脒化合物的制作方法

专利名称：脒化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有凝血第Ⅹa因子抑制活性的新型脒化合物。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物、第Ⅹa因子抑制剂、血液凝固或血栓引起的疾病的治疗剂。
背景技术：
凝血能力亢进是不稳定心绞痛、深部静脉血栓或弥漫性血管内凝血综合症(DIC)的一个病因。以前，作为血栓形成的预防和治疗药物，使用肝素或华法林(warfarin)。由于肝素作用于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)，间接抑制凝血系统，有时对于动脉系统的血栓作用较弱。另外，对于一部分患者，有时会生成血小板因子(PF4)的抗体造成凝血系统亢进，甚至会产生副作用出现出血倾向。华法林发挥药效需要时间，未必可以说是易于使用、安全的药物。因此，为了解决这些问题需要开发抗凝血剂。
X因子是分子量为58000的糖蛋白，在内因系统中，X因子在Ⅸa因子·Ⅷa因子·Ca2+复合体存在下，在磷脂膜上被活化，形成Ⅹa因子。另一方面，在称作外因系统的凝血系统中，在组织因子的存在下，被Ⅶa因子活化形成Ⅹa因子。两系统中形成的Ⅹa因子将凝血酶原活化成凝血酶。生成的凝血酶进一步将该级联的上游活化，产生大量凝血酶。这样，纤维蛋白原变成纤维蛋白，引起凝血。
由于血液凝固系统是放大反应，与其直接抑制所生成的凝血酶的活性，不如在前一阶段中抑制其生成更有效。另外，由于Ⅹa因子是内因性和外因性凝血系统的合流点，认为抑制Ⅹa因子是非常有效的。另外，临床上发现使用低分子肝素时，肝素引起的出血倾向少；在使用狒狒的试验〔Thronbosis and Haemostas,74,464(1995)〕中发现与其抑制凝血酶，不如抑制Ⅹa因子的出血倾向小。因此，Ⅹa因子抑制剂可能具有抗血栓效果，而且没有现有抗凝血剂所见的对出血时间的影响。
作为Ⅹa因子抑制药，在国际公开WO97/08165号说明书中记载了下述通式表示的化合物， (式中，R1、R2、R3表示氢原子、羟基、卤素原子、羟基烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、羧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烯氧基羰基烷基或炔氧基羰基烷基，A表示可以被作为取代基的羟基、羧基、烷氧基羰基或卤素原子取代的亚烷基，X表示价键、亚烷基或亚烷基氧基，Y表示单键、氧族元素或CO基，Z表示饱和或不饱和的可以被取代的杂环或碳环、可以被取代的氨基、羟基、羧基、烷氧基羰基或烷基，n表示1或2的整数，m表示0-4的整数)。另外，特开平5-208946号公报(美国专利5620991号说明书、欧洲专利540051号说明书)中公开了下述通式表示的化合物， (式中，R1表示氢原子或低级烷氧基，R2表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基，R3表示氢原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基，R4表示氢原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基，n表示0-1的整数，A表示可以被1～2个羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代的碳原子数1-4的亚烷基，X表示单键、氧原子、硫原子或羰基，Y表示可以具有取代基的饱和或不饱和5-6元杂环基团或环状烃基、可以具有取代基的氨基或可以具有取代基的氨基烷基，下述基团 表示吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基和二氢化茚基)。另外，国际公开WO96/16940号说明书记载了下述通式表示的化合物， (式中，R1表示氢原子或式-A-W-R4,A表示下式 或-SO2-,X2表示氧原子或硫原子，W表示单键或-NR5,R4表示羟基、低级烷氧基、可以被取代的低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基。但是，当W是式-NR5-所示基团时，R4也可以是氢原子，但不是羟基或低级烷氧基。R5表示氢原子、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、单或二低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、单或二低级烷基氨基硫代羰基、可以被取代的低级烷基或可以被取代的低级烷酰基，R2表示低级烷基，R3表示氢原子、卤素原子、羧基、氨基、氰基、硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基或低级烷氧基羰基，B表示低级亚烷基或羰基，n表示0或1的整数)。
发明公开本发明的目的在于提供一种作为第Ⅹa因子抑制剂有用的新型化合物。另外，本发明的目的还在于提供新型第Ⅹa因子抑制剂。
本发明人鉴于上述课题，为了探索作为第Ⅹa因子抑制剂有用的化合物进行了潜心的研究，结果发现了下述通式〔Ⅰ〕表示的脒化合物。另外，还发现这些化合物可以作为优良的第Ⅹa因子抑制剂，从而完成了本发明。
本发明化合物特异性抑制凝血第Ⅹa因子，具有强效的抗凝血作用。因此，作为凝血或血栓引起的各种疾病的预防或治疗药是有用的，这些疾病即脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下出血等脑血管障碍，急性或慢性心肌梗塞、不稳定心绞痛、冠状动脉血栓等缺血性心脏病，肺梗塞、肺栓塞等肺血管障碍，末梢动脉栓塞、深部静脉血栓、弥漫性血管内凝血综合症、人工血管术后或人工瓣膜替换后的血栓形成、冠状动脉旁路术后的再闭塞或再狭窄、经皮经腔冠状动脉形成术(PTCA)或冠状动脉血栓溶解疗法(PTCR)等血管再开通疗法后的再闭塞或再狭窄，体外循环时的血栓形成等各种血管障碍，肾小球肾炎、肾病综合症、糖尿病性视网膜病、闭塞性动脉硬化、伯格氏病(Buerger’s disease)、肿瘤血栓、心房纤维性颤动伴有的血栓等。
另外，如后述实验例2所看到的那样，由于本发明化合物对凝血酶，即第Ⅱa因子(FⅡa)不具有抑制活性，因而认为出血的副作用非常少。而且，如后述实验例6～7看到的那样，即使口服给药也可以发挥卓越的Ⅹa因子抑制效果。
另外，Ⅹa因子与流感病毒的增殖有关也是已知的(特开平6-227971号公报)，因而可以认为本发明化合物对流感的预防和/或治疗有用。
本发明涉及作为第Ⅹa因子抑制剂有用的下述通式〔Ⅰ〕表示的化合物。本发明还涉及含有下述通式〔Ⅰ〕所示化合物或其盐或其前药作为有效成分的第Ⅹa因子抑制剂。更详细的说，如下述(1)～(23)所示。(1)通式〔Ⅰ〕表示的脒化合物或其盐或其前药。 〔式中，R表示下述基团 〔这里R4表示氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素原子，R5表示氢原子、氰基、羧基或低级烷氧基羰基，R6表示氢原子、环烷基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基(该芳烷氧基羰基也可以被卤素原子、硝基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代)、硝基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、芳基、杂芳基(该芳基或杂芳基也可以被选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硝基、氨基、酰氨基、脒基或羟基脒基的1～3个取代基取代)、5至7元环且至少含有1个氮原子的饱和杂环(该饱和杂环也可以被低级烷基、酰基、二低级烷基氨基低级烷酰基或亚胺酰基取代)或下述基团 (这里Ak表示低级烷基，Hal表示卤素原子)，X2表示氧原子、硫原子、-SO2-、-SO2NH-或单键，X3表示-(CH2)m-(这里，m表示0或1～3的整数)，X4表示-CO-、-C(=NH)-、-SO2-、-CONH-、-CSNH-、-SO2NH-、-(CH2)rCONH-、-(CH2)rCH(OH)-、 (这里r表示0或1～3的整数)或单键，X5表示碳原子数1～6的亚烷基、碳原子数2～6的亚烯基或单键，R7表示氢原子、低级烷基或 {这里，R9表示氧原子、硫原子、NH基、NR11〔这里R11表示低级烷基、芳烷基(该芳烷基也可以被选自卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、酰氧基的1～3个取代基取代)或羟基〕，R10表示低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基}，R8表示氢原子、低级烷基、环烷基(该环烷基也可以被低级烷基或羧基取代)、羧基、低级烷氧基羰基、芳基、杂芳基(该芳基或杂芳基也可以被选自卤素原子、低级烷基(该低级烷基也可以被卤素原子取代)、羟基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基的1-3个取代基取代)、芳烷基(该芳烷基也可以被选自卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、酰氧基的1-3个取代基取代)或5～7元环且至少含有一个氮原子的饱和杂环，Y1表示氧原子、-NH-、-CONH-、-NR12-<这里，R12表示低级烷基或-Y6-R13{这里R13表示氢原子、低级烷基或芳基(该低级烷基或芳基也可以被羧基、低级烷氧基羰基或芳烷氧基羰基取代)，Y6表示-CO-、-CO2-、-COCO2-、-SO2-、-SO2(CH2)r-或-(CH2)r-(这里r表示0或1-3的整数)}>或单键，Y2表示氧原子、硫原子或单键，Y3表示下述基团 (这里，s、t分别相同或不同，表示1～3的整数)或单键，Y4表示氧原子、-CO-、-CO2-、-SO2-、-CONH-、-CH=CH-或单键，Y5表示-(CH2)p-、-(CH2)p’-CHAk-(CH2)p”-、-(CH2)p’-CAkAk’-(CH2)p”-、 (这里Ak、Ak’分别相同或不同，表示低级烷基，p表示0或1～3的整数，p’、p”分别相同或不同表示0或1～2的整数)或单键，环A表示下述基团 {这里，R14表示羧基、低级烷氧基羰基或芳烷氧基羰基(该芳烷氧基羰基也可以被卤素原子、硝基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代)}，j表示1或2,k表示0或1,m、n分别相同或不同，表示0或1～3的整数〕，R1、R2、R3相同或不同，表示氢原子、羟基、低级烷基或芳基〕。(2)如上述(1)所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 或 (R4、R5、R6、X2、X3、X4、X5、j、k分别表示与上述相同的含义)。(3)如上述(2)所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 (R4、R5、R6、X2、X3、X4、X5、j、k分别表示与上述相同的含义)。(4)如上述(3)所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 (R4、R5、R6、X2、X3、X4、X5、j、k分别表示与上述相同的含义)。(5)如上述(4)所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中X3为-(CH2)m-(m表示与上述相同的含义)，X4为下述基团 j为1。(6)如上述(5)所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R6为氢原子、X2为氧原子、X5为单键。(7)如上述(1)所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 (R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、环A、m、n分别表示与上述相同的含义)。(8)如上述(7)所述的脒化合物或其盐或其前药，在上述通式〔Ⅰ〕中，环A为下述基团。 (9)如上述(1)所述的化合物或其盐或其前药，选自7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-甲基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺肟、N苯基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔N-〔5-脒基-1-(1-苯基乙基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基〕苯甲酸、4-〔N-〔5-脒基-1-(4-苯甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基〕苯甲酸、2-〔4-(吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒、2-〔4-(1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒、7-〔1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰基甘氨酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸N-甲酰胺、7-(1-乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-苯甲磺酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-萘基磺酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-苯基亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕乙酰胺、N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕苯甲酰胺、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕-2-丙酸乙酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸甲酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸、6-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔2-〔4-氰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、1-〔2-(苯并噻唑-2-基)-2-氧代乙基〕-2-苯氧基甲基苯并咪唑-5-甲脒、反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-脒基苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸、反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-(N-甲基脒基)苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸、反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-〔氨基(羟亚氨基)甲基〕苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸、2-〔4-(哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-甲脒、2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-甲脒、2-〔2-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒、4-〔2-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基〕乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、1-(环己基氨基甲酰基甲基)-2-〔N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕-N-乙草酰基氨基甲基〕苯并咪唑-5-甲脒、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕氨基草酸、2-〔N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-乙氧基羰基甲基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基苯甲酸、2-〔N-〔4-(1-脒基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-脒基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基苯甲酸、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨磺酰基乙酸、7-〔1-(吡啶-4-基乙酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(3-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-羟基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-4-基甲基〕吲哚-1-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸苯甲酯、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-甲酰胺、7-〔1-(吲哚-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酰胺、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰氨基乙酸、7-〔1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-硝基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-亚氨代己酰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-丁基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-环己基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-(2-硝基苯基)-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-硫代甲酰胺、7-〔1-(苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕丙酸乙酯、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕丙酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-氨基吡啶-5-基羰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(咪唑-4-基乙酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(哌啶-4-基氨磺酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-二甲基氨基乙酰基哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-二甲基氨基乙酰基哌啶-2-基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-4-羧基哌啶-1-基〕-1-甲基吡啶鎓氯化物、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(4-脒基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)哌啶-4-羧酸、7-〔2-(4-氰基哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、以及4-(2-脒基-6-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸。(10)如上述(3)所述的化合物或其盐或其前药，选自7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-甲基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺肟、N-苯基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、7-〔1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰基甘氨酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸N-甲酰胺、7-(1-乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-苯甲磺酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-萘基磺酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-苯基亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕乙酰胺、N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕苯甲酰胺、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕-2-丙酸乙酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸甲酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸、6-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔2-〔4-氰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、7-〔1-(吡啶-4-基乙酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(3-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-羟基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-4-基甲基〕吲哚-1-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸苯甲酯、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-甲酰胺、7-〔1-(吲哚-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酰胺、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰氨基乙酸、7-〔1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-硝基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-亚氨代己酰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-丁基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-环己基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-(2-硝基苯基)-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-硫代甲酰胺、7-〔1-(苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕丙酸乙酯、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕丙酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-氨基吡啶-5-基羰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(咪唑-4-基乙酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(哌啶-4-基氨磺酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-二甲基氨基乙酰基哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-二甲基氨基乙酰基哌啶-2-基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-4-羧基哌啶-1-基〕-1-甲基吡啶鎓氯化物、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(4-脒基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)哌啶-4-羧酸、7-〔2-(4-氰基哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、以及4-(2-脒基-6-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸。(11)药物组合物，含有上述(1)至(10)中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药以及制药上允许的添加剂。(12)凝血抑制剂，其特征在于含有上述(1)至(10)中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药作为有效成分。(13)第Ⅹa因子抑制剂，其特征在于含有上述(1)至(10))中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药作为有效成分。(14)凝血或血栓引起的疾病的预防治疗药，其特征在于含有上述(1)至(10)中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药作为有效成分。(15)抑制凝血的方法，其特征在于包括投给上述(1)至(10)中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药。(16)抑制第Ⅹa因子的方法，其特征在于包括投给上述(1)至(10)中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药。(17)凝血或血栓引起的疾病的预防治疗方法，其特征在于包括投给上述(1)至(10)中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药。(18)上述(1)至(10)中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药在制备凝血抑制剂中的用途。(19)上述(1)至(10)中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药在制备第Ⅹa因子抑制剂中的用途。(20)上述(1)至(10)中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药在制备凝血或血栓引起的疾病的预防治疗药中的用途。(21)商业用药包，包括上述(12)所述的凝血抑制剂以及涉及该凝血抑制剂的记载物，记载着该凝血抑制剂可以用于或应当用于抑制凝血。(22)商业用药包，包括上述(13)所述的第Ⅹa因子抑制剂以及涉及该第Ⅹa因子抑制剂的记载物，记载着该第Ⅹa因子抑制剂可以用于或应当用于抑制第Ⅹa因子。(23)商业用药包，包括上述(14)所述的预防治疗药以及涉及该预防治疗药的记载物，记载着该预防治疗药可以用于或应当用于预防或治疗凝血或血栓引起的疾病。发明的详细说明为了说明本发明化合物，本说明书中使用的用语的定义如下所述。
“低级烷基”表示碳原子数为1～6的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、叔戊基或己基等，优选碳原子数为1～4的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基等。R13的低级烷基也可以被羧基、低级烷氧基羰基或芳烷氧基羰基取代。
“环烷基”表示具有碳原子数为3～10的环状烷基部分的烷基，例如环丙基、2,3-二甲基环丙基、环丁基、3-甲基环丁基、环戊基、3,4-二甲基环戊基、环己基、4-甲基环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、金刚烷基、二环〔3.3.0〕辛烷-1-基或二环〔3.3.1〕壬烷-9-基等。优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基等碳原子数为3～7的环烷基。R8的环烷基也可以被低级烷基或羧基取代。
“碳原子数为1～6的亚烷基”表示碳原子数为1～6的直链或支链状亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基等，优选碳原子数为1～4的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基等。
“碳原子数为2～6的亚烯基”表示碳原子数为2～6的直链或支链状亚烯基，例如亚乙烯基、1-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基、1-亚己烯基、2-亚己烯基、3-亚己烯基、4-亚己烯基或5-亚己烯基等。优选碳原子数为2～4的亚乙烯基、1-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基或3-亚丁烯基等。
“芳基”表示碳原子数为6～12的苯基、萘基或联苯基，优选苯基。R6的芳基也可以被选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硝基、氨基、酰基氨基、脒基或羟基脒基的1～3个取代基取代。R8的芳基也可以被选自卤素原子、低级烷基(该烷基也可以被卤素原子取代)、羟基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基的1～3个取代基取代。R13的芳基也可以被羧基、低级烷氧基羰基或芳烷氧基羰基取代。
“杂芳基”表示环内含有选自氮原子、氧原子或硫原子的1～3个杂原子的5元至6元芳环，可以部分饱和，也可以与其它环稠合。例如咪唑基、吡啶基、吡啶-1-氧化物基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、吲哚基、喹啉基、呋喃基、苯并呋喃基、1H-苯并咪唑基或2-苯并噻唑基等。优选吡啶基、吡啶-1-氧化物基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吲哚基等。R6的杂芳基也可以被选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硝基、氨基、酰基氨基、脒基或羟基脒基的1～3个取代基取代。R8的杂芳基也可以被选自卤素原子、低级烷基(该低级烷基也可以被卤素原子取代)、羟基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基的1～3个取代基取代。这些杂芳基的结合位置只要化学上允许并没有特别的限定。
“芳烷基”表示芳基部分是上述“芳基”所示基团，烷基部分是上述“低级烷基”所示基团构成的芳烷基，例如苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基或苯己基等，芳基上也可以具有选自卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、酰氧基等的1～3个取代基。另外，也可以同时被2种以上取代，但优选一取代，取代位置只要化学上允许并没有特别的限定。
“低级烷氧基”表示碳原子数为1～6的直链或支链状烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基或己氧基等，优选碳原子数为1～4的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等。
“低级烷氧基羰基”表示低级烷氧基部分为上述“低级烷氧基”所示基团的物质，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧羰基或叔丁氧基羰基等。优选甲氧基羰基、乙氧基羰基或丙氧基羰基等。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基部分为上述“芳烷基”所示基团的物质，是苯甲氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基或3-苯基丙氧基羰基等，也可以具有卤素原子、硝基、烷基、烷氧基或三氟甲基等作为取代基。优选苯甲氧基羰基。
“酰基”是甲酰基，乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基等碳原子数为2～6的烷酰基，或芳基上可以具有1～3个取代基的苯甲酰基等芳酰基。优选甲酰基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基等。
“亚胺酰基”是碳原子数为1～6的亚氨代甲酰基、亚氨代乙酰基、亚氨代丙酰基、亚氨代丁酰基、亚氨代戊酰基或亚氨代己酰基等。优选亚氨代乙酰基或亚氨代丙酰基等。
“低级烷基氨基”表示被上述“低级烷基”所示基团一取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基等。优选甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基等。
“二低级烷基氨基”表示被上述“低级烷基”所示基团二取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基乙基氨基或甲基丙基氨基等。优选二甲基氨基或二乙基氨基等。
“二低级烷基氨基低级烷酰基”表示被上述“二低级烷基氨基”所示基团取代的烷酰基，例如二甲基氨基乙酰基、二乙基氨基乙酰基、二丙基氨基乙酰基、甲基乙基氨基乙酰基、甲基丙基氨基乙酰基、二甲基氨基丙酰基、二乙基氨基丙酰基或二丙基氨基丙酰基等。优选二甲基氨基乙酰基或二乙基氨基乙酰基等。
“酰基氨基”表示被上述“酰基”所示基团取代的氨基，例如甲酰基氨基，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基或新戊酰基氨基等碳原子数2～6的烷酰基氨基，或芳基上也可以具有1～3个取代基的苯甲酰基氨基等芳酰基氨基。优选甲酰基氨基、乙酰基氨基、新戊酰基氨基或苯甲酰基氨基等。
