用无水碳酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。
向所得残余物的5ml二氯甲烷溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(0.65g)，混合物搅拌1小时。反应混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6)，得到575mg(76％)Boc-DL-α-(2-丁炔基)甘氨酸乙酯。NMR(方法 g、CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)、1.46(9H，s)、1.77(3H，t，J＝2.6Hz)、2.56-2.77(2H，m)、4.18-4.27(2H，m)、4.38(1H，m)、5.30(1H，brs)(2)Boc-α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向570mg(2.23mmol)Boc-DL-α-(2-丁炔基)甘氨酸乙酯在甲醇(6ml)与水(2ml)的溶剂系统中的溶液中加入140mg(3.35mmol)氢氧化锂一水合物，混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷却下加入2N盐酸使混合物为酸性，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到0.50g(定量)Boc-DL-α-(2-丁炔基)甘氨酸。
在冰冷却下，向123mg(0.541mmol)Boc-DL-α-(4-戊炔基)甘氨酸、378mg(1.08mmol)按照实施例89制备的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和146mg(1.08mmol)HOBT的DMF(4ml)溶液中加入0.13ml(0.811mmol)DIC。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为50∶1∶0.1)，得到Boc-α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，既有138mg低极性化合物，也有59mg高极性化合物。
(3)α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成将上述低极性化合物(138mg)和高极性化合物(59mg)各自溶于2ml二氯甲烷，加入1ml TFA后，混合物在室温下搅拌15分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物用二氯甲烷稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为20∶1∶0.1)，从低极性化合物得到80mgα-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，从高极性化合物得到47mg α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
低极性化合物FAB-MS459(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.75(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38(9H，s)，1.77(3H，s)，2.1-2.5(6H，m)，2.74(3H，s)，2.81(1H，dd，J＝9.9，14.2Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.6，14.2Hz)，3.66(1H，dd，J＝5.0，7.6Hz)，4.47(1H，d，J＝11.2Hz)，4.57(1H，m)，5.66(1H，brs)，6.26(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝7.3Hz)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.05(1H，s)
高极性化合物FAB-MS459(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.78-0.96(6H，m)，1.38(6H，s)，1.39(3H，s)，1.78(3H，s)，2.30-2.45(4H，m)，2.68(2H，s)，2.92-3.13(2H，m)，2.97(1H，s)，3.48(1H，dd，J＝4.3，9.2Hz)，3.98(7/10H，d，J＝11.2Hz)，4.42(3/10H，d，J＝11.2Hz)，4.53-4.78(1H，m)，5.52(1H，brs)，6.14(1H，brs)，6.62-6.70(2H，m)，6.81(3/10H，d，J＝7.9Hz)，6.90(7/10H，d，J＝7.9Hz)，7.04(7/10H，s)，7.10(3/10H，s)，9.10(1H，d，J＝7.3Hz)实施例107N-((S)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷却下，向0.11ml(0.736mmol)(S)-3-苯基正丁酸、234mg(0.670mmol)按照实施例89制备的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和99mg(0.736mmol)HOBT的DMF(3ml)溶液中加入0.11ml(0.736mmol)DIC。在室温下搅拌25小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为50∶1∶0.1)，得到259mg(78％)N-((S)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS496(M+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.76(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.3Hz)，1.27(3H，d，J＝6.9Hz)，1.34(9H，s)，2.17-2.31(1H，m)，2.38-2.57(2H，m)，2.72(3H，s)，2.81(1H，dd，J＝8.2，14.2Hz)，2.96(1H，dd，J＝6.3，14.2Hz)，3.34(1H，m)，4.46(1H，d，J＝11.2Hz)，4.56(1H，m)，5.50(1H，s)，5.59(1H，brs)，6.00(1H，brs)，6.45(1H，d，J＝7.9Hz)，6.66(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，7.05(1H，d，J＝1.7Hz)，7.20-7.36(5H，m)
实施例108N-((R)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷却下，向0.085ml(0.558mmol)(R)-3-苯基正丁酸、150mg(0.429mmol)按照实施例89制备的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和75mg(0.558mmol)HOBT的DMF(3ml)溶液中加入0.087ml(0.558mmol)DIC。