用作－氧化氮合酶抑制剂的卤代脒基氨基酸衍生物的制作方法

专利名称：用作－氧化氮合酶抑制剂的卤代脒基氨基酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及卤代脒基氨基酸衍生物、及其在治疗中的应用、尤其是作为一氧化氮合酶抑制剂的应用。
现有技术从二十世纪八十年代早期以来就已知的是，乙酰胆碱引起的血管松弛依赖于血管内皮的存在，该活性归因于称为内皮衍生松弛因子(EDRF)的不稳定体液因子。一氧化氮(NO)作为血管舒张剂的活性已经广为所知了100多年。此外，NO是亚硝酸戊酯、三硝酸甘油酯、和其它硝基血管舒张剂的活性成分。最近做的EDRF作为NO的鉴定与下述发现相符合，即通过酶-NO合酶从氨基酸-L-精氨酸合成NO所通过的生化途径。
一氧化氮是可溶性鸟苷酸环化酶的内源性刺激因子。除了依赖于内皮的松弛作用以外，NO还参与多种生物作用，包括中枢神经系统内吞噬细胞的细胞毒性和细胞与细胞间的信息传递(参见Moncada等人，Biochemical Pharmacology，38，1709-1715，1989；Moncada等人，Pharmacological Review，43，109-142，1991)。NO过量生成看来涉及多种病症，尤其是包括系统低血压的病症例如中毒性休克、脓毒性休克以及用一些细胞因子进行的治疗(Kerwin等人，J．Medicinal Chemistry，38，4343-4362，1995)。
L-精氨酸类似物-L-N-一甲基精氨酸(L-NMMA)可抑制从L-精氨酸合成NO，并且已经有人提出用L-NMMA治疗中毒性休克和其它类型系统低血压(WO 91／04024和GB-A-2240041)。除了L-NMMA之外，WO 91／04024和EP-A-0446699还提出了一些其它NO合酶抑制剂在相同目的方面的治疗应用。
最近已变得明显的是，至少有三种如下所述的NO合酶(i)位于内皮中的组成型、Ca++／钙调蛋白依赖性酶，其对受体或身体刺激起反应而释放NO。
(ii)位于脑中的组成型、Ca++／钙调蛋白依赖性酶，其对受体或身体刺激起反应而释放NO。
(iii)不依赖于Ca++的酶，其是通过内毒素和细胞因子将血管平滑肌、巨噬细胞、内皮细胞、以及大量其它细胞活化而被诱导的。一旦表达，这种诱导型NO合酶就长时间内连续产生NO。
通过两种组成酶释放的NO是作为几种生理反应的传导机制。通过该诱导酶产生的NO是肿瘤细胞和侵袭性微生物的细胞毒性分子。同样明显的是，NO过量生成的不利作用、尤其是病理性舒血管和组织损伤，可能在很大程度上是由于该诱导型NO合酶合成的NO的作用所致(Knowles和Moncada，Biochem J298，249-258，1994；Billiar等人，Annals of Surgery，221，339-349，1995；Davies等人，1995)。
同样日趋明显的是，NO可能参与在一些病症例如关节炎中发生的软骨变性，并且已知在类风湿性关节炎和骨关节炎中NO合成增加了(McInnes等人，J．Exp．Med，184，1519-1524，1996；Sakurai等人，J．Clin．Investig96，2357-2363，1995)。因此，能受益于抑制从L-精氨酸合成NO的病症包括自身免疫性疾病和／或影响关节的炎症，例如关节炎，以及炎性肠病、心血管缺血、糖尿病、糖尿病性视网膜病、肾病、心肌病、充血性心力衰竭、心肌炎、动脉粥样硬化、偏头痛、逆流性食管炎、腹泻、过敏性肠综合征、囊性纤维变性、肺气肿、哮喘、慢性堵塞性肺病、支气管扩张、椎间盘突出、肥胖、牛皮癣、红斑痤疮、接触性皮炎、痛觉过敏(异常性疼痛)、脑缺血[病灶性缺血、血栓形成性中风、和整体性缺血(心搏停止的继发性反应)]、焦虑、多发性硬化，和由NO介导的其它中枢神经系统障碍例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病，鼻炎，癌症治疗，和由NO介导的其它病症，包括在需要给予拖延性鸦片类镇痛剂的患者中产生的鸦片类制剂耐受、和在给予苯并二氮卓类药物的患者中产生的苯并二氮卓类药物耐受，以及其它成瘾性行为例如尼古丁和食物成瘾性障碍(Kerwin等人，J．MedicinalChemistry，38，4343-4362，1995；Knowles和Moncada，Biochem J298，249-258，1994；Davies等人，1995；Pfeilschifter等人，Cell BiologyInternational，20，51-58，1996)。
能受益于抑制从L-精氨酸合成NO的其它病症包括与由多种制剂引起的脓毒性和／或中毒性休克有关的系统低血压；用细胞因子例如TNF、IL-1和IL-2进行的治疗；以及在移植治疗中作为短期免疫抑制的佐剂(E．Kelly等人，J．Partent．Ent．Nutri19，234-238，1995；S．Moncada和E．Higgs，FASEB J9，1319-1330，1995；R．G．Kilboum等人，Crit．Care Med23，1018-1024，1995)。
最近，NO已经被确定为脊髓疼痛路径中的神经递质。据表明，将NO合酶抑制剂对慢性疼痛综合征患者、更具体来说慢性紧张型头痛患者给药减轻了疼痛水平(The Lancet，353256-257，287-289，1999)。
迄今为止，在提出用于治疗的NO合酶抑制剂当中，有一些是非选择性的，特别是L-NMMA；它们既抑制组成型NO合酶，又抑制诱导型NO合酶。为了防止出现将组成型NO合酶过度抑制所可能出现的严重后果包括高血压和可能的血栓形成和组织损害，使用这种非选择性NO合酶抑制剂需要特别小心。尤其是，当使用L-NMMA治疗中毒性休克时，有人建议在整个治疗期间必须对患者进行连续的血压监视。因此，虽然只要采取适当的预防措施，非选择性NO合酶抑制剂还是具有治疗用途，但是能将诱导型NO合酶抑制到比组成同种型NO合酶要大很多程度的选择性NO合酶抑制剂将具有更大治疗价值，并易于使用(S．Moncada和E．Higgs，FASEB J9，1319-1330，1995)。
WO 96／35677、WO 96／33175、WO 96／15120、WO 95／11014、WO95／11231、WO 95／25717、WO 95／24382、WO 94／12165、WO 94／14780、WO 93／13055、EP 0446699A1和US 5132453描述了能抑制一氧化氮合成、并优先抑制诱导同种型NO合酶的化合物。本说明书所提及的文献都全文引入本发明以作参考。
发明简述从广义上说，本发明涉及在需要抑制或调节一氧化氮合成的个体中，通过给予能优先抑制或调节诱导同种型一氧化氮合酶而不是组成同种型一氧化氮合酶的化合物来抑制或调节一氧化氮合成。本发明的另一目的是在需要降低一氧化氮水平的个体中降低一氧化氮水平。
本发明还涉及将脒基氨基酸衍生物卤代以使其表现出iNOS抑制活性和生物活性。卤代改变了脒基部分的碱性，增强了作为iNOS抑制剂的效力，并提供了更长的体内半寿期。
本发明化合物由式(I)卤代脒基化合物或其可药用盐代表 R1选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、和C2-C10链炔基；R2选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和R或Sα-氨基酸；R3和R4独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和NO2；其中R1、R2、R3和R4可任选被下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、和胍基；R11选自羟基、和R或Sα-氨基酸；G选自C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、和C2-C10亚炔基，所述基团分别可任选被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和C1-C10烷氧基，这些取代基又可任选被下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；G选自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分别独立地为0-3的整数，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整数，条件是，当a是1或2时，G必须包含卤素，或者Q是NR12，其中R12是氢或C1-C10烷基，该C1-C10烷基可以任选被一个或多个下述基团取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和卤素；G选自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH3)k-(CX7X8)j-(CH2)h，其中w、y、z、k、j、h独立地为0-3的整数，A是可任选被-个或多个下述基团取代的3元-6元碳环基或杂环基卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、和氨基，这些取代基又可分别任选被卤素或C1-C10烷基取代，条件是，当G选自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h时，Y必须包含卤素；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8独立地不存在或者为氢、卤素、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、或C2-C10链炔基，其中所述C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、和C2-C10链炔基可任选被一个或多个下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；Y选自杂环基、C1-C10卤代烷基、C1-C10二卤代烷基、C1-C10三卤代烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、和C2-C10链炔基，所述基团分别可任选被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和C1-C10烷氧基；Y可以是NR9R10，其中R9和R10独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、硝基、氨基、芳基、和C1-C10烷芳基；条件是，G或Y至少有一个包含卤素。