“卤素原子”是氯、溴、氟或碘，优选氯或溴。
“5～7元环且至少含有1个氮原子的饱和杂环”例如吡咯烷、哌啶、六氢氮杂，以及具有氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、吗啉、硫代吗啉基、哌嗪、四氢氧氮杂、四氢硫氮杂或六氢二氮杂等。R6的5～7元环且至少含有1个氮原子的饱和杂环也可以被低级烷基、酰基、二低级烷基氨基低级烷酰基或亚胺酰基取代。
化合物的“盐”包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硝酸盐等无机酸加成盐，醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或抗坏血酸盐等有机酸加成盐，天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸加成盐；与钠、钾、钙或镁等形成的无机碱盐，与甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、二环己胺、乙二胺、奎宁、胍等形成的有机碱盐，与天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸或赖氨酸等氨基酸形成的碱盐，对此没有限定。另外，根据场合也可以是含水物或水合物。
化合物的“前药”是具有可化学分解或代谢分解的基团，通过水解或加溶剂分解，或通过在生理条件下分解，显示药物活性的本发明化合物的衍生物。
“凝血或血栓引起的各种疾病”是脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下出血等脑血管障碍，急性或慢性心肌梗塞、不稳定心绞痛、冠状动脉血栓等缺血性心脏病，肺梗塞、肺栓塞等肺血管障碍，末梢动脉栓塞、深部静脉血栓、弥漫性血管内凝血综合症、人工血管术后或人工瓣膜替换后的血栓形成、冠状动脉旁路术后的再闭塞或再狭窄、经皮经腔冠状动脉形成术(PTCA)或冠状动脉血栓溶解疗法(PTCR)后的再闭塞或再狭窄，体外循环时的血栓形成等各种血管障碍等。
以下，更详细的说明本发明化合物。
通式〔Ⅰ〕所示化合物中，R为下述基团 优选下述基团 特别优选下述基团 R1、R2、R3优选氢原子。
另外， 与 的结合形态优选 R4优选氢原子、低级烷氧基或卤素原子，特别优选氢原子。R5优选氢原子、羧基或低级烷氧基羰基，特别优选羧基。R6优选氢原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳基或杂芳基(该芳基或杂芳基也可以被选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硝基、氨基、酰基氨基、脒基或羟基脒基的1～3个取代基取代)，特别优选吡啶基。
X2优选氧原子或硫原子，特别优选氧原子。X3优选-(CH2)m-，特别优选-(CH2)0-。X4优选下述基团或单键， 特别优选单键。X5优选碳原子数为2～6的亚烯基或单键，特别优选单键。j优选1,k优选0。
R7优选下述基团 (这里，R9优选氧原子或NH基，特别优选NH基。R10优选低级烷基、低级烷氧基或氨基，特别优选低级烷基或氨基)。R8优选氢原子、芳基、杂芳基(该芳基或杂芳基也可以被选自卤素原子、低级烷基(该低级烷基也可以被卤素原子取代)、羟基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基的1～3个取代基取代)，特别优选苯基。
Y1优选氧原子或NR12-(这里，R12优选-Y6-R13(这里R13优选可被羧基或低级烷氧基羰基取代的苯基，Y6优选-CO-))，特别优选-N-Y6-R13。Y2优选氧原子。Y3优选下述基团 (这里，s、t优选分别为2)。Y4优选-CONH-。Y5优选-(CH2)p-、-(CH2)p’-CHAk-(CH2)p”-、-(CH2)p’-CAkAk’-(CH2)p”-(p优选1或2,p’优选1,p”优选0)，特别优选-(CH2)p’-CHAk-(CH2)p”-。环A优选下述基团 本发明的通式〔Ⅰ〕所示化合物存在互变异构体、立体异构体、光学异构体和几何异构体，这些全部包括在本发明内。
其次，说明本发明化合物的制备方法，当然本发明化合物的制备方法并没有限定于此。制备方法1 这里所示的制备方法适于制备通式〔Ⅰ〕所示化合物中通式〔Ⅰ’〕表示的化合物。这时，部位〔ⅰ〕、〔ⅱ〕、〔ⅲ〕、〔ⅳ〕和〔ⅴ〕各部位之间键的形成从任何一处开始均可。而且，各部位的构筑或转换可以独立进行，也可以形成适当的键后进行。这时，具有反应活性官能团的场合，只要引入适当的保护基并除去即可。 〔1〕部位〔ⅰ〕和部位〔ⅱ〕的结合在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等碱存在下，使通式(2)所示部位〔ⅱ〕的化合物与通式(3)所示部位〔ⅰ〕的化合物或其盐进行反应，得到通式(4)所示化合物。R1’、R2’、R3’任意一方是保护基时，为了脱去该保护基，按照常规方法进行即可。 (这里， 表示与其它部位结合，或结合氢原子、保护基或离去基团等可以转换的基团。以下，各通式中记载的该符号均表示这种含义。R4、X2、j、k分别表示与上述相同的含义。) (R1’、R2’、R3’分别相同或不同，表示氢原子、羟基、低级烷基、芳基或氮原子的保护基。) (R1’、R2’、R3’、R4、 X2、j、k分别表示与上述相同的含义。)或者，预先在加热条件下使硫氰酸铵和苯甲酰氯反应，使通式(2)所示化合物反应，得到硫酰胺化合物。然后用氯化氢、溴化氢等酸处理后，在加热条件下，优选50℃～70℃，与碘化甲烷反应。而且，也可以与具有所需取代基的胺反应。
或者，也可以使通式(2)表示的化合物与通式(5)表示的化合物反应，然后与碘化甲烷反应，形成硫甲基化合物后，与醋酸铵或具有所需取代基的胺反应。
R1-NCS(5)(R1具有与上述相同的含义)部位〔ⅱ〕的化合物中，需要j为2的化合物时，也可以由通式(6)所示化合物，与叠氮化钠反应后，进行重排反应，形成氮杂酮化合物，使用氢化锂铝使其进行还原反应，形成通式(7)所示化合物。 (Rh表示甲基等保护基，R4、X2、k分别表示与上述相同的含义。) (R4、X2、Rh、k分别表示与上述相同的含义。)〔2〕部位〔ⅱ〕与部位〔ⅲ〕的结合或构筑使通式(8)所示部位〔ⅱ〕的化合物与通式(9)所示部位〔ⅲ〕的化合物反应，得到通式(10)所示化合物。L1为离去基团时，使用氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等碱进行烷基化反应；L1为羟基时，使用三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯进行Mitsunobu反应。 (R4、X2、j、k分别表示与上述相同的含义。) (L1表示卤素原子等离去基团或羟基，X3表示与上述相同的含义。) (R4、X2、X3、j、k分别表示与上述相同的含义。)需要X2为-SO2-的化合物时，可以使用间氯过苯甲酸或过醋酸等过酸，使X为硫原子的通式(10)所示化合物进行氧化反应，得到通式(11)所示化合物。 (R4、X3、j、k分别表示与上述相同的含义。)需要X2为-SO2NH-的化合物时，可以使通式(12)所示化合物与通式(13)所示化合物在碱性条件下进行通常的酰胺化反应，得到通式(14)所示化合物。 (R4、j、k分别表示与上述相同的含义。) (X3表示与上述相同的含义。) (R4、X3、j、k分别表示与上述相同的含义。)需要k为1,X2为氧原子的化合物时，可以用硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝或氰基硼氢化钠等还原剂，使通式(15)所示化合物进行还原反应，得到通式(16)所示化合物。然后，按照通式(10)所示化合物的制备方法与通式(9)所示化合物缩合，得到通式(17)所示化合物。 (R4、Ak、j分别表示与上述相同的含义。) (R4、j分别表示与上述相同的含义。) (R4、X3、j分别表示与上述相同的含义。)〔3〕部位〔ⅲ〕与部位〔ⅳ〕的结合或构筑需要R5为氢原子，X3为-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-的化合物时，用氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠等还原剂，使通式(18)所示化合物进行还原反应，得到通式(19)所示化合物。 (m’表示0或1～2的整数，Ak表示与上述相同的含义。) (m”表示1～3的整数。)或者，用硼烷等还原剂使通式(20)所示化合物进行还原反应，得到通式(19)所示化合物。它相当于通式(9)所示化合物中，X3为-(CH2)m”-,L1为羟基的化合物。 (m’表示与上述相同的含义。)需要R5为氰基、低级烷氧基羰基或羧基，X3为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-的化合物时，在二异丙基氨基化锂等碱存在下，在-80℃～0℃，使通式(21)所示化合物与通式(22)所示化合物反应，形成通式(23)所示化合物后，与四氧化锇等氧化剂反应，得到双键被氧化的二醇化合物。如果用过碘酸将该二醇化合物氧化，相邻的二醇被氧化裂解，得到醛化合物。使用硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠等还原剂使之进行还原反应，得到通式(24)所示化合物。它相当于通式(9)所示化合物中，X3为-(CH2)m”-,L1为羟基的化合物。 (R5表示氰基、低级烷氧基羰基或羧基。)L2-(CH2)m’-CH=CH2(22)(L2表示卤素原子等离去基团，m’表示与上述相同的含义。) (R5’、m’分别表示与上述相同的含义。) (R5’、m”分别表示与上述相同的含义。)或者，也可以用过碘酸将通式(23)所示化合物氧化，将得到的羧酸化合物用硼烷等还原剂还原，得到通式(24)所示化合物。
或者，也可以在二异丙基氨基化锂等碱存在下，在-80℃～0℃下，使通式(21)所示化合物与通式(25)所示化合物反应。 (L2、m分别表示与上述相同的含义。)需要R5为氰基的化合物时，也可以将通式(26)所示化合物酰胺化，用三苯基膦等脱水剂进行反应，得到通式(27)所示化合物。然后，按照与通式(23)所示化合物的制备方法相同的方法或其它公知方法与部位〔ⅲ〕的化合物结合。
通式(25)所示化合物中离去基团L2的引入可以通过使用磺酰氯等卤化剂使通式(28)所示化合物反应，得到通式(25)所示化合物。通式(25)所示化合物也可以使用卤化碱金属，转变成反应活性更高的离去基团。 (m表示与上述相同的含义。)需要X2为-SO2NH-,X3为-(CH2)m-的化合物时，也可以使通式(29)所示化合物进行库尔修斯重排、霍夫曼重排等，形成氨基甲酸酯化合物，进行常规的除去氨基的反应，得到通式(30)所示化合物。它相当于通式(13)所示化合物中，X3为-(CH2)m-的化合物。 (R5、m分别表示与上述相同的含义。) (R5、m分别表示与上述相同的含义。)或者，也可以进行斯特雷克反应，即在氨的存在下使氰化氢与通式(31)所示化合物反应，得到通式(32)所示化合物。它相当于通式(30)所示化合物中，R5为氰基，m为0的化合物，然后进行加醇分解，得到通式(30)中R5为低级烷氧基羰基的通式(33)所示化合物，再进一步水解得到通式(30)中R5为羧基的通式(34)所示化合物。 (Ak表示与上述相同的含义。) 〔4〕部位〔ⅳ〕与部位〔ⅴ〕的结合或构筑使通式(35)所示部位〔ⅳ〕的化合物与通式(36)所示部位〔ⅴ〕的化合物在氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等碱存在下反应，或在120℃～160℃的温度下使用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等碱进行反应，得到通式(37)所示化合物。 (R5表示与上述相同的含义。)L2-X4-X5-R6(36)(R6、X4、X5、L2分别表示与上述相同的含义。) (R5、R6、X4、X5分别表示与上述相同的含义。)需要R6为芳基或杂芳基，且该芳基或杂芳基上具有氨基或酰基氨基作为取代基的化合物时，如果将芳基或杂芳基上具有硝基作为取代基的化合物还原，则得到具有氨基作为取代基的化合物，进一步与酰卤、酸酐等酰化剂反应，可以得到具有酰基氨基作为取代基的化合物。
需要X5为-CH=CH-的化合物时，也可以在氢化钠、氢化钾等碱存在下，使通式(38)所示化合物与通式(39)所示化合物反应，得到通式(40)所示化合物。 (X4表示与上述相同的含义。) (R6、Ak分别表示与上述相同的含义。) (R6、X4分别表示与上述相同的含义。)制备方法2 这里所示的制备方法适于制备通式〔Ⅰ〕所示化合物中通式〔Ⅰ”〕表示的化合物。这时，部位〔ⅰ〕、〔ⅲ〕、〔ⅳ〕、〔ⅴ〕和〔ⅵ〕各部位之间键的形成从任何一处开始均可。而且，各部位的构筑或转换可以独立进行，也可以形成适当的键后进行。这时，具有反应活性官能团的场合，只要引入适当的保护基并除去即可。 〔5〕部位〔ⅰ〕与部位〔ⅵ〕的结合或构筑使用三氟甲磺酸酐等磺酰化剂，使通式(41)所示部位〔ⅵ〕的化合物的羟基变成离去基团，在四(三苯基膦)钯等催化剂存在下使用氰化锌等氰基剂形成氰基化合物。然后，在碱性条件下与硫化氢反应形成硫胺化合物，再用碘化甲基等进行S-烷基化后，与醋酸铵或具有所需取代基的胺反应，得到通式(42)所示化合物。 (R4、X2、k分别表示与上述相同的含义。) (R1、R2、R3、R4、X2、k分别表示与上述相同的含义。)需要8位具有卤素原子作为R4的通式(43)表示的化合物时，也可以用叔丁基次氯酸盐等卤化剂使通式(44)所示化合物进行卤化。 (Hal表示卤素原子，X2、k分别表示与上述相同的含义。) (X2、k分别表示与上述相同的含义。)部位〔ⅵ〕与部位〔ⅲ〕、部位〔ⅲ〕至部位〔ⅴ〕的结合可以按照与制备方法1所示部位〔ⅱ〕至部位〔ⅴ〕的结合方法同样的方法进行。制备方法3 这里所示的制备方法适于制备通式〔Ⅰ〕所示化合物中通式〔Ⅰ’’’〕表示的化合物。这时，部位〔ⅰ〕、〔ⅶ〕、〔ⅷ〕、〔ⅸ〕、〔ⅹ〕和〔ⅹⅰ〕各部位之间键的形成从任何一处开始均可。而且，各部位的构筑或转换可以独立进行，也可以形成适当的键后进行。这时，具有反应活性官能团的场合，只要引入适当的保护基并除去即可。 〔6〕部位〔ⅰ〕和部位〔ⅶ〕的结合或构筑使用通式(45)所示化合物，按照与制备方法2中部位〔ⅰ〕和部位〔ⅵ〕的成键或构筑方法同样的方法进行，得到通式(46)所示化合物。
(R1、R2、R3分别表示与上述相同的含义。)〔7〕部位〔ⅶ〕与部位〔ⅷ〕、部位〔ⅹⅰ〕的结合或构筑在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等碱存在下，使通式(47)所示化合物与通式(48)所示部位〔ⅹⅰ〕的化合物或其盐反应，得到通式(49)所示化合物。根据情况，通式(48)所示化合物自身也可以用作碱。 (L2表示与上述相同的含义。)H2N-(CH2)n-Y4-Y5-R8(48)(R8、Y4、Y5、n分别表示与上述相同的含义。) (R8、Y4、Y5、n分别表示与上述相同的含义。)通式(49)所示化合物的硝基按照常规方法还原，形成通式(50)所示化合物，与通式(51)所示部位〔ⅷ〕的化合物反应，得到通式(52)所示化合物。或通式(53)所示化合物与通式(51)所示化合物反应，得到通式(54)所示化合物。该反应只要进行常规的酰胺化反应即可，例如使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)等缩合剂的方法、使用烷基卤代碳酸酯等的混合酸酐法、使用亚硫酰氯或草酰氯等使羧酸变成酰卤化物后在碱性条件下使之反应的方法等。 (R8、Y4、Y5、n分别表示与上述相同的含义。) (m表示与上述相同的含义。) (R8、Y4、Y5、m、n分别表示与上述相同的含义。) (m表示与上述相同的含义。)按照常规方法使通式(55)所示化合物的保护基脱离，也可以得到通式(51)所示化合物。另外，按照常规方法将通式(56)所示化合物氧化，也可以得到通式(51)所示化合物。 (Rh’表示甲基、乙基等保护基，m表示与上述相同的含义。) (m表示与上述相同的含义。)在使用醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的酸性条件下，使通式(52)所示化合物或通式(54)所示化合物进行闭环反应，可以分别得到通式(57)所示化合物或通式(58)所示化合物。 (R8、Y4、Y5、m、n分别表示与上述相同的含义。) (m表示与上述相同的含义。)或者，使用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇化物使通式(59)所示化合物形成亚氨酸酯，与通式(50)所示化合物或通式(53)所示化合物在酸性条件下反应，也可以分别得到通式(57)所示化合物或通式(58)所示化合物。 需要Y4为-CONH-的化合物时，按照通式(52)所示化合物与通式(54)所示化合物的制备方法，使通式(60)所示化合物与通式(61)所示化合物反应，也可以得到通式(62)所示化合物。 (n表示与上述相同的含义。)H2N-Y5-R8(61) (R8、Y5、n分别表示与上述相同的含义。)需要Y4为氧原子、Y5为单键、R8为低级烷基的化合物时，按照与通式(37)所示化合物的制备方法相同的方法，使通式(63)所示化合物与通式(64)所示化合物反应，也可以得到通式(65)所示化合物。 (n表示与上述相同的含义。)L1-R8’(64)(R8’表示低级烷基，L1表示与上述相同的含义。) (R8’、n分别表示与上述相同的含义。)需要Y4为-CO-、Y5为单键、R8为杂芳基的化合物，也可以按照通式(52)所示化合物或通式(54)所示化合物的制备方法，使通式(60)所示化合物与N,O-二甲基羟胺反应，形成通式(66)所示化合物后，将通式(67)所示化合物用丁基锂等碱活化后与之反应，得到通式(68)所示化合物。 (n表示与上述相同的含义。)H-R8”(67)(R8”表示杂芳基。) (R8”、n分别表示与上述相同的含义。)〔8〕部位〔ⅷ〕与部位〔ⅸ〕的结合或构筑在氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等碱存在下，使通式(69)所示部位〔ⅷ〕的化合物与通式(70)所示化合物反应，得到通式(71)所示化合物。 (L2、m分别表示与上述相同的含义。) (Y1、环A分别表示与上述相同的含义。) (Y1、环A、m分别表示与上述相同的含义。)需要Y1为NH基的化合物时，也可以使用被苯甲氧基羰基或叔丁氧基羰基等保护基保护的化合物进行反应后，除去该保护基得到通式(72)所示化合物。 (环A、m分别表示与上述相同的含义。)另外，需要Y1为-NR12-的化合物时，也可以按照通式(49)所示化合物的制备方法，使通式(73)所示化合物与通式(72)所示化合物反应，得到通式(74)所示化合物。
L2-R12(73)(R12、L2分别表示与上述相同的含义。) (R12、m分别表示与上述相同的含义。)另外，需要R12为-Y6-R13、Y6为-CO-、-CO2-、-COCO2-或-SO2-的化合物时，也可以按照通式(52)所示化合物或通式(54)所示化合物的制备方法，使通式(75)所示化合物与通式(72)所示化合物反应，得到通式(76)所示化合物。
HO-Y6’-R13(75)(Y6’表示-CO-、-CO2-、-COCO2-或-SO2-,R13表示与上述相同的含义。) (R13、Y6’、环A、m分别表示与上述相同的含义。)需要Y1为单键、环A为下述基团的化合物时， 也可以按照通式(23)所示化合物的制备方法，使通式(77)所示化合物与通式(69)所示化合物反应，得到通式(78)所示化合物。 (R14表示与上述相同的含义。) (R14、m分别表示与上述相同的含义。)需要Y1为氧原子的化合物时，也可以用间氯过苯甲酸或过醋酸等过酸将通式(79)所示化合物氧化，得到通式(80)所示化合物。它相当于通式(70)所示化合物中，Y1为氧原子的化合物。 (环A表示与上述相同的含义。) (环A表示与上述相同的含义。)〔9〕部位〔ⅸ〕与部位〔ⅹ〕的结合或构筑按照通式(10)所示化合物的制备方法，使通式(81)所示部位〔ⅸ〕的化合物与通式(82)所示部位〔ⅹ〕的化合物反应，得到通式(83)所示化合物。 (Y1、L1、环A分别表示与上述相同的含义。)H-Y2-Y3-R7(82)(R7、Y2、Y3分别表示与上述相同的含义。) (R7、Y1、Y2、Y3、环A分别表示与上述相同的含义。)需要环A为下述基团、Y2为单键的化合物时， 也可以按照通式(37)所示化合物的制备方法，使通式(84)所示化合物或通式(85)所示化合物与通式(86)所示化合物反应，得到通式(87)所示化合物或通式(88)所示化合物。 (Y1表示与上述相同的含义。) (R14、Y1分别表示与上述相同的含义。)L2-Y3-R7(86)(R7、Y3、L2分别表示与上述相同的含义。) (R7、Y1、Y3分别表示与上述相同的含义。) (R7、R14、Y1、Y3分别表示与上述相同的含义。)需要Y3为下述基团 且R7为低级烷基或下述基团时， 也可以在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾等碱存在下，使通式(89)所示化合物与通式(90)所示化合物反应，得到通式(91)所示化合物。 (Y2、s、t分别表示与上述相同的含义。)L3-R7’(90)(L3表示乙氧基、1-吡唑基、卤素原子等离去基团，R7’表示低级烷基或下述基团 (R9、R10分别表示与上述相同的含义)。) (R7’、Y2、s、t分别表示与上述相同的含义。)如上所述得到的通式〔Ⅰ〕所示本发明化合物具有第Ⅹa因子抑制作用。本发明化合物用作第Ⅹa因子抑制剂、抗凝血剂时，通常可以采用口服或非口服形式全身或局部给药。
给药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等有所不同，通常成人每人0.01mg～1g,1日1次至数次口服或非口服给药。
制成用于口服本发明化合物的固体组合物时，可以是片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等剂型。这种固体组合物中，1种或1种以上的活性物质与至少1种惰性稀释剂、分散剂或吸附剂等混合，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁或无水硅酸粉末等。另外，也可以按照常规方法将组合物与稀释剂以外的添加剂混合。
制备片剂或丸剂时，根据需要也可以用白糖、明胶、羟丙基纤维素或邻苯二甲酸羟甲基纤维素等胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣，也可以具有2层以上包衣。而且，也可以制成明胶或乙基纤维素等物质的胶囊。
制成口服给药用的液体组合物时，可以是药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等剂型。使用的稀释剂例如蒸馏水、乙醇、植物油或乳化剂等。另外，该组合物也可以与稀释剂以外的浸润剂、悬浊剂、甜味剂、风味剂、芳香剂或防腐剂等助剂混合。
制备非口服的注射剂时，采用无菌的水溶液或非水溶液剂、加溶剂、悬浊剂或乳化剂。作为水溶液剂、加溶剂、悬浊剂，例如注射用蒸馏水、生理盐水、环糊精及其衍生物、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、三乙胺等有机胺类或无机碱溶液等。
制成水溶性的溶液剂时，也可以使用丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类等。另外，加溶剂也可以使用聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂(形成混合胶团)，或者使用卵磷脂或氢化卵磷脂(形成脂质体)等。另外，也可以制成由植物油等非水溶性溶液剂与卵磷脂、聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙二醇等构成的乳剂。
作为非口服给药的其它组合物，也可以制成含有1种或1种以上活性物质，按照其自身公知的方法配制的外用液体制剂、软膏等涂敷剂、栓剂或阴道栓。
实施例以下结合实施例对本发明涉及的通式〔Ⅰ〕所示化合物及其制备方法进行具体说明。但是，这些本发明当然并不仅限于这些实施例。实施例17-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐的合成步骤17-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯 将7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(370mg)溶解于1N氢氧化钠水溶液(4ml)和1,4-二氧六环(8ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(386mg)，在室温下搅拌一夜。用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(385mg)。步骤24-羟甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶 在氩气环境中，在冰冷条件下，向1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(Tetrahedron，第44卷，23号，7095页，1988年)(500mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入1M硼烷-四氢呋喃溶液(14.5ml)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于12％盐酸，在50℃下搅拌1小时。用碳酸氢钠水溶液以及4N氢氧化钠水溶液中和反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(400mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.24-1.38(m,2H),1.70-1.90(m,3H),2.86(m,2H),3.53(d,2H),3.92(m,2H),6.66(d,J=5.1Hz,2H),8.22(d,J=5.1Hz,2H)步骤37-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯 在7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(389mg)、4-羟甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶(300mg)的四氢呋喃(15ml)及二氯甲烷(5ml)混合溶液中加入三苯基膦(450mg)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.34ml)，在室温下搅拌24小时。反应结束后，减压浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=3∶2～1∶1,1％三乙胺)精制，减压干燥得到标题化合物(500mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.36-1.50(m,11H),1.92-2.15(m,3H),2.76(brtr,2H),2.90(brtr,2H),3.62(brtr,2H),3.80(d,2H),3.90-3.96(m,2H),4.53(s,2H),6.62-6.74(m,4H),7.04(1H),8.25(2H)步骤47-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉 在7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(500mg)的氯仿(5ml)溶液中加入三氟醋酸(2.5ml)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩反应液，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(350mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.30-1.49(m,2H),1.91-2.15(m,3H),2.72(tr,J=6.0Hz,2H),2.90(m,2H),3.11(tr,J=6.0Hz,2H),3.79(d,2H),3.90-3.98(m,4H),6.54(1H),6.66-6.72(m,3H),6.99(1H),8.25(2H)步骤57-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐 在7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉(50mg)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.027ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(23mg)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加入二乙基醚，过滤收集不溶物。用二乙基醚洗涤得到的固体。将一部分所得固体(45mg)用氯化氢甲醇溶液处理，减压干燥得到标题化合物(44mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.20-1.45(m,2H),1.88-1.93(m,2H),2.17(m,1H),2.81(tr,J=6.0Hz,2H),3.20(m,2H),3.57(tr,J=6.0Hz,2H),3.85(m,2H),4.23-4.28(m,2H),4.54(s,2H),6.70(d,J=2.7Hz,1H),6.82(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),7.64(brs,4H),8.19(d,J=7.8Hz,2H),13.68(brs,1H)实施例27-〔1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐的合成步骤11-(喹啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯 用耐压反应容器，在150℃下将4-氯喹啉(2g)、异3-哌啶甲酸乙酯(2.8ml)、三乙胺(3.4ml)的乙醇(7.5ml)溶液搅拌5天。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=3∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(3.2g)。步骤24-羟甲基-1-(喹啉-4-基)哌啶 在氩气环境中，在冰冷条件下，向氢化锂铝(267mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加1-(喹啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1g)的四氢呋喃(10ml)溶液，在相同温度下搅拌2小时。反应结束后，在冰冷条件下加入硫酸钠水溶液，用硅藻土过滤。蒸馏除去溶剂，将得到的固体用二异丙基醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(750mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.57-1.90(m,3H),1.93-2.05(m,2H),2.85(m, 2H),3.64-3.68(m,4H),6.84(d,J=4.8Hz,1H),7.47(m,1H),7.65(m,1H),8.01(m,2H),8.67(d,J=4.8Hz,1H)步骤37-〔1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯 与实施例1的步骤3相同,由7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(206mg)、4-羟甲基-1-(喹啉-4-基)哌啶(200mg)、三苯基膦(238mg)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.18ml)得到标题化合物(280mg)。步骤47-〔1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉 与实施例1的步骤4相同，由7-〔1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(275mg)得到标题化合物(200mg)。步骤57-〔1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐 与实施例1的步骤5相同，由7-〔1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉(70mg)、二异丙基乙胺(0.033ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(28mg)得到标题化合物(75mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.55-1.66(m,2H),1.96-2.02(m,2H),2.22(m,1H),2.82(tr,J=6.0Hz,2H),3.49(m,2H),3.58(tr,J=6.0Hz,2H),3.92(m,2H),4.17-4.23(m,2H),4.56(s,2H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),6.85(dd,J=2.4,8.1Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.20(1H),7.64(brs,4H),7.69(1H),7.96 (1H),8.12(m,2H),8.63(1H)实施例3N-甲基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐的合成步骤1