在室温下搅拌25小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为50∶1∶0.1)，得到186mg(87％)N-((R)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS497(M++1)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.51(3H，d，J＝6.6Hz)，0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，1.31(3H，d，J＝7.3Hz)、1.38(9H，s)，2.04-2.23(1H，m)，2.38(1H，dd，J＝7.3，14.8Hz)，2.65(1H，dd，J＝7.6，14.8Hz)，2.73(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝7.9，14.2Hz)，3.00(1H，dd，J＝6.3，14.2Hz)，3.30(1H，m)，4.36(1H，d，J＝10.9Hz)，4.60(1H，m)，5.67(1H，brs)，5.99(1H，brs)，6.15(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝8.3Hz)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.82(1H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，s)，7.17-7.29(5H，m)实施例109N-(β-氨基氢化肉桂酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2向0.67g(4.05mmol)β-氨基氢化肉桂酸、0.45g(4.26mmol)碳酸钠、2.5ml 2N NaOH水溶液、8ml水和8ml二噁烷的混合物中加入0.93g(4.26mmol)二碳酸二叔丁基酯，所得混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，加入浓盐酸使反应混合物为酸性，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到1.14gN-Boc-β-氨基氢化肉桂酸。
在冰冷却下，向0.27g(1.03mmol)N-Boc-β-氨基氢化肉桂酸、0.24g(0.687mmol)按照实施例89制备的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和0.23g(1.72mmol)HOBT的DMF(5ml)溶液中加入0.27ml(1.72mmol)DIC。在室温下搅拌一天后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为60∶1∶0.1)，得到291mg(71％)N-(N-Boc-β-氨基氢化肉桂酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
将一部分(285mg)N-(N-Boc-β-氨基氢化肉桂酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2溶于2ml二氯甲烷，加入1ml TFA后，混合物在室温下搅拌15分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为20∶1∶0.1)，得到197mg(83％)N-(β-氨基氢化肉桂酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
FAB-MS497(M+H+)实施例110N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷却下，向120mg(0.325mmol)Phg-Tyr(3-tBu)-NH2和112mg(0.396mmol)Z-苯丙氨醛(《有机化学杂志》57，28(1992))的3ml MeCN溶液中加入0.1ml乙酸和41.5mg(0.661mmol)氰基硼氢化钠，所得混合物搅拌2小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到187mg(89％)N-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。
向40.0mg(0.0664mmol)N-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2的甲醇(1ml)溶液中加入10％钯碳(15.0mg)，混合物在氢气、室温下搅拌过夜。过滤后，滤液在减压下浓缩，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为10∶1∶0.1)，得到29.0mg(92％)N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS503(M++1)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.20-3.05(7H，m)，3.47(1H，s)4.08(1H，d，J＝4.6Hz)，4.54-4.72(1H，m)，5.56(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02-7.30(11H，m)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)实施例111N-(2-氨基-3-苯丙基)-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷却下，向60.0mg(0.0943mmol)N-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2的MeCN(1ml)溶液中加入0.081ml(0.94mmol)35％甲醛水溶液、0.1ml乙酸和18.7mg(0.283mmol)氰基硼氢化钠，所得混合物搅拌2小时。反应混合物用水稀释，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于甲醇(1ml)，加入钯碳(15.0mg)后，溶液在室温、氢气下搅拌3天。过滤后，滤液在减压下浓缩，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为10∶1∶0.1)，得到29.7mg(61％)N-(2-氨基-3-苯丙基)-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS517(M+H+)NMR(方法 g，CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.07(2H，s)，2.16-3.20(7H，m)，3.47(3H，s)，4.13(1H，s)，4.60-4.80(1H，m)，5.46-5.60(1H，m)，6.52-7.32(13H，m)，8.15(1H，d，J＝7.9Hz)实施例112N-(苯基丙酮酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2向179mg(1.09mmol)苯基丙酮酸的二氯甲烷(2ml)溶液中加入0.079ml(1.1mmol)亚硫酰氯，所得混合物在60℃下搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸馏，将所得残余物溶于二氯甲烷(2ml)；在冰冷却下，向该溶液中加入190mg(0.544mmol)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和0.152ml(1.09mmol)三乙胺。在室温下搅拌2小时后，向反应混合物中加入水，然后用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由二氯甲烷、甲醇和氨水组成，比例为20∶1∶0.1)，得到50.7mg(19％)N-(苯基丙酮酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。NMR(方法 g、CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.37(9H，s)，2.30-2.52(1H，m)，2.85(3H，s)，2.92-3.16(2H，m)，4.53(1H，d，J＝10.9Hz)，4.63(1H，dd，J＝7.3，7.3Hz)，5.46(2H，brs)，5.84(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95(1H，d，J＝6.9Hz)，7.12(1H，s)，7.44(2H，t，J＝7.6Hz)，7.60-7.70(1H，m)，7.95(2H，d，J＝7.6Hz)实施例113N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在-15℃下，向108mg(0.430mmol)Boc-N-苯基-Gly的THF(1ml)溶液中加入0.048ml(0.44mmol)N-甲基吗啉、0.056ml(0.43mmol)氯甲酸异丁酯、100mg(0.287mmol)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的DMF(1ml)溶液和0.060ml(0.43mmol)三乙胺，所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到139mg(83％)Boc-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