本发明化合物可以以几何异构体或立体异构体形式存在。本发明涉及所有这些化合物，包括顺式和反式几何异构体、E-和Z-几何异构体、R和S-对映异构体、非对映异构体、d-异构体、l-异构体、它们的外消旋混合物以及其它混合物，所有这些形式的本发明化合物都在本本发明的目的是提供具有作为一氧化氮合酶抑制剂的用途的化合物。这些化合物还优先抑制诱导型NO合酶，并且抑制诱导型NO合酶的能力比抑制组成型NO合酶的能力强至少3倍。
本发明的目的还是提供比现有技术已知化合物选择性更强的化合物。
发明详述本发明化合物优选为式(I)卤代脒基化合物或其可药用盐 其中R1选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、和C2-C10链炔基；R2选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和R-或S-α-氨基酸；R3和R4独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和NO2；其中R1、R2、R3和R4可任选被下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、和胍基；R11选自羟基、和R-或S-α-氨基酸；G选自C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、和C2-C10亚炔基，所述基团分别可任选被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和C1-C10烷氧基，这些取代基又可任选被下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；G选自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分别独立地为0-3的整数，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整数，条件是，当a是1或2时，G必须包含卤素，或者Q是NR12，其中R12是氢或C1-C10烷基，该C1-C10烷基可以任选被一个或多个下述基团取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和卤素；G选自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h，其中w、y、z、k、j、h独立地为0-3的整数，A是可任选被一个或多个下述基团取代的3元-6元碳环基或杂环基卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、和氨基，这些取代基又可分别任选被卤素或C1-C10烷基取代，条件是，当G选自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h时，Y必须包含卤素；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8独立地不存在或者为氢、卤素、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、或C2-C10链炔基，其中所述C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、和C2-C10链炔基可任选被一个或多个下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；Y选自杂环基、C1-C10卤代烷基、C1-C10二卤代烷基、C1-C10三卤代烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、和C2-C10链炔基，所述基团分别可任选被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和C1-C10烷氧基；Y可以是NR9R10，其中R9和R10独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、硝基、氨基、芳基、和C1-C10烷芳基；条件是，G或Y至少有一个包含卤素。
本发明化合物更优选为定义如下的式(I)化合物，其中G选自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分别独立地为0-3的整数，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整数，条件是，当a是1或2时，G必须包含卤素，或者Q是NR12，其中R12是氢或C1-C10烷基，该C1-C10烷基可以任选被一个或多个下述基团取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和卤素；Y选自C1-C10卤代烷基、C1-C10二卤代烷基、C1-C10三卤代烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、和C2-C10链炔基。
本发明化合物更优选为定义如下的式(I)化合物，其中R1和R2是H，R3和R4独立地为H或NO2；G选自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分别独立地为0-3的整数，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整数，条件是，当a是1或2时，G必须包含卤素，或者Q是NR12，其中R12是氢或C1-C10烷基，该C1-C10烷基可以任选被一个或多个下述基团取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和卤素；Y选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、和C2-C6链炔基，所述基团分别可任选被一个或多个卤素取代，或者Y是NHR9，其中R9是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、或C2-C6链炔基。
本发明化合物更优选为定义如下的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4是H；且Y是任选被至少一个卤素取代的C1-C6烷基。
本发明化合物更优选选自下述化合物N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-3-氨基丙基-L-半胱氨酸二盐酸盐；N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-L-半胱氨酸二盐酸盐；N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐；和N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-L-高半胱氨酸二盐酸盐。
在本说明书中，单独或组合使用的术语“烷基”是表示含有1-10个、优选1-8个、更优选1-6个碳原子的支链或直链无环烷基。这种烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。
术语“链烯基”是指含有至少一个双键的支链或直链不饱和无环烃基。这类基团含有2-10个、优选2-8个、更优选2-6个碳原子。合适链烯基的实例包括丙烯基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基、和辛烯-1-基等。
术语“链炔基”是指含有一个或多个三键的支链或直链不饱和无环烃基。这类基团含有2-10个、优选2-8个、更优选2-6个碳原子。合适链炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基等。
术语“杂环基”表示具有3-约6个碳原子、并且其中有1-约4个碳原子被氮、氧或硫替代的不饱和环状烃基。“杂环基”可以与芳烃基稠合。合适的杂环基包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四唑基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-噻烷基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基等。
术语“芳基”表示具有4-16个、优选6-约12个、更优选6-10个碳原子的芳烃基。合适芳烃基的实例包括苯基、萘基等。
术语“环烷基”或“环烯基”表示在环中具有3-10个、优选3-6个碳原子的脂环基。合适脂环基的实例包括环丙基、环丙烯基、环丁基、环戊基、环己基、2-环己烯-1-烯基、环己烯基等。