7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代甲酰胺 在室温下，向异硫氰酸铵(220mg)的丙酮(4.5ml)溶液中滴加苯甲酰氯(0.32ml)，在75℃下搅拌10分钟后，滴加7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉(850mg)的丙酮(4.5ml)和二氯甲烷(4.5ml)混合溶液，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，加入水，用氯仿萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入浓盐酸(10ml)，回流下搅拌1小时。反应结束后，加入水，依次用乙酸乙酯、氯仿洗涤，浓缩水层，将得到的残渣溶解于水、乙醇，用离子交换树脂(IRA-410)中和。将其过滤，浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=100∶1～20∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(450mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.22-1.35(m,2H),1.76-1.88(m,2H),2.01(m,1H),2.74(m,2H),2.84(m,2H),3.81-4.00(m,6H),4.85(s,2H),6.70-6.82(m,4H),7.08(1H),7.44(brs,2H),8.11(2H)步骤27-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代甲亚胺酸甲酯 用氯化氢乙醇溶液处理7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代甲酰胺(200mg)，在所得残渣的甲醇(6ml)悬浊液中加入碘化甲基(0.1ml)，在60℃搅拌2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于水和乙醇，用离子交换树脂(IRA-410)中和。将其过滤，浓缩滤液，减压干燥得到标题化合物(200mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.20-1.40(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.03(m,1H),2.47(s,3H),2.79(tr,J=6.0Hz,2H),2.89(m,2H),3.72(tr,J=6.0Hz,2H),3.82(d,2H),3.96-4.02(m,2H),4.67(s,2H),6.77-6.86(m,4H),7.08(1H),8.12(2H)步骤3N-甲基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐 在7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代甲亚胺酸甲酯(100mg)的乙醇溶液(2ml)中加入甲胺盐酸盐(20mg)、醋酸钠(25mg)，在80℃下搅拌3小时。反应结束后，加入水，用氯仿洗涤，加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿洗涤。在水层中加入4N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用氯化氢乙醇溶液处理，减压干燥得到标题化合物(80mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.19-1.38(m,2H),1.87-1.94(m,2H),2.17(m,1H),2.80(m,5H),3.20(m,2H),3.59(m,2H),3.84(m,2H),4.20-4.29(m,2H),4.56(s,2H),6.70(1H),6.81(1H),7.12(1H),7.19(2H),7.75(2H),8.03(1H),8.20(2H),13.74(1H)实施例47-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺肟二盐酸盐的合成 在7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代甲亚胺酸甲酯(135mg)的乙醇(3ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(47mg)、醋酸钠(56mg)，在40℃下搅拌2小时。反应结束后，加入水，用氯仿洗涤，加入4N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的固体用氯化氢乙醇溶液处理，减压干燥得到标题化合物(82mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.25-1.38(m,2H),1.88-1.95(m,2H),2.17(m,1H),2.81(tr,J=5.7Hz,2H),3.05-3.25(m,2H),3.56(tr,J=5.7Hz,2H),3.84(m,2H),4.22-4.29(m,2H),4.52(s,2H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.82(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,2H),8.08(brs,2H),8.19(d,J=7.5Hz,2H),10.06(s,1H),10.86(brs,1H),13.71(brs,1H)实施例5N-苯基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐的合成步骤1N-苯基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代甲酰胺 在7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉(30mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入异硫氰酸苯酯(0.012ml)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=100∶1,1％三乙胺)精制，减压干燥得到标题化合物(40mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.36-1.49(m,2H),1.90-2.15(m,3H),2.85-2.95(m,4H),3.79(d,2H),3.84-4.00(m,4H),4.92(s,2H),6.66-6.68(m,3H),6.76(1H),7.09-7.38(m,6H),8.24(2H)步骤2N-苯基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐 用氯化氢乙醇溶液处理N-苯基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代甲酰胺(35mg)，在所得残渣的甲醇(1ml)悬浊液中加入碘化甲基(0.014ml)，在60℃下搅拌1.5小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于水和乙醇，用离子交换树脂(IRA-410)中和。将其过滤，浓缩滤液，在得到的残渣中加入乙醇(1ml)和醋酸铵(24mg)，回流下搅拌12小时。反应结束后，加入水，用氯仿洗涤，加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用逆向分离TLC(50％乙腈-水，1.5％三氟醋酸)精制。得到的残渣用氯化氢乙醇溶液处理，减压干燥得到标题化合物(12mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.21-1.37(m,2H),1.88-1.93(m,2H),2.17(m,1H),2.89(m,2H),3.69(m,2H),3.85(m,2H),4.23-4.28(m,2H),4.64(s,2H),6.74(1H),6.84(1H),7.15-7.28(m,6H),7.43(2H),7.96(2H),8.20(2H),9.66(brs,1H),13.38(brs,1H)实施例64-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐的合成步骤17-甲硫基甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁基酯 在氩气环境中，向7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(13g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入60％氢化钠(2.5g)，在室温下搅拌30分钟后，在冰冷条件下滴加氯甲基甲基硫醚(5.2ml)，室温下搅拌一夜。反应结束后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=20∶1～10∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(9.6g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.49(s,9H),2.25(s,3H),2.77(tr,J=5.7Hz,2H),3.62(tr,J=5.7Hz,2H),4.54(s,2H),5.13(s,2H),6.70(1H),6.78(1H),7.06(1H)步骤27-氯甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯 在氩气环境中，在冰冷条件下，向7-甲硫基甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(9.6g)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加磺酰氯(2.75ml)的二氯甲烷(30ml)溶液，在相同温度下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入甲苯，过滤除去不溶物。蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(7.4g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.49(s,9H),2.79(tr,J=6.3Hz,2H),3.64(tr,J=6.3Hz,2H),4.57(s,2H),5.88(s,2H),6.85(1H),6.91(1H),7.11(1H)步骤37-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯 在氩气环境中，在-70℃下，向1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(Tetrahedron，第44卷，23号，7095页，1988年)(13.4g)的四氢呋喃(300ml)溶液中滴加2M二异丙基氨基锂-四氢呋喃溶液(31ml)，在相同温度下搅拌45分钟。在相同温度下向该溶液中滴加7-氯甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(7.4g)的四氢呋喃(80ml)溶液，搅拌5.5小时，同时升高到室温。反应结束后，加入氯化铵水溶液(50ml)、水(50ml)，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于甲醇(150ml)，在冰冷条件下滴加1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=20∶1～10∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(10.87g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.26(tr,J=7Hz,3H),1.49(s,9H),1.68-1.80(m,2H),2.30-2.40(m,2H),2.75(m,2H),3.10-3.20(m,2H),3.61(brtr,2H),3.68-3.76(m,2H),3.97(s,2H),4.22(q,J=7Hz,2H),4.52(s,2H),6.61(1H),6.65-6.71(m,3H),7.02(1H),8.25(2H)步骤41-(吡啶-4-基)-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-4-羧酸乙酯 在冰冷条件下向7-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(10.87g)的氯仿(50ml)溶液中滴加三氟醋酸(30ml)，在室温下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂后，减压干燥得到标题化合物(8.29g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.25(tr,J=7Hz,3H),1.65-1.95(m,2H),2.30-2.36(m,2H),2.72(brtr,2H),3.05-3.18(m,4H),3.69-3.76(m,2H),3.96(s,4H),4.21(q,J=7Hz,2H),6.52(1H),6.65-6.67(m,3H),6.98(1H),8.25(2H)步骤54-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐 向1-(吡啶-4-基)-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-4-羧酸乙酯(8.29g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入二异丙基乙胺(4.4ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(3.69g)，在室温下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入二乙基醚(350ml)，除去上清液。将得到的油状物溶解于甲醇(20ml)，搅拌的同时滴加二乙基醚(700ml)。除去上清液，减压干燥得到4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(10.0g)，将其中50mg溶解于乙醇，加入稀盐酸浓缩，减压干燥得到标题化合物(55mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.15(tr,3H),1.65-1.80(m,2H),2.15-2.22(m,2H),2.81(tr,J=6.0Hz,2H),3.30-3.50(m,2H),3.56(tr,J=6.0Hz,2H),3.95-4.18(m,6H),4.53(s,2H),6.68(d,J=2.1Hz,1H),6.81(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,2H),7.58(brs,1H),8.22(d,J=7.5Hz,2H)实施例74-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成 将4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐(9g)溶解于浓盐酸(50ml)，回流下搅拌3小时。反应结束后，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(9.0g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.65-1.75(m,2H),2.14-2.20(m,2H),2.81(tr,J=5.7Hz,2H),3.57(tr,J=5.7Hz,2H),4.00-4.15(m,4H),4.54(s,2H),6.70(1H),6.81(1H),7.15(m,3H),7.63(brs,4H),8.22(2H),13.71(brs,1H)实施例84-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸的合成 将4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐(11g)溶于水(100ml)，过滤后，在50℃滴加4N-氢氧化钠水溶液(20ml)，在同温下搅拌30分钟。搅拌结束后，过滤生成的固体，依次用水、乙醇洗净后，减压干燥，得到标题化合物(7.7g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.66-1.73(m,2H),2.18-2.23(m,2H),2.84(m,2H),3.39(m,2H),3.56(m,2H),3.92-3.97(m,2H),4.50(s,2H),6.78(s,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),7.09(d,J=7.2Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),8.13(d,J=7.2Hz,2H)实施例94-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐的合成 将4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(7.55g)悬浊于水(135ml)中，加入1N盐酸(20ml)，加热至60℃，依次滴加1N氢氧化钠水溶液(2.9ml)、1N盐酸(1ml)。室温下放置12小时，过滤收集生成的晶体，用水洗涤，干燥得到标题化合物(4.7g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.59-1.70(m,2H),2.05-2.16(m,2H),2.82(tr,J=5.7Hz,2H),3.15(m,2H),3.57(tr,J=5.7Hz,2H),3.65-3.80(m,2H),4.03(m,2H),4.52(s,2H),6.70(1H),6.79-6.86(m,3H),7.13(1H),7.61(brs,4H),8.14(2H)实施例104-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐的合成步骤17-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 将7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(3g)溶解于1N氢氧化钠水溶液(46ml)和四氢呋喃(10ml)中，加入氯碳酸苯甲酯(2.45g)，在室温下搅拌30分钟。用氯仿萃取反应液，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(3.3g)。步骤27-甲硫基甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 在氩气环境中，在冰冷条件下，向7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(2.5g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入60％氢化钠(390mg)，在相同温度下搅拌30分钟。然后加入氯甲基甲基硫醚(0.96ml)，室温下搅拌12小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(2.7g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)2.24(s,3H),2.79(brs,2H),3.71(brtr,2H),4.62(s,2H),5.11(s,2H),5.18(s,2H),6.69(1H),6.79(1H),7.06(1H),7.26-7.38(m,5H)步骤37-氯甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯
在氩气环境中，在冰冷条件下，向7-甲硫基甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(200mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中滴加磺酰氯(0.052ml)，在相同温度下搅拌1小时。用甲苯共沸，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(213mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)2.82(brtr,2H),3.72(brtr,2H),4.65(s,2H),5.18(s,2H),5.87(s,2H),6.84(1H),6.91(1H),7.11(1H),7.26-7.39(m,5H)步骤41-叔丁氧基羰基哌啶-4-羧酸乙酯 与实施例1的步骤1相同，由异3-哌啶甲酸乙酯(25.5g)、二碳酸二叔丁酯(36.5g)得到标题化合物(41.4g)。步骤57-(1-叔丁氧基羰基-4-乙氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 在-70℃下，向1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羧酸乙酯(300mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中滴加1.5M二异丙基氨基化锂-四氢呋喃溶液(0.97ml)，在相同温度下搅拌50分钟。然后，在相同温度下滴加7-氯甲氧基-1,2,3，4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(213mg)的四氢呋喃(3ml)溶液，搅拌2小时，同时升高到室温。反应结束后，在冰冷条件下加入氯化铵水溶液、水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=7∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(170mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.23(tr,J=7.2Hz,3H),1.46(s,9H),1.52-1.62(m,2H),2.16-2.21(m,2H),2.77(m,2H),3.04(m,2H),3.69(m,2H),3.80-4.00(m,4H),4.19(q,J=7.2Hz,2H), 4.60(s,2H),5.17(s,2H),6.60(1H),6.69(1H),7.02(1H),7.32-7.38(m,5H)步骤67-(4-乙氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 在7-(1-叔丁氧基羰基-4-乙氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(165mg)的氯仿(1.5ml)溶液中滴加三氟醋酸(0.5ml)，在室温下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(135mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.23(tr,J=7.5Hz,3H),1.50-1.65(m,2H),2.15-2.25(m,2H),2.65-2.90(m,4H),2.95-3.05(m,2H),3.69(m,2H),3.93(s,2H),4.19(q,J=7.5Hz,2H),4.60(s,2H),5.17(s,2H),6.60(1H),6.69(1H),7.02(1H),7.26-7.38(m,5H)步骤77-〔1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-乙氧基羰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 在7-(4-乙氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(140mg)的乙醇(3ml)溶液中加入三乙胺(0.05ml)、4-氯-2,6-二甲基吡啶(Journal of HeterocyclicChemistry,27卷，1841页，1990年)(45mg)，使用耐压反应容器，在150℃下搅拌25小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=4∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(160mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.26(tr,J=6.6Hz,3H),1.70-1.85(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.66(s,6H),2.78(m,2H),3.28-3.37(m,2H),3.70(m,2H),3.80-3.90(m,2H),3.97(s,2H),4.24(q,J=6.6Hz,2H),4.60(s,2H),5.17(s,2H),6.41(s,2H),6.60(1H),6.69(1H),7.04(1H),7.34-7.38(m,5H)步骤84-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐 在7-〔1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-乙氧基羰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(155mg)中加入25％溴化氢醋酸溶液(3ml)，搅拌10分钟。反应结束后，加入二异丙基醚，过滤收集生成的固体。在得到的固体中加入二甲基甲酰胺(1ml)、二异丙基乙胺(0.25ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(80mg)，在室温下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用四氢呋喃洗涤后，用HPLC(0.05％三氟醋酸水溶液∶甲醇=4∶1～2∶3)分离。用稀盐酸处理得到的残渣，减压干燥得到标题化合物(120mg)。实施例114-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成 向4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐(85mg)中加入6N盐酸，回流下搅拌3小时。反应结束后，除去不溶物，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用二乙基醚洗涤，减压干燥得到标题化合物(76mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.60-1.75(m,2H),2.05-2.20(m,2H),2.46(s,6H),2.83(m,2H),3.59(m,2H),3.80-4.15(m,4H),4.57(s,2H),6.72(1H),6.82(1H),6.99(s,2H),7.15(1H),7.72(brs,4H),13.69(brs,1H)实施例124-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯二盐酸盐的合成步骤14-氯-2-甲基吡啶盐酸盐 按照Journal of Heterocyclic Chemistry,27卷，1841页，1990年的方法，由2-甲基吡啶N-氧化物(5.1g)得到标题化合物(743mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)2.99(s,3H),7.70(s,1H),7.77(d,J=6.3Hz,1H),8.01(d,J=6.3Hz,1H)步骤27-〔4-乙氧基羰基-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 与实施例10的步骤7相同，由7-(4-乙氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(100mg)、4-氯-2-甲基吡啶盐酸盐(40mg)、三乙胺(0.07ml)，得到标题化合物(105mg)。步骤34-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐 与实施例10的步骤8相同，7-〔4-乙氧基羰基-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(100mg)、25％氢溴酸醋酸溶液(2ml)、二异丙基乙胺(0.16ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(55mg)，得到标题化合物(83mg)。实施例134-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐 与实施例11相同，由4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐(63mg)得到标题化合物(53mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.63-1.75(m,2H),2.05-2.25(m,2H),2.47(s,3H),2.83(m,2H),3.30-3.70(m,4H),3.95-4.10(m,4H),4.55(s,2H),6.71(1H),6.83(1H),7.07-7.16(m,3H),7.63(brs,4H),8.12(1H),13.74(brs,1H)实施例144-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成步骤1
7-〔1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-乙氧基羰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 在7-(4-乙氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(295mg)的乙醇(5ml)溶液中加入三乙胺(0.15ml)、2,4-二氯嘧啶(150mg)，回流下搅拌1小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)精制，减压干燥得到标题化合物(263mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.25(tr,J=6.9Hz,3H),1.50-1.70(m,2H),2.25-2.40(m,2H),2.78(m,2H),3.18-3.30(m,2H),3.70(m,2H),3.95(s,2H),4.09-4.26(m,4H ),4.60(s,2H),5.17(s,2H),6.40(d,J=6.1Hz,1H),6.60(1H),6.69(1H),7.03(1H),7.26-7.38(m,5H),8.03(d,J=6.1Hz,1H)步骤21-(嘧啶-4-基)-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-4-羧酸乙酯 在冰冷条件下，向7-〔1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-乙氧基羰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(263mg)的乙醇(5ml)溶液中加入7.5％钯碳(120mg)、甲酸铵(200mg)，回流下搅拌30分钟,反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入水，用氯仿萃取。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(270mg)。步骤34-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐 在1-(嘧啶-4-基)-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-4-羧酸乙酯(260mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.24ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(200mg)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(0.05％三氟醋酸水溶液∶甲醇=6∶4～2∶8)分离，将得到的残渣用浓盐酸回流2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，用二乙基醚洗涤得到的残渣，减压干燥得到标题化合物(51mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.60-1.80(m,2H),2.10-2.25(m,2H),2.81(m,2H),3.40-3.60(m,4H),4.05(s,2H),4.05-4.80(2H),4.54(s,2H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.81(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.66(brs,4H),8.32(d,J=7.8Hz,1H),8.81(s,1H)实施例154-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐的合成步骤1
