专利名称：丙酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及丙酸衍生物及其制备方法，具体地说涉及3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸及其盐和它的(-)异构体及其盐。
本发明涉及制备式(I)的右旋2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁胺的方法。
化合物(I)在专利申请EP-A-0428434，EP-A-0-474561，EP-A-0515240和EP-A-0-559538中有描述。它在合成速激肽拮抗物中是关键的中间体。
按照上述文献，化合物(I)是通过拆开外消旋酒石酸盐(经它的D-(-)-酒石酸盐)来制备。
现已发现用D-(-)-N-甲基葡糖胺处理外消旋的3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸产生二级不对称转化过程以获得(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-丙酸，该酸在甲硼烷对映守恒还原得式(I)化合物。
现在也惊奇地发现，通过3，4-二氯苯基乙腈与卤代乙酸的碱金属盐，最好为氯代乙酸钠反应，就地拆开3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸，然后进行如上所述的对映守恒还原反应，就能制得式(I)化合物。
这样，本发明涉及式(I)的(+)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁胺的制备方法，该方法包括(a)在-40℃到25℃，强碱存在下，于液态氨或极性非质子传递溶剂中用卤代乙酸碱金属盐处理式(II)的3，4二氯苯基乙腈；
(b)用D-(-)-N-甲基葡糖胺处理所得的外消旋的式(III)3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸；以使所有的酸(III)结晶成左旋酸的D-(-)-N-甲基葡糖胺的盐；
(c)用强酸处理所述的盐；和(d)用甲硼烷对游离的式(IV)的(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸进行对映守恒还原以获得衍生物(I)。
更具体地说，步骤(a)是在强碱如氨基钠，叔丁醇钠或乙醇钠存在下使用卤代乙酸碱金属盐如氯代乙酸钠或氯代乙酸钾或溴代乙酸钠或溴代乙酸钾进行的。能用的溶剂是低温(-40℃到-30℃)下的液态氨或在反应条件下是惰性的极性非质子传递溶剂如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。这样获得的式(III)氰基酸在反应4-5小时后通过用水或水与醚如异丙醚的混合物处理进行分离。该酸可被转化成其盐。
步骤(b)可在分离后的氰基酸(III)中或就地直接在步骤(a)后于溶剂如醇，最好为乙醇中进行。(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸的D-(-)-葡糖胺盐直接结晶且能被分离。
按照步骤(c)，左旋酸通过用强酸处理从其盐中游离出来，然后通过用适当的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或1，1，1-三氯乙烷萃取分离之。酸(IV)能转化成其盐。
在步骤(d)中，用甲硼烷如BH3或B2H6，也可以是与四氢呋喃或二甲硫的复合物进行的对映守恒还原作用是在室温下，于醚类溶剂如二噁烷或四氢呋喃中进行的。在过量的甲硼烷除去后，蒸掉溶剂，通过连续使用酸和碱处理而除去付产品来分离氨基醇(I)，随后用适当的溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷或1，1，1-三氯乙烷萃取。
3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸是通过氯代乙酸钠与3，4-二氯苯基乙腈(II)反应来制备，例如按A.G.CHIGAREVand D.V.IOFFE，Zh，org.Khim.3，85-8(1967)所述的方法，在液态氨中，在氨基钠存在下进行反应，或在强碱如叔丁醇钠或叔丁钾存在下，于-33℃的液态氨中或在室温下，于无水二甲亚砜中进行。分离出的3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸的产率是74到78％，但如果该产品不分离，产率将更高，因为它与D-(-)-N-甲基葡糖胺(一种由D-葡萄糖和甲基胺获得的不昂贵的工业原料(KARRER，HERKENRATH-Helv Chim Acta，20，37(1937)))充分反应使所有的外消旋氰基酸(III)结晶成左旋酸的盐的形式。该产率极高，基于外消旋物(III)中的左旋对映体为190％。结晶溶剂可以是甲醇，乙醇，Cellosolve或任何其它适宜的溶剂。拆开温度在溶剂的沸点和0℃之间。N-甲基葡糖胺必须以至少为化学计量的量存在。最好以稍过量使用。
在3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸从它的D-(-)-N-甲基葡糖胺盐(通过该盐与强酸如盐酸、草酸或磺酸类离子交换树脂反应)游离出来后，它用甲硼烷以对映守恒方式(对映体的纯度为99％)还原。
这种加倍还原的产率至少为70％。
甲硼烷可以其二聚体B2H6使用，但最好以更易操作的形式如与四氢呋喃或二甲硫复合物形式使用。后一个复合物标作BMS
