专利名称：：选择性抗分支杆菌的制剂,其制备方法和药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖的冠酯的非环状类似物(多节配体)，具体地说涉及二(甲酰基芳基)聚酯，其与取代肼形成的腙，本发明也涉及药物上可接受的加成盐和配位化合物及其制备方法。首先可以将本申请专利的化合物用作治疗患有分支杆菌病(包括结核病)的病人的药物制剂的有效组分。背景众所周知的是工业上生产的型号为Triton-20的氧乙烯表面活性剂，该表面活性剂在体内试验中具有平均抗结核病活性，在体外试验中缺乏活性(自然，1987,29[10],2219)。一种广泛使用的治疗结核病的药剂是式I异烟腙(phthivazid)〔M.D.Mashkovsky，药剂，Kharkov,Torgsin,1998,v,2,p.334)，它是在醇、水和酸存在下加热异烟酸酰肼和香草醛的初始反应物制得。经过滤、洗涤和脱水分离所得的产物。已知使用异烟酸、烟酸和苯甲酸酰肼与取代的芳香醛形成的腙来提高对分支杆菌的专一性。这样，例如已知的有1-(4-氨基苯甲酰基)-2-亚苄基肼，它是将初始反应物的醇溶液保持在25℃时24小时制得(J.Ind.Chem.Soc.,1984,61[8],pp.718-720)。所需产物的产率为87％。与所要求的抗分支杆菌制剂最相似的类似物是式Ⅱ的2-(烯丙硫基)-6-(2-氯苯甲酰基氨基)苯并噻唑(Czechoslovakian专利239438,ICPC07D277/64,1987)和式Ⅲ的异烟酸酰肼(异烟肼(isoniazid))，后者是用于治疗患有分支杆菌病的病人的药物组合物的有效组分〔M.D.Mashkovsky，药剂，v.2,Kharkov,Torgsin,1998,p.332)。使用它们时增加的毒性和不同的副作用对本领域的技术熟练者来说是已知的〔M.D.Mashkovsky，药剂，v.2,Kharkov,Torgsin,1998,p.332和药理学和毒物学，1987,50,(4),p.87)。业已注意到抗异烟肼的分支杆菌临床菌株的广泛传播。本发明的描述本发明的目的是合成具有提高专一性同时在使用时副作用减小并且抗分支杆菌活性谱扩大的抗分支杆菌制剂，该制剂提供其对分支杆菌的典型和非典型、敏感和抗性菌株的作用。这个目的是这样实现的，即使用通式(Ⅳ)的取代的二(甲酰基芳基)聚酯、通式(Ⅴ)的其药物上可接受的加成盐和通式(Ⅵ)的配位化合物作为抗分支杆菌制剂，其中Ar是取代的亚苯基或亚萘基(naphthalene)；Y是氢原子、卤素或甲氧基；R是氧原子、NNH-R1-基团；R1是取代的苯基、苯甲酰基、2-或4-烟酰基(nicotinoyl)；n是1-3的整数；m是1-4的整数；其中Ar是取代的亚苯基或亚萘基；R1是取代的苯基、苯甲酰基、2-或4-烟酰基；Y是氢原子、卤素或甲氧基；n是1-3的整数；m是1-4的整数；B是无机酸、烷基-或芳基羧酸的阴离子；x、q和p是1-3的整数；其中Ar是取代的亚苯基或亚萘基；R是氧原子或N-NH-R1-基团；R1是取代的苯基、苯甲酰基、2-或4-烟酰基；Y是氢原子、卤素或甲氧基；Me是一、二、三或四价金属阳离子；An是无机酸的阴离子；n和h是1-3的整数；m是1-4的整数；k是1、2、3或4。Li、Na、K、Cu、Co、Ni、Fe或Zr阳离子可用作金属Me阳离子。制备式(Ⅳ)化合物的方法由以下步骤组成，在碱存在下在惰性气体介质中在式C3H7NO(DMFA)二甲基甲酰胺中在加热和搅拌下将烷基化取代芳香醛与二氯代或二甲苯磺酰基(dithiosyl)取代的二元醇反应制得下述通式的二(甲酰基芳基)聚酯，将所得的二(甲酰基芳基)聚酯溶解在有机溶剂中，与通式R1NHNH2(Ⅶ)(其中R1是取代的苯基、苯甲酰基、2-或4-烟酰基)的取代肼水溶液发生常规的缩合反应。此反应在加热下采用促进作用进行，获得式(Ⅳ)化合物。促进作用可以由超声波或弱有机或无机酸如乙酸(CH3COOH)、碳酸(H2CO3)和其它酸来提供。使用DMFA或通式R2-OH(Ⅷ)(其中R2是C1-C6烷基)的醇作为有机溶剂。过滤分离出所需的产物，和/或经如洗涤、结晶和其它已知方法对该产物提纯。式(Ⅴ)化合物是这样制备的，在加热下采用促进作用将预先溶解在有机溶剂中的二(甲酰基芳基)聚酯与式(Ⅶ)的取代肼水溶液进行缩合反应，获得式(Ⅴ)化合物。