专利名称：雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种杂环化合物复盐，该杂环化合物含五节环、该五节环含有一个氧原子作为仅有的环杂原子。
枸橼酸又称柠檬酸。雷尼替丁枸橼酸铋由雷尼替丁与枸橼酸铋反应制成，是一类治疗消化道系统疾病的药物。其化学式为C13H22N4O3S·C6H5BiO7，分子量为712.48，学名为N-[2-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺·2-羟基-1,2,3-丙三羧酸铋，其结构式如下
中国专利CN1022626C提供的制备雷尼替丁柠檬酸铋的方法是，以水为溶剂，在升高的温度90～95℃的下，在15分钟或30分钟内使雷尼替丁与枸橼酸铋反应至体系呈中性，经分离得到目标物——带有0.48或0.34个结晶水的雷尼替丁枸橼酸铋复盐。由于在高温下，雷尼替丁及雷尼替丁枸橼酸铋易氧化，故这种方法所得的成品的纯度较差，色谱检查杂质较多，从而给成品的精制带来困难。中国专利申请CN1156143A对上述方法进行了改进。它将溶剂改为稀乙醇、并延长反应时间至20～30小时、而使反应在常温下进行，分离后得到的目标物为带有两个结晶水的枸橼酸铋雷尼替丁。这种方法虽减少了反应物和产物的分解、提高了产品的纯度，但使反应时间延长较多，收率较低。
本发明的目的是，提供一种所得产物纯度较高、收率也较高、反应时间相对较短的雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是，在搅拌下、将雷尼替丁碱基加入到溶剂稀乙醇中使之溶解，继续搅拌下加入枸橼酸铋，并在搅拌中使雷尼替丁碱基与枸橼酸铋反应，反应温度为0～35℃，反应的同时对物料进行超声波催化处理0.5～10小时使反应完全，然后从物料中分离出所生成的雷尼替丁枸橼酸铋盐。
上述反应的温度为室温、可以是0～35℃，优选温度为18～28℃。上述反应的优选反应时间为1～8小时，进一步优选的时间为2.5～4小时。上述反应所用稀乙醇的浓度为5～20％，所用超声波频率为使物料产生共振的频率。上述反应所用超声波频率为30～50KHZ。
上述从物料中分离出所生成的雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法是，将反应完全后的物料过滤，在剧烈的搅拌下将脱水剂加入滤液中、使滤液析出沉淀物，将沉淀物过滤、干燥后，即得雷尼替丁枸橼酸铋盐。剧烈的搅拌是搅拌器转速为每分钟200～350转的搅拌。
上述反应所得的雷尼替丁枸橼酸铋盐为含有一个结晶水的复盐，其化学式为C13H22N4O3S·1.1C6H5BiO7·0.3C2H5OH·H2O。
本发明具有积极的效果(1)按本发明所得的成品，由于是在室温下经过超声波催化加速反应而成，即在室温下利用超声波产生共振效应、短周期的冲击波，使固液两相之间产生快速、充分的接触和物质传递，使反应物在室温的条件下就可快速有效地进行反应。本方发明与CN1022626C相比则反应温度较低，与CN1156143A则反应时间较短，从而避免了雷尼替丁碱基及雷尼替丁枸橼酸铋盐的氧化变色问题，使成品的精制较为方便。(2)本发明以稀乙醇为反应溶媒，可以使雷尼替丁充分溶解，得到均一的溶液，有利于与枸橼酸铋反应。(3)本发明从物料中分离出所生成的雷尼替丁枸橼酸铋盐所采用的方法是“冷处理法”，避免了产品因受热而色泽加深等问题，提高了成品的品质。(4)本发明所制得的雷尼替丁枸橼酸铋盐为类白色成品，经高压液相色谱(HPLC)检测，杂质含量＜2％，收率为65.5～93.6％，而CN1022626C及CN1156143A中的同样以固体雷尼替丁投料的实施例的收率则分别为53.5％和47.7％。(5)本方法制得的成品经元素分析、热重分析(TG)、红外吸收光谱(IR)、紫外吸收光谱(UV)、核磁共振氢谱(′HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)、质谱(MS)、粉末X-射线衍射证明，该成品是一种新的化学实体，与雷尼替丁和枸橼酸铋的混合物在理化性质上有着本质的区别(见表1)，由本发明的一个实施例进行推算得出其成品的化学式为C13H22N4O3S·1.1C6H5BiO7·0.3C2H5OH·H2O。