按照本发明的方法步骤(b)的二级不对称转化是惊奇的且构成了本发明的另一个主题，它涉及一种制备(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸的方法，该方法包括用D-(-)-N-甲基葡糖胺处理外消旋的3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸，然后用强酸处理所得的(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸的D-(-)-N-甲基葡糖胺的盐。
3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(III)和它的盐，它的式(IV)(-)异构体及其盐是新型产品，它们构成本发明的进一步特征。
更具体地说，(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸的D-(-)-N-甲基葡糖胺的盐构成了本发明的另一个特征。
由本发明的方法获得的化合物(I)能很好地用于立体选择性合成旋光纯的芳基烷基胺类，它们是神经激肽受体的拮抗物。
具体地说，按照下列的方案1的一般合成方案，化合物(I)可用来制备描述在专利申请EP-A-0428434，EP-A-0474561，EP-A-0515240和EP-A-0-559538中描述的芳基烷基胺。方案I中的取代基B和D表示公开在上述EP专利申请中的芳基烷基胺的胺化环的所有取代基，W，T和E与上述专利申请中的定义相同，Ar′是二氯苯基。
方案 I
符合“*”意味着由该符号标出的碳原子有确定的构型(+)或(-)
最好，按本发明的方法制备的化合物(I)用于制备旋光纯的式(VI)芳基烷基胺或其有机或无机酸的盐。
其中Y代表Cy-N(其中Cy代表未取代或用下列取代基取代一次或多次的苯基氢，卤原子，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，三氟甲基，所述的取代基相同或不同；C3-C7环烷基；嘧啶基或吡啶基)或
(其中Ar代表未取代的或用下列取代基取代一次或多次的苯基氢，卤原子，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，三氟甲基，所述取代基相同或不同；吡啶基，噻吩基；x是0或1；X代表羟基，C1-C4烷氧基；羟烷基(其中烷基是C1-C3烷基)；C1-C4酰氧基；苯酰氧基；羰基，C1-C4烷氧羰基；氰基；氨基亚烷基(其中亚烷基是C1-C3亚烷基)；基团-N-(X1)2(其中基团X1分别代表氢，C1-C4烷基)；基团-NH-CO-AlK(其中Alk代表C1-C6烷基)；基团Alk1-NH-CO-Alk1′(其中AlK1是C1-C3亚烷基和AlK1′是C1-C3烷基)；C1-C4酰基；基团-S-X2(其中X2代表氢或C1-C4烷基；或者X是一个与其相联的碳原子和杂环上的相邻碳原子形成的双键)
Ar代表二氯苯基；R代表氢；T代表选自
和
的基团(W是氧或硫原子，和Z代表氢，或者M，或者OM(当T代表
基)或M(当T代表
、M代表C1-C6烷基；苯烷基(其中烷基是C1-C3烷基，芳环上可用卤素，三氟甲基，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基取代)；吡啶基烷基(其中烷基为C1-C3烷基)；萘烷基，萘环上可用卤素，三氟甲基，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基取代；吡啶基硫代烷基(其中烷基是C1-C3烷基)；苯乙烯基；任意取代的单，二或三环芳基或杂芳基。描述在专利申请EP-A-0474561中的式(VI)化合物按上述方案I制备，其中的
用式(VI)中的Y表示。
由本发明的方法获得的式(I)化合物特别适合用于制备(-)-N-甲基-N-[4-(4-苯基-4-乙酰氨基哌啶基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基]苯甲酰胺盐酸盐或甲基磺酸盐。
按本发明的方法获得的式(I)化合物也可用于制备旋光纯的式(VII)季碱酰胺
其中Ar1是任意取代的单、二或三环芳基或杂芳基；T1是一个键，羟基亚甲基，烷氧基亚甲基(其中烷氧基是C1-C4)或C1-C5亚烷基；Ar1′是二氯苯基；R是氢；Am是下式根
其中X1，X2，和X3和与它们相连的氮原子一起形成任意被苯基取代的氮杂二环或氮杂三环系统；和A是药学上可接受的阴离子。
式(VII)化合物通过基本上由下列步骤组成的方法来制备由本发明方法获得的式(I)化合物与下式化合物反应Ar1-T1-CO-OH其中T1和Ar1定义同上；和这样获得的下式化合物
其中Ar′定义同上，与式G-C1(其中G是一个离去基团如甲磺酰基或苯磺酰基)反应，然后将获得的下式化合物
与下式叔胺在环境温度到120℃之间于有机溶剂中进行反应
其中X1、X2和X3定义同上，和分离所得的产品，或者如果需要的话，用另一种药学上可接受的阴离子交换所得季胺盐的甲基磺酸阴离子。
由本发明的方法获得的式(I)化合物特别适合制备(+)-1-[2-[3-(3，4-二氯苯基-1-[(3-异丙氧基苯基)乙酰基]哌啶-3-基]乙基]-4-苯基-1-氮阴离子二环[2，2，2]辛烷氯化物。
下列的非限制实施例用来进一步说明本发明。实施例1(±)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(III)将18.6g(0.10mol)3，4-二氯苯基乙腈和12g(1.03mol)干燥的氯代乙酸钠混合物在室温下于150ml无水二甲亚砜中，在10.5g(1.05mol)叔丁醇钠存在下反应5小时。反应后，将反应混合物倾倒1升的冰水中并用盐酸酸化到pH＜3。用乙酸乙酯萃取氰基酸。将其洗至pH＞3，用硫酸镁干燥并浓缩至干。残留物用1，2-二氯乙烷固化给出用质子NMR表征的16.1g所希望的化合物(III)。实施例2(±)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(III)将93g(0.50mol)3，4-二氯苯基乙腈和64g(0.55mol)氯代乙酸钠在500毫升-33℃的液态氨中，在21g(0.54mol)氨基钠存在下反应4小时。