7-(2-碘代乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 在7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(1.21g)、2-溴代乙醇(5.46ml)、三苯基膦(20.11g)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入40％偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(33.6ml)，室温下搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入二甲基甲酰胺(30ml)、碘化钠(9.6g)，在90℃下搅拌15小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(1.19g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)2.79(m,2H),3.40(tr,J=6.9Hz,2H),3.70(m,2H),4.21(tr,J=6.9Hz,2H),4.61(s,2H),5.18(s,2H),6.63(1H),6.74(1H),7.05(1H),7.26-7.38(m,5H)步骤27-〔2-(1-叔丁氧基羰基-4-乙氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 与实施例10的步骤5相同,由7-(2-碘代乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(1.4g)、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羧酸乙酯(1.81g)、2M二异丙基氨基化锂-四氢呋喃溶液(0.82ml)，得到标题化合物(935mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.25(tr,J=6.9Hz,3H),1.60-1.65(m,2H),2.01-2.04(m,2H),2.13-2.19(m,2H),2.77(m,2H),2.94(m,2H),3.70(m,2H),3.80-4.00(m,4H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),4.60(s,2H),5.18(s,2H),6.56(1H),6.67(1H),7.01(1H),7.31-7.38(m,5H)步骤37-〔2-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 与实施例10的步骤6相同，由7-〔2-(1-叔丁氧基羰基-4-乙氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(935mg)、三氟醋酸(5ml),得到7-〔2-(4-乙氧基羰基-哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯。与实施例10的步骤7相同，由该物质与4-氯吡啶盐酸盐(248mg)、三乙胺(1.38ml)，得到标题化合物(680mg)。但是反应时间为2天。步骤44-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐 与实施例10的步骤8相同，由7-〔2-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯、25％氢溴酸醋酸溶液(3ml)、二异丙基乙胺(0.64ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(214mg)，得到标题化合物(208mg)。实施例164-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成 与实施例11相同，由4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐(200mg)反应。将得到的残渣用HPLC(0.05％三氟醋酸水溶液∶甲醇=1∶1)分离，将得到的残渣用稀盐酸处理得到标题化合物(29mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.54-1.68(m,2H),1.95-2.22(m,4H),2.82(m,2H),3.58(m,2H),3.92-4.12(m,4H),4.55(s,2H),6.67(1H),6.78(1H),7.14(1H),7.19(d,J=7.4Hz,2H),7.61(brs,4H),8.21(d,J=7.4Hz,2H)实施例17(S)-4-〔N-〔5-脒基-1-(1-苯基乙基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基〕苯甲酸二盐酸盐的合成步骤14-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在氮气冰冷条件下，向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(38.28g)和4-氟硝基苯(26.84g)的二甲基亚砜(326mg)溶液中加入60％氢化钠(7.99g)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)精制，得到标题化合物(52.384g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.48(s,9H),1.80(m,2H),1.96(m,2H),3.39(m,2H),3.70(m,2H),4.61(m,1H),6.96(d,J=9.3Hz,2H),8.20(d,J=9.3Hz,2H)步骤24-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 使用7.5％钯碳(8.05g)，在3大气压下，将4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(53.687g)在四氢呋喃(215ml)、乙醇(215ml)的混合溶液中氢化3小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入己烷，过滤收集得到的固体，减压干燥得到标题化合物(42.157g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.46(s,9H),1.71(m,2H),1.86(m,2H),3.27(m,2H),3.71(m,2H),4.26(m,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.76(d,J=8.7Hz,2H)步骤34-(4-苯甲氧基羰基氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.63g)、碳酸氢钠(2.1g)的四氢呋喃(100ml)-水(100ml)混合溶液中滴加氯代碳酸苯甲酯(3.24ml)，室温下搅拌1小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用二异丙基醚洗涤，过滤，减压干燥得到标题化合物(7.189g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.47(s,9H),1.74(m,2H),1.88(m,2H),3.31(m,2H),3.69(m,2H),4.39(m,1H),5.19(s,2H),6.54(brs,1H),6.86(2H),7.26-7.42(m,7H)步骤44-〔4-(N-苯甲氧基羰基-N-乙氧基羰基甲基氨基)苯氧基〕哌啶-1-羧酸叔丁酯 在4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(42.28g)的二甲基甲酰胺(254ml)溶液中加入60％氢化钠(3.97g),室温下搅拌20分钟。然后，在冰冷条件下加入溴代乙酸乙酯(12.1ml)，室温下搅拌15小时。追加60％氢化钠(3.97g)、溴代乙酸乙酯(12.1ml)，室温下搅拌4小时。再加入60％氢化钠(1.19g)、溴代乙酸乙酯(3.3ml)，室温下搅拌2小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=7∶3)精制，得到标题化合物(49.916g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.28(3H),1.47(s,9H),1.75(m,2H),1.89(m,2H),3.34(m,2H),3.68(m,2H),4.19(2H),4.30(brs,2H),4.43(m,1H),5.19,5.17(2H),6.86(2H),7.13-7.35(m,7H)步骤5N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-苯甲氧基羰基氨基醋酸 在4-〔4-(N-苯甲氧基羰基-N-乙氧基羰基甲基氨基)苯氧基〕哌啶-1-羧酸叔丁酯(49.916g)的乙醇(102ml)溶液中加入1N-氢氧化钠水溶液(102ml)、四氢呋喃(102ml)，室温下搅拌10分钟，50℃下搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用乙酸乙酯萃取，用10％枸橼酸水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(47.18g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.47(s,9H),1.76(m,2H),1.89(m,2H),3.34(m,2H),3.68(m,2H),4.35(s,2H),4.44(m,1H),5.16(brs,2H),6.86(2H),7.15-7.45(m,7H)步骤6N-(4-氰基-2-硝基苯基)甘氨酸叔丁酯 在4-氯-3-硝基苯甲腈(33.87g)、甘氨酸叔丁酯盐酸盐(55.98g)的乙醇(400ml)溶液中加入三乙胺(77.6ml)，在室温下搅拌15小时，50℃下搅拌3小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用乙酸乙酯萃取，用10％枸橼酸水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用二异丙基醚洗涤，过滤收集得到标题化合物(38.419g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.53(s,9H),4.03(d,J=5.0Hz,2H),6.75(d,J=8.9Hz,1H),7.64(dd,J=2.0,8.9Hz,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.81(brs,1H),步骤7N-(2-氨基-4-氰基苯基)甘氨酸叔丁酯 在四氢呋喃(173ml)溶液中，使用7.5％钯碳(1.73g)，在常压下将N-(4-氰基-2-硝基苯基)甘氨酸叔丁酯(17.337g)氢化2小时，追加7.5％钯碳(3.84g)，再氢化1小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，用二异丙基醚洗涤得到的残渣，过滤，减压干燥得到标题化合物(8.324g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.51(s,9H),3.84(s,2H),6.45(1H),6.95(1H),7.15(1H)步骤84-〔4-〔N-苯甲氧基羰基-N-(2-叔丁氧基羰基甲基氨基-5-氰基苯基)氨基甲酰基甲氨基〕苯氧基〕哌啶-1-羧酸叔丁酯 在N-(2-氨基-4-氰基苯基)甘氨酸叔丁酯(21.53g)、N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-苯甲氧基羰基氨基醋酸(42.18g)的氯仿(300ml)溶液中加入1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(23.68g)，室温下搅拌3小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=2∶3)精制，得到标题化合物(44.479g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.47(s,9H),1.76(m,2H),1.90(m,2H),3.34(m,2H),3.67(m,2H),3.78(brd,2H),4.36(s,2H),4.45(m,1H),5.10-5.25(m,1H),5.20(s,2H),6.53(1H),6.89(2H),7.20-7.31(m,7H),7.40(2H),7.96(brs,1H)步骤92-〔N-苯甲氧基羰基-N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲基〕-5-氰基苯并咪唑-1-醋酸 在90℃下，将4-〔4-〔N-苯甲氧基羰基-N-(2-叔丁氧基羰基甲基氨基-5-氰基苯基)氨基甲酰基氨基〕苯氧基〕哌啶-1-羧酸叔丁酯(44.479g)的醋酸(600ml)溶液搅拌4天。反应结束后，蒸馏除去溶剂，由得到的残渣(51g)、碳酸钠(19.8g)、二碳酸二叔丁酯(13.6g)按照常规方法合成，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=9∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(23.545g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.46(s,9H),1.67(m,2H),1.81(m,2H),3.27(m,2H),3.63(m,2H),4.35(m,1H),5.05(brs,6H),6.75(2H),7.02-7.27(m,7H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J=1.1,8.4Hz,1H),7.99(d,J=1.1Hz,1H)步骤10(S)-2-〔N-苯甲氧基羰基-N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲基〕-5-氰基-1-(1-苯基乙基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑 在2-〔N-苯甲氧基羰基-N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲基〕-5-氰基苯并咪唑-1-醋酸(583mg)、1-羟基苯并三唑水合物(135mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入(S)-苯乙胺(0.118ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(193mg)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，依次用水、碳酸氢钠水溶液、10％枸橼酸水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入二异丙基醚，过滤收集生成的固体，得到标题化合物(623mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.46-1.48(s,12H),1.70(m,2H),1.86(m,2H),3.30(m,2H),3.65(m,2H),4.38(m,1H),4.95-5.05(m,3H),5.14(s,2H),5.21(s,2H),6.81(2H),7.10-7.30(m,12H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),8.06(s,1H)步骤11(S)-2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-5-氰基-1-(1-苯基乙基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑 在四氢呋喃(6ml)溶液中，使用7.5％钯碳(310mg)，在3大气压下，将(S)-2-〔N-苯甲氧基羰基-N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲基〕-5-氰基-1-(1-苯基乙基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑(623mg)氢化7小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于氯仿(6ml)，加入三乙胺(0.176ml)、4-氯甲酰基苯甲酸甲酯(167mg)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)，室温下搅拌18小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=3∶7)精制，减压干燥得到标题化合物(284mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.36(d,3H),1.46(s,9H),1.70(m,2H),1.86(m,2H),3.30(m,2H),3.69(m,2H),3.87(s,3H),4.36(m,1H),5.02-5.09(m,3H),5.15-5.28(s,2H),5.21(m,2H),6.73(d,J=9Hz,2H),7.11(d,J=9Hz,2H),7.15-7.23(m,6H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.40(1H),7.51(1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),8.04(1H)步骤12(S)-2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(1-苯基乙基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒 在冰冷条件下，向(S)-2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-5-氰基-1-(1-苯基乙基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑(284mg)的吡啶-三乙胺(5∶1)混合溶液(10ml)中通入硫化氢，在室温下搅拌12小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，用氯化氢-乙醇处理，向残渣中加入丙酮(6ml)、甲醇(6ml)、碘化甲烷(0.229ml)，回流下搅拌2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于乙醇(12ml)中，加入醋酸铵(43mg)，在75℃搅拌2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=95∶5～90∶10)精制，减压干燥，得到标题化合物(113mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.30-1.45(m,14H),1.76(m,2H),3.07(m,2H),3.57(m,2H),3.80(s,3H),4.40(m,1H),4.92(m,1H),5.21-5.38(m,4H),6.75(d,J=9.0Hz,2H),7.14(d,J=9.0Hz,2H),7.21-7.33(m,7H),7.63-7.70(m,2H),7.75(2H),8.14(s,1H),8.96(brs,1H)步骤13(S)-4-〔N-〔5-脒基-1-(1-苯基乙基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基〕苯甲酸二盐酸盐 在(S)-2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(1-苯基乙基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒(113mg)的氯仿(2ml)溶液中加入三氟醋酸(1ml)，搅拌5分钟后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入4N氢氧化钠水溶液(1.1ml)，搅拌5小时。反应结束后，加入稀盐酸，蒸馏除去溶剂，减压干燥，得到残渣。将得到的残渣溶解于甲醇(2ml)，加入三乙胺(0.2ml)、乙亚胺酸乙酯盐酸盐(89mg)，在室温下搅拌18小时。反应结束后，除去不溶物，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(50％甲醇-水、0.05％三氟醋酸)分离。在得到的残渣中加入稀盐酸后，蒸馏除去溶剂，减压干燥，得到标题化合物(78mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.37(d,J=7.2Hz,3H),1.63(m,2H),1.94(m,2H),2.25(s,3H),3.43(m,2H),3.72(m,2H),4.56(m,1H),4.91(quint,J=7.2Hz,1H),5.23-5.39(m,4H),6.80(2H),7.16-7.37(m,9H),7.72-7.74(m,4H),8.17(s,1H),8.73(brs,1H),9.09(brs,2H),9.20(d,J=7.2Hz,1H),9.31(brs,3H)实施例184-〔N-〔5-脒基-1-(4-苯甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基〕苯甲酸二盐酸盐的合成步骤12-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲基〕-5-氰基苯并咪唑-1-醋酸 使用7.5％钯碳(3.52g)，在3大气压下，将2-〔N-苯甲氧基羰基-N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲基〕-5-氰基苯并咪唑-1-醋酸(7.037g)在乙醇(70ml)溶液中氢化3小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂。用二异丙基醚洗涤得到的残渣，过滤，减压干燥，得到标题化合物(4.189g)。
1H-NMR(δppm,CD3OD)1.44(s,9H),1.58(m,2H),1.84(m,2H),3.25(m,2H),3.66(m,2H),4.29(m,1H),4.60(s,2H),5.23(s,2H),6.67(d,J=6.6Hz,2H),6.77(d,J=6.6Hz,2H),7.59(d,J=6.6Hz,1H),7.63(d,J=6.6Hz,1 H),8.02(s,1H)步骤22-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-5-氰基苯并咪唑-1-醋酸 在2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲基〕-5-氰基苯并咪唑-1-醋酸(3.36g)、碳酸氢钠(1.67g)的水(34ml)、四氢呋喃(34ml)混合溶液中加入4-氯甲酰基苯甲酸甲酯(1.32g)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，依次用水、10％枸橼酸水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，得到标题化合物(2.907g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.45(s,9H),1.63(m,2H),1.80(m,2H),3.25(m,2H),3.63(m,2H),3.83(s,3H),4.31(m,1H),5.28(s,2H),5.32(s,2H),6.65(d,J=9.0Hz,2H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.37(1H),7.55(1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.99(1H)步骤32-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-5-氰基-1-(4-苯甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑 与实施例17的步骤10相同，由2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-5-氰基苯并咪唑-1-醋酸(632mg)、1-羟基苯并三唑水合物(128mg)、4-苯甲氧基苯胺盐酸盐(223mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(182mg)、N-甲基吗啉(0.104ml)进行反应，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=3∶7～2∶8)精制，的标题化合物(605mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.46(s,9H),1.85(m,2H),3.29(m,2H),3.66(m,2H),3.84(s,3H),4.35(m,1H),4.98(s,2H),5.23(s,2H),5.31(s,2H),6.72(d,J=9.0Hz,2H),6.80(d,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.41(m,7H),7.56(s,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),8.06(s,1H),8.72(brs,1H)步骤42-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(4-苯甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒 在冰冷条件下向2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-5-氰基-1-(4-苯甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑(605mg)的吡啶-三乙胺(5∶1)混合溶液(15ml)中通入硫化氢，在室温下搅拌15小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，过滤收集得到的残渣，用甲苯洗涤。在得到的固体中加入丙酮(15ml)、碘化甲烷(0.443ml)，回流下搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，减压干燥，得到粗产物(804mg)。将所得粗产物中434mg溶解于乙醇(10ml)，在室温下加入醋酸铵(44mg)，在75℃下搅拌3.5小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=95∶5～90∶10)精制，减压干燥得到标题化合物(141mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.38(s,9H),1.75(m,2H),3.05(m,2H),3.60(m,2H),3.79(s,3H),4.40(m,1H),5.06(s,2H),5.35(brs,4H),6.77(2H),6.97(2H),7.25-7.50(10H).7.65-7.76(4H),8.13(1H)步骤54-〔N-〔5-脒基-1-(4-苯甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基〕苯甲酸二盐酸盐 与实施例17的步骤13相同,由2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(4-苯甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒(141mg)、三氟醋酸(1ml)、4N氢氧化钠水溶液(0.973ml)、三乙胺(0.226ml)、乙亚胺酸乙酯盐酸盐(100mg),得到标题化合物(59mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.63(m,2H),1.95(m,2H),2.27(s,3H),3.45(m,2H),4.57(m,1H),5.06(s,2H),5.39(brs,2H),5.45(brs,2H),6.82(d,2H),6.97(d,2H),7.18(d,2H),7.27-7.45(m,8H),7.53(d,2H),7.65(d,2H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.74(brs,1H),9.09(brs,2H),9.30-9.33(m,3H)实施例192-〔4-(吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐的合成步骤14-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯甲醛 在3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.07g)、4-羟基苯甲醛(2g)、三苯基膦(4.51g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2.7ml)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=5∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(3.2g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.47(s,9H),2.19(m,2H),3.59(m,4H),4.99(m,1H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),7.85(d,J=9.0Hz,2H),9.89(s,1H)步骤24-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯酚 在冰冷条件下向4-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯甲醛(500mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入70％3-氯过苯甲酸(712mg)，室温下搅拌4.5小时。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于甲醇(3.4ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(1.7ml)，室温下搅拌1小时。反应结束后，加入10％枸橼酸水溶液，用氯仿萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，用二乙基醚洗涤得到的固体，过滤，减压干燥，得到标题化合物(350mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.47(s,9H),2.09(m,2H),3.54(m,4H),4.75(m,1H),6.71-6.79(m,4H)步骤34-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基醋酸乙酯 在冰冷条件下，向4-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯酚(2.14g)的四氢呋喃(43ml)溶液中加入溴乙酸乙酯(1.1ml)、60％氢化钠(368mg)，室温下搅拌1小时。反应结束后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用10％枸橼酸水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=7∶3)精制，减压干燥得到标题化合物(2.605g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.30(tr,J=7.2Hz,3H),1.46(s,9H),2.13(m,2H),3.54(m,4H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.57(s,2H),4.79(brs,1H),6.78-6.87(m,4H)步骤44-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基醋酸 在冰冷条件下，向4-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基醋酸乙酯(2.5g)的四氢呋喃(5ml)、乙醇(5ml)混合溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(7.5ml)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入冰水、10％枸橼酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(2.30g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.47(s,9H),2.14(m,2H),3.54(m,4H),4.61(brs,2H),4.79(m,1H),6.80-6.89(m,4H)步骤5