单独或组合使用的术语“烷氧基”表示烷基醚基，其中术语烷基定义同上，并最优选含有1-4个碳原子。合适烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“亚烷基”表示含有1-10个、优选1-8个、更优选1-6个碳原子的烃。
术语“亚烯基”和“亚炔基”表示含有2-10个、优选2-8个、更优选2-6个碳原子的烃。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“前药”是指被制成的在体内更有活性的化合物。
在本说明书中，当提到“治疗”患者时，也包括预防。
本发明包括式(I)化合物的盐、尤其是酸加成盐。合适的盐包括式(I)化合物与无机酸和有机酸形成的盐。这种酸加成盐通常是可药用盐，但是非可药用盐在制备和纯化本发明化合物方面有利用价值。因此，优选的盐包括与下述酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、和羟乙磺酸。式(I)化合物的盐可通过将游离碱形式的适当化合物与适当酸反应来制得。
虽然可将式(I)化合物以原始未配制形式给药，但是优选将式(I)化合物以药物组合物形式给药。另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物和一种或多种其可药用载体、以及任选含有的一种或多种其它治疗组分。载体必须是“可接受的”，这是指其与制剂其它组分相容、并对接受者无害。
制剂包括适于通过下述给药途径给药的制剂口服给药、非胃肠道给药(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内和关节内给药)、吸入给药、直肠给药和局部给药(包括经皮肤、颊、舌下和眼内给药)，但是最适给药途径可取决于例如受药者的身体状况和病症。制剂可制成便于给药的单位剂量剂型，并且可通过制药领域任何众所周知的方法制备。所有方法都包括将式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物(“活性组分”)与由一种或多种辅助组分构成的载体混合的步骤。制剂一般是这样制得的将活性组分与液态载体或细分散的固态载体或二者均匀且充分混合，然后如果需要的话将产物定形成所需制剂。
适于口服给药的本发明制剂可以呈下述剂型分别含有预定量活性组分的不连续单位例如胶囊剂、扁囊剂或片剂；粉剂或粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或悬浮剂；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。还可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂呈递活性组分。
可通过任选与一种或多种辅助组分压片或模制来制备片剂。压制片可通过在适当机器中将任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的、呈可自由流动形式例如粉末或颗粒形式的活性组分压片来制备。模制片可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在适当机器中模制来制备。可任选将片剂包衣或刻痕，并且可将片剂配制成能缓慢或控制释放活性组分的片剂。
非胃肠道给药制剂包括含水和非水无菌注射液，所述注射液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和使制剂与受药者血液等渗的溶质；含水和非水无菌悬浮液，所述悬浮液可含有悬浮剂和增稠剂。可将非胃肠道给药制剂置于单剂量或多剂量容器中，例如密封在安瓿和小瓶中，并且可将制剂以冻干(冷冻干燥)状态贮存，该冷冻干燥制剂仅需在使用前即时加入无菌液态载体例如盐水、注射用水。临时注射溶液和悬浮剂可由上述类型的无菌粉剂、粒剂和片剂制得。
直肠给药制剂可以以用常用载体例如可可脂或聚乙二醇制成的栓剂形式提供。
在口中例如颊或舌下局部给药的制剂包括在调味基质例如蔗糖或阿拉伯胶或黄蓍胶中含有活性组分的锭剂、和在基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性组分的软锭剂。
优选的单位剂量制剂是含有如下所述量或其适当分数的活性组分作为有效剂量的制剂。
应当理解，除了上文特别提及的组分以外，本发明制剂可包含与剂型有关的其它本领域常用组分，例如适于口服给药的制剂可包含矫味剂。
本发明化合物可以以0．001-2500mg／kg／天的剂量口服或注射给药。对于成人，剂量通常为0．005-10g／天。片剂或其它以不连续单位提供的剂型可方便地含有下述量的本发明化合物在该剂量或多个该剂量是有效的，例如含有5mg-500mg、通常约10mg-200mg的单位。
式(I)化合物优选口服或注射(静脉内或皮下注射)给药。对于患者，本发明化合物的精确给药量将由医师负责确定。然而，所用剂量将取决于多种因素，包括患者的年龄和性别、所治疗的明确疾病、及其严重程度。给药途径也可能与病症及其严重程度有关。
本说明书中所提及的美国或国外的所有文献、专利或申请都引入本发明以作参考。
下面是用于制备本发明化合物的合成方案。方案1 a．CuSO4．b．R1C(=NH)OEt．HCl．c．离子交换树脂方案2 a．(Ph3P)2PdCl2．b．DAST．c．H2，Pd／C．d．i．CH3C(=NH)OEt．HCl，ii．HCl．方案3 a．R1C=(NOH)Cl方案4 a．3，5-二甲基吡唑-1-甲脒方案5 a．NaBH4．B．DAST方案6 方案7 方案8 方案9
无需作更详尽的说明，本领域技术人员可以使用前面的说明、将本发明用至极致。下面的优选具体实施方案仅仅用于说明，而不是以任何方式限制该公开的剩余部分。
实施例实施例1 4，4-二氟-N5-(1-亚氨基乙基)-L-鸟氨酸二盐酸盐 如J．Org．Chem．61，1996，pp 2497-2500所述制备4，4-二氟鸟氨酸，然后按照J．Antibiotics 25，1972，p179中描述的方法将其处理，以形成它的铜复合物。如Analytical Biochemistry 62，1974，p291所述，用亚氨基乙酸乙酯盐酸盐处理4，4-二氟鸟氨酸的铜复合物，以形成δ-脒。然后如J．Antibiotics 25，1972，p179所述，将该铜复合物分解以形成本标题化合物。实施例2 4，4-二氟-N6-(1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐 在J．Org．Chem．57，1992，pp 3397-3404所述的条件下，将Boc-L-Ala(ZnI)-OMe与Z-β-Ala-Cl反应，以形成保护的4-酮基-L-赖氨酸，然后将其溶于DCM，并用DAST处理以生成保护的4，4-二氟-L-赖氨酸。然后在催化氢解条件下将该ε-苄氧羰基保护基除去。将所得化合物与亚氨基乙酸甲酯盐酸盐反应，以生成ε-脒，然后将其与2N盐酸反应以生成本标题化合物。实施例3 5，5-二氟-N6-(1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐 如J．Med．Chem．20，1977，pp 1623-1627所述制备5，5-二氟赖氨酸，然后按照J．Antibiotics 25，1972，p179中描述的方法将其处理，以形成它的铜复合物。如Analytical Biochemistry 62，1974，p291所述，用亚氨基乙酸乙酯盐酸盐处理5，5-二氟赖氨酸的铜复合物，以形成ε-脒。然后如J．Antibiotics 25，1972，p179所述，将该铜复合物分解以形成本标题化合物。实施例4 N6-(2，2，2-三氯-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐 Ex-4a)将10ml二甲基甲酰胺和0．26g(0．001mol)α-N-Boc-L-Lys-OMe置于三颈烧瓶中。向该溶液中加入0．35g(0．002mol)三氯亚氨基乙酸甲酯和0．53ml(0．003mol)二异丙基乙胺。将该溶液在25℃搅拌过夜。真空浓缩以除去二甲基甲酰胺。将残余物用三氟乙酸处理30分钟。用水稀释，通过C-18色谱法纯化，获得了0．24g(80％)Ex-4a。FAB质谱，M+H=304。Ex-4b)将10ml甲醇和5ml 1N氢氧化锂加到含有0．12g Ex-4a的烧瓶中。将该混合物搅拌10分钟，然后真空浓缩。把所得残余物通过C-18色谱法纯化，获得了0．1g(95％)本标题化合物。FAB质谱，M+H=290。实施例5 N6-(2，2，2-三氟-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐 Ex-5a)将100ml乙醇和6．5g(0．027mol)α-N-Boc-L-Lys-OH置于装配有干冰／丙酮冷凝器的三颈烧瓶中。将该三颈烧瓶冷却至-78℃，通过玻璃分散管加入5g(0．053mol)三氟乙腈。加入完成后，加入2．7g(0．027mol)三乙胺。将该溶液在25℃搅拌过夜。真空浓缩，获得了11g Ex-5a，为无色粘稠油状物。1H-NMR(D2O)1．05(t，9H)，1．25-1．75(m，6H)，1．35(s，9H)，2．8(q，6H)，2．95(t，2H)，3．7(t，1H)；19F-NMR(D2O)-68．9(s)质谱，M+Li=348。Ex-5b)将10ml二氧杂环己烷(用HCl饱和的)加到装有0．5g Ex-5a的烧瓶中。将该混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩，获得了有粘性的白色泡沫状物。将该泡沫状物溶于水，冷冻干燥，获得了本标题化合物，为吸湿性泡沫状物。1H-NMR(D2O)1．15(t，盐酸三乙胺)，1．3-1．5(m，2H)，1．6-1．7(m，2H)，1．8-1．9(m，2H)，3．