向130mg(0.223mmol)Boc-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的二氯甲烷(1ml)溶液中加入TFA(1ml)，所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，将所得残余物溶于二氯甲烷，然后连续用饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为10∶1∶0.1)，得到69.7mg(65％)N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS483(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.78(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35(9H，s)，2.16-2.36(1H，m)，2.66(3H，s)，2.78(1H，dd，J＝10.2，14.2Hz)，3.13(1H，dd，J＝5.5，14.2Hz)，3.42(1H，d，J＝16.5Hz)，3.74(1H，d，J＝16.5Hz)，4.48-4.64(2H，m)，4.86(1H，brs)，5.39(1H，brs)，6.07(1H，brs)，6.27(1H，d，J＝8.3Hz)，6.34(1H，d，J＝7.2Hz)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，6.74-6.84(1H，m)、7.05(1H，s)，7.24-7.30(1H，m)实施例114N-Me-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷却下，向184mg(0.646mmol)Z-N-苯基-Gly的THF(2ml)溶液中加入0.071mg(0.65mmol)NMM、0.084ml(0.65mmol)氯甲酸异丁酯、150mg(0.430mmol)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的DMF(2ml)溶液和0.090ml(0.65mmol)三乙胺，所得混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到186mg(70％)Z-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
向180mg(0.292mmol)Z-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的甲醇(2ml)溶液中加入10％钯碳(100mg)，混合物在氢气、室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入0.50ml(5.83mmol)35％甲醛，混合物再在氢气、室温下搅拌3小时。过滤后，向滤波中加入水，混合物用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到32.0mg(22％)N-Me-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS497(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.78(3H，d，J＝6.9Hz)，0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37(9H，s)，2.18-2.36(1H，m)，2.63(1H，d，J＝4.6Hz)，2.84(3H，s)，2.88-2.96(1H，m)，2.99(3H，s)，3.92(1H.d.J＝16.5Hz)，4.06(1H，d，J＝16.5Hz)，4.12(1H，d，J＝7.3Hz)，4.62(1H，dd，J＝6.6，7.9Hz)，5.35(2H，brs)，5.92(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，6.64(2H，d，J＝7.9Hz)，6.74(1H，t，J＝7.9Hz)，6.82(1H，d，7.9Hz)，7.08(1H，s)，7.21(2H，t，J＝7.9Hz)，7.35(1H，d，J＝4.0Hz)实施例115N-(3-苯丁基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷却下，向330mg(0.985mmol)Val-Tyr(3-tBu)-NH2和146mg(0.986mmol)苯丁醛的MeCN(2ml)溶液中加入0.1ml乙酸和124mg(1.97mmol)氰基硼氢化钠，所得混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到236mg(51％)N-(3-苯丁基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS468(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.57(4/3H，d，J＝6.9Hz)，0.62(5/3H，d，J＝6.9Hz)，0.75(4/3H，d，J＝6.6Hz)，0.62(5/3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.56-1.76(2H，m)，1.86-2.02(1H，m)，2.20-2.32(1H，m)，2.36(4/9H，d，J＝6.9Hz)，2.39(5/9H，d，J＝6.9Hz)，2.64-2.74(1H，m)，2.76(1H，d，J＝4.3Hz)，2.94-3.08(2H，m)，4.50-4.64(1H，m)，5.10-5.28(1H，m)，5.88(5/9H，brs)，6.00(4/9H，brs)，6.59(1H，d，J＝7.9Hz)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.06(1H，s)，7.10-7.36(5H，m)，7.64-7.76(1H，m)实施例116N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷却下，向106mg(0.316mmol)Val-Tyr(3-tBu)-NH2和90.0mg(0.318mmol)Z-苯丙氨醛的THF(2ml)溶液中加入300mg硫酸镁和40.0mg(0.637mmol)氰基硼氢化钠，所得混合物在室温下搅拌2小时。过滤后，向滤液中加入水，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到95.7mg(50％)N-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