4-(2-羟乙基氨基)-3-硝基苯甲腈 在室温下，将4-氯-3-硝基苯甲腈(10.13g)、乙醇胺(3.52ml)的乙醇(150ml)、四氢呋喃(50ml)混合溶液搅拌2小时后，加入乙醇胺(3.35ml)，在50℃下搅拌1小时，再加入乙醇胺(3.35ml)，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，用异丙醇洗涤得到的固体，过滤，减压干燥，得到标题化合物(7.25g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)3.48(m,2H),3.63(m,2H),5.00(brs,1H),7.22(d,J=9.0Hz,1H),7.81(da,J=1.8,9.0Hz,1H),8.50(d,J=1.8Hz,1H),8.62(brtr,1H),步骤63-氨基-4-(2-羟乙基氨基)苯甲腈 在70℃下，将4-(2-羟乙基氨基)-3-硝基苯甲腈(3.11g)、氯化锡二水合物(16.94g)的乙醇(50ml)溶液搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入四氢呋喃、15％氢氧化钠水溶液，搅拌，除去不溶物，然后除去水层，用无水硫酸镁干燥得到的有机层，蒸馏除去溶剂，用氯仿洗涤得到的固体，过滤，减压干燥,得到标题化合物(2.08g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)3.17(q,J=5.6Hz,2H),3.58(q,J=5.6Hz,2H),4.74(tr,J=5.6Hz,1H),4.93(brs,2H),5.34(tr,J=5.6Hz,2H),6.49(1H),6.77(1H),6.91(1H)步骤73-〔4-〔5-氰基-2-(2-羟乙基氨基)苯基氨基甲酰基甲氧基〕苯氧基〕吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 在3-氨基-4-(2-羟乙基氨基)苯甲腈(1.21g)、4-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基醋酸(2.30g)的氯仿(50ml)溶液中加入1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉(2.19g)，室温下搅拌15小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=1∶4)精制，得到标题化合物(2.56g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.46(s,9H),2.13(m,2H),3.31(m,2H),3.55(m,4H),3.73(m,2H),4.64(s,2H),4.82(m,1H),6.73(1H),6.85-6.94(m,4H),7.41-7.50(2H),7.99(1H),8.10(1H)步骤82-〔4-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-5-氰基-1-(2-羟乙基)苯并咪唑 在65℃下将3-〔4-〔5-氰基-2-(2-羟乙基氨基)苯基氨基甲酰基甲氧基〕苯氧基〕吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.56g)的醋酸溶液(15.4ml)搅拌4小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=1∶4～乙酸乙酯)精制，得到标题化合物(1.356g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.44(s,9H),2.11(m,2H),3.44-3.54(m,4H),3.75(brs,1H),4.06(m,2H),4.46(m,2H),4.77(m,1H),5.32(s,2H),6.77(2H),6.93(2H),7.49(2H),7.79(1H)步骤92-〔4-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-5-氰基-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑 在室温下，向2-〔4-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-5-氰基-1-(2-羟乙基)苯并咪唑(270mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入60％氢化钠(271mg)，搅拌30分钟后，加入碘化甲基(0.105ml)，搅拌24小时。反应结束后，加入10％枸橼酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=4∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(199mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.46(s,9H),2.10(m,2H),3.27(s,3H),3.55(m,4H),3.72(tr,2H),4.52(tr,2H),4.79(m,1H),5.39(s,2H),6.79(2H),6.90(2H),7.50(1H),7.55(1H),8.10(1H)步骤102-〔4-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒 与实施例18的步骤4相同，由2-〔4-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-5-氰基-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑(195mg)、碘化甲烷(1ml)、醋酸铵(37mg)得到标题化合物(119mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.45(s,9H),2.10(m,2H),3.24(s,3H),3.54(m,4H),3.69(brtr,2H),4.47(brtr,2H),4.76(m,1H),5.32(s,2H),6.79(2H),6.94(2H),7.48(1H),7.66(1H),8.08(1H)步骤112-〔4-(吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐 在2-〔4-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒(115mg)的氯仿(3ml)溶液中加入三氟醋酸(3ml)，搅拌5分钟。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入1N氯化氢-二乙基醚(2ml)后，蒸馏除去溶剂。用四氢呋喃洗涤得到的残渣，减压干燥得到标题化合物(97mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)2.10(m,2H),3.18(s,3H),3.28-3.42(m,4H),3.69(brtr,2H),4.59(brtr,2H),5.02(m,1H),5.43(s,2H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),8.23(s,1H),9.08(brs,2H),9.34(brs,2H)实施例202-〔4-(1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐的合成 在2-〔4-(吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐(44mg)的四氢呋喃(2ml)、水(0.6ml)混合溶液中加入碳酸氢钠(38mg)、乙亚胺酸乙酯盐酸盐(33mg)，室温下搅拌16小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(50％甲醇-水、0.05％三氟醋酸)分离。在得到的残渣中加入稀盐酸后，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(40mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)2.12-2.28(m,5H),3.18(s,3H),3.35-3.95(m,6H),4.59(brs,2H),5.06-5.13(m,1H),5.43(s,2H),6.94(dd,J=2.9,9.0Hz,2H),7.07(dd,J=2.9,9.0Hz,2H),7.77(1H),7.88(1H),8.24(1H),8.47,8.54(1H),9.13(2H),9.27,9.31(1H),9.36(2H)实施例217-〔1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐的合成步骤1N,N’-二叔丁氧基羰基-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 在冰冷条件下，向7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(500mg)的乙腈(5ml)悬浊液中加入三乙胺(0.3ml)，室温下搅拌1小时，过滤收集析出的固体。将得到的固体溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入1H-吡唑-1-(N,N’-二叔丁氧基羰基)甲脒(Synthesis,579页，1994年)(742mg)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(700mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.50(s,18H),2.87(m,2H),3.73(m,2H),4.62(brs,2H),6.53(d,J=2.5Hz,1H),6.66(dd,J=2.5,8.2Hz,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H)步骤24-羟甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯 与实施例10的步骤1相同，由异3-哌啶甲酸(15.5g)得到1-苯甲氧基羰基哌啶-4-羧酸(10g)，在氩气环境中，-15℃下，向其四氢呋喃(100ml)溶液中滴加三乙胺(5.56ml)、氯代碳酸异丁酯(5.2ml)，在相同温度下搅拌20分钟。反应结束后，过滤反应溶液，在冰冷条件下将滤液滴加到硼氢化钠(4.3g)水溶液中。在相同温度下搅拌15分钟，在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入水，除去不溶物，蒸馏除去一部分溶剂后，用乙酸乙酯萃取。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(7.2g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.05-1.30(m,2H),1.55-1.80(m,3H),2.70-2.85(m,2H),3.50(d,2H),4.10-4.30(m,2H),5.13(s,2H),7.26-7.40(m,5H)步骤34-溴代甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯 在冰冷条件下向4-羟甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.11g)、四溴化碳(1.77g)的二氯甲烷(11ml)溶液中加入三苯基膦(1.4g)，室温下搅拌5小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=10∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(1.25g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.05-1.30(m,2H),1.70-1.90(m,3H),2.78(m,2H),3.29(d,2H),4.10-4.30(m,2H),5.13(s,2H),7.26-7.38(m,5H)步骤44-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-羧酸苯甲酯 在N，N’-二叔丁氧基羰基-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(50mg)、4-溴代甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(120mg)的二甲基亚砜(1ml)溶液中加入4N-氢氧化钠水溶液(0.13ml)，室温下搅拌17小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=5∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(55mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.20-1.35(m,2H),1.51(s,18H),1.75-2.05(m,3H),2.70-2.95(m,4H),3.65-3.80(m,4H),4.15-4.35(m,2H),4.67(brs,2H),5.14(s,2H),6.61(1H),6.71(1H),7.03(1H),7.30-7.40(5H)步骤5N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 使用7.5％钯碳(150mg)，在3大气压下，将4-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-羧酸苯甲酯(500mg)在四氢呋喃(5ml)、乙醇(100ml)中氢化3小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(815mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.20-1.40(m,2H),1.56(s,18H),1.75-2.00(m,3H),2.67(brtr,2H),2.89(brtr,2H),3.10-3.20(m,2H),3.65-3.85(m,4H),4.67(s,2H),6.62(1H),6.72(1H),7.03(1H)步骤64-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-醋酸乙酯 在N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(100mg)的四氢呋喃(1ml)、二甲基甲酰胺(1ml)混合溶液中，加入9.1N氢氧化钠水溶液(0.027ml)、溴乙酸乙酯(0.027ml)，在室温搅拌1小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=4∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.28(tr,J=5.2Hz,3H),1.51(s,18H),1.60-1.85(m,5H),2.17-2.23(m,2H),2.85-3.05(m,4H),3.22(s,2H),3.55-3.95(m,4H),4.19(q,J=5.2Hz,2H),4.86(brs,2H),6.61(1H),6.71(1H),7.03(1H),10.22(brs,1H)步骤7N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(2-羟乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 在4-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-醋酸乙酯(155mg)的四氢呋喃(2ml)、甲醇(0.008ml)混合溶液中，加入硼氢化锂(11mg)，室温下搅拌3小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=3∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(65mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.30-1.56(m,20H),1.70-1.90(m,3H),2.11(brtr,2H),2.54(tr,J=5.4Hz,2H),2.85-3.00(m,4H),3.61(tr,J=5.4Hz,2H),3.65-3.85(m,4H),4.67(s,2H),6.63(1H),6.72(1H),7.03(1H),10.21(brs,1H)步骤87-〔1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐 在N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(2-羟乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(60mg)的氯仿(0.6ml)溶液中加入三氟醋酸(0.3ml)，室温下搅拌5小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入氯化氢乙醇溶液，除去不溶物，浓缩，减压干燥，得到标题化合物(40mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.58-1.80(m,2H),1.85-2.10(m,3H),2.82(m,2H),2.90-3.15(m,5H),3.55-3.60(m,2H),3.75-3.83(m,6H),4.54(s,2H),6.71(1H),6.83(1H),7.14(1H),7.59(4H),10.08(1H)实施例227-〔1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒三盐酸盐的合成步骤1N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 在N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(100mg)的四氢呋喃(1ml)、二甲基甲酰胺(1ml)混合溶液中，加入9.1N氢氧化钠水溶液(0.068ml)、4-吡啶甲基氯盐酸盐(51mg)，在50℃下搅拌5小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用水。饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用薄层色谱法(氯仿∶甲醇=20∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(93mg)。步骤27-〔1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒三盐酸盐 与实施例21的步骤8相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(88mg)、三氟醋酸(0.45ml)得到标题化合物(65mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.70-2.00(m,5H),2.81(m,2H),3.00(m,2H),3.38(m,2H),3.57(m,2H),3.81(m,2H),4.48-4.54(m,4H),6.71(1H),6.82(1H),7.13(1H),7.60(4H),8.19(d,J=6.0Hz,2H),8.88(d,J=6.0Hz,2H),11.63(1H)实施例237-〔1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐的合成步骤1N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(1-苯甲酰甲基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 与实施例21的步骤6相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(200mg)、苯甲酰甲基溴(90mg)、9.1N氢氧化钠(0.054ml)，得到标题化合物(125mg)。步骤2N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(2-羟基-2-苯基乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒
在N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(1-苯甲酰甲基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(120mg)的四氢呋喃(1ml)、甲醇(0.2ml)混合溶液中加入硼氢化钠(11mg)，室温下搅拌2小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=5∶1,1％三乙胺)精制，减压干燥得到标题化合物(90mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.39-1.55(m,20H),1.75-1.95(m,3H),2.08(m,1H),2.36(m,1H),2.46-2.56(m,2H),2.85-2.95(m,3H),3.15-3.25(m,1H),3.65-3.85(m,4H),4.60-4.77(m,3H),6.64(1H),6.73(1H),7.04(1H),7.26-7.40(m,5H)步骤37-〔1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐 与实施例21的步骤8相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(2-羟基-2-苯基乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(85mg)得到标题化合物(55mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.60-2.10(m,5H),2.82(m,2H),2.95-3.25(m,3H),3.58(m,2H),3.84(d,2H),4.55(s,2H),5.17(m,1H),6.73(1H),6.84(1H),7.15(1H),7.25-7.50(m,5H),7.60(brs,4H),9.98(brs,1H)实施例244-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰基甘氨酸乙酯二盐酸盐的合成步骤14-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-醋酸苯甲酯 与实施例21的步骤6相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(1g)、氯乙酸苯甲酯(0.34ml)、9.1N氢氧化钠(0.025ml)，得到标题化合物(810mg)。步骤24-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-醋酸 使用7.5％钯碳(220mg)，在常压下，将4-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-醋酸苯甲酯(735mg)在四氢呋喃(7ml)、甲醇(14ml)的混合溶液中氢化3小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，减压干燥，得到标题化合物(600mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.34-1.56(m,20H),1.80-2.10(m,5H),2.77(brtr,2H),2.89(brtr,2H),3.49(s,2H),3.55-3.90(m,4H),4.66(s,2H),6.60(1H),6.70(1H),7.03(1H)步骤34-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-基乙酰基甘氨酸乙酯 在4-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-醋酸(120mg)、甘氨酸乙酯盐酸盐的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入三乙胺(0.031ml)、4-二甲基氨基吡啶(27mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(42mg)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=5∶2)精制，减压干燥得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.29(tr,J=7.2Hz,3H),1.45-1.65(m,2H),1.70-1.90(m,3H),2.21(brtr,2H),2.87-3.00(m,4H),3.05(s,2H),3.70-3.85(m,4H),4.07(d,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.67(brs,2H),6.63(1H),6.73(1H),7.04(1H),7.70(brtr,1H),10.20(brs,1H)步骤44-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰基甘氨酸乙酯二盐酸盐 与实施例21的步骤8相同，由4-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-基乙酰基甘氨酸乙酯(100mg)得到标题化合物(75mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.20(tr,J=7.0Hz,3H),1.58-2.1(m,5H),2.82(m,2H),3.00-3.20(m,2H),3.51(m,2H),3.82(m,2H),3.9.-3.98(m,4H),4.11(q,J=7.0Hz),4.56(s,2H),6.72(d,J=2.1Hz,1H),6.83(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.68(brs,4H),9.24(brtr,1H),10.07(brs,1H)实施例254-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸N-甲酰胺二盐酸盐的合成步骤14-〔2-(N’,N”-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-乙酸N-甲酰胺 与实施例24的步骤3相同，由4-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-醋酸(120mg)、甲胺盐酸盐(148mg)、三乙胺(0.6ml)、4-二甲基氨基吡啶(27mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(42mg)、N-甲基吗啉(0.24ml)得到标题化合物(25mg)。步骤24-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸N-甲酰胺二盐酸盐 与实施例21的步骤8相同，由4-〔2-(N’,N”-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-乙酸N-甲酰胺(20mg)的标题化合物(15mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.60-1.78(m,2H),1.88-2.08(m,2H),2.67(s,3H),2.83(tr,J=4.4Hz,2H),3.00-3.15(m,2H),3.45-3.55(m,2H),3.58(tr,J=4.4Hz,2H),3.82-3.92(m,4H),4.62(s,2H),6.72(1H),6.85(1H),7.15(1H),7.63(brs,4H),8.67(brs,1H),9.93(brs,1H)实施例267-(1-乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒盐酸盐的合成步骤1N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(1-乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 在N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(100mg)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中，加入醋酸酐(0.021ml)、吡啶(0.025ml)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.20-1.40(m,2H),1.45-1.65(m,20H),1.80-2.10(m,6H),2.59(m,1H),2.90(brtr,2H),3.08(m,2H),3.85-3.90(m,4H),4.67(brs,2H),6.62(1H),6.72(1H),7.04(1H)步骤27-(1-乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒盐酸盐 与实施例21的步骤8相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(1-乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(94mg)得到标题化合物(60mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.00-1.30(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.98(m,4H),2.52(m,1H),2.81(tr,J=6.0Hz,2H),3.02(m,1H),3.57(tr,J=6.0Hz,2H),3.75-3.90(m,3H),4.53(s,2H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.82(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.57(brs,4H)实施例277-(1-苯甲磺酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒盐酸盐的合成步骤1N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(1-苯甲磺酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 在N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(100mg)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中加入吡啶(0.02ml)、4-二甲基氨基吡啶(12mg)、α-甲苯磺酰氯(43mg)，在室温下搅拌12小时后，在50℃搅拌6小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=3∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(48mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.20-1.40(m,2H),1.45-1.60(m,20H),1.70-1.90(m,3H),2.60(m,2H),2.89(m,2H),3.65-3.80(m,4H),4.22(s,2H),4.66(brs,2H),6.59(1H),6.68(1H),7.03(1H),7.36-7.40(5H)步骤27-(1-苯甲磺酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒盐酸盐 与实施例21的步骤8相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(1-苯甲磺酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(43mg)得到标题化合物(30mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.14-1.30(m,2H),1.70-1.88(m,3H),2.68-2.83(m,4H),3.56(m,4H),3.80(m,2H),4.38(s,2H),4.52(s,2H),6.69(d,J=2.7Hz,1H),6.82(dd,J=2.7,8.3Hz,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),7.35-7.40(m,5H),7.53(s,4H)实施例287-〔1-(2-萘基磺酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒盐酸盐的合成步骤1N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(2-萘基磺酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 与实施例27的步骤1相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(100mg)、2-萘磺酰氯(51mg)、吡啶(0.02ml)得到标题化合物(75mg)。步骤27-〔1-(2-萘基磺酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒盐酸盐 与实施例21的步骤8相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(2-萘基磺酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(70mg)得到标题化合物(55mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.22-1.40(m,2H),1.60-1.84(m,3H),2.32(m,2H),2.78(tr,J=5.7Hz,2H),3.54(tr,J=5.7Hz,2H),3.72-3.80(m,4H),4.49(s,2H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),6.74(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.50(brs,4H),7.66-7.77(m,3H),8.07-8.20(m,3H),8.43(s,1H)实施例297-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐的合成步骤1N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 在N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(100mg)的四氢呋喃(1.5ml)、乙醇(1.5ml)混合溶液中，加入三乙胺(0.086ml)、乙亚胺酸乙酯盐酸盐(38mg)，在室温下搅拌18小时。反应结束后，加入乙酸乙酯、二乙基醚，除去不溶物后，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(120mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.43-1.54(m,20H),2.00-2.20(m,3H),2.46(s,3H),2.90(m,2H),3.05-3.15(m,2H),3.70-3.95(m,5H),4.67(brs,2H),4.80-4.90(m,1H),6.60(1H),6.70(1H),7.04(1H)步骤27-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐 与实施例21的步骤8相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(120mg)得到标题化合物(80mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.28-1.48(m,2H),1.86-1.90(m,2H),2.12(m,1H),2.29(s,3H),2.83(tr,J=4.4Hz,2H),3.00-3.29(m,2H),3.59(tr,J=4.4Hz,2H),3.85(m,2H),3.92-4.20(m,2H),4.56(s,2H),6.72(d,J=1.7Hz,1H),6.84(dd,J=1.7,6.3Hz,1H),7.15(d,J=6.3Hz,1H),7.65(brs,4H),8.77(brs,1H),9.33(brs,1H)实施例307-(1-苯基亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐的合成步骤1苯基乙亚胺酸乙酯盐酸盐在冰冷条件下，向苯乙腈(5.8ml)的二乙基醚(10ml)溶液中通入氯化氢气体，室温下放置12小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的固体用二乙基醚洗涤，过滤后，减压干燥，得到标题化合物(9.43g)。步骤2N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(1-苯基亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 与实施例29的步骤1相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(1-哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(105mg)、苯基乙亚胺酸乙酯盐酸盐(64mg)，得到标题化合物(105mg)。步骤37-(1-苯基亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐 与实施例21的步骤8相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(1-苯基亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(100mg)得到标题化合物(70mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)0.80-1.00(m,1H),1.20-1.40(m,1H),1.60-1.65(m,1H),1.80-1.95(m,1H),2.05(m,1 H),2.80(m,2H),3.05-3.25(m,2H),3.56(m,2H),3.74(m,2H),3.93-4.26(m,2H),4.07(s,2H),4.53(s,2H),6.66(1H),6.77(1H),7.12(1H),7.25-7.42(m,5H),7.62(brs,4H),9.13(brs,1H),9.75(brs,1H)实施例31N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕乙酰胺二盐酸盐的合成步骤1N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 在N,N’-二叔丁氧基羰基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(120mg)的四氢呋喃(1.2ml)、二甲基甲酰胺(1.2ml)混合溶液中加入三乙胺(0.068ml)、2-氯-5-硝基吡啶(58mg)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=4∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(120mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.30-1.50(m,20H),1.90-2.20(m,3H),2.90(brtr,2H),3.06(m,2H),3.65-3.82(m,4H),4.50-4.70(m,4H),6.57-6.63(2H),6.72(1H),7.04(1H),8.19(1H),9.03(1H),10.19(brs,1H)步骤2N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒 使用7.5％钯碳(30mg)，在2.5大气压下，将N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(100mg)在四氢呋喃(1ml)、甲醇(2ml)的混合溶液中氢化4小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用分离用薄层色谱法(氯仿∶甲醇=10∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(90mg)。步骤3N-〔2-〔4-〔2-(N,N’-二叔丁氧羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕乙酰胺