05(q，盐酸三乙胺)，3．35(t，2H)，3．9(t，1H)；19F-NMR(D2O)-71．4(s)质谱，M+H=242。实施例6 N6-(2，2-二氟-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐 Ex-6a)将0．5g(1．4mmol)实施例Ex-20a产物加到甲醇和催化量的钯黑的混合物中。向该混合物中加入过量甲酸铵。将该混合物在室温搅拌24小时。将该反应混合物经由硅藻土过滤，浓缩，获得了无色油状物。Ex-6b)将Ex-6a产物溶于2N盐酸，并在室温搅拌3小时。将该溶液用水稀释，冷冻干燥，获得了0．3g(95％)本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(D2O)1．3-1．6(m，2H)，1．6-1．75(m，2H)，1．8-2．0(m，2H)，3．35(t，2H)，4．0(t，1H)，6．55(t，1H)；元素分析计算值C8H15O2N3Cl2F2+5H2O+4NH4Cl+0．4 赖氨酸C，18．16；H，7．24；N，15．88实测值C，18．13；H，6．99；N，15．69实施例7(±)-E-2-氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己-4-烯酸二盐酸盐 Ex-7a)在氩气氛、机械搅拌、100℃-110℃温度下，将65．8g反式-1，4-二氯-2-丁烯分批加到47g邻苯二甲酰亚氨基化钾中。然后将该反应混合物在145℃-150℃搅拌2小时。之后将其冷却至20℃，用3×400ml乙醚萃取。分离乙醚层，并汽提以获得固体。将该固体用乙醇重结晶，获得了N-(反式-4-氯-2-丁烯基)邻苯二甲酰亚胺，为黄色晶体，重36g，产率为61％。C12H10ClNO2(MW 237．25)元素分析计算值C，61．26；H，4．29；N，6．02；Cl，14．94；实测值C，61．18；H，4．30；N，5．98；Cl，14．62．Ex-7b)在60-65℃、氩气氛下，将3．7g金属钠溶于200ml无水乙醇，然后冷却至30℃。之后在充分搅拌下加入27．4g乙酰氨基丙二酸乙酯。30分钟后，将30g Ex-7a分3批加入。将该反应混合物加热回流4小时，冷却并过滤。将滤液蒸发，把残余物溶于100ml乙酸乙酯中，并用100ml水洗涤。然后将该有机层干燥，过滤并浓缩。之后加入100ml己烷，过滤后获得了27g本标题化合物白色固体粗产物。将该反式-2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-6-邻苯二酰亚氨基-4-己烯酸乙酯固体通过硅胶柱色谱法纯化或用乙醇重结晶。C21H24N2O7(MW 416．15)元素分析计算值C，60．63；H，5．81；N，6．77；实测值C，60．51H，5．81；N，6．64．Ex-7c)将25g反式-2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-6-邻苯二酰亚氨基-4-己烯酸乙酯和200ml 37％盐酸的混合物加热回流20小时，然后在0-2℃放置20小时。过滤以除去邻苯二甲酸，将滤液真空蒸发至干。然后加入100ml无水乙醇并真空蒸发。把残余固体溶于100ml无水乙醇中，过滤，获得了13g反式-2，6-二氨基-4-己烯酸二盐酸盐。Ex-7d)如J．Amer．Chem．SocVol．95，6800，(1973)所述，将10g反式-2，6-二氨基-4-己烯酸二盐酸盐溶于600ml 95％乙醇中，使其流过100g矾土(Alcoa F-20)柱。用2升95％乙醇洗脱该柱，然后将洗脱液真空浓缩至约200ml。将沉淀过滤，干燥，获得了反式-4，5-去氢赖氨酸-盐酸盐。Ex-7e)在100℃将11g反式-4，5-去氢赖氨酸-盐酸盐溶于10ml水中。之后用30分钟将7g碳酸铜以少量多次方式加入。然后将该反应混合物冷却至20℃并过滤。然后在4℃-5℃将1．5当量的氟亚氨基乙酸乙酯盐酸盐分批加到上述滤液中。通过加入2N氢氧化钠将该反应混合物的pH维持在约10．5。搅拌2小时后，将该反应混合物流过离子交换树脂，并用0．5N氨水洗脱。然后用2N盐酸将该氨水溶液小心地酸化至pH4，蒸发，获得了实施例7化合物。实施例8(±)-2-氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己-4-炔酸盐酸盐 Ex-8a)将92．8g 1，4-二氯-2-丁炔和108g六亚甲基四胺在500ml氯仿中于氩气氛下回流18小时。然后将该反应混合物冷却并过滤，获得了168g 1，4-二氯-2-丁炔六亚甲基四胺复合物，为棕色固体。Ex-8b)将Ex-8a产物(60g)在500ml用HCl饱和的无水乙醇中的溶液于氩气氛下回流18小时，并冷却至20℃。将所形成的沉淀过滤，把母液浓缩，获得了黄色蜡状固体。将其用乙醚重结晶，获得了41g 1-氨基-4-氯-2-丁炔盐酸盐，为黄色固体。C4H7Cl2N(MW 141．59)元素分析计算值C，34．78；H，5．05；N，10．09；Cl，50．08；实测值C，31．61，H，5．70；N，12．49；Cl，45．53。Ex-8c)将14．1g 1-氨基-4-氯-2-丁炔盐酸盐溶于70ml二氧杂环己烷和35ml水中。加入4g NaOH，将该反应混合物搅拌30分钟，然后在20℃加入21．8g碳酸二叔丁酯。将该反应混合物在20℃-25℃搅拌8小时，然后分离出下面的有机层。将上面的水层用100ml二氯甲烷萃取。合并有机层，用50％碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，用Darco处理，经由硅藻土过滤，浓缩，获得了棕色油状物。将该油状物进行色谱纯化，获得了9g 1-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-2-丁炔，为白色固体。C9H14ClNO2(MW 205．25)元素分析计算值C，53．25；H，6．92；N，6．96；Cl，17．27；实测值C，52．67；H，6．86；N，6．76；Cl，17．22。Ex-8d)将12．1g 1-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-2-丁炔与8g乙酰氨基丙二酸二乙酯和乙醇钠(用900mg钠在100ml无水乙醇中制得的)的混合物回流16小时。然后将乙醇真空除去，把残余物在水和乙酸乙酯／乙醚(1∶1)之间分配。将有机层用0．5N NaOH和0．5N HCl处理，并用水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该产物用乙酸乙酯／石油醚重结晶，获得了约7g2-乙酰基氨基-6-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-4-己炔酸乙酯。Ex-8e)按照Tetrahedron Lett Vol．21，4263，(1980)中描述的方法，在20-25℃，用1．5当量KOH的水溶液将10．2g2-乙酰基氨基-6-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-4-己炔酸乙酯在乙醇中部分皂化3小时，以约90％的产率获得了2-乙酰基氨基-6-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-4-己炔酸。Ex-8f)通过在300ml二氧杂环己烷中回流24小时将17gEx-8e脱羧。然后将该反应混合物冷却至室温，把溶剂真空除去。然后将残余物溶于80ml乙醇中，加入1．2当量KOH的水溶液以进一步皂化15小时，获得了10．5g 2-乙酰基氨基-6-叔丁氧基羰基氨基-4-己炔酸。Ex-8g)将10g 2-乙酰基氨基-6-叔丁氧基羰基氨基-4-己炔酸溶于50ml乙酸和25ml 4N HCl二氧杂环己烷溶液中，并在25℃搅拌2小时。将该反应混合物汽提至干，获得了2-乙酰基氨基-6-氨基-4-己炔酸。Ex-8h)将2．86g氟亚氨基乙酸乙酯、1当量2-乙酰基氨基-6-氨基4-己炔酸和6．48g DBU溶于200ml无水乙醇中，并在20℃、氩气氛下搅拌16小时。将溶剂真空除去，加入100ml水。将该反应混合物经由酸性离子交换柱过滤，把产物用10％吡啶／水洗脱。将溶剂真空除去，获得了(±)-2-乙酰基氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己-4-炔酸盐酸盐。Ex-8i)将(±)-2-乙酰基氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己-4-炔酸盐酸盐样本(3g)依次用浓盐酸和吡啶处理，获得了(±)-2-氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己-4-炔酸二盐酸盐。实施例9 1-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基甲基)-2-(1-羧酸氨基乙基)环丙烷二盐酸盐 Ex-9a)通过将碘化三甲基锍与NaH反应原位生成0．05mol二甲基·亚甲基硫在MDSO／THF混合物中的溶液。在0℃立即加入0．05mol Ex-7b在30ml DMSO中的溶液，将该反应混合物在20℃温热2小时。将该反应混合物用饱和氯化铵溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取。干燥后，将乙酸乙酯蒸发，获得了Ex-9a。Ex-9b)按照与Ex-7b类似的方法，由Ex-9a制得了本标题化合物。实施例10 2-氨基-5-外亚甲基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己酸二盐酸盐 Ex-10a)如J．