向94.1mg(0.156mmol)N-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的甲醇(2ml)溶液中加入钯碳(50.0mg)，混合物在氢气、室温下搅拌过夜。过滤后，滤液在减压下浓缩，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为10∶1∶0.1)，得到47.0mg(64％)N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS469(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.75(3H，d，J＝6.9Hz)，0.87(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.90-2.08(1H，m)，2.38-2.54(3H，m)，2.66-2.78(1H，m)，2.81(1H，d，J＝4.6Hz)，2.92-3.08(2H，m)，4.60-4.72(1H，m)，5.20-5.36(1H，m)，6.55(1H，brs)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，s)，7.13(2H，d，J＝6.9Hz)，7.16-7.36(3H，m)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)实施例1172-[(2-氨基-3-苯丙基)氨基]-N-[2-氨基-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]-3-甲基丁酰胺(1)N-[2-(苄氧基羰基氨基)-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺的合成在冰冷却下，向2.00g(7.97mmol)Tyr(3-tBu)-OMe在1，4-二噁烷(15ml)与水(15ml)混合物中的溶液中加入929mg(8.76mmol)碳酸钠和1.91g(8.75mmol)二碳酸二叔丁基酯，所得混合物搅拌2小时。在冰冷却下，加入饱和NH4Cl水溶液，混合物用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；将所得残余物溶于乙醇(20ml)与THF(20ml)的混合物中；在冰冷却下，向该溶液中加入520mg(23.9mmol)硼氢化锂，混合物搅拌4小时。向反应混合物中，加入2N HCl，然后用氯仿萃取，用水和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到2.26g(88％)[1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁酯。
在冰冷却下，向2.26g(7.00mmol)[1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁酯的THF(25ml)溶液中加入3.67g(14.0mmol)三苯基膦、2.06g(14.0mmol)邻苯二甲酰亚胺和2.76ml(14.0mmol)二异丙基偶氮二羧酸酯，所得混合物搅拌1小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到含有[1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]-2-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的混合物。
向含有[1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]-2-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的混合物的甲醇(15ml)溶液中加入水合肼(2ml)，所得混合物在室温下搅拌4小时。过滤后，滤液在减压下浓缩，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为10∶1∶0.1)，得到1.55g(69％)[2-氨基-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
向1.53g(4.75mmol)[2-氨基-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(20ml)溶液中加入0.725ml(5.23mmol)三乙胺和0.746ml(5.23mmol)氯甲酸苄基酯，所得混合物搅拌15分钟。在冰冷却下，加入饱和NaHCO3水溶液，混合物用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到1.78g(82％)[2-(苄氧基羰基氨基)-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
NMR(方法 g、CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.40(9H，s)，2.60-2.80(2H，m)，3.08-3.38(2H，m)，3.80-3.94(1H，m)，4.58-4.72(1H，m)，5.10(2H，s)，5.28(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02(1H，s)，7.34(5H，brs)向402mg(0.882mmol)[2-(苄氧基羰基氨基)-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(2ml)溶液中加入TFA(2ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物在减压下蒸馏，将所得残余物溶于DMF(3ml)；向该溶液中加入287mg(1.32mmol)Boc-Val、179mg(1.32mmol)HOBT、162mg(1.33mmol)DMAP和254mg(1.32mmol)WSCI·HCl，所得混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到363mg(74％)N-[2-(苄氧基羰基氨基)-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺。
(2)2-[(2-氨基-3-苯丙基)氨基]-N-[2-氨基-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]-3-甲基丁酰胺的合成向436mg(0.786mmol)N-[2-(苄氧基羰基氨基)-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺的二氯甲烷(2m1)溶液中加入TFA(2m1)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，在冰冷却下向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液，混合物用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；将所得残余物溶于MeCN(3ml)，在冰冷却下向该溶液中加入245mg(0.866mmol)Z-苯丙氨醛、0.1ml乙酸和98.8mg(1.57mmol)氰基硼氢化钠，然后搅拌3小时。加入水后，溶液用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到282mg(50％)N-[2-苄氧基羰基氨基-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]-2-[[2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺。
向132mg(0.183mmol)N-[2-苄氧基羰基氨基-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]-2-[[2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺的甲醇(2ml)溶液中加入10％钯碳(80mg)，混合物在氢气、室温下搅拌2天。过滤后，滤液在减压下浓缩，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为10∶1∶0.1)，得到24.2mg(29％)2-[(2-氨基-3-苯丙基)氨基]-N-[2-氨基-1-[(3-叔丁基-4-羟苯基)甲基]乙基]-3-甲基丁酰胺。FAB-MS455(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.70(3H，dd，J＝2.0，6.6Hz)，0.84(3H，d，J＝6.9Hz)，1.37(9H，s)，1.98-2.04(1H，m)，2.24-2.86(9H，m)，2.94-3.12(1H，m)，4.10-4.26(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.87(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，s)，7.12-7.34(5H，m)实施例118N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺(1)Z-N，O-二苄基-Tyr(3-tBu)-OMe的合成在冰冷却下，向3.0g(7.78mmol)Z-Tyr(3-tBu)-OMe的DMF(20ml)溶液中加入0.68g(17.1mmol)氢化钠，混合物搅拌15分钟；其后，加入2.3ml(19.5mmol)苄基溴。再搅拌3小时后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到4.14g(94％)Z-N，O-二苄基-Tyr(3-tBu)-OMe。