促进作用可以用超声波达到，和/或反应可以在强有机或无机酸存在下进行。使用DMFA或醇(Ⅷ)作为有机溶剂。使用盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)、柠檬酸(C6H8O7)、酒石酸(C4H6O6)和其它已知酸作为强酸。过滤分离出目标产物，和/或经如洗涤、结晶和其它已知方法对该产物提纯。式(Ⅵ)化合物是这样制备的，在加热下采用促进作用将预先溶解在有机溶剂中的二(甲酰基芳基)聚酯与式(Ⅶ)的取代肼水溶液进行缩合反应，获得式(Ⅵ)化合物。促进作用可以用超声波达到，或者反应可以在弱的有机酸或无机酸如乙酸介质中进行。过滤分离出所得碱形式的腙(Ⅳ)，和/或经如洗涤、结晶和其它已知方法对该产物提纯。在加热下或在声化学作用下将等摩尔量的化合物(Ⅳ)与金属盐在有机溶剂介质中混合，获得配位化合物。使用DMFA或醇(Ⅷ)作为有机溶剂。将药物上可接受的填料与有效量的式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物混合制得药物组合物。为此用途已知的任何固体、液体或塑料物质都可用作填料。合成和使用取代的二(甲酰基芳基)聚酯、其药物上可接受的加成盐和配位化合物作为抗分支杆菌的制剂，这些主题相互之间属于同一个发明构思。与已知类似物在药物作用上的不同之处在于，所要求的化合物是一类新的可用于治疗分支杆菌的化合物和其衍生物。所要求的化合物与大部分相似类似物在抗分支杆菌活性上相比较列于表1中。所要求化合物的提高的活性可能是由于下述事实，即它们包含一定长度的聚酯片段，该片段使它们能运送中性分子和带电颗粒，尤其是金属阳离子通过亲油膜(表2)，显然，这就确保了所要求的化合物通过受刺激细胞的细胞膜的提高的渗透性。这些结构和性能上的特定特征使抗分支杆菌的活性谱扩大对抗药性分支杆菌的作用(表3、4)，对典型和非典型分支杆菌的作用(表5)，和所要求化合物的专一性同样也提高(表6、7)。由于其对分支杆菌的专一性，所要求化合物对生物体的正常微生物群落没有抑制活性，它们事实上是没有毒性的(表8)，它们在治疗实验动物时具有高的治疗效果(表9)。实施本发明的最佳方法下式二(甲酰基芳基)聚酯是这样制备的，在60-70℃时将取代的芳香醛和碱溶解在DMFA中，在半小时内将二氯代或二甲苯磺酰基(dithiozyl)取代的二元醇溶液加到DMFA中，随后在惰性气氛中在110-112℃时加热所得混合物15小时。过滤分离出目标产物，采用结晶或在用氧化铝填充的柱上进行色谱来提纯产物。二(甲酰基芳基)聚酯的腙是这样制备的，在40-45℃时将二(甲酰基芳基)聚酯的DMFA溶液和式Ⅶ取代肼的稀弱酸如乙酸溶液混合，混合5分钟，置于室温下，而后过滤、洗涤和结晶。二(甲酰基芳基)聚酯的腙也可以这样制备，将二(甲酰基芳基)聚酯和式Ⅶ取代肼在醇溶液中的悬浮液经超声波处理3-5分钟，随后过滤并用醇洗涤目标产物。式Ⅴ化合物是这样制备的，在45-50℃时将二(甲酰基芳基)聚酯的DMFA溶液和式Ⅶ肼的强无机酸或有机酸如盐酸的稀水溶液混合，将所得的反应物混合25分钟，置于室温下1小时，而后过滤，用乙醚从醇中重沉淀。式Ⅴ化合物也可以这样制备，将等摩尔量的二(甲酰基芳基)聚酯的腙和相应酸在醇中的悬浮液经超声波处理3分钟，随后过滤并用醇洗涤目标产物。式Ⅵ化合物是这样制备的，在140-145℃时加热等摩尔量的腙和金属盐在DMFA中的溶液10分钟，在真空下去除溶剂，随后洗涤和结晶目标产物。式Ⅵ化合物也可以这样制备，将等摩尔量的腙和一、二、三或四价金属盐在醇中的悬浮液经超声波处理10分钟，随后过滤并用醇洗涤目标产物。使用初始反应物的悬浮液，而非溶液可以减少溶剂的消耗，替代有毒或昂贵溶剂。而且，使用超声波作用的特征在于过程的选择性明显提高，这体现在目标产物的产率提高，从合适达一定量的产量。用TLC法来控制对制得化合物进行的提纯。采用“Sorbfil”板(SilicagelCTX-1A,UV)(俄罗斯)或“Silufol-UV”板(捷克斯洛伐克)来确定所要求化合物的Rf值。采用元素分析(KarloErba公司的C,H,N,O分析仪)和IR(Specord-UV-751R)和PMR光谱(TeslaBS-597A,100MHz)来确认新化合物的组成和结构。