Med．Chem．20，1977，pp1623-1627所述制备2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-5-酮基-6-邻苯二甲酰亚氨基己酸乙酯，然后将其与亚甲基三苯基正膦进行Wittig反应，获得了2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-5-外亚甲基-6-邻苯二甲酰亚氨基己酸乙酯。Ex-10b)按照与Ex-7b类似的方法，由Ex-10a制得了本标题化合物。实施例112-氨基-5-环丙基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己酸二盐酸盐 Ex-11a)将Ex-10a样本用等摩尔量的亚甲基二甲基硫(methylenedimethyl sufurane)处理。常规后处理后，获得了2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-5-环丙基-6-邻苯二甲酰亚氨基己酸乙酯。Ex-11b)按照与Ex-7b类似的方法，由Ex-11a制得了本标题化合物。实施例12 2-氨基-5-甲基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己酸二盐酸盐 Ex-12a)将Ex-10a样本在5位还原或氢化，获得了2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-5-甲基-6-邻苯二甲酰亚氨基己酸乙酯。Ex-12b)按照与Ex-7b类似的方法，由Ex-12a制得了本标题化合物。实施例13 2-氨基-4-外亚甲基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己酸二盐酸盐 Ex-13a)如J．Chem．Soc．Perkin I，1825，(1972)所述制备4-氧代赖氨酸。然后将其与亚甲基三苯基正膦进行Wittig反应，获得了4-亚甲基赖氨酸。Ex-13b)按照与Ex-7d类似的方法，由Ex-13a制得了本标题化合物。实施例14 N-1-亚氨基-2-氟乙基-4-噁溶菌素二盐酸盐 Ex-14a)如Recl．Trav．Chim．Pays-Bas，81，713-719(1962)所述制备O-2-氨基乙基丝氨酸或4-噁溶菌素二盐酸盐。然后按照Ex-7d中所述的方法，将其转化成本标题化合物。实施例15 N-1-亚氨基-2-氟乙基-5-氧杂高赖氨酸二盐酸盐 Ex-15a)如J．Antibiot．；29，38-43(1976)所述制备2-氨基-4-(2-氨基乙氧基)丁酸。然后按照由Ex-7d制备Ex-7所述的方法，将其转化成本标题化合物。实施例16 5-氟-N6-(1-亚氨基乙基)-D，L-赖氨酸二盐酸盐 Ex-16a)采用与J．Antibiotics 25，1972，p179所述相同的方法处理5-氟赖氨酸(45mg)(Oakwood)，以形成其铜复合物。如AnalyticalBiochemistry 62，1974，p291所述，将5-氟赖氨酸的铜复合物与亚氨基乙酸乙酯盐酸盐反应，以形成ε-脒。然后如J．Antibiotics 25，1972，p179所述，将该铜复合物分解以形成本标题化合物。将所得产物通过C-18色谱法纯化，获得了32mg(46％)本标题化合物。C8H16N3O2F+2．55HCl+．20NH4Cl+．5H2O中C，H，N的计算值C30．21；H6．51；N14．00。实测值C29．91；H6．28；N14．01实施例17N-(1-亚氨基乙基)-2-氨基-1，1-二氟乙基-L-半胱氨酸二盐酸盐 采用与J．Chem．Res．Miniprint 12，1990；p2868所述相同的方法用2-氯-1，1-二氟乙烯处理N-Boc-L-半胱氨酸，以形成N-Boc-S-(2-氯-1，1-二氟乙基)-L-半胱氨酸。将N-Boc-S-(2-氯-1，1-二氟乙基)-L-半胱氨酸与邻苯二甲酰亚氨基化钾在DMF中于100℃反应，以形成邻苯二甲酰亚胺。然后在乙醇中用肼处理该邻苯二甲酰亚胺以形成胺。将该胺用亚氨基乙酸乙酯盐酸盐处理以形成脒。将所得产物通过C-18色谱法纯化，获得了该Boc化合物。用HCl／二氧杂环己烷(4N)在乙酸中将Boc除去，以获得本发明化合物。实施例18N-(1-亚氨基乙基)-2-氨基-1，1-二氟乙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐 Ex-18a)在搅拌下，将N-Boc-D，L-高半胱氨酸(5mmol)在氢氧化钠(5ml，2N)中的溶液缓慢地加到1，2-二氯-1，1-二氟乙烷(5mmol)的DMF溶液中。然后将所得溶液在50℃加热16小时。然后将该反应溶液倒入乙酸乙酯中，用柠檬酸(5％)和盐水提取，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。通过快速柱色谱法纯化所得产物，获得了N-Boc-S-(2-氯-1，1-二氟乙基)-D，L-高半胱氨酸。按照与实施例17所述相同的方法，用N-Boc-S-(2-氯-1，1-二氟乙基)-D，L-高半胱氨酸制得了实施例18化合物。实施例19 N5-(1-亚氨基乙基)-2，5-二氨基戊酸二盐酸盐 Ex-19a)在搅拌下，将乙酰氨基丙二酸二乙酯(21．7g，0．1mol)溶液加到乙醇钠(4mmol)的乙醇(50ml)溶液中。将所得溶液冷却至0℃，然后用约20分钟缓慢地加入4，4，4-三氟巴豆腈(13．3g，0．11mol)。然后将该反应溶液在室温搅拌1．5小时。然后将该反应溶液倒入EA，用盐水提取，用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得了澄清液体，静置固化后获得了32．2g白色固体。Ex-19b)将该腈(11．4g，34mmol)在乙醇中于60psi、68℃用RaNi氢化3小时。将该反应溶液真空浓缩。把EtOH和MTBE加到该油状物中，收集所得白色固体，获得了1．5g产物。C11H15N2O4F3中C，H，N的计算值C44．45；H5．43；N9．42。实测值C44．60；H5．18；N9．23。Ex-19c)将内酰胺(1．0g，3．4mmol)在盐酸(浓盐酸，5ml)中回流4．5小时。将该反应溶液真空浓缩。把所得残余物通过C-18色谱法纯化，获得了氨基酸(500mg)。C6H11N2O2F3．2．01HCl．0．6H2O中C，H，N，Cl的计算值C25．35；H5．04；N9．86；Cl25．07。实测值C25．08；H4．97；N9．80；Cl25．07。Ex-19d)按照实施例3的方法，将胺(0．37g，1．3mmol)用亚氨基乙酸乙酯(0．17g，1．4mmol)处理以形成脒。将产物通过C-18色谱法纯化，获得了脒(98mg)。C8H14N3O2F3．2．0HCl．1．5H2O中C，H，N的计算值C28．17；H5．61；N12．32。实测值C28．20；H5．37；N12．23实施例20 N6-(2-氯-2，2-二氟-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐 Ex-20a)将100ml乙醇和5g(0．02mol)Nα-Boc-L-Lys-OH置于装配有干冰／丙酮冷凝器的三颈烧瓶中。将该三颈烧瓶冷却至-78℃，通过玻璃分散管加入5g(0．045mol)氯二氟乙腈。加入完成后，加入5g(0．05mol)三乙胺。将该溶液在25℃搅拌过夜。真空浓缩，将所得残余物溶于水，并置于Dowex50离子交换柱上。用水洗涤该柱，用10％含水吡啶洗脱产物。将溶剂真空除去，获得了1．26g Boc-保护的产物，为白色固体。用反相色谱法将样本进一步纯化，获得了Boc-保护的产物，为白色固体。C13H22O4N3Cl1F2质谱分析M+H=358。C13H22O4N3Cl1F2+H2O的元素分析计算值C，36．78；H，5．14；N，8．58实测值C，36．39；H，5．38；N，8．3Ex-20b)将20ml 2N盐酸加到含有0．185g实施例Ex-20a产物的烧瓶中。将该混合物搅拌2．5小时，用水稀释，冷冻干燥，获得了本标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(D2O)1．2-1．5(m，2HB)，1．5-1．7(m，2H)，1．7-2．0(m，2H)，3．35(t，2H)，3．9(t，1H)；C8H16O2N3Cl3F2+4H2O+0．15赖氨酸的元素分析计算值C，24．75；H，6．14；N，10．67实测值C，24．96；H，6．26；N，10．39实施例21 N6-(2-氟-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐 Ex-21a)将3．8g(0．027mol)氟亚氨基乙酸乙酯加到5g(0．18mol)Nα-Cbz-赖氨酸在50ml乙醇中的溶液内。将该混合物在25℃搅拌24小时。将该反应混合物浓缩，获得了油状残余物。进行色谱处理(C-18，乙腈／水)，洗脱下了含有Cbz-保护的本标题化合物的两部分。第一部分含有1．5g比例为2∶1的Cbz-保护产物与原料Cbz-赖氨酸，第二部分含有0．4gCbz-保护产物。1H-NMR(D2O)1．2-1．4(m，2H)，1．6-1．7(m，3H)，1．7-1．8(m，1H)，3．2(t，2H)，4．1(t，1H)，5．0(s，2H)，5．1(d，2H)，7．3(s，5H)；C16H22O4N3F1+CF3CO2H+2．5H2O的元素分析计算值C，43．38；H，5．66；N，8．43实测值C，43．38；H，5．30；N，8．25Ex-21b)将1．5g实施例Ex-21a第一部分产物在20ml 2N盐酸中的溶液于回流状态下搅拌2．