(2)N-苄基-2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(苄氧基羰基)乙胺的合成在冰冷却下，向4.14g(7.32mmol)Z-N，O-二苄基-Tyr(3-tBu)-OMe在乙醇(36ml)与THF(6ml)混合物中的溶液中加入11.0ml(22.0mmol)2M硼氢化锂的THF溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于二氯甲烷(50ml)，在冰冷却下连续加入2.0ml(14.4mmol)三乙胺和0.72ml(9.36mmol)甲磺酰氯，所得混合物搅拌30分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；其后，将所得残余物溶于THF(10ml)，加入28.0ml(28.0mmol)1M三乙基硼氢化锂的THF溶液。混合物搅拌3小时后，在冰冷却下加入水，用二氯甲烷进行萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到2.35g(61％)N-苄基-2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(苄氧基羰基)乙胺。
(3)2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙胺的合成将2.35g(4.50mmol)N-苄基-2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(苄氧基羰基)乙胺与0.50g 20％碳上氢化钯催化剂在甲醇(30ml)中的混悬液在氢气中搅拌过夜。滤出催化剂后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到0.90g(96％)2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙胺。NMR(方法 g、CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，s)，2.45(1H，dd，J＝4.9，13.3Hz)，2.69(1H，dd，J＝4.9，13.3Hz)，3.15(1H，m)，3.5(2H，brs)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.03(1H，d，J＝1.6Hz)(4)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺的合成在冰冷却下，向0.31g(1.50mmol)2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙胺、0.40g(1.50mmol)Z-N-Me-Val-OH和0.30g(2.25mmol)HOBT的DMF(5ml)溶液中加入0.35ml(2.25mmol)DIC。在室温下搅拌2小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿∶甲醇＝125∶1)，得到0.55g(81％)2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基丁酰胺。
将0.54g(1.19mmol)2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基丁酰胺与0.10g 20％碳上氢氧化钯催化剂在甲醇(8ml)中的混悬液在氢气中搅拌2小时。滤出催化剂后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到0.36g(95％)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺。
(5)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺的合成在冰冷却下，向0.36g(1.12mmol)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺、0.75g(2.81mmol)Boc-Phe-OH和0.38g(2.81mmol)HOBT的DMF(5ml)溶液中加入0.44ml(2.81mmol)DIC。在室温下搅拌2.5天后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿∶甲醇＝80∶1)，得到333mg(52％)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-3-甲基丁酰胺。
将N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-3-甲基丁酰胺(333mg)溶于二氯甲烷(4ml)，加入TFA(2ml)后，溶液在室温下搅拌10分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为75∶1∶0.1)，得到164mg(60％)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺。EI-MS468(M++1)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.72(3/2H，d，J＝6.6Hz)，0.81(3/2H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3/2H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3/2H，d，J＝6.3Hz)，1.07(3/2H，d，J＝6.6Hz)，1.08(3/2H，d，J＝6.6Hz)，1.37(4H，s)，1.40(5H，s)，2.23-2.42(1H，m)，2.43-2.90(3H，m)，2.75(5/3H，s)，2.84(4/3H，s)，3.19(1/2H，dd，J＝4.3，13.8Hz)，3.62(1/2H，m)，3.82-3.88(1H，m)，4.23(1H，m)，4.47(2/5H，d，J＝10.9Hz)，6.00(3/5H，d，J＝8.2Hz)，6.61(2/5H，d，J＝7.9Hz)，6.66(3/5H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.77(3/5H，d，J＝7.9Hz)，6.83(2/5H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.99(3/5H，d，J＝2.0Hz)，7.05(2/5H，d，J＝2.0Hz)，7.1-7.4(7H，m)，8.22(3/5H，d，J＝8.3Hz)实施例119Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe的合成在冰冷却下，向3.25g Z-N-Me-Val-OH、2.2g N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe和1.88g HOBT的DMF(30ml)溶液中加入DIC(1.9ml)，混合物在室温下搅拌23小时。向反应混合物中加入水，用乙醚进行萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为100∶10∶1)，得到1.96g(47％)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe。