使用频率为22kHz的UZDN-2T超声波分散器进行在超声波作用下的反应。按通常接受的方法研究所要求化合物运送阳离子的性能，所述方法包括研究将阳离子从一个水相通过非极性有机溶剂层运送到另一个水相的过程。实施例11,2-双(2-甲酰基-5-氯苯氧基)乙烷在19.6克(0.14M)5-氯水杨醛在200毫升DMFA的溶液中加入5.6克(0.14M)NaOH，在氩气流中在60-70℃的温度下加热成为碱溶液。然后，在半小时内加入6.93克(0.07M)二氯乙烷在50毫升DMFA中的溶液。然后温度升至110-120℃，继续在此温度下混合15小时。冷却后，过滤反应物，在500毫升水中沉淀。过滤沉淀的剩余物，用水洗。用碳和氧化铝从DMFA∶乙醇∶水的混合物中结晶进行提纯。在100-120℃的温度下干燥。Rf=0.75(乙醇)，熔点82-84℃。产率=75％计算值C16H12O4Cl2MW339C=56.64H=3.54Cl=20.94实测值C=56.45H=3.43Cl=20.53IR谱，νcm-1:1685(C=O),1250,1040(C-O-C).PMR谱，δm.d.:10.22(c,2H,H-C-O)；7.78-7.34(M,6H,C6H4),4.59(c,4H,OCH2).实施例21,9-双(2-甲酰基苯氧基)-5-氧杂壬烷与实施例1相类似，从12.2克(0.1M)水杨醛和1.00克(0.05M)二氯二丁酯来制备。从甲醇重结晶进行提纯。Rf=0.78(乙醇)，熔点197℃，产率=77％计算值C22H26O5MW370C=71.35H=7.03实测值C=71.28H=7.10IR谱，ν,cm-1:1680(C=O),1255,1145,1080,1040(C-O-C).PMR谱，δm.d.:12.08(c,2H,H-C-O)；8.21-6.94(M,8H，芳族质子)；4.13-3.45(m,8H,OCH2)；1.76(c,8H,CH2).实施例31,5-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷在45-50℃时在0.94克(0.003M)1,5-双(2-甲酰基苯氧基)-3-氧杂戊烷在30毫升DMFA的溶液中加入0.83克(0.006M)异烟酸的酰肼在30毫升20％CH3COOH中的溶液，在此温度下激烈地混合5分钟，过滤沉淀的残余物，用水洗。从DMFA∶乙醇的混合物中结晶进行提纯。Rf=0.29(丙酮)，熔点230-232℃，产率=79％计算值C30H28N6O5MW552C=65.22H=5.07N=15.30实测值C=65.28H=4.92N=15.59IR谱，ν,cm-1:3200(NH),1679(C=N),1655(C=O),1555(NH),1245,1150,1115,1080(C-O-C)．PMR谱，δm.d.:12.09(c,2H,HN-C-O)；8.81(c,2H,H-C=N)；8.75-7.04(M,16H,芳族质子)；3.72-4.30(M,8H,OCH2)．实施例41,5-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷使用UZDN-2T仪(频率=22kHz)对0.94克(0.003M)1,5-双(甲酰基苯氧基)-3-氧杂戊烷和0.83克(0.006M)异烟酸的酰肼在20毫升80％乙醇中的悬浮液进行超声波处理3-5分钟(用TLC核实)，然后过滤残余物，用乙醇洗涤提纯，在真空下干燥。Rf=0.29(丙酮)，熔点230-232℃，产率=95％计算值C30H28N6O5MW552C=65.22H=5.07N=15.30实测值C=65.35H=5.22N=15.47IR谱，ν,cm-1:3200(NH),1679(C=N),1655(C=O),1555(NH),1245,1150,1115,1080(C-O-C).PMR谱，δm.d.:12.09(c,2H,HN-C-O)；8.81(c,2H,H-C-N)；8.75-7.04(M,16H,芳族质子)；3.72-4.30(M,8H,OCH2).实施例51,8-双[2-烟酰基亚肼基甲基萘氧基-2]-3,6-二氧杂辛烷以与实施例3相类似的方式，从1.37克(0.003M)1,8-双[2(甲酰基萘氧基-2)]-3,6-二氧杂辛烷和0.83克(0.006M)烟酸的酰肼来制备。