5小时。去除加热并真空浓缩，获得了0．5g本标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(D2O)1．3-1．5(m，2H)，1．5-1．7(m，2H)，1．7-2．0(m，2H)，3．25(t，2H)，3．95(t，1H)，5．15(d，2H)；C8H18O2N3F1Cl2+5H2O+0．5赖氨酸的元素分析计算值C，27．65；H，7．59；N，11．73实测值C，27．74；H，7．15；N，11．56实施例22 5-氟-N6-(1-(噻吩-2-基)-1-亚氨基甲基)-D，L-赖氨酸 Ex-22a)向2-氰基噻吩和1当量乙醇的混合物中通入无水HCl气体，直至获得亚胺酸乙酯。Ex-22b)将实施例Ex-22a产物加到5-氟赖氨酸的乙醇溶液中，并搅拌直至反应完全。通过色谱法纯化，获得了本标题化合物。实施例23 N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-3-氨基丙基-L-半胱氨酸二盐酸盐 Ex-23a)将2．5g(5mmol)S-(Nw-Boc-3-氨基乙基)-Nα-Fmoc-L-半胱氨酸溶于25ml二氯甲烷中，通过加入8ml三氟乙酸并在室温搅拌25分钟来脱保护。将溶剂真空蒸发，获得了S-(3-氨基乙基)-Nα-Fmoc-L-半胱氨酸。Ex-23b)在2．6ml(15mmol)二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，将实施例Ex-23a产物与1．05g(10mmol)氟亚氨基乙酸乙酯盐酸盐在40ml乙醇中于室温搅拌18小时。将该Fmoc-保护产物用制备反相HPLC进行分离，用含有0．05％TFA的乙腈／水(10-50％AcN，30分钟)进行梯度洗脱。获得了1．2g(2．6mmol；52％)白色固体产物。FAB MSM+H=460Ex-23c)将1．2g(2．6mmol)Ex-23b产物在5ml二乙胺和20ml DMF的混合物中搅拌15分钟来脱保护。将溶剂减压蒸发，把残余油状物通过制备反相HPLC进行纯化，用含有0．05％TFA的乙腈／水(0-30％AcN，30分钟)进行梯度洗脱，获得了0．426mg(0．93mmol；36％)本标题化合物。FAB MS M+H=2381H NMR (D2O)1．77-1．92(m；2H)，2．49-2．61(m；2H)，2．86-3．05(m；4H)，3．38-3．48(m；2H)、4．02-4．08(m；1H)，5．04-5．10s；1H)and 5．19-5．25(s；1H)。实施例24 N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-L-半胱氨酸二盐酸盐 Ex-24a)将20g(50mmol)S-(Nw-Z-2-氨基乙基)-Nα-Boc-L-半胱氨酸溶于100ml甲醇中，在5gNH4OOCH和1g钯黑存在下于氮气氛下搅拌24小时来除去Z-基团。将产物用制备反相HPLC进行分离，用含有0．05％ TFA的乙腈／水(0-40％ AcN，30分钟)进行梯度洗脱，获得了5．6g(42％)S-(2-氨基乙基)-Nα-Boc-L-半胱氨酸。FAB MSM+H=265Ex-24b)将1．4g(5．3mmol)Ex-24a产物溶于25ml乙醇中，将其与1．05g(10mmol)氟亚氨基乙酸乙酯盐酸盐通过在2．6ml(15mmol)DIPEA存在下于室温搅拌18小时来进行反应。将溶剂减压蒸发，把残余油状物用制备反相HPLC进行纯化，用含有0．05％TFA的乙腈／水(10-50％AcN，30分钟)进行梯度洗脱，获得了0．95g(2．94mmol；55％)Boc-保护产物。FAB MSM+H=324Ex-24c)将0．95g(2．94mmol)Ex-24b产物溶于25ml 1N盐酸中，并于室温搅拌12小时。用200ml水稀释，冷冻干燥，获得了0．46mg(1．55mmol；53％)本标题化合物，为油状物。FAB MSM+H=2241H NMR(D2O)2．71-2．85(m；2H)，2．96-3．18(m；2H)，3．42-3．56 (m；2H)，4．18-4．28(m；1H)，5．18-5．22(s；1H)and5．25-5．30(s；1H)。实施例25N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐 Ex-25a)将4．7g(20mmol)Nα-Boc-高半胱氨酸溶于50mlDMF中，加入1．6g(40mmol)NaH(60％矿物油分散液)。在室温搅拌15分钟后，向该混合物中缓慢地加入4．1g(20mmol)2-溴乙胺氢溴酸盐。在室温继续搅拌16小时。将DMF减压除去，把残余物用制备反相HPLC进行分离，用含有0．05％TFA的乙腈／水(0-40％AcN，30分钟)进行梯度洗脱，获得了4．05g(10．3mmol；52％)S-(2-氨基乙基)-Nα-Boc-L-半胱氨酸，为油状物。FAB MSM+H=2791H NMR(D2O)1．25-1．35(m；9H)，1．78-2．10(m；2H)，2．44-2．67(m；2H)，2．69-2．80(m；2H)，3．04-3．15(m；2H)and 4．06-4．22(m；1H)。Ex-25b)将1．5g(3．8mmol)实施例Ex-25a产物溶于20ml乙醇中，将其与0．63g(6mmol)氟亚氨基乙酸乙酯盐酸盐通过在1．05ml(6mmol)DIPEA存在下于室温搅拌18小时来进行反应。将溶剂减压蒸发，把残余油状物用制备反相HPLC进行纯化，用含有0．05％TFA的乙腈／水(0-40％AcN，30分钟)进行梯度洗脱，获得了1．4g(3．1mmol；82％)Boc-保护产物，为油状物。FAB MSM+H=3381H NMR(D2O)1．24-1．34(m；9H)，1．75-2．12(m；2H)，2．43-2．83(m； 4H)，3．41-3．55(t；2H)，4．04-4．22(m；1H)，5．08-5．14(s；1H)and 5．23-5．28(s；1H)。Ex-25c)将1．4g(3．1mmol)Ex-25b产物溶于25ml 1N盐酸，在室温搅拌12小时。用300ml水稀释，冷冻干燥，获得了0．91mg(2．93mmol；95％)本标题化合物，为油状物。FAB MSM+H=2381H NMR(D2O)1．98-2．25(m；2H)，2．60-2．84(m；4H)，3．43-3．56(m；2H)，4．06-4．16(t；1H)，5．08-5．14(s；1H)and 5．23-5．28(s；1H)。实施例26 N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-L-高半胱氨酸二盐酸盐 Ex-26a)按照实施例25的方法，用Nα-Boc-L-高半胱氨酸制备本标题化合物，获得了7．5g(24．2mmol；96％)本标题化合物，为油状物。FAB MS M+H=2381H NMR(D2O)1．98-2．25(m；2H)，2．60-2．84(m；4H)，3．43-3．56 (m；2H)，4．06-4．16(t；1H)，5．08-5．14 (s；1H)and 5．23-5．28(s；1H)。实施例27 N-(2-氯-2，2-二氟-1-亚氨基乙基)-3-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐 Ex-27a)将2．8g(10mmol)Ex-25a产物溶于40ml乙醇，向该溶液中加入1．75ml(10mmol)DIPEA。在冰浴冷却下，向该混合物中通10分钟二氟氯乙腈(F2ClCN)气。将该混合物在室温搅拌24小时，然后将溶剂真空蒸发。把残余油状物通过制备反相HPLC进行纯化，用含有0．05％TFA的乙腈／水(5-40％ AcN，30分钟)进行梯度洗脱，获得了2．4g(6．2mmol；62％)Boc-保护产物，为油状物。FAB MSM+H=390Ex-27b)将2．4g(6．2mmol)Ex-27a产物溶于50ml 1N盐酸，在室温搅拌12小时。用200ml水稀释，冷冻干燥，获得了1．4g(4．8mmol；77％)本标题化合物，为油状物。FAB MSM+H=290实施例28N-(2，2-二氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐 Ex-28a)将2．4g(6．2mmol)Ex-27a产物溶于50ml甲醇，在搅拌、氩气氛下用1g H4NOOCH和0．2g钯黑处理48小时。滤除催化剂，将该Boc-保护产物通过制备反相HPLC进行纯化，用含有0．05％TFA的乙腈／水(10-50％AcN，30分钟)进行梯度洗脱，获得了1．06g(2．26mmol；总产率为23％)白色固体。FAB MSM+H=356Ex-28b)将1．06g(2．26mmol)Ex-28a产物溶于20ml 1N盐酸，在室温搅拌12小时。用200ml水稀释，冷冻干燥2次，获得了0．69g(2．1mmol；96％)本标题化合物，为油状物。FAB MSM+H=2561H NMR(D2O)2．02-2．28(m；2H)，2．55-2．90(m；4H)，3．48-3．65(m；2H)，4．03-4．18(m；1H)and6．40-6．80(t；1H)。实施例29N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-3-氨基丙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐 Ex-29a)将Nα-Boc-高半胱氨酸溶于DMF中，向该溶液中加入NaH(60％矿物油分散液)。在室温搅拌15分钟后，向该混合物中缓慢地加入2-溴丙胺氢溴酸盐。在室温继续搅拌16小时。将DMF减压除去，把残余物用制备反相HPLC进行分离，用含有0．