表1理化性质比较表雷尼替丁枸橼酸铋盐雷尼替丁碱基和枸橼酸铋的混合物(1∶1摩尔比)熔点(mP)＞150℃(分解) ＜74℃水溶性 易溶于水(澄清) 混悬液以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1、(1)制备枸橼酸铋(半定量氨溶法)。将枸橼酸100.8克(0.48摩尔)溶于240毫升蒸馏水中，加入研细的碱式硝酸铋70.2克(含铋0.240摩尔)，用沸水加热，搅拌反应1～2小时，取数滴反应液滴入10毫升氨水中，溶液呈澄清状态，反应结束。反应方程式如下
将反应液冷却至室温，抽滤，洗涤滤饼至无枸橼酸及硝酸根离子，抽干后放入烘箱在40℃下干燥，得枸橼酸铋含量＞98％的白色粉末状固体98.4克待用。
(2)制备雷尼替丁碱基。将盐酸雷尼替丁200克加入300毫升水中、搅拌下再加入饱和碳酸氢钠溶液1100毫升进行反应，生成雷尼替丁碱基。反应方程式如下
然后用300毫升三氯甲烷分次提取，将提取液在减压下浓缩去2/3，然后将600毫升乙酸乙酯加入冷却结晶，过滤，真空干燥，即得熔点(mP)为67～70℃的类白色或淡黄色结晶粉末固体雷尼替丁碱基待用。
(3)制备雷尼替丁枸橼酸铋盐。
超声波仪选用型号为KQ-50B型、功率为50瓦、工作频率为40KHz的由昆山市超声波仪器厂制造的超声波仪。该超声波仪的超声波发射头设置在开口向上的超声波室壳体的下方，并且发射头对准超声波室。在超声波室壳体中放入自来水，将三颈烧瓶的底部浸入超声波室壳体中的自来水中，在三颈烧瓶中加入70毫升浓度为15％的溶液。在搅拌下将上述雷尼替丁碱基33.0克(0.105摩尔)加入三颈烧瓶中与稀乙醇溶液混合而溶解，再加入上述枸橼酸铋30.0克(0.0750摩尔)，搅拌均匀，将反应器(三颈烧瓶)在18℃的温度以及超声波的作用下反应1小时，得到淡黄色反应液。反应方程式如下
滤除未反应的枸橼酸铋，在剧烈的搅拌下(每分钟300转)，将500毫升乙醇加入滤液中，产生类白色固体，抽滤，以乙醇洗涤滤饼，抽干，真空干燥，得类白色固体35克。经容量测定法检测，测得铋的百分含量为29.31％。经高压液相色谱(HPLC)检测，杂质含量为0.5％。经计算得到收率为65.5％。
元素分析C％ H％ N％实测值30.543.877.12计算值30.944.027.14。
实施例2、其余与实施例1相同，不同之处在于，制备雷尼替丁枸橼酸铋盐时，在温度为25℃、在超声波的催化下反应3.5小时，过滤，得淡黄色滤液，在剧烈的搅拌(每分钟350转)下，将500毫升乙醇加入滤液中，产生类白色固体，抽滤，以乙醇洗涤滤饼，抽干，真空干燥，得类白色固体48克。经容量测定法检测，测得铋的百分含量为29.35％。经高压液相色谱(HPLC)检测，杂质含量为0.8％。经计算得到收率为90.0％。
元素分析 C％ H％ N％实测值30.593.807.29计算值30.944.027.14。
实施例3、其余与实施例1相同，不同之处在于，制备雷尼替丁枸橼酸铋盐时，在温度为28℃、在超声波的催化下反应8小时，过滤，得淡黄色滤液，在剧烈的搅拌(每分钟250转)下，将500毫升乙醇加入滤液中，产生类白色固体，抽滤，以乙醇洗涤滤饼，抽干，真空干燥，得类白色固体50克。经容量测定法检测，测得铋的百分含量为29.25％。经高压液相色谱(HPLC)检测，杂质含量为1.2％。经计算得到收率为93.6％。
元素分析 C％ H％ N％实测值30.553.687.29计算值30.944.027.14。