Rf=0.03(丙酮)，熔点82-84℃，产率=78％计算值C40H36N6O6MW696C=68.97H=5.17N=12.07实测值C=68.70H=5.25N=12.00K谱，ν,cm-1:3245(NH),1683(C=N),1652(C=O),1560(NH),1242,1140,1080,1059(C-O-C).PMR谱，δm.d.:12.08(c,2H,HN-C=O)；9.14(c,2H,H-C=N)；7.59-7.20(M,20H,芳族质子)；4.33-3.85(M,12H,OCH2).实施例61,2-双(2-甲氧基-4-苯甲酰基亚肼基甲基苯氧基)-乙烷以与实施例4相类似的方式，从0.99克(0.003M)1,2-双(2-甲氧基-4-甲酰基苯氧基)-乙烷和0.82克(0.006M)苯甲酸的酰肼在20毫升50％甲醇中的悬浮液来制备。Rf=0.74(丙酮)，熔点258-260℃，产率=97％计算值C32H30N4O6MW566C=68.84H=5.30N=9.89实测值C=67.65H=5.66N=10.25IR谱，ν,cm-1:3240(NH),1690(C=N),1650(C=O),1560(NH),1285,1080(C-O-C).PMR谱，δm.d.:11.75(c,2H,HN-C=O)；8.39(c,2H,H-C=N)；7.90-7.17(M,16H,芳族质子)；4.39(c,4H,OCH2)；3.83(c,6H,OCH3).实施例71,2-双(5-氯-2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)乙烷以与实施例4相类似的方式，从1.02克(0.003M)1,2-双(5-氯-2-甲酰基苯氧基)-乙烷和0.83克(0.006M)异烟酸的酰肼在20毫升异丙醇中的悬浮液来制备。Rf=0.43(丙酮)，熔点65-267℃，产率=94％计算值C28H22N6O4Cl2MW577C=58.23H=3.81N=14.56实测值C=58.99H=3.58N=14.44IR谱，ν,cm-1:3260(NH),1670(C=N),1650(C=O),1555(NH),1265,1065(C-O-C).PMR谱，δm.d.:12.13(c,2H,HN-C=O)；8.76(c,2H,H-C=N)；8.71-7.02(M,14H,芳族质子)；4.49(c,4H,OCH2).实施例81,11-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)3,6,9-三氧杂十一烷以与实施例4相类似的方式，从1.21克(0.003M)1,11-双(2-甲酰基苯氧基)-3,6,9-三氧杂十一烷和0.83克(0.006M)异烟酸的酰肼来制备。Rf=0.17(丙酮)，熔点68-70℃，产率=98％计算值C34H40N6O8MW658C=62.01H=5.78N=12.77实测值C=62.12H=5.66N=12.58IR谱，ν,cm-1:3220(NH),1680(C=N),1658(C=O),1560(NH),1240,1150,1115,1068(C-O-C)．PMR谱,δm.d.:12.13(c,2H,HN-C=O);8,81(c,2H,H-C=N);7.00-17.83(M,16H,芳族质子);4.22-3.56(M,16H,OCH2)．实施例91,5-双(2-苯基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷以与实施例3相类似的方式，从2.88克(0.02M)苯肼的盐酸盐(chlorohydrate)和2.86克(0.01M)1,5-双(2-甲酰基苯氧基)-3-氧杂戊烷来制备。Rf=0.33(丙酮)，熔点169-170℃，产率=84％计算值C30H28N4O3Mw494C=72.89H=6.07N=11.34实测值C=72.46H=5.97N=11.09IR谱，ν，cm-1:3330(NH),1685(C=N),1565(NH),1256,1160,1116,1050(C-O-C)．PMR谱,δm.d.:10.36(c,2H,NH);8.21(c,2H,6H-C=N);6.72-7.81(M,18H,芳族质子);3.96-4.24(M,8H,OCH2)．