05％ TFA的乙腈／水进行梯度洗脱，获得了S-(2-氨基丙基)-Nα-Boc-L-半胱氨酸。Ex-29b)将实施例Ex-29a产物溶于20ml乙醇中，将其与氟亚氨基乙酸乙酯盐酸盐通过在DIPEA存在下于室温搅拌18小时来进行反应。将溶剂减压蒸发，把残余油状物用制备反相HPLC进行纯化，用含有0．05％ TFA的乙腈／水进行梯度洗脱，获得了Boc-保护产物。Ex-29c)将Ex-229b产物溶于1N盐酸，在室温搅拌12小时。用水稀释，冷冻干燥，获得了本标题化合物。实施例30N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-双高半胱氨酸二盐酸盐 Ex-30a)将Nα-Cbz-谷氨酸α-苄酯溶于THF，用硼烷处理。分离，获得了保护的谷氨醇。Ex-30b)将Ex-30a产物用三苯基膦和四溴化碳处理。分离，获得了2-Cbz-氨基-5-溴戊酸苄酯。Ex-30c)将Ex-30b产物溶于THF，与氢化钠反应，然后与2-Boc-氨基巯基乙烷反应。分离，获得了S-(Boc-氨基乙基)-Nα-Cbz-双高半胱氨酸苄酯。Ex-30d)用HCl将Ex-30c产物进行Boc脱保护，获得了S-(氨基乙基)-Nα-Cbz-双高半胱氨酸苄酯。Ex-30e)如Ex-25b中所述，将Ex-30d产物与氟亚氨基乙酸乙酯盐酸盐反应，获得了Cbz-保护产物，为苄酯。Ex-30f)通过氢化将Ex-30e产物脱保护，获得了本标题化合物。实施例31 2-[N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基]-5-[2(S)-氨基丙酸-3-基]噻吩二盐酸盐 Ex-31a)在Heck偶合条件下将2-溴噻吩-5-甲酰胺与N-乙酰基去氢丙氨酸甲酯反应，获得了2-(2-(乙酰基氨基)丙烯酸甲酯-3-基)噻吩-5-甲酰胺。Ex-31b)将Ex-31a产物在手性氢化条件下进行氢化，获得了2-(2(S)-(乙酰基氨基)丙酸甲酯-3-基)噻吩-5-甲酰胺。Ex-31c)将Ex-31b产物在弱皂化条件下进行皂化，获得了2-(2(S)-(乙酰基氨基)丙酸-3-基)噻吩-5-甲酰胺。Ex-31d)将Ex-31c产物与LiBEt3H进行反应，获得了2-(2(S)-(乙酰基氨基)丙酸-3-基)噻吩-5-氨基甲基。Ex-31e)如Ex-24b中所述，将Ex-31d产物与氟亚氨基乙酸乙酯盐酸盐反应，获得了乙酰基保护的产物。Ex-31f)通过水解将Ex-31e产物脱保护，获得了本标题化合物。实施例32 N6-(2-氯-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐 Ex-32)使用实施例20方法制备本标题化合物。质谱分析C8H16N3O2Cl1M+H=222。
生物数据上述化合物作为NO合酶抑制剂的活性已经或者可在下述试验中证实。一氧化氮合酶的瓜氨酸试验通过监测[3H]-精氨酸向[3H]-瓜氨酸的转化来测定一氧化氮合酶活性。由LPS-处理的RAW 264．7细胞提取物制备鼠诱导型一氧化氮合酶(miNOS)，并通过DEAE-琼脂糖色谱进行部分纯化。由大鼠小脑提取物制备大鼠组成型一氧化氮合酶(mNOS)，并通过DEAE-琼脂糖色谱进行部分纯化。将酶和抑制剂在100ml的反应体积中于37C培养15分钟，其中加入下述组分以启始反应50mM Tris(pH7．6)、1mg／ml牛血清白蛋白、1mM DTT、2mM CaCl2、10mM FAD、10mM四氢生蝶呤、含有300cpm／pmol L-[2，3-3H]-精氨酸的30mM L-精氨酸、和1mM NADPH。对于组成型NOS，还加入50nM的钙调蛋白。通过加入含有10mM EGTA、100mM HEPES和1mM瓜氨酸、且pH为5．5的冷的中止缓冲液来中止反应。用Dowex 50W X-8阳离子交换树脂通过色谱法分离[3H]-瓜氨酸，用液体闪烁计数器测定放射性。原细胞亚硝酸盐试验在LPS存在下将RAW 264．7细胞铺在96孔组织培养板上，过夜(17小时)生长以诱导NOS。将3-6排孔保持未处理，以作为减去非特异性背底的对照。将培养基从各孔中取出，用含2mg／ml葡萄糖的Krebs-Ringers-Hepes(25mM，pH7．4)洗涤2次。然后将细胞置于冰上，与含有L-精氨酸(30mM)+／-抑制剂的50ml缓冲液培养1小时。通过将培养板在水浴中于37℃温热1小时来启始该分析。细胞内iNOS生成的亚硝酸盐与时间成线性关系。为了中止该细胞分析，将细胞板置于冰上，除去含亚硝酸盐的缓冲液，用现有技术中公开的亚硝酸盐荧光测定法测定亚硝酸盐。T．P．Misko等人，Analytical Biochemistry，214，11-16(1993)。所有值都是一式三份孔的平均值，并与减去背底诱导的一组细胞(100％值)进行比较的。体内试验将大鼠进行如下处理腹膜内注射10mg／kg内毒素(LPS)，口服或不口服一氧化氮合酶抑制剂。处理后5小时测定血浆亚硝酸盐。结果表明，给药一氧化氮合酶抑制剂降低了血浆中亚硝酸盐增加的危险(血浆中亚硝酸盐增加是内毒素引起的一氧化氮生成的可信指标)。IP是2-亚氨基哌啶的缩写。LPS是内毒素的缩写。
从上述说明中，本领域技术人员可容易地确定本发明必要技术特征，并且在不背离本发明实质和范围的情况下，本领域技术人员可改变和修饰本发明以使其适应各种应用和病症。
权利要求
1．式(I)化合物或其可药用盐 其中R1选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、和C2-C10链炔基；R2选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和R或Sα-氨基酸；R3和R4独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和NO2；其中R1、R2、R3和R4可任选被下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、和胍基；R11选自羟基、和R或Sα-氨基酸；G选自C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、和C2-C10亚炔基，所述基团分别可任选被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和C1-C10烷氧基，这些取代基又可任选被下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；G选自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分别独立地为0-3的整数，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整数，条件是，当a是1或2时，G必须包含卤素，或者Q是NR12，其中R12是氢或C1-C10烷基，该C1-C10烷基可以任选被一个或多个下述基团取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和卤素；G选自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h，其中w、y、z、k、j、h独立地为0-3的整数，A是可任选被一个或多个下述基团取代的3元-6元碳环基或杂环基卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、和氨基，这些取代基又可分别任选被卤素或C1-C10烷基取代，条件是，当G选自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h时，Y必须包含卤素；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8独立地不存在或者为氢、卤素、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、或C2-C10链炔基，其中所述C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、和C2-C10链炔基可任选被一个或多个下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；Y选自杂环基、C1-C10卤代烷基、C1-C10二卤代烷基、C1-C10三卤代烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、和C2-C10链炔基，所述基团分别可任选被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和C1-C10烷氧基；Y可以是NR9R10，其中R9和R10独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、硝基、氨基、芳基、和C1-C10烷芳基；条件是，G或Y至少有一个包含卤素。
2．权利要求1的化合物，其中G选自C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、和C2-C10亚炔基，所述基团分别可任选被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和C1-C10烷氧基，这些取代基又可任选被下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；或者G选自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分别独立地为0-3的整数，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整数，条件是，当a是1或2时，G必须包含卤素，或者Q是NR12，其中R12是氢或C1-C10烷基，该C1-C10烷基可以任选被一个或多个下述基团取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和卤素。