在N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(100mg)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中加入醋酸酐(0.017ml)、吡啶(0.017ml)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=2∶1)精制。将得到的残渣溶解于甲醇，用活性炭处理后，减压干燥得到标题化合物(75mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.30-1.55(m,20H),1.85-2.10(m,3H),2.17(s,3H),2.80-2.90(m,2H),3.65-3.85(m,4H),4.20-4.30(m,2H),4.67(s,2H),6.60-6.76(m,3H),7.04(1H),7.11(1H),7.82(1H),8.09(1H)步骤4N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕乙酰胺二盐酸盐 与实施例21的步骤8相同，由N-〔2-〔4-〔2-(N,N’-二叔丁氧羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕乙酰胺(70mg)制得标题化合物(50mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.25-1.45(m,2H),1.88-1.95(m,2H),2.00-2.20(m,4H),2.81(m,2H),3.16(m,2H),3.57(m,2H),3.85(m,2H),4.24-4.30(m,2H),4.53(s,2H),6.71(1H),6.83(1H),7.13(1H),7.39(1H),7.57(brs,4H),8.00(1H),8.46(1H),10.49(1H)实施例32
N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕苯甲酰胺二盐酸盐的合成步骤1N-〔2-〔4-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕苯甲酰胺 与实施例31的步骤3相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-7-〔1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒(100mg)、苯甲酰氯(0.021ml)、吡啶(0.017ml)，得到标题化合物(90mg)。步骤2N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕苯甲酰胺二盐酸盐 与实施例21的步骤8相同，由N-〔2-〔4-〔2-(N,N’-二叔丁氧基羰基脒基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基〕哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕苯甲酰胺(84mg)得到标题化合物(70mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.30-1.48(m,2H),1.87-1.93(m,2H),2.12(m,1H),2.82(tr,J=5.8Hz,2H),3.19(m,2H),3.57(tr,J=5.8Hz,2H),3.86(m,2H),4.29-4.36(m,2H),4.54(s,2H),6.71(d,J=2.7Hz,1H),6.84(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.43(1H),7.51-7.64(7H),8.02(2H),8.30(1H),8.63(1H),10.65(1H)实施例333-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕-2-丙酸乙酯二盐酸盐的合成步骤14-(2-叔丁氧基羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯 在7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.2g)、4-羟甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(2.39g)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入三苯基膦(2.52g)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.90ml)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=6∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(1.82g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.20-1.35(m,2H),1.48(s,9H),1.75-2.05(m,3H),2.70-2.90(m,4H),3.62(m,2H),3.77(d,2H),4.10-4.35(m,2H),4.53(s,2H),5.14(s,2H),6.67(d,J=2.5Hz,1H),6.71(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.26-7.38(m,5H)步骤27-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯 使用7.5％钯碳(300mg)，在3大气压下，将4-(2-叔丁氧基羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.3g)在四氢呋喃(10ml)、甲醇(20ml)的混合溶液中氢化3小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(815mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.20-1.35(m,2H),1.49(s,9H),1.75-2.00(m,4H),2.62-2.76(m,4H),3.10-3.20(m,2H),3.62(m,2H),3.76(d,2H),4.53(s,2H),6.63(1H),6.71(1H),7.03(1H)步骤37-〔1-(3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯 在7-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(442mg)的乙醇(3ml)溶液中加入三乙胺(0.3ml)、4-氯-3-甲酰基吡啶(Journal of Heterocyclic Chemistry,25卷，81页，1988年)(150mg)，回流下搅拌27小时。反应结束后，加入四氢呋喃、二乙基醚，除去不溶物，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=100∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(430mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.49(s,9H),1.60-1.70(m,2H),1.95-2.15(m,3H),2.76(m,2H),3.07(m,2H),3.60-3.65(m,4H),3.86(d,2H),4.54(s,2H),6.65(1H),6.73(1H),6.84(d,J=6.0Hz,1H),7.05(1H),8.42(d,J=6.0Hz,1H),8.74(s,1H),10.02(s,1H)步骤43-〔4-〔4-(2-叔丁氧基羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕-2-丙酸乙酯 在冰冷条件下，向膦酸醋酸三乙酯(0.05ml)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入氢化钠(12mg)，相同温度下搅拌1小时。滴加7-〔1-(3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(95mg)的四氢呋喃(1ml)溶液，搅拌2小时。反应结束后，在冰冷条件下加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=20∶1～10∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.35(tr,J=6.4Hz,3H),1.49(s,9H),1.50-1.80(m,2H),1.95-2.10(m,3H),2.75-2.95(m,4H),3.40-3.50(m,2H),3.63(m,2H),3.86(d,2H),4.27(q,J=6.4Hz,2H),4.54(s,2H),6.45(d,J=15.9Hz,1H),6.65(1H),6.74(1H),6.83(d,J=6.0Hz,1H),7.05(1H),7.76(d,J=15.9Hz,1H),8.38(d,J=6.0Hz,1H),8.55(s,1H)步骤5
3-〔4-〔4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕-2-丙酸乙酯 在3-〔4-〔4-(2-叔丁氧基羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕-2-丙酸乙酯(100mg)的氯仿(1.5ml)溶液中加入三氟醋酸(0.45ml)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，得到标题化合物(70mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.35(tr,J=7.1Hz,3H),1.50-1.65(m,2H),1.90-2.10(m,3H),2.70-2.90(m,4H),3.13(m,2H),3.40-3.50(m,2H),3.84(d,2H),3.99(s,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),6.45(d,J=16.2Hz,1H),6.55(d,J=2.3Hz,1H),6.72(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),6.83(d,J=6.0Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),7.76(d,J=16.2Hz,1H),8.37(d,J=6.0Hz,1H),8.55(s,1H)步骤63-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕-2-丙酸乙酯二盐酸盐 在3-〔4-〔4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕-2-丙酸乙酯(70mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.032ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(27mg)，在室温下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入二乙基醚，除去上清液。这种操作反复2次，在得到的残渣中加入氯化氢乙醇溶液，除去不溶物，浓缩，减压干燥得到标题化合物(50mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.25(tr,J=7.3Hz,3H),1.40-1.55(m,2H),1.82-2.05(m,3H),2.76-2.96(m,4H),3.42(m,2H),3.57(m,2H),3.90(m,2H),4.18(q,J=7.3Hz,2H),4.53(s,2H),6.63(d,J=16.1Hz,1H),6.73(1H),6.85(1H),7.04(1H),7.14(1H),7.51(brs,4H),7.60(d,J=16.1Hz,1H),8.35(1H),8.64(s,1H)实施例344-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸甲酯二盐酸盐的合成步骤17-〔1-(3-甲氧基羰基吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯 在7-〔1-(3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(50mg)的氯仿(0.5ml)、甲醇(0.2ml)混合溶液中，加入氰化钠(8mg)、二氧化锰(250mg)、醋酸(0.003ml)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，过滤，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用分离用薄层色谱法(氯仿∶甲醇=15∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(50mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.49-1.70(m,11H),1.90-2.10(m,3H),2.76(m,2H),2.97(m,2H),3.50-3.68(m,4H),3.83(d,2H),3.91(s,3H),4.54(s,2H),6.64(1H),6.72(1H),6.78(d,J=6.0Hz,1H),7.04(1H),8.35(d,J=6.0Hz,1H),8.73(s,1H)步骤24-〔4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸甲酯 在7-〔1-(3-甲氧基羰基吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(37mg)的氯仿(0.5ml)溶液中加入三氟醋酸(0.15ml)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(30mg)。步骤34-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸甲酯二盐酸盐 与实施例33的步骤6相同，由4-〔4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸甲酯(30mg)得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.34-1.54(m,2H),1.87-1.93(m,2H),2.15(m,1H),2.82(m,2H),3.29(m,2H),3.57(m,2H),3.76-3.87(m,7H),4.54(s,2H),6.71(1H),6.82(1H),7.14(1H),7.40(d,J=7.2Hz,1H),7.59(brs,4H),8.30(d,J=7.2Hz,1H),8.58(s,1H)实施例354-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸二盐酸盐的合成 在4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸甲酯二盐酸盐(43mg)的甲醇(0.2ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.1ml)，回流下搅拌3小时。反应结束后，用1N盐酸中和，之后蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用逆向分离用薄层色谱法(40％乙腈水、1％三氟醋酸)精制，用氯化氢乙醇水溶液处理得到的残渣，减压干燥得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.38-1.58(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.15(m,1 H),2.82(m,2H),3.56(m,2H),3.80-3.95(m,4H),4.51(s,2H),6.70(1H),6.82(1H),7.14(1H),7.34(d,J=7.4Hz,1H),7.44(brs,4H),8.27(d,J=7.4Hz,1H),8.59(s,1H)实施例366-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐的合成步骤16-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐 将6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.89g)溶解于48％溴化氢水溶液(70ml)，回流2小时。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醇、二乙基醚，过滤，减压干燥得到标题化合物(3.93g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)2.90(tr,J=6.3Hz,2H),3.35(m,2H),4.1 3(brs,2H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),6.65(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),8.91(brs,2H),9.43(brs,1H)步骤26-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯 与实施例1的步骤1相同，由6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(350mg)、二碳酸二叔丁酯(365mg)，得到标题货物(325mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.49(s,9H),2.76(tr,J=6.0Hz,2H),3.61(tr,J=6.0Hz,2H),4.49(s,2H),5.33(s,1H),6.63(1H),6.67(1H),6.95(1H)步骤36-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯 在6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(320mg)、4-羟甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶(247mg)的四氢呋喃(15ml)、二氯甲烷(5ml)混合溶液中依次加入三苯基膦(370mg)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.28ml)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=3∶2～1∶1,1％三乙胺)精制，减压干燥得到标题化合物(400mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.35-1.54(m,11H),1.90-2.15(m,2H),2.79(tr,J=6.0Hz,2H),2.90(m,2H),3.62(tr,J=6.0Hz,2H),3.81(d,2H),3.90-3.96(m,2H),4.50(s,2H),6.66-6.68(m,3H),6.73(1H),7.01(1H),8.25(2H)步骤46-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉 与实施例33的步骤5相同，由6-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸叔丁酯(400mg)、三氟醋酸(1.5ml)得到标题化合物(265mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.36-1.50(m,2H),1.90-2.15(m,3H),2.80(tr,J=6.0Hz,2H),2.93(m,2H),3.15(tr,J=6.0Hz,2H),3.80(d,2H),3.92-3.99(m,4H),6.62(1H),6.67-6.70(m,3H),6.93(1H),8.24(2H)步骤56-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐 与实施例33的步骤6相同，由6-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉(70mg)、二异丙基乙胺(0.042ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(35mg)得到标题化合物(60mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.20-1.45(m,2H),1.84-2.00(m,2H),2.17(m,1H),2.86(tr,J=5.8Hz,2H),3.20(m,2H),3.56(tr,J=5.8Hz,2H),3.85(m,2H),4.23-4.28(m,2H),4.48(s,2H),6.80(2H),7.05(1H),7.19(2H),7.60(4H),8.19(2H),13.65(1H)实施例377-〔2-〔4-氰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐的合成步骤14-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸苯甲酯 在氩气环境中，在冰冷条件下，向1-苯甲氧基羰基哌啶-4-羧酸(10.5g)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加N-甲基吗啉(4.6ml)、氯代碳酸异丁酯(5.4ml)，相同温度下搅拌10分钟。然后，滴加28％氨水(100ml)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，加入水后，用乙酸乙酯萃取，依次用碳酸氢钠水溶液、10％枸橼酸水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，减压干燥，得到标题化合物(8.3g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.58-1.75(m,2H),1.80-1.95(m,2H),2.25-2.40(m,1H),2.75-2.95(m,2H),4.05-4.30(m,2H),5.13(s,2H),5.30-5.90(brd,2H),7.26-7.62(m,5H)步骤24-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 使用7.5钯碳(2g)，在3大气压下，将4-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸苯甲酯(8.3g)在四氢呋喃(50ml)、甲醇(50ml)混合溶液中氢化2小时。反应结束后，用硅藻土过滤，在得到的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(7.6g)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，加入水后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，加入己烷，过滤，减压干燥得到标题化合物(5.6g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.46(s,9H),1.57-1.70(m,2H),1.78-1.90(m,2H),2.26-2.38(m,1H),2.65-2.88(m,2H),4.00-4.25(m,2H),5.30-5.80(m,2H)步骤34-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 在4-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.6g)的四氢呋喃(110ml)、四氯化碳(90ml)混合溶液中加入三苯基膦(24.4g)，回流下搅拌1.5小时。反应结束后，过滤，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(3.5g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.46(s,9H),1.70-1.95(m,4H),2.75-2.85(m,1H),3.30-3.38(m,2H),3.62-3.70(m,2H)步骤44-烯丙基-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 在氩气环境中，在-78℃，向2M二异丙基氨基化锂-四氢呋喃溶液(9.96ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.5g)的四氢呋喃(15ml)溶液，在室温下搅拌30分钟，然后在-78℃下，加入烯丙基溴(2.15ml)，在相同温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入10％枸橼酸水溶液，用二乙基醚萃取。用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(3.5g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.37-1.55(m,11H),1.85-1.95(m,2H),2.33(d,2H),2.98-3.10(m,2H),4.00-4.25(m,2H),5.17-5.23(m,2H),5.81-5.95(m,1H)步骤54-氰基-4-(2,3-二羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在4-烯丙基-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.5g)的丙酮(160ml)、水(20ml)混合溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(2.5g)、四氧化锇(5％叔丁醇溶液，8ml)，室温下搅拌1小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠水溶液，过滤，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，减压干燥得到标题化合物(3.65g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.40-1.81(m,13H),1.90-1.96(m,1H),2.00(brs,1H),2.15-2.21(m,1H),2.50(brs,1H),2.95-3.20(m,2H),3.49(brtr,1H),3.65-3.72(brd,1H),4.00-4.20(m,3H),步骤64-氰基-4-(2-二羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在4-氰基-4-(2,3-二羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.65g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入10％过碘酸钠水溶液(100ml)，室温下搅拌40分钟。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣(3.3g)溶解于四氢呋喃(100ml)，在冰冷条件下加入硼氢化钠(360mg)、甲醇(20ml)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，加入10％枸橼酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=95∶5)精制，减压干燥得到标题化合物(3.13g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.49-1.55(m,11H),1.86(m,2H),1.96-2.00(m,2H),3.00-3.09(m,2H),3.93(m,2H),4.05-4.20(m,2H)步骤77-〔2-(1-叔丁氧基羰基-4-氰基哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 在冰冷条件下，向7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(1.1g)、4-氰基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)、三苯基膦(1.22g)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2g)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(1.6g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.46-1.55(m,11H),1.96-2.10(m,4H),2.78(m,2H),3.00-3.14(m,2H),3.71(m,2H),4.05-4.25(m,4H),4.61(s,2H),5.1 8(s,2H),6.60-6.80(m,2H),7.04(1H),7.26-7.40(m,5H)步骤8
7-〔2-(4-氰基哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 与实施例10的步骤6相同，由7-〔2-(1-叔丁氧基羰基-4-氰基哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(1.2g)、三氟醋酸(10ml)，得到标题化合物(1g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.53-1.64(m,2H),1.99-2.05(m,2H),2.07(tr,J=6.3Hz,2H),2.78(brs,2H),2.92-3.12(m,4H),3.70(brtr,2H),4.18(tr,J=6.3Hz,2H),4.61(s,2H),5.18(s,2H),6.63-6.75(m,2H),7.04(1H),7.26-7.38(m,5H)步骤97-〔2-〔4-氰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯 与实施例10的步骤7相同，由7-〔2-(4-氰基哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(850mg)、4-氯吡啶盐酸盐(300mg)、三乙胺(0.84ml)得到标题化合物(590mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.68-1.78(m,2H),2.08-2.16(m,4H),2.79(brs,2H),3.17-3.24(m,2H),3.71(brtr,2H),3.84-3.91(m,2H),4.21(m,2H),4.62(s,2H),5.18(s,2H),6.63(1H),6.68(dd,J=1.0),3.9Hz,2H),6.74(1H),7.05(1H),7.32-7.40(m,5H),8.29(dd,J=1.0,3.9Hz,2H)步骤107-〔2-〔4-氰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉 在7-〔2-〔4-氰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸苯甲酯(585mg)的乙醇(5ml)溶液中加入7.5％钯碳(220mg)、甲酸铵(220mg)，回流下搅拌3小时。反应结束后，过滤，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(385mg)。