实施例101,5-双(2-甲氧基-4-烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷三硫酸盐在45-50℃时将0.94克(0.003M)1,5-双(2-甲酰基苯氧基)-3-氧杂戊烷在30毫升DMFA中的溶液和0.83克(0.006M)烟酸的酰肼在30毫升20％硫酸中的溶液合并，混合20分钟，然后置于室温下1小时，过滤。用乙醚从甲醇中沉淀来提纯产物。在真空下干燥，熔点为185-186℃，产率为72％计算值C30H28N6O5+3H2SO4Mw748C=48.13H=4.28N=11.23S=8.56实测值C=48.08H=4.64N=11.36S=9.09IR谱，νcm-1:2700-2650,2100,1670(C=N+H)；1250,1165,1050,1030(C-O-C).实施例111,8-双[2-(烟酰基亚肼基甲基萘氧基-2)]-3,6-二氧杂辛烷柠檬酸盐对0.14克(0.0002M)1,8-双[2-(烟酰基亚肼基甲基萘氧基-2)]-3,6-二氧杂辛烷和0.077克(0.0004M)柠檬酸的悬浮液进行超声波处理3分钟，然后冷却并过滤。用乙醇洗涤提纯产物。在真空下干燥，熔点为145-146℃，产率为92％计算值C46H46N6O14MW906C=60.93H=5.07N=9.27实测值C=60.83H=4.71N=9.20IR谱，ν,cm-1:2650-2500,1950,1665(C=N+H)；1249,1111,1083,1043(C-O-C),1580(COO-).实施例12[1,5-双(2-甲氧基-4-甲酰基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷]异硫氰酸钾(Ⅰ)将0.074克(0.0002M)1,2-双(2-甲氧基-4-甲酰基苯氧基)-乙烷和0.02克(0.0002M)KSCN在20毫升DMFA中的溶液沸腾10分钟，在真空下蒸馏除去溶剂，从乙醇中重结晶提纯剩余物。在真空下干燥，熔点为135℃，产率为68％计算值C21H22NSKMW471C=53.48H=4.67N=2.97实测值C=53.58H=4.78N=3.01IR谱，ν,cm-1:1690(C=O),1265,1150,1070,1050(C-O-C).实施例13[1,8-双(3-烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷]镍(Ⅱ)将0.6克(0.005M)1,8-双(3-烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷和0.36克(0.01M)Ni(NO3)2加到15毫升甲醇中，将超声波分散器辐射器置于烧瓶中，使该设备运行10分钟。冷却过滤的沉淀剩余物后，用热甲醇洗涤并在真空下干燥，熔点高于250℃，产率=90％计算值C32H32N6O6NiMW655C=58.63H=4.89N=12.82实测值C=58.77H=5.30N=12.36IR谱，ν,cm-1:3450,3180(NH),1680(C=N),1650(C=O),1265,1140,1100,1050(C-O-C).实施例14[1,5-双(2-甲氧基-4-烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷]铁(Ⅲ)以与实施例13相类似的方式，从0.5克(0.0008M)1,5-双(2-甲氧基-4-烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷和0.26克(0.0016M)FeCl3来制备，熔点高于250℃，产率=91％计算值C34H34N4O7FeMW665.8C=61.28H=5.11N=8.41实测值C=61.61H=5.37N=8.66IR谱，ν,cm-1:3460,3200(NH),1685(C=N),1655(C=O),1266,1145,1190,1055(C-O-C).实施例15研究以1,8-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷为基础的药物组合物的治疗效果在研钵中研磨21毫克该制剂，分小批加入3毫升1％的淀粉溶液，直到形成均匀的悬浮液。