(2)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在室温下，向1.96g Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe的1，4-二噁烷(40ml)溶液中加入2N NaOH(5ml)，混合物搅拌2小时。反应混合物用稀盐酸调pH 3，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OH。在冰冷却下，向该Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OH的THF(20ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.40ml)和NMM(0.46ml)，混合物搅拌15分钟。随后，向反应混合物中通入氨气泡5分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，滤出所沉淀出来的盐，用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸馏除去溶剂，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)，得到1.17g(61％)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(3)N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成将Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.17g)与20％碳上氢氧化钯(0.24g)在甲醇(20ml)中的混合物在室温、氢气中搅拌1小时。反应混合物过滤，用甲醇洗涤。在减压下蒸馏除去溶剂，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为100∶10∶1)，得到609mg(71％)N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(4)Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷却下，向Z-Phe-OH(742mg)的THF(3ml)溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.32ml)和NMM(0.27ml)，混合物搅拌15分钟。随后，加入N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(600mg)的THF(3ml)溶液，混合物在室温下搅拌10小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂正己烷∶丙酮＝3∶2)，得到611mg(58％)Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(5)Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成将Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(610mg)与10％钯碳(100mg)在甲醇(15ml)中的混合物在室温、氢气中搅拌17小时。反应混合物过滤，用甲醇洗涤。在减压下蒸馏除去溶剂，使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯)，得到431mg(89％)Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS511(M++1)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.50(9/10H，d，J＝6.3Hz)，0.75(9/10H，d，J＝6.6Hz)，0.79(21/10H，d，J＝6.9Hz)，0.93(21/10H，d，J＝6.6Hz)，1.34(63/10H，s)，1.39(27/10H，s)，2.15-2.99(46/10H，m)，2.46(21/10H，s)，2.78(21/10H，s)，3.02(9/10H，s)，3.03(9/10H，s)，3.15(7/10H，dd，J＝14.9，5.9Hz)，3.33(3/10H，dd，J＝13.9，6.9Hz)，3.72(7/10H，dd，J＝8.9，5.0Hz)，3.91(3/10H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，4.92(3/10H，d，J＝10.9Hz)，5.02-5.09(14/10H，m)，5.29(7/10H，brs)，5.49(7/10H，dd，J＝10.7，5.8Hz)，5.98(7/10H，brs)，6.32(7/10H，d，J＝7.9Hz)，6.60-6.67(6/10H，m)，6.72(7/10H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.97(3/10H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，7.10-7.39(67/10H，m)实施例120N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-[N-甲基-N-(N-Me-苯丙氨酰)氨基]丁酰胺在冰冷却下，向115mg(0.359mmol)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺和170mg(0.610mmol)Boc-N-Me-Phe-OH的二氯甲烷(1.5ml)溶液中连续加入318mg(0.718mmol)BOP和0.10ml(0.718mmol)TEA。在室温下搅拌2天后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿∶甲醇＝150∶1)，得到149mg(71％)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-N-Me-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-3-甲基丁酰胺。
将一部分(145mg)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-N-Me-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-3-甲基丁酰胺溶于二氯甲烷(2ml)，加入TFA(1ml)后，该溶液在室温下搅拌15分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为80∶1∶0.1)，得到86mg(72％)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-[N-甲基-N-(N-Me-苯丙氨酰)氨基]丁酰胺。EI-MS481(M+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.52(1H，d，J＝6.6Hz)，0.78(2H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，d，J＝6.3Hz)、1.08(1H，d，J＝6.6Hz)，1.13(2H，d，J＝6.6Hz)，1.36(5H，s)，1.39(4H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.25(2H，s)，2.32(1H，s)，2.5-2.9(3H，m)，2.59(2H，s)，2.62(1H，s)，3.08(1/2H，d，J＝6.6Hz)，3.58(1/2H，t，J＝6.3Hz)，3.65-3.73(1/2H，m)，4.07-4.25(3/5H，m)，4.46(2/5H，d，J＝11.2Hz)，5.62(1/2H，brs)，6.06(1/2H，d，J＝8.3Hz)，6.59-6.64(1H，m)，6.75-6.94(1H，m)，7.01-7.12(1H，m)，7.2-7.4(6H，m)，8.18(1/2H，d，J＝8.3Hz)实施例121N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺(1)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-N-(苄氧基羰基)-N-Me-1-甲基乙胺的合成在冰冷却下，向1.60g(3.27mmol)按照实施例91制备的Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe在乙醇(18ml)与THF(3ml)中的溶液中加入4.9ml(9.80mmol)2M硼氢化锂的THF溶液，混合物在室温下搅拌过夜。