1H-NMR(δ ppm,CDCl3)1.68-1.84(m,2H),2.02-2.21(m,4H),2.73(m,2H),3.12(m,2H),3.17-3.24(m,2H),3.84-3.95(m,2H),3.98(s,2H),4.21(m,2H),6.55(1H),6.67-6.71(3H),7.00(1H),8.29(2H)步骤117-〔2-〔4-氰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐 在7-〔2-〔4-氰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉(70mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.1ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(85mg)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(0.05％三氟醋酸水溶液∶甲醇=1∶1)精制。用稀盐酸处理得到的残渣，减压干燥得到标题化合物(67mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.65-1.80(m,2H),2.05-2.20(m,4H),2.82(tr,J=6.0Hz,2H),3.29(m,2H),3.58(m,2H),4.17(tr,J=6.0Hz,2H),4.27-4.34(m,2H),4.56(s,2H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),6.85(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),7.61(brs,4H),8.26(d,J=7.5Hz,1H),13.80(brs,1H)实施例384-(2-脒基-8-氯萘-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐的合成步骤17-甲氧基-2-三氟甲磺酰氧基萘 在冰冷条件下，向2-羟基-7-甲氧基萘(12.34g)、三乙胺(9.87ml)的氯仿(185ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(20g)，在相同温度下搅拌30分钟。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(15.36g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)3.96(s,3H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.21(dd,J=2.4,8.9Hz,2H),7.64(d,J=2.4Hz,1H),7.77(d,J=8.9Hz,1H),7.83(d,J=8.9Hz,1H)步骤27-甲氧基萘-2-甲腈 在室温下，向7-甲氧基-2-三氟甲磺酰氧基萘(2.23g)的二甲基甲酰胺(8.9ml)溶液中加入氰化锌(598mg)、四(三苯基膦)钯(337mg)，在80℃下搅拌1小时。反应结束后，加入水、乙酸乙酯、除去不溶物，分离有机层，浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)精制，减压干燥的标题化合物(965mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)3.95(s,3H),7.15(d,J=2.5Hz,H),7.29(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),7.47(1H),7.78(d,J=9.0Hz,H),7.83(1H),8.11(1H),步骤37-羟基萘-2-甲腈 在室温下，向7-甲氧基萘-甲腈(6g)的氯苯(60ml)溶液中加入氯化铵(15.3g)，加热回流30分钟。反应结束后，冷却，加入冰、乙酸乙酯、浓盐酸，搅拌。分离有机层，浓缩，在得到的残渣中加入己烷，过滤收集生成的固体，减压干燥得到标题化合物(5.21g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)5.42(1H),7.20(1H),7.25-7.28(1H),7.46(1H),7.79-7.85(2H),8.07(1H)步骤48-氯-7-羟基萘-2-甲腈 在冰冷条件下，向7-羟基萘-2-甲腈(2.23g)的氯仿(120ml)溶液中滴加次氯酸叔丁酯(1.64ml)，在室温下搅拌15分钟。反应结束后，过滤收集生成的固体，减压干燥得到标题化合物(1.88g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)7.49(d,J=9.0Hz,1H),7.68(1H),7.94(d,J=9.0Hz,1H),8.19(1H),8.46(1H)步骤58-氯-7-甲硫基甲氧基萘-2-甲腈 与实施例10的步骤2相同，由8-氯-7-羟基萘-2-甲腈(1.88g)得到标题化合物(1.31g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)2.32(s,3H),5.40(s,2H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),8.63(d,J=1.5Hz,1H)步骤68-氯-7-氯甲氧基萘-2-甲腈 与实施例10的步骤3相同，由8-氯-7-甲硫基甲氧基萘-2-甲腈(1.28g)得到标题化合物(939mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.04(s,2H),7.61-7.67(2H),7.88(1H),7.94(1H),8.65(1H)步骤74-(8-氯-2-氰基萘-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯 与实施例10的步骤5相同，由8-氯-7-氯-甲氧基萘-2-甲腈(295mg)、1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(603mg)得到标题化合物(128mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.28(tr,J=7.1Hz,3H),1.78-1.88(m,2H),2.41-2.48(m,2H),3.16-3.25(m,2H),3.75-3.85(m,2H),4.22(s,2H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),6.69(dd,J=1.4,5.1Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),7.55(1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.88(1H),8.27(dd,J=1.4,5.1Hz,2H),8.61(1H),步骤84-(2-脒基-8-氯萘-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐 在冰冷条件下，向4-(8-氯-2-氰基萘-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(124mg)的吡啶(2.5ml)、三乙胺(0.5ml)混合溶液中通入硫化氢，室温下搅拌12小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，用氯化氢乙醇处理，在残渣中加入丙酮(2ml)、甲醇(2ml)、碘化甲烷(0.172ml)，回流下搅拌2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于乙醇(4ml)中，加入醋酸铵(106mg)，在75℃下搅拌2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨)精制，得到的残渣用氯化氢乙醇处理，减压干燥得到标题化合物(92mg)。实施例394-(2-脒基-8-氯萘-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成 在50～100℃下，将4-(2-脒基-8-氯萘-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐(78mg)的浓盐酸溶液搅拌3小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(0.05％三氟醋酸水溶液∶甲醇=1∶1)分离。用氯化氢乙醇处理得到的残渣，减压干燥得到标题化合物(49mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.75-1.94(m,2H),2.19-2.31(m,2H),3.49(m,2H),4.07(m,2H),4.41(s,2H),7.22(2H),7.78(2H),8.12(1H),8.18-8.25(m,3H),8.56(s,1H),9.34(brs,2H),9.62(brs,2H),12.98(brs,1H),13.65(brs,1H)实施例404-(2-脒基萘-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐的合成步骤17-甲硫基甲氧基萘-2-甲腈 与实施例10的步骤2相同，由7-羟基萘-2-甲腈(1.12g)得到标题化合物(907mg)。步骤27-氯甲氧基萘-2-甲腈 与实施例10的步骤3相同，由7-甲硫基甲氧基萘-2-甲腈(647mg)得到标题化合物(567mg)。步骤34-(2-氰基萘-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯 与实施例10的步骤5相同，由7-氯甲氧基萘-2-甲腈(314mg)、1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(743mg)、2M二异丙基氨基化锂-四氢呋喃溶液(1.73ml)得到标题化合物(430mg)。步骤44-(2-脒基萘-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐 与实施例38的步骤8相同，由4-(2-氰基萘-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(51mg)、碘化甲基(0.6ml)得到标题化合物(36mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.14(tr,J=7.1Hz,3H),1.75-1.88(m,2H),2.19-2.31(m,2H),3.44(m,2H),4.00-4.20(m,4H),4.27(s,2H),7.21(d,J=7.0Hz,2H),7.34(d,J=8.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.66(d,J=8.9Hz,1H),7.98(d,J=8.9Hz,1H),8.07(d,J=8.9Hz,1H),8.24(d,J=7Hz,2H),8.32(s,1H),9.19(brs,2H),9.45(brs,2H),13.53(brs,1H)实施例414-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐的合成步骤18-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并〔c〕氮杂-1-酮 在冰冷条件下，向7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-酮(5.21g)的浓盐酸(26ml)溶液中，一点一点加入叠氮化钠(1.98g)，相同温度下搅拌2小时，再在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，加入碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，减压干燥得到标题化合物(470mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.98(quint,J=6.9Hz,2H),2.80(tr,J=6.9Hz,2H),3.13(q,J=6.9Hz,2H),3.83(s,3H),6.96(1H),7.09(1H),7.26(1H)步骤28-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂 在冰冷条件下，向氢化锂铝(3.07g)的四氢呋喃(60ml)溶液中滴加8-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并〔c〕氮杂-1-酮(4.42g)的1,4-二氧六环(30ml)溶液，回流20小时。反应结束后，在冰冷条件下滴加20％氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。过滤反应液，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(4.05g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.68(m,2H),2.82-2.90(m,2H),3.10-3.25(m,2H),3.77(s,3H),3.88(5,2H),6.60-6.70(2H),7.05(1H)步骤38-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂氢溴酸盐 将8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂(3.65g)溶解于48％溴化氢水溶液(36ml)，回流2小时。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醇、二乙基醚，过滤，减压干燥得到标题化合物(4.56g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.80-1.83(m,2H),2.85-2.88(m,2H),3.22(m,2H),4.20-4.22(m,2H),6.69(dd,J=2.5,8.1Hz,1H),6.82(d,J=2.5Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),8.80(brs,2H),9.42(brs,1H)步骤48-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并〔c〕氮杂-2-羧酸叔丁酯 与实施例1的步骤1相同，由8-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂氢溴酸盐(3g)、2N氢氧化钠水溶液(30ml)、二碳酸二叔丁酯(3.2g)得到标题化合物(2.64g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.40(s,9H),1.68-1.80(m,2H),2.84-2.88(m,2H),3.66(m,2H),4.28-4.37(m,2H),5.19,5.91(1H),6.63(1H),6.70,6.85(1H),6.98(1H)步骤58-甲硫基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-2-羧酸叔丁酯 与实施例6的步骤1相同，由8-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-2-羧酸叔丁酯(1.06g)、60％氰化钠(195mg)、氯甲基甲基硫醚(0.41ml)得到标题化合物(1.07g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.40(s,9H),1.75(m,2H),2.24(s,3H),2.87(m,2H),3.68(m,2H),4.30-4.45(m,2H),5.13(s,2H),6.74(1H),6.81,6.92(1H),7.06(1H)步骤68-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-2-羧酸叔丁酯 与实施例6的步骤2相同，在氩气环境中，由8-甲硫基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-2-羧酸叔丁酯(530mg)、磺酰氯(0.145ml)得到8-氯甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-2-羧酸叔丁酯(850mg)。然后，与实施例6的步骤3相同，得到标题化合物(755mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.27(tr,J=6.9Hz,3H),1.39(s,9H),1.64-1.78(m,4H),2.30-2.36(m,2H),2.85-2.88(m,2H),3.01-3.18(m,2H),3.62-3.75(m,4H),3.98(s,2H),4.21(q,J=6.9Hz,2H),4.30-4.38(m,2H),6.62-6.67(m,3H),6.72,6.84(1H),7.02(1H),8.25(2H)步骤71-(吡啶-4-基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)哌啶-4-羧酸乙酯 与实施例6的步骤4相同，由8-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-2-羧酸叔丁酯(750mg)、三氟醋酸(2.5ml)得到标题化合物(600mg)。步骤84-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐 与实施例6的步骤5相同，由1-(吡啶-4-基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)哌啶-4-羧酸乙酯(200mg)、二异丙基乙胺(0.105ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(90mg)得到标题化合物(200mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.16(tr,J=7.2Hz,3H),1.75(m,4H),2.20(m,2H),2.89(m,2H),3.41(m,2H),4.04(m,4H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),4.58(s,2H),4.58(s,2H),6.76(1H),7.11-7.22(m,4H),7.47(brs,4H),8.24(1H),13.60(brs,1H)实施例424-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成 将4-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐(150mg)溶解于6N盐酸(2ml)中，回流下搅拌3小时。反应结束后，除去不溶物，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(140mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.56-1.81(m,4H),2.12-2.25(m,2H),2.88-3.00(m,2H),3.42(m,2H),4.00-4.13(m,4H),4.59(s,2H),6.76(1H),7.12(1H),7.19-7.23(m,3H),7.54(brs,4H),8.23(2H),13.70(brs,1H)实施例434-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成步骤14-乙氧基羰基-4-碘甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯 在-78℃下，向1-叔丁氧基羰基异3-哌啶甲酸乙酯(7.14g)的四氢呋喃(140ml)溶液中滴加2M二异丙基氨基化锂-四氢呋喃溶液(16.6ml)、二碘甲烷(2.7ml)，搅拌15小时。反应结束后，加入10％枸橼酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(8.68g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.27-1.33(m,3H),1.38-1.45(m,10H),1.59-1.64(m,1H),2.10-2.22(m,2H),2.90-3.10(m,2H),3.29(s,2H),3.65-3.95(m,2H),4.18-4.26(m,2H)步骤24-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 按照Journal of Medicinal Chemistry,23卷，8号，837页，1980年记载的方法，由2-乙酰基-7-氯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉(美国专利3725388号说明书)(7.68g)、氯化锡二水合物(25.3g)得到2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-硫醇的粗晶体，将其溶解于二甲基甲酰胺(120ml)，加入碳酸钾(4.27g)、4-乙氧基羰基-4-碘甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.71g)，在100℃下搅拌1小时。反应结束后，过滤，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=2∶8～乙酸乙酯)精制，减压干燥得到标题化合物(3.92g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.18-1.24(3H),1.44-1.51(11H),2.12-2.18(5H),2.80-3.05(4H),3.12(2H),3.66(1H),3.72-3.95(3H),4.01-4.11(2H),4.57,4.69(2H),7.03-7.22(3H)步骤34-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯 在4-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(221mg)的氯仿((0.5ml)溶液中加入三氟醋酸(1ml)，室温下搅拌10分钟。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醇(3ml)、三乙胺(0.39ml)、4-氯吡啶盐酸盐(70mg)，使用耐压反应容器，在150℃下搅拌2天。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(5％甲醇-氯仿)精制，减压干燥得到标题化合物(63mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.21-1.26(3H),1.58-1.70(2H),2.17(3H),2.25-2.40(2H),2.78-2.90(2H),3.05-3.22(4H),3.64-3.85(4H),4.07,4.15(2H),4.57,4.69(2H),6.69(2H),7.04-7.20(3H),8.25(2H)步骤44-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐 在4-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(63mg)中加入浓盐酸(2ml)，在90℃下搅拌21小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入1N氢氧化钠水溶液(0.7ml)、丙酮(2ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(61mg)，搅拌12小时。反应结束后，加入稀盐酸，调节为酸性，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入甲醇，过滤。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(25％～40％甲醇-水，0.05％三氟醋酸)分离，用稀盐酸处理，减压干燥得到标题化合物(47mg)。
1H-HR(δppm,DMSO-d6)1.57-1.70(m,2H),2.08-2.20(m,2H),2.84-2.92(m,2H),3.20-3.40(m,4H),3.60(m,2H),3.95-4.10(m,2H),4.57(s,2H),7.14-7.20(m,5H),7.66(brs,4H),8.22(2H)实施例444-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成步骤14-烯丙基-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 在-78℃下，向1-叔丁氧基羰基异3-哌啶甲酸乙酯(6g)的四氢呋喃(120ml)溶液中滴加2M二异丙基氨基化锂-四氢呋喃溶液(14ml)、烯丙基溴(2.42ml)，搅拌3小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(5.07g)。步骤21-叔丁氧基羰基-4-乙氧基羰基哌啶-4-基醋酸 在过碘酸钠(14.69g)的水(90ml)、四氯化碳(50ml)、乙腈(50ml)混合溶液中加入氯化钌(111mg)后，滴加4-烯丙基-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.07g)的四氯化碳(10ml)、乙腈(10ml)混合溶液，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯洗涤残渣，将所得滤液的水层除去，用无水硫酸镁干燥有机层。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，减压干燥得到标题化合物(4.23g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.26(tr,J=7.0Hz,3H),1.48-1.57(m,11H),2.05-2.18(m,2H),2.65(s,2H),3.21(m,2H),3.65-3.75(m,2H),4.19(q,J=7.0Hz,2H)步骤34-乙氧基羰基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在-78℃下，向1-叔丁氧基羰基-4-乙氧基羰基哌啶-4-基醋酸(2.34g)的四氢呋喃(60ml)溶液中加入1M硼烷四氢呋喃溶液(7.42ml)，在升温的同时搅拌15小时。反应结束后，加入水、碳酸钾，在室温下搅拌1小时后，加入水，用己烷洗涤。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，减压干燥，得到标题化合物(1.92g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.28(tr,J=7.1Hz,3H),1.35-1.75(m,11H),1.82(tr,J=6.7Hz,2H),2.10-2.20(m,2H),2,91(m,2H),3.68(tr,J=6.7Hz,2H),3.75-4.00(m,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H)步骤44-乙氧基羰基-4-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在-78℃下，向4-乙氧基羰基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.92g)的三乙胺(1.15ml)、二氯甲烷(40ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.592ml)，搅拌1小时。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(2.38g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.29(tr,3H),1.36-1.52(m,11H),2.00(m,2H),2.10-2.20(m,2H),2.91(m,2H),2.99(s,3H),3.80-4.00(m,2H),4.17-4.34(m,4H)步骤54-乙氧基羰基-4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在4-乙氧基羰基-4-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.38g)的二甲基甲酰胺(24ml)中加入碘化钠(4.77g)，在70℃搅拌7小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(1.03g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.28(tr,J=7.1Hz,3H),1.26-1.45(m,11H),2.05-2.20(m,4H),2,87(m,2H),3.01-3.07(m,2H),3.75-4.00(m,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H)步骤64-〔2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 将2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-硫醇的粗晶体(1.26g)溶解于二甲基甲酰胺(15ml)中，加入60％氢化钠(243mg)、4-乙氧基羰基-4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)，在70℃下搅拌1小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=3∶7)精制，减压干燥得到标题化合物(535mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.26(3H),1.30-1.44(11H),1.75-1.85(2H),2.05-2.20(5H),2.75-3.00(6H),3.67(1H),3.79-3.95(3H),4.19(2H),4.57,4.69(2H),7.05-7.15(3H)步骤74-〔2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯 与实施例43的步骤3相同,由4-〔2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(233mg)、三氟醋酸(1ml)、4-氯吡啶盐酸盐(72mg)、三乙胺(0.4ml)得到标题化合物(98mg)。步骤84-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐 与实施例43的步骤4相同，由4-〔2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(94mg)、浓盐酸(2ml)、1N氢氧化钠水溶液(1ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(88mg)得到标题化合物(53mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.48-1.60(m,2H),1.75-1.90(m,2H),2.05-2.20(m,2H),2.80-2.98(m,4H),3.17-3.34(m,2H),3.60(m,2H),4.04(m,2H),4.57(s,2H),7.07-7.18(m,5H),7.63(brs,4H),8.21(2H),12.93(brs,1H),13.62(brs,1H)实施例454-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成步骤1