用制得的组合物来处理豚鼠，其办法是每天给豚鼠喂1毫升制得的悬浮液，喂若干天。数据列于表9中。实施例16[1,8-双(3-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷]硫酸铜(Ⅱ)将2.98克(0.005M)[1,8-双(3-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷]和0.80克(0.005M)CuCl2加到15毫升甲醇中，将超声波分散器辐射器置于烧瓶中，使该设备运行10分钟。冷却过滤的沉淀剩余物后，用热甲醇洗涤并在真空下干燥，熔点高于250℃，产率=97％计算值C32H32N6O8SCuMW915C=50.83H=4.24N=11.12实测值C=50.30H=4.15N=10.99IR谱，ν,cm-1:1628(C=N),1600(C=O),1580(NH),1268,1120,1060,1035(C-O-C)．实施例17[1,2-双(2-苯甲酰基亚肼基甲基苯氧基)-乙烷]钴(Ⅱ)将2.53克(0.005M)1,2-双(2-苯甲酰基亚肼基甲基苯氧基)-乙烷和0.89克(0.005M)Co(CH3COOH)2加到15毫升甲醇中，将超声波分散器辐射器置于烧瓶中，使该设备运行10分钟。冷却过滤的沉淀剩余物后，用热甲醇洗涤并在真空下干燥，熔点高于250℃，产率=89％计算值C32H34N4O4CoMW563C=63.94H=4.24N=9.95实测值C=63.75H=4.31N=10.33IR谱，ν,cm-1:1625(C=N),1600(C=O),1585(NH),1265,1025(C-O-C).实施例18[1,5-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷]二硫酸锆(zirconiumdisulfate)(Ⅳ)将2.76克(0.005M)1,5-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷和1.78克(0.005M)Zr(SO4)2=4H2O加到30毫升DMFA中，加热使各组分完全溶解(5分钟)。在真空下蒸馏除去溶剂，用乙醇洗涤剩余物，在真空下干燥。熔点高于250℃，产率=95％计算值C30H28N6O13S2ZrMW835.2C=43.10H=3.35N=10.06实测值C=43.40H=3.05N=10.25IR谱，ν,cm-1:1630(C=N),1610(C=O),1590(NH),1260,1120,1080,1040(C-O-C).通过在Lievenstein-Yensen或“Novaya”浓营养基上垂直扩散的方法采用细菌学方法来研究所要求化合物在体外实验中的抗分支杆菌的活性。每次培养均在带有沿底部自由边播种的试验微生物的试验管中输入0.3毫升的量进行。试验管垂直放置在自动调温器中，在37℃时保温，在第10-12天时记录结果。所要求的制剂具有高的抗分支杆菌活性，尤其是对于非典型的分支杆菌菌株(表5)，它对抗主要抗结核病的制剂的分支杆菌菌株也具有活性(表3、4)。采用在空腔内播撒制剂溶液的方法来研究所要求化合物的抗菌活性。将试验微生物放在含简单营养基琼脂的陪替氏培养皿中。将量为0.02毫升的必需浓度的制剂放在位于陪替氏培养皿中间的空腔内。在自动调温器中在37℃时保温24小时后，测定沿空腔边缘的微生物延迟生长的区域，记录结果。对所要求的化合物对平均体重为350克的豚鼠的治疗作用进行研究，其办法是用0.001毫克/毫升的培养物(菌株H37RV)皮下感染此鼠的右腹股沟部位。感染后2星期开始治疗，每星期5次，治疗60天。以21毫克/千克体重的剂量给豚鼠喂制剂，给对照组的鼠喂等剂量的异烟肼。结果列于表9中。从该表可以看出，与对照动物相比，喂1,8-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷的所研究的动物具有明显不同的体重。它们在器官的重量上是不同的。在所有的对照动物中，结核病伤害主要局限在靠近给药的地方。在治疗过程结束时，在喂异烟肼或所要求制剂的动物中，从形态上而非从细菌学上检测结核病的变化。