在蒸掉氨后，向残留物中加入水，再加入异丙醚，并用盐酸酸化至pH＜3。有机相用水洗至pH＞3，用倾析分离出有机相，用硫酸镁干燥并浓缩至干，残留物在甲苯中固化，由质子NMR表征。熔点106℃。实施例3(±)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(III)在-33℃的1升液态氨中，氨186g(1.00mol)3，4-二氯苯基乙腈，126g(1.05mol)氯代乙酸钠和105g(1.05mol)叔丁醇钠反应4小时。反应后，蒸掉氨，向残留物中加入500ml冰水，再加入500ml异丙醚，用盐酸酸化至PH＜3。水相倒掉，有机相用水洗至PH＞3，用倾析法分离之，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。残留物在250ml甲苯中固化，滤出氰基酸并在叶片泵减压下于50℃下干燥得190g(产率78％)所希望的(±)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙基。熔点104℃。
产品于DMSO(二甲基亚砜)中用质子NMR在200MHz下表征。
不可分辨信号在2.85和3.1ppm之间，2质子-CH2-复合信号在4.5ppm处，1质子-CH-芳香质子在7.4和7.75ppm之间，3质子一个酸质子在12.8ppm处。实施例4(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(IV)在-33℃下于1升液态氨中，将186g(1.00mol)3，4-二氯苯基乙腈，126g(1.05mol)氯代乙酸钠和105g(1.05mol)叔丁醇钠反应4小时。
反应后，蒸掉氨，向残留物中加入500ml冰水，再加入500ml异丙醚，用盐酸酸化至pH＜3。倒掉水相，用水洗有机相至pH＞3，用倾析分离出有机相，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。浓缩物再溶解在2升无水乙醇中。加热该溶液并加入292gD-(-)-N-甲基葡糖胺。结晶后，滤出产品，用乙醇冲洗并在真空下干燥得396g(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸-N-甲基葡糖胺盐。D25＝-14.7°(C＝1，CH3OH)基于3，4-二氯苯基乙腈的产率为91％。
将所获得的盐溶在900ml 1N盐酸中并用2升二氯甲烷萃取。用水洗有机相，用倾析法分离，用硫酸镁干燥并浓缩。产品在500ml环己烷中固化得187g所期望的产品。
基于3，4-二氯苯基乙腈的产率为76.5％熔点98℃[α]D25＝-8.6°(C＝1，CH3OH)由HPLC测得对映体纯度99％于DMSO中在200MHz下质子NMR与外消旋物谱相同。实施例5(+)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁胺(I)将350ml 1M的BH3的THF(四氢呋喃)溶液加到在500ml THF中的244g(1mol)(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸溶液中，冷却到0℃。当停止放出氢气时，在20℃下加入650ml甲硼烷溶液，随后在40℃下加入1000ml甲硼烷。当反应完成后，借加入甲醇而除去过量的甲硼烷并将反应混合物浓缩至干。将浓缩物溶在500ml水中，用盐酸酸化并用250ml甲苯洗2次。水相用氢氧化钠碱化并用400ml二氯甲烷萃取2次。用水洗有机相，通过倾析法分出有机相，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩得159g(产率68％)所期望的产品。由HPLC测的手性纯度为99％产品由质子NMR于CDCl3在200MHz下表征。
不可分辨信号在1.8ppm，2H在2.4ppm有一单峰，3H不可分辨信号在2.65和2.9ppm之间，3H不可分辨信号在3.35和3.6ppm之间，2H芳香质子在6.95和7.35ppm之间，3H[α]D25＝+9.8°(C＝1，MeOH)熔点80-81℃实施例6(+)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基丁胺(I)按照实施例5的步骤，不同之处在于使用甲硼烷二甲亚硫，用750ml THF进行稀释，先在20℃下然后在50℃下操作。获得同样产率和特征的产品。
权利要求
1.一种制备(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸的方法，该方法包括用D-(-)-N-甲基葡糖胺处理外消旋的3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸，然后用强酸处理所获得的(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸的D-(-)-N-甲基葡糖胺盐。
2.下式的3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸和它的盐
3.(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸。
4.(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸的D-(-)-N-甲基葡糖胺盐。
全文摘要
本发明涉及3－氰基－3－(3,4－二氯苯基)丙酸(Ⅲ)及其盐,制备(－)－3－氰基－3－(3,4－二氯苯基)丙酸的方法及其盐。
文档编号C07C215/00GK1242358SQ99108919
公开日2000年1月26日 申请日期1999年6月30日 优先权日1993年2月26日
发明者M·德斯坎普斯, J·雷迪森 申请人:萨诺费合成实验室