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于二氯甲烷(15ml)；在冰冷却下连续加入0.88ml(6.32mmol)三乙胺和0.27ml(3.47mmol)甲磺酰氯后，溶液搅拌30分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。然后使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到0.88g(两步中为50％)甲磺酸盐。向该甲磺酸盐(0.88g，1.62mmol)的THF(5ml)溶液中加入5.8ml(5.8mmol)1M三乙基硼氢化锂的THF溶液。搅拌1.5小时后，在冰冷却下向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到0.50g(68％)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-N-(苄氧基羰基)-N-Me-1-甲基乙胺。
(2)2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-N-Me-1-甲基乙胺的合成将0.49g(1.09mmol)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-N-(苄氧基羰基)-N-Me-1-甲基乙胺与0.10g 20％碳上氢氧化钯催化剂在甲醇(5ml)中的混悬液在氢气中搅拌2.5小时。滤出催化剂后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到0.23g(96％)2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-N-Me-1-甲基乙胺。NMR(方法 g、CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，2.42(s，3H)，2.64(2H，d，J＝6.6Hz)，2.75-2.90(1H，m)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.04(1H，d，J＝1.6Hz)(3)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-甲氨基丁酰胺的合成在冰冷却下，向0.22g(0.994mmol)2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-N-Me-1-甲基乙胺、0.55mg(2.09mmol)Z-N-Me-Val-OH和0.30g(1.99mmol)HOBT的DMF(3ml)溶液中加入0.31ml(1.99mmol)DIC。在室温下搅拌38小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到155mg(33％)2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基丁酰胺。
将150mg(0.320mmol)2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基丁酰胺与0.02g20％碳上氢氧化钯催化剂的甲醇(2ml)溶液在氢气中搅拌3小时。滤出催化剂后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到97mg(92％)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-甲氨基丁酰胺。
(4)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺的合成在冰冷却下，向93mg(0.278mmol)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-甲氨基丁酰胺和125mg(0.473mmol)Boc-Phe-OH的二氯甲烷(1.5ml)溶液中连续加入246mg(0.556mmol)BOP和0.077ml(0.556mmol)TEA。在室温下搅拌2.5天后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩；使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿∶甲醇＝150∶1)，得到108mg(67％)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-N-Me-3-甲基丁酰胺。
将由此得到的N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-N-Me-3-甲基丁酰胺(108mg)溶于二氯甲烷(2ml)，加入TFA(1ml)后，溶液在室温下搅拌15分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。使所得残余物经过硅胶柱色谱(洗脱溶剂由氯仿、甲醇和氨水组成，比例为60∶1∶0.1)，得到7lmg(80％)N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺。EI-MS481(M+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.41(3H，d，J＝6.6Hz)，0.74(3H，d，J＝6.6Hz)，1.08(3H，d，J＝6.6Hz)，1.36(9H，s)，2.07-2.24(1H，m)，2.55-2.76(2H，m)，2.81(3H，s)，2.86-3.00(2H，m)，2.90(3H，s)，3.94(1H，t，J＝6.6Hz)，4.94(1H，d，J＝10.9Hz)，5.02-5.11(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.00(1H，d，J＝1.7Hz)，7.10-7.35(6H，m)试验1胃动素受体结合试验以下列方式(Bormans等《Regul.Peptides》15，143(1986))进行胃动素受体结合试验。从杀死的兔子中提取十二指肠，分离粘膜，在50mM Tris-HCl缓冲液中匀化，制备受体样本。将样本与125I胃动素25pM一起培养，然后测量结合到受体上的放射性。对特异性结合的定义是，在没有加入和加入过量胃动素(10-7M)的情况下的放射性差异。药物活性以IC50(nM)表示，即足以减少50％特异性结合的浓度。结果如表C-1所示。
试验2对从兔子中提取的十二指肠纵肌标本收缩的作用用下列方法研究了对胃动素诱发的从兔子中提取的十二指肠纵肌标本收缩的作用。将从杀死的兔子中提取的十二指肠标本(3×10mm)悬浮在器官浴(10ml)中，使纵肌垂直运动；器官浴中充满了保持在28℃的Krebs溶液。连续向Krebs溶液中通入混合气泡(95％O2和5％CO2)，通过等渗传感器(TD-111T，Nihon Koden，K.K.)以等渗方式记录十二指肠标本的收缩。收缩的程度以相对值表示，以由10-4M乙酰胆碱引起的收缩作为100％。计算药物活性，以pA2表示，它表示对放入到器官浴中的由胃动素诱发的剂量依赖的肌肉收缩的作用。结果如表C-1所示。
表C-1实施例编号胃动素受体结合试验收缩抑制试验IC50(nM) pA25 12 7.8118B 3.7 8.58118 1.9 8.43119 4.3 8.59工业实用性本发明化合物通常起到胃动素受体拮抗剂的作用，可用作药物，包括肠易激综合症治疗剂。