按标准方法对白鼠进行急性毒性研究。动物将接受在0.5％淀粉溶液中的口服制剂5天。LD50值列于表8中。工业应用所要求的化合物由于其特性(低毒性、对分支杆菌的高的专一性、对分支杆菌的非典型、典型、药物抗性菌株，包括抗异烟肼的分支杆菌菌株的高活性)在结构和作用上都优于类似物。该新化合物可用作治疗被分支杆菌的敏感和抗性、典型和非典型菌株感染的病人的实用药物。表1与类似物相比在体外试验(ug/ml)中所要求制剂的抗分支杆菌活性的效果表21,5-双(2-苯基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷运送阳离子通过亲油膜的速度表3所要求的制剂对结核病的分支杆菌的抗药性菌株的抑菌活性，取自病人*<tablesid="table3"num="003"><table>化合物抑制量，μg/ml抗异烟肼的菌株抗链霉素和利福霉素的菌株异烟肼5.00.1链霉素＞50.010.0利福霉素-20.01,2-双[2(苯甲酰基亚肼基甲基萘氧基-2)]-乙烷5.00.41,2-双(2-甲酰基-5-氯苯氧基)-乙烷5.00.41,2-双(2-甲氧基-4-苯甲酰基亚肼基甲基苯氧基)-乙烷＞5.00.81,9-双(2-烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-5-氧杂壬烷＞5.00.4</table></tables>表41,5-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷对结核病分支杆菌的抗性菌株的抑菌活性，取自病人**<tablesid="table4"num="004"><table>菌株的特性抑制量，μg/ml所要求的制剂式(Ⅲ)异烟肼对链霉素、利福霉素和异烟肼敏感0.580.29对链霉素有抗性1.560.29对利福霉素有抗性0.200.29对异烟肼有抗性18.80＞100半抗性(对链霉素、利福霉素和异烟肼有抗性)1.572.125</table></tables>*1998年在Sverdlovsk肺结核学地区SRI获得的结果**1997年在结核病RAMS中心SRI获得的结果表5所要求化合物在体外试验中的抗分支杆菌活性<tablesid="table5"num="005"><table>化合物抑制量，μg/mlH37RvM.bovisM.aviumM.fortuirumM.smegmatis1,2-双(2-甲酰基-5-氯苯氧基)-乙烷0.40.425.025.06.3-12.51,8-双(2-甲酰基苯氧基)-3,6-二噁烷0.825.050.050.050.01,2-双[2-(苯甲酰基亚肼基甲基萘氧基-2)]-乙烷0.412.512.512.512.51,8-双[2(烟酰基亚肼基甲基萘氧基-2)]-3,6-二氧杂辛烷0.812.525.050.050.01,2-双(2-甲氧基-4-苯甲酰基亚肼基甲基苯氧基)-乙烷0.812.512.525.025.01,5-双(3-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷0.10.225.050.050.01,2-双(5-氯-2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-乙烷0.20.250.0＞50.050.01,8-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷0.050.0525.012.512.51,9-双(2-烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-5-氧杂壬烷0.80.425.012.512.51,5-双(2-甲氧基-4-烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷三硫酸盐0.80.850.050.050.01,1-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3,6,9-十一烷0.8-12.525.025.0[1,2-双(2-苯甲酰基亚肼基甲基苯氧基)-乙烷]钴(Ⅱ)＞12.8＞12.825.025