3．权利要求2的化合物，其中G选自C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、和C2-C10亚炔基，所述基团分别可任选被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和C1-C10烷氧基，这些取代基又可任选被下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；且Y选自杂环基、C1-C10卤代烷基、C1-C10二卤代烷基、C1-C10三卤代烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、和C2-C10链炔基，所述基团分别可任选被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和C1-C10烷氧基。
4．权利要求3的化合物，其中R1和R2是H，R3和R4独立地为H或NO2；G选自C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、和C2-C10亚炔基，所述基团分别可任选被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、和C1-C10烷氧基，这些取代基又可任选被下述基团取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；且Y选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、和C2-C6链炔基，所述基团分别可任选被一个或多个卤素取代，或者Y是NHR9，其中R9是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、或C2-C6链炔基。
5．权利要求4的化合物，其中R1、R2、R3和R4分别是H；G是被至少一个卤素取代的C1-C5亚烷基；且Y是C1-C6烷基。
6．权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4分别是H；Y是C1-C10卤代烷基或C1-C10烷基；且G选自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分别独立地为0-3的整数，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整数，条件是，当a是1或2时，G必须包含卤素，或者Q是NR12，其中R12是氢或C1-C10烷基，该C1-C10烷基可以任选被一个或多个下述基团取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和卤素。
7．选自下述化合物的化合物4，4-二氟-N5-(1-亚氨基乙基)-L-鸟氨酸二盐酸盐；4，4-二氟-N6-(1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐；5，5-二氟-N6-(1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐；N6-(2，2，2-三氟-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐；N6-(2，2，2-三氯-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐；N6-(2，2-二氟-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐；(±)-E-2-氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己-4-烯酸二盐酸盐；(±)-2-氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己-4-炔酸盐酸盐；1-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基甲基)-2-(1-羧酸氨基乙基)环丙烷二盐酸盐；2-氨基-5-外亚甲基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己酸二盐酸盐；2-氨基-5-环丙基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己酸二盐酸盐；2-氨基-5-甲基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己酸二盐酸盐；2-氨基-4-外亚甲基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)己酸二盐酸盐；N-1-亚氨基-2-氟乙基-4-噁溶菌素二盐酸盐；N-1-亚氨基-2-氟乙基-5-氧杂高赖氨酸二盐酸盐；5-氟-N6-(1-亚氨基乙基)-D，L-赖氨酸二盐酸盐N-(1-亚氨基乙基)-2-氨基-1，1-二氟乙基-L-半胱氨酸二盐酸盐；N-(1-亚氨基乙基)-2-氨基-1，1-二氟乙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐；N5-(1-亚氨基乙基)-2，5-二氨基戊酸二盐酸盐；N6-(2-氯-2，2-二氟-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐；N6-(2-氟-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐；5-氟-N6-(1-(噻吩-2-基)-1-亚氨基甲基)-D，L-赖氨酸；N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-3-氨基丙基-L-半胱氨酸二盐酸盐；N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-L-半胱氨酸二盐酸盐；N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐；N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-L-高半胱氨酸二盐酸盐；N-(2-氯-2，2-二氟-1-亚氨基乙基)-3-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐；N-(2，2-二氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐；N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-3-氨基丙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐；N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-双高半胱氨酸二盐酸盐；2-[N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基]-5-[2(S)-氨基丙酸-3-基]噻吩二盐酸盐；和N6-(2-氯-1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸二盐酸盐。
8．选自下述化合物的权利要求7的化合物N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-3-氨基丙基-L-半胱氨酸二盐酸盐；N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-L-半胱氨酸二盐酸盐；N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二盐酸盐；和N-(2-氟-1-亚氨基乙基)-2-氨基乙基-L-高半胱氨酸二盐酸盐。
9．在需要抑制一氧化氮合酶的个体中抑制一氧化氮合酶的方法，包括给药治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物。
10．在需要下述选择性抑制的个体中选择性地抑制由诱导型NO合酶生成的一氧化氮合成、并且对其抑制超过对组成型NO合酶生成的一氧化氮的抑制的方法，包括给药治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物。
11．在需要降低一氧化氮水平的个体中降低一氧化氮水平的方法，包括给药治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物。
12．含有权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物与一种或多种可药用载体的药物组合物。
全文摘要
本发明提供了用作一氧化氮合酶抑制剂的式(Ⅰ)卤代脒基氨基酸衍生物或其可药用盐,其中各取代基的定义同说明书所述。
文档编号C07D333/24GK1292779SQ99803790
公开日2001年4月25日 申请日期1999年3月4日 优先权日1998年3月11日
发明者E·A·哈利南, B·S·皮特泽尔, D·P·斯潘格勒, A·A·伯格曼尼斯, T·J·哈根, S·特西姆巴洛夫, M·V·托斯, R·K·韦伯, D·W·小汉森, A·K·阿瓦斯特希 申请人:G·D·西尔公司