权利要求
1.由通式(1)代表的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐
其中A是氨基酸残基或Nα-取代的氨基酸残基，其条件是A与-NR2-结合形成酰胺；R1是R6-CO-、可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有3-8个碳原子的直链或支链烯基或者可选被取代的具有3-8个碳原子的直链或支链炔基；R2是氢原子或者可选被取代的具有1-3个碳原子的直链或支链烷基；R3是-CO-R7、可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-5个碳原子的直链或支链烯基或者可选被取代的具有2-5个碳原子的直链或支链炔基；R4是氢原子、可选被取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基或者通式(2)
R5是氢原子或-OR8；R6是可选被取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-7个碳原子的直链或支链烯基、可选被取代的具有2-7个碳原子的炔基、可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-7个碳原子的环烷基、可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环、可选被取代的具有3-12个碳原子的饱和或不饱和杂环、-N(R9)R10或-OR11；R7是氢原子、可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、-N(R12)R13或-OR14；R8是氢原子或具有1-4个碳原子的直链烷基；R9与R10可以相同或不同，各自代表氢原子、可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基、可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基或者可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环；R11是可选被取代的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基、可选被取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔基、可以与一个苯环或杂环稠合的具有3-6个碳原子的环烷基或者可选被取代的具有6-12个碳原子的芳环；R12与R13可以相同或不同，各自代表氢原子、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或者具有3-7个碳原子的环烷基；R14是氢原子、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或者具有3-7个碳原子的环烷基；R15是氢原子或甲基；R16与R17共同代表具有3-7个碳原子的环烷基或环烯基。
2.根据权利要求1的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中通式(1)中的A是缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、苯基甘氨酸(Phg)、羟脯氨酸(Hyp)、高苯丙氨酸(Hph)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、叔亮氨酸(Tle)、2-噻吩丙氨酸(Thi)、N-甲基缬氨酸(N-Me-Val)、N-甲基亮氨酸(N-Me-Leu)、N-甲基异亮氨酸(N-Me-Ile)、N-甲基苯丙氨酸(N-Me-Phe)、N-甲基苯基甘氨酸(N-Me-Phg)、N-甲基环己基丙氨酸(N-Me-Cha)或N-甲基叔亮氨酸(N-Me-Tle)。
3.根据权利要求1和2任意一项的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中通式(1)中的R1是苯丙氨酰基、N-甲基苯丙氨酰基、β-(3-吲哚基)丙氨酰基、酪氨酰基、β-(2-噻吩基)丙氨酰基、β-(2-呋喃基)丙氨酰基、β-环己基丙氨酰基、3-苯基丁酰基、1-苯并环丁基羰基、苄氨基羰基或苄氧基羰基。
4.根据权利要求1-3任意一项的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中通式(1)中的R2是氢原子或甲基。
5.根据权利要求1-4任意一项的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中通式(1)中的R3是酰氨基、N-甲基酰氨基、甲基或氨基甲基。
6.根据权利要求1-5任意一项的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中通式(1)中的R4是异丙基、叔丁基(tBu)、1，1-二甲基丙基或1，1-二甲基-2-丙烯基。
7.根据权利要求1-6任意一项的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中通式(1)中的R5是羟基或甲氧基。
8.根据权利要求1的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中通式(1)中的A是缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、苯基甘氨酸(Phg)、羟脯氨酸(Hyp)、高苯丙氨酸(Hph)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、叔亮氨酸(Tle)、2-噻吩丙氨酸(Thi)、N-甲基缬氨酸(N-Me-Val)、N-甲基亮氨酸(N-Me-Leu)、N-甲基异亮氨酸(N-Me-Ile)、N-甲基苯丙氨酸(N-Me-Phe)、N-甲基苯基甘氨酸(N-Me-Phg)、N-甲基环己基丙氨酸(N-Me-Cha)或N-甲基叔亮氨酸(N-Me-Tle)；R1是苯丙氨酰基、N-甲基苯丙氨酰基、β-(3-吲哚基)丙氨酰基、酪氨酰基、β-(2-噻吩基)丙氨酰基、β-(2-呋喃基)丙氨酰基、β-环己基丙氨酰基、3-苯基丁酰基、1-苯并环丁基羰基、苄氨基羰基或苄氧基羰基；R2是氢原子或甲基；R3是酰氨基、N-甲基酰氨基、甲基或氨基甲基；R4是异丙基、叔丁基(tBu)、1，1-二甲基丙基或1，1-二甲基-2-丙烯基；R5是羟基或甲氧基。
9.根据权利要求1的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，选自下列化合物Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2、Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe、N-(苄氨基羰基)-N-Me-D-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、N-((S)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺、Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和N-[2-(3-叔丁基-4-羟苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-[N-甲基-N-(N-Me-苯丙氨酰)氨基]丁酰胺。
10.含有根据权利要求1-9任意一项的化合物作为活性成分的药物。
11.含有根据权利要求1-9任意一项的化合物的胃动素受体拮抗剂。
12.含有根据权利要求1-9任意一项的化合物作为活性成分的胃肠能动性抑制剂。
13.含有根据权利要求1-9任意一项的化合物作为活性成分的高胃动素血症治疗剂。
全文摘要
本发明的目的是提供苯乙胺衍生物,它们通常起到胃动素受体拮抗剂的作用,可用作药物。本发明提供了由通式(1)代表的化合物:(其中A通常是氨基酸残基,R
文档编号C07K5/08GK1272114SQ98809657
公开日2000年11月1日 申请日期1998年8月14日 优先权日1997年8月15日
发明者小竹健一郎, 小园敏郎, 佐藤勉, 高梨契典 申请人:中外制药株式会社