.025.0[1,8-双(3-烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷]镍(Ⅱ)0.81.6-12.512.5[1,5-双(2-甲氧基-4-烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷]铁(Ⅲ)12.812.825.012.512.51,8-双[2(烟酰基亚肼基甲基萘氧基-2)]-3,6-二氧杂辛烷柠檬酸盐0.8-12.512.512.51,5-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3-氧杂戊烷0.010.0112.525.025.0</table></tables>表6所要求化合物在体外试验中的抗菌活性表7所要求化合物在体外试验中的抗菌活性表8所要求化合物对小鼠(口服)急性毒性的研究表91,8-双(2-异烟酰基亚肼基甲基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷对豚鼠(菌株H37R4)的治疗作用的研究权利要求1．通式A的取代的二(甲酰基芳基)聚酯其中Ar是取代的亚苯基或亚萘基；Y是氢原子、卤素或甲氧基；R是氧原子、NNH-R1-基团；R1是取代的苯基、苯甲酰基、2-或4-烟酰基；n是1-3的整数；m是1-4的整数；或其含有一、二、三或四价金属阳离子的配位化合物或其盐，或化合物A与有机酸和无机酸的药物上可接受的加成盐，其中R代表-NNH-R1-基团，它们都具有抗分支杆菌活性。2．下述通式的权利要求1所述化合物的药物上可接受的加成盐其中Ar是取代的亚苯基或亚萘基；R1是取代的苯基、苯甲酰基或2-或4-烟酰基；Y是氢原子、卤素或甲氧基；n是1-3的整数；m是1-4的整数；B是无机酸、烷基-或芳基羧酸的阴离子；x、q和p是1-3的整数。3．通式C的权利要求1的配位化合物其中Ar是取代的亚苯基或亚萘基；R是氧原子或-N-NH-R1-基团；R1是取代的苯基、苯甲酰基、2-或4-烟酰基；Y是氢原子、卤素或甲氧基；Me是一、二、三或四价金属阳离子；An是无机酸的阴离子；n和h是1-3的整数；m是1-4的整数；k是1、2、3或4。4．如权利要求3所述的化合物，它包含Li、Na、K、Cu、Co、Ni、Fe或Zr阳离子作为金属Me的阳离子。5．一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于在碱存在下在有机溶剂介质中在加热下用二氯代或二甲苯磺酰基(ditosyl)取代的二元醇将取代的芳香醛烷基化，在有机溶剂介质中采用促进作用在加热下将所得的二(甲酰基芳基)聚酯与通式R1NHNH2，其中R1是取代的苯基、苯甲酰基或2-或4-烟酰基，的肼水溶液发生缩合反应，随后分离出目标产物或将其转变成配位化合物或药物上可接受的加成盐。6．如权利要求5所述的方法，其特征在于使用二甲基甲酰胺或醇作为有机溶剂。7．如权利要求5和6所述的方法，其特征在于采用超声波或弱有机酸或无机酸作为促进作用。8．如权利要求5和6所述的方法，其特征在于采用超声波作为促进作用和/或使反应在强有机酸或无机酸存在下进行来制备权利要求2所述的式B化合物。9．如权利要求5和7所述的方法，其特征在于在有机溶剂介质中在加热或超声波作用下将等摩尔量的式A化合物与金属盐进行反应来制备权利要求3所述的式C化合物。10．一种具有抗分支杆菌活性的药物组合物，它包含有效组分和药物上可接受的填料，其特征在于它包含有效量的权利要求1所述的取代的二(甲酰基芳基)聚酯或其加成盐，或含一、二、三或四价金属阳离子的配位化合物或其盐作为有效组分。全文摘要本发明涉及新颖的冠醚的非环状类似物(多节配体),尤其是二(甲酰基芳基)聚酯;以及其含式[Ⅰ]取代肼的腙,其中Ar是取代的亚苯基或亚萘基;Y是氢原子、卤素或甲氧基;R是氧原子、NNH－R文档编号C07C49/86GK1302290SQ99806364公开日2001年7月4日申请日期1999年5月18日优先权日1998年5月19日发明者O·N·丘帕欣,O·V·费奥多罗娃,G·L·鲁西尼奥夫,G·G·莫尔多斯科伊,A·G·霍缅科,V·I·戈利舍夫斯卡亚,M·N·祖耶瓦,I·G·奥夫钦尼科娃申请人:俄罗斯科学院乌拉尔分所综合有机研究所