本制备方法产物经元素分析、热重分析和′HNMR实测、解析。本产品从40.0℃至60.3℃失去的乙醇和水为总重量的4.06％，扣除由′HNMR测得的0.3摩尔的乙醇后，计算得失水为2.30％，即本品含水2.3％，相当于1.00摩尔水。结合分析结果，推出本品雷尼替丁枸橼酸铋盐的化学式为C13H22N4O3S·1.1C6H5BiO7·0.3C2H5OH·H2O。
权利要求
1.一种由雷尼替丁与枸橼酸铋反应制备雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法，其特征在于，在搅拌下、将雷尼替丁碱基加入到溶剂稀乙醇中使之溶解，继续搅拌下加入枸橼酸铋，并在搅拌中使雷尼替丁碱基与枸橼酸铋反应，反应温度为0～35℃，反应的同时对物料进行超声波催化处理0.5～10小时使反应完全，然后从物料中分离出所生成的雷尼替丁枸橼酸铋盐。
2.根据权利要求1所述的制备雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法，其特征在于，反应温度为室温。
3.根据权利要求2所述的制备雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法，其特征在于，反应温度为18～28℃。
4.根据权利要求1所述的制备雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法，其特征在于，反应时间为1～8小时。
5.根据权利要求4所述的制备雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法，其特征在于，反应时间为2.5～4小时。
6.根据权利要求1所述的制备雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法，其特征在于，稀乙醇的浓度为5～20％，所用超声波的频率为使物料产生共振的频率。
7.根据权利要求6所述的制备雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法，其特征在于，所用超声波频率为30～50KHz。
8.根据权利要求1至6之一所述的制备雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法，其特征在于，从物料中分离出所生成的雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法是，将反应完全后的物料过滤，在剧烈的搅拌下将脱水剂加入滤液中、使滤液析出沉淀物，将沉淀物过滤、干燥后，即得雷尼替丁枸橼酸铋盐。
9.根据权利要求8所述的制备雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法，其特征在于，剧烈的搅拌是搅拌器转速为每分钟200～350转的搅拌。
10.根据权利要求8所述的制备雷尼替丁枸橼酸铋盐的方法，其特征在于，所得的雷尼替丁枸橼酸铋盐为含有一个结晶水的复盐，其化学式为C13H22N4O3S·1.1C6H5BiO7·0.3C2H5OH·H2O。
全文摘要
本发明涉及一种杂环化合物复盐。雷尼替丁枸橼酸铋是一类治疗消化道系统疾病的药物。本发明在搅拌下,将雷尼替丁碱基加入到溶剂稀乙醇中使之溶解,继续搅拌下加入枸橼酸铋,并在搅拌中使雷尼替丁碱基与枸橼酸铋反应,反应温度为0～35℃,反应的同时对物料进行超声波催化处理0.5～10小时使反应完全,然后从物料中分离出所生成的雷尼替丁枸橼酸铋盐。本发明所得产物纯度较高、收率也较高、反应时间相对较短。
文档编号C07D307/52GK1236779SQ9911417
公开日1999年12月1日 申请日期1999年4月28日 优先权日1999年4月28日
发明者张逸庆, 王浦海, 朱金荣, 樊榕, 徐军 申请人:常州市第二制药厂, 江苏省药物研究所