4-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基甲基)-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 在室温下，向4-(2-乙酰基-1,2,3，4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(252mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入70％3-氯过苯甲酸(260mg)，搅拌12小时。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液，搅拌30分钟，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，减压干燥得到标题化合物(203mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.32(3H),1.45(9H),1.66(2H),2.10-2.30(5H),2.88-3.04(2H),3.23(2H),3.43(2H),3.65-3.78(3H),3.85(1H),4.16-4.25(2H),4.69,4.81(2H),7.32-7.75(3H)步骤24-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯 与实施例43的步骤3相同，由4-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基甲基)-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(203mg)、三氟醋酸(1ml)、4-氯吡啶盐酸盐(72mg)、三乙胺(0.33ml)得到标题化合物(120mg)。步骤34-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐 与实施例43的步骤4相同，由4-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(200mg)、浓盐酸(10ml)、1N氢氧化钠水溶液(2.06ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(181mg)得到标题化合物(120mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.78-1.90(m,2H),2.08-2.20(m,2H),3.03(m,2H),3.51(m,2H),3.67(m,2H),3.77(s,2H),3.92(m,2H),4.72(s,2H),7.19(d,J=7.5Hz,2H),7.54(1H),7.65(1H),7.72-7.76(m,5H),8.23(d,J=7.5Hz,2H)实施例464-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成步骤14-〔2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基)乙基〕-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 与实施例45的步骤1相同，由4-〔2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(295mg)、70％3-氯过苯甲酸(297mg)得到标题化合物(173mg)。步骤24-〔2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯 与实施例43的步骤3相同，4-〔2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基)乙基〕-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(173mg)、三氟醋酸(1ml)、4-氯吡啶盐酸盐(60mg)、三乙胺(0.28ml)得到标题化合物(97mg)。步骤34-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐 与实施例43的步骤4相同，由4-〔2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(97mg)、浓盐酸(2ml)、1N氢氧化钠水溶液(0.97ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(86mg)得到标题化合物(57mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.42-1.56(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.96-2.12(m,2H),3.03(m,2H),3.17-3.30(m,4H),3.66(m,2H),3.95-4.10(m,2H),4.71(s,2H),7.17(2H),7.53(1H),7.67-7.82(m,6H),8.20(2H)实施例474-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯二盐酸盐的合成步骤11-(吡啶-4-基)哌啶-4-酮 使用耐压反应容器，在150℃下，将4-氯吡啶盐酸盐(10g)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺〔4,5〕癸烷(10g)、三乙胺(29ml)的乙醇(10ml)、水(30ml)混合溶液搅拌22小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，加入5N氢氧化钠水溶液(25ml)，用氯仿-甲醇(10∶1)的混合溶剂萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下向得到的残渣中滴加浓盐酸(30ml)，在相同温度下搅拌10分钟。反应结束后，加入氢氧化钠(15g)，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=9∶1,1％氨水)精制，减压干燥得到标题化合物(6.1g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)2.57(tr,J=6.2Hz,4H),3.74(tr,J=6.2Hz,4H),6.71(dd,J=1.5,4.5Hz,2H),8.33(dd,J=1.5,4.5Hz,2H)步骤24-氨基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯 在1-(吡啶-4-基)哌啶-4-酮(1g)的甲醇溶液中加入醋酸铵(880mg)、氰化钠水溶液(560mg/5ml)、氨水(5ml)、醋酸(2ml)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，加入氨水(3ml)后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，得到残渣。在冰冷条件下，向该残渣的10％盐酸甲醇(25ml)溶液中通入氯化氢气体，在室温下放置12小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入2N盐酸(25ml)，搅拌2小时后，用碳酸氢钠中和，用氯仿萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(760mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.55-1.65(m,2H),2.08-2.17(m,2H),3.46-3.50(m,4H),3.74(s,3H),6.66(dd,J=1.5,4.5Hz,2H),8.25(dd,J=1.5,4.5Hz,2H)步骤31-(吡啶-4-基)-4-(2-三氟乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)哌啶-4-羧酸甲酯 在4-氨基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯(330mg)的氯仿(5ml)溶液中加入7-氯磺酰基-2-三氟乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉(Journal of Medicinal Chemistry,23卷，8号，837页，1980年)(500mg)、吡啶(0,23ml)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加入水，用氯仿萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(627mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)2.02-2.16(2H),2.22-2.35(2H),2.94-3.08(2H),3.39,3.46(3H),3.42-3.58(2H),3.62-3.76(2H), 3.80-3.96(2H),4.77-4.82(2H),6.80(2H),7.16-7.32(1H),7.68-7.82(1H),8.20(2H)步骤44-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯二盐酸盐 在1-(吡啶-4-基)-4-(2-三氟乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)哌啶-4-羧酸甲酯(627mg)的氯仿(5ml)、甲醇(1ml)混合溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(1.1ml)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入2N盐酸(1.1ml)，浓缩，依次在得到的残渣中加入二甲基甲酰胺(3ml)、二异丙基乙胺(0.91ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(305mg)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，过滤，将滤液滴加到二乙基醚中，用HPLC(0.05％三氟醋酸水溶液∶甲醇=4∶1～3∶2)分离生成的固体，用稀盐酸处理，减压干燥得到标题化合物(480mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.86-2.16(m,4H),3.00(m,2H),3.35-3.42(m,5H),3.67(m,2H),3.84(m,2H),4.74(s,2H),7.17(d,J=7.1Hz,2H),7.47(1H),7.56(1H),7.62(1H),7.82(brs,4H),8.22(d,J=7.1Hz,2H),8.56(s,1H),13.89(brs,1H)实施例484-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成
在4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯二盐酸盐(415mg)中加入6N盐酸(2ml)，回流下搅拌4小时。反应结束后，除去不溶物，蒸馏除去溶剂，加入二乙基醚，过滤收集生成的固体，减压干燥，得到标题化合物(363mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.85-2.10(m,4H),2.99(m,2H),3.30(m,2H),3.67(m,2H),3.80-3.95(m,2H),4.71(s,2H),7.16(d,J=7.3Hz,2H),7.44(1H),7.56(1H),7.67(1H),7.80(brs,4H),8.20(d,J=7.3Hz,2H),8.35(s,1H)实施例494-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐的合成步骤14-苯甲氧基羰基氨基甲基-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 在室温下，向1-叔丁氧基羰基-4-乙氧基羰基哌啶-4-基醋酸(1.6g)、三乙胺(0.71ml)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.1ml)，在70℃下搅拌30分钟，在90℃下搅拌10分钟，在相同温度下加入苯甲醇(0.58ml)，搅拌20小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用1N氢氧化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，减压干燥得到标题化合物(1.35g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3]1.26(tr,J=7.0Hz,3H),1.36-1.50(m,11H),1.96-2.10(m,2H),3.1 2(m,2H),3.37(m,2H),3.70(m,2H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),5.01(brtr,1H),5.09(s,2H),7.26-7.40(m,5H)步骤24-苯甲氧基羰基氨基甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯 在4-苯甲氧基羰基氨基甲基-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(851mg)的氯仿(5ml)溶液中加入三氟醋酸(5ml)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醇(5ml)、4-氯吡啶盐酸盐(304mg)、三乙胺(1.69ml)，使用耐压反应容器，在150℃下搅拌2天。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入2N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=93∶7)精制，减压干燥得到标题化合物(738mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.27(tr,J=7.0Hz,3H),1.50-1.70(m,2H),2.05-2.22(m,2H),3.10-3.22(m,2H),3.35-3.45(m,2H),3.52-3.68(m,2H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),5.05(brtr,1H),5.09(s,2H),6.63(d,J=6.4Hz,2H),7.26-7.38(m,5H),8.25(d,J=6.4Hz,2H)步骤34-氨基甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二氢溴酸盐
在4-苯甲氧基羰基氨基甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(331mg)的氯仿(0.5ml)溶液中加入25％溴化氢醋酸(2ml)，在室温下搅拌10分钟。反应结束后，加入己烷、二异丙基醚、二乙基醚，除去上清液。然后，加入二甲基甲酰胺(1ml)，过滤收集生成的固体，用二乙基醚洗涤，减压干燥得到标题化合物(423mg)。步骤41-(吡啶-4-基)-4-(2-三氟乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)哌啶-4-羧酸乙酯 在4-氨基甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二氢溴酸盐(423mg)中加入吡啶(2ml)、7-氯磺酰基-2-三氟乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉(273mg)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=4∶1)精制，减压干燥得到标题化合物(222mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.20-1.35(3H),1.75-1.85(2H),2.15-2.30(2H),2.88-3.15(4H),3.30-3.45(2H),3.75-3.95(4H),4.15-4.25(2H),4.65-4.85(2H),6.80-6.88(2H),7.12-7.36(1H),7.65-7.80(2H),8.15-8.25(2H)步骤54-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐 与实施例47的步骤4相同，由1-(吡啶-4-基)-4-(2-三氟乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)哌啶-4-羧酸乙酯(222mg)、二异丙基乙胺(0.28ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(117mg)得到标题化合物(75mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.21(tr,J=7.1Hz,3H),1.50-1.65(m,2H),2.00-2.15(m,2H),2.89-3.15(m,4H),3.28(m,2H),3.64(m,2H),3.95-4.18(m,4H),4.67(s,2H),7.18(2H),7.46(1H),7.57(1H),7.60-7.70(m,5H),7.94(brtr,1H),8.22(2H)实施例504-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成 与实施例48相同，由4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐(59mg)得到标题化合物(52mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.50-1.65(m,2H),1.96-2.10(m,2H),2.86-3.05(m,4H),3.28(m,2H),3.64(m,2H),4.04(m,2H),4.67(s,2H),7.19(d,J=7.3Hz,2H),7.45(1H),7.58(1H),7.60-7.70(m,5H),7.90(brtr,1H),8.21(d,J=7.3Hz,2H),12.88(brs,1H),13.57(brs,1H)实施例521-〔2-(苯并噻唑-2-基)-2-氧代乙基〕-2-苯氧基甲基苯并咪唑-5-甲脒盐酸盐的合成步骤1N-(4-氰基-2-苯氧基乙酰胺基苯基)甘氨酸叔丁酯 与实施例17的步骤8相同，由N-(2-氨基-4-氰基苯基)甘氨酸叔丁酯(5.97g)、苯氧基醋酸(3.44g)、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二羟基喹啉(6.15g)得到标题化合物(6.66g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.49(s,9H),3.81(d,J=4.8Hz,2H),4.72(s,2H),4.95(brtr,1H),6.58(d,J=8.7Hz,1H),7.02(d,J=7.5Hz,2H),7.08(tr,J=7.5Hz,1H),7.36(d,J=7.5Hz,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.44(dd,J=1.5,8.7Hz,1H),7.57(d,J=1.5Hz,1H),8.06(brs,1H)步骤25-氰基-2-苯氧基甲基苯并咪唑-1-醋酸 在80℃下将N-(4-氰基-2-苯氧基乙酰胺基苯基)甘氨酸叔丁酯(6.61g)的醋酸(250ml)溶液搅拌12小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入三氟醋酸(60ml)，在50℃下搅拌30分钟。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入氯仿、丙酮，过滤收集生成的固体，减压干燥得到标题化合物(5.0g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)5.25(s,2H),5.43(s,2H),6.97(1H),7.05(2H),7.27-7.33(2H),7.68(dd,J=1.3,8.4Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),8.23(d,J=1.3Hz,1H)步骤3N-甲氧基-N-甲基-(5-氰基-2-苯氧基甲基苯并咪唑)-1-乙酰胺 与实施例17的步骤10相同，由5-氰基-2-苯氧基甲基苯并咪唑-1-醋酸(2.14g)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(815mg)、N-甲基吗啉(0.919ml)、1-羟基苯并三唑水合物(1.13g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.6g)得到白色固体状标题化合物(1.83g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)3.22(s,3H),3.77(s,3H),5.27(s,2H),5.41(s,2H),6.98-7.03(3H),7.26-7.36(3H),7.54(1H),8.11(1H)步骤4N-甲氧基-N-甲基-〔5-(N’,N”-二叔丁氧基羰基脒基)-2-苯氧基甲基苯并咪唑〕-1-乙酰胺 与实施例17的步骤12相同，由N-甲氧基-N-甲基-(5-氰基-2-苯氧基甲基苯并咪唑)-1-乙酰胺(893mg)、碘化甲基(1.6ml)、醋酸铵(295mg)得到N-甲氧基-N-甲基-(5-脒基-2-苯氧基甲基苯并咪唑)-1-乙酰胺。与实施例1的步骤1相同，由它和二碳酸二叔丁酯(1.11g)得到标题化合物(144mg)。但是，溶剂使用四氢呋喃(10ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)代替1N氢氧化钠水溶液。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.57(s,9H),3.22(s,3H),3.70-3.80(m,3H),5.25(s,2H),5.40(s,2H),6.90-7.05(m,3H),7.25-7.35(m,3H),7.94-8.19(m,2H)步骤5N,N’-二叔丁氧基羰基-1-〔2-(苯并噻唑-2-基)-2-氧代乙基〕-2-苯氧基甲基苯并咪唑-5-甲脒 在-78℃，向苯并噻唑(42mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加1.66M-正丁基锂-己烷溶液(0.204ml)，在相同温度下搅拌10分钟。然后，滴加N-甲氧基-N-甲基-〔5-(N’,N”-二叔丁氧基羰基脒基)-2-苯氧基甲基苯并咪唑〕-1-乙酰胺(144mg)的四氢呋喃(1ml)溶液，在相同温度下搅拌3小时。反应结束后，加入氯化铵水溶液、水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=2∶3)精制，减压干燥得到标题化合物(25mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.57(s,9H),5.45(s,2H),6.07(s,2H),6.898-6.95(3H),7.17-7.22(2H),7.34(1H),7.63(2H),7.97(1H),8.03(1H),8.22-8.25(2H)步骤61-〔2-(苯并噻唑-2-基)-2-氧代乙基〕-2-苯氧基甲基苯并咪唑-5-甲脒盐酸盐
与实施例19的步骤11相同，由N,N’-二叔丁氧基羰基-1-〔2-(苯并噻唑-2-基)-2-氧代乙基〕-2-苯氧基甲基苯并咪唑-5-甲脒(25mg)、三氟醋酸(1ml)得到标题化合物(18mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)5.52(s,2H),6.32(s,2H),6.84-6.88(m,3H),7.13-7.18(m,2H),7.69-7.76(m,3H),7.93(d,1H),8.28-8.34(m,3H),9.01(brs,2H),9.32(brs,2H)实施例53反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-脒基苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸二盐酸盐的合成步骤14-苯甲氧基苯氧基乙酸乙酯 在冰冷条件下，向4-苯甲氧基苯酚(18.34g)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入60％氢化钠(4.76g)，在相同温度下搅拌15分钟后，滴加溴代乙酸乙酯(14.2ml)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，加入5％盐酸，用己烷萃取，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的固体用己烷过滤收集，减压干燥，得到白色固体状标题化合物(21.78g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.29(tr,J=7.2Hz,3H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.56(s,2H),5.01(s,2H),6.84-6.92(m,4H),7.26-7.43(m,5H)步骤24-羟基苯氧基乙酸乙酯 使用7.5％钯碳(3.2g)，在3大气压下，将4-苯甲氧基苯氧基乙酸乙酯(21.78g)在四氢呋喃(220ml)溶液中氢化7小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，将得到的固体用二异丙基醚过滤收集，减压干燥得到白色固体状标题化合物(13.88g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.19(tr,J=7.2Hz,3H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),4.61(s,2H),6.63-6.76(m,4H),8.95(s,1H)步骤34-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基乙酸乙酯 与实施例37的步骤7相同，由4-羟基哌啶羧酸叔丁酯(35.59g)、4-羟基苯氧基乙酸乙酯(5g)、三苯基膦(4.64g)、偶氮二甲酸二乙酯(27.8ml)得到标题化合物(23.71g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.30(tr,J=7.2Hz,3H),1.47(s,9H),1.73(m,2H),1.88(m,2H),3.30(m,2H),3.70(m,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.33(m,1H),4.56(s,2H),6.85(s,4H)步骤44-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基乙酸 在冰冷条件下，向4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基乙酸乙酯(23.71g)的四氢呋喃(34ml)、乙醇(34ml)混合溶液中滴加1N氢氧化锂水溶液(68.7ml)，室温下搅拌20分钟。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入10％枸橼酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的固体用己烷过滤收集，减压干燥得到标题化合物(19.09g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.40(s,9H),1.49(m,2H),1.83(m,2H),3.15(m,2H),3.63(m,2H),4.40(m,1H),4.58(s,2H),6.83(d,J=9.2Hz,2H),6.91(d,J=9.2Hz,2H)步骤5N-〔4-氰基-2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基乙酰胺基〕苯基〕甘氨酸叔丁酯 与实施例17的步骤8相同，由N-(2-氨基-4-氰基苯基)甘氨酸叔丁酯(9.11g)、4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基乙酸(12.94g)得到标题化合物(17.11g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.47(s,9H),1.50(s,9H),1.71(m,2H),1.88(m,2H),3.31(m,2H),3.71(m,2H),3.82(brd,2H),4.37(m,1H),4.66(s,2H),4.99(brtr,1H),6.58(d,J=8.7Hz,1H),6.89-6.97(m,4H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.57(s,1H),8.07(brs,1H)步骤65-氰基-2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕苯并咪唑-1-醋酸 在75℃，将N-〔4-氰基-2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基乙酰胺基〕苯基〕甘氨酸叔丁酯(16.91g)的醋酸(500ml)溶液搅拌12小时，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入三氟醋酸(100ml)，室温下搅拌30分钟。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入冰，然后加入氢氧化钠水溶液，过滤收集生成的固体，依次用水、乙酸乙酯洗涤，得到N-〔4-氰基-2-〔4-(哌啶-4-基氧)苯氧基乙酰胺基〕苯基〕甘氨酸(8.642g)。与实施例1的步骤1相同，由它和二碳酸二叔丁酯(6.96g)、1N氢氧化钠水溶液(23.4ml)得到标题化合物(9.506g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.46(s,9H),1.64(m,2H),1.79(m,2H),3.25(m,2H),3.63(m,2H),4.28(m,1H),5.12(s,2H),5.33(s,2H),6.77(d,J=9.1Hz,2H),6.88(d,J=9.1Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.59(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),8.10(d,J=1.2Hz,1H)步骤7反式-4-氨基甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐 按照常规方法，由反式-4-氨基甲基环己烷羧酸(7g)、亚硫酰氯(11.6ml)得到标题化合物(8.8g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)0.98(m,2H),1.29(m,2H),1.55(m,1 H),1.82(m,2H),1.91(m,2H),2.25(m,1H),2.26(m,2H),3.59(s,3H),8.07(brs,3H)步骤82-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-氰基-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑 与实施例17的步骤10相同，由5-氰基-2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕苯并咪唑-1-醋酸(1.1g)、反式-4-氨基甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(452mg)、N-甲基吗啉(0.263ml)、1-羟基苯并三唑水合物(293mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(437mg)得到标题化合物(1.37g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)0.79(m,2H),1.27(m,3H),1.46(s,9H),1.55(m,2H),1.72(m,2H),1.85(m,4H),2.09(m,1H),3.02(tr,2H),3.30(m,2H),3.64(s,3H),3.67(m,2H),4.35(m,1H),4.97(s,2H),5.37(s,2H),5.66(brtr,1H),6.87(d,J=9.0Hz,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),7.48(1H),7.61(1H),8.14(1H)步骤92-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒 在冰冷条件下，向2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-氰基-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑(1.1g)的吡啶-三乙胺(5∶1)混合溶液(30ml)中通入硫化氢，在室温下搅拌12小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用甲苯过滤收集，在得到的固体中加入丙酮(30ml)、碘化甲基(1.3ml)，回流下搅拌1小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，减压干燥，得到2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-硫代甲亚胺酸甲酯(1.819g)。将其中606mg溶解于乙醇(10ml)中，在室温下加入醋酸铵(80mg)，在75℃下搅拌3小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=95∶5～93∶7)精制，减压干燥得到标题化合物(341mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)0.91(m,2H),1.20-1.55(m,14H),1.70(m,2H),1.86(m,4H),2.18(m,1H),2.94(brtr,2H),3.15(m,2H),3.58(s,3H),3.62(m,2H),4.40(m,1H),5.10(s,2H),5.30(s,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),6.99(d,J=9.0Hz,2H),7.70(1H),7.78(1H),8.21(1H),8.35(brtr,1H),8.79(brtr,1H),9.26(brtr,1H)步骤10反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-脒基苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸二盐酸盐 与实施例19的步骤11相同，由2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒(341mg)、三氟醋酸(5ml)得到2-〔4-(哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒(299mg)。室温下，在其(205mg)的甲醇(1ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.57ml)，搅拌15小时。反应结束后，加入1N盐酸(0.944ml)，蒸馏除去溶剂，减压干燥，在得到的残渣中加入甲醇(5ml)、三乙胺(0.439ml)、乙亚胺酸乙酯盐酸盐(195mg)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(40％甲醇-水，0.05％三氟醋酸)分离。加入稀盐酸，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(78mg)。实施例54反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-(N-甲基脒基)苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸二盐酸盐的合成步骤1N-甲基-2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒 与实施例53的步骤9相同，由2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-硫代甲亚胺酸甲酯(606mg)、甲胺盐酸盐(70mg)、醋酸钠(85mg)得到标题化合物(447mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)0.91(m,2H),1.16-1.55(m,14H),1.70(m,2H),1.85(m,4H),2.18(m,1H),2.94(brtr,2H),3.03(s,3H),3.16(m,2H),3.58(s,3H),3.61(m,2H),4.42(m,1H),5.10(s,2H),5.30(s,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),6.99(d,J=9.0Hz,2H),7.64(dd,J=1.5,8.5Hz,1H),7.77(d,J=7.77Hz,1H),8.11(d,J=1.5Hz,1H),8.34(brtr,1H)步骤2反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-(N-甲基脒基)苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸二盐酸盐 与实施例53的步骤10相同,由N-甲基-2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒(447mg)、三氟醋酸(5ml)和1N氢氧化钠水溶液(2.1 5ml)、三乙胺(0.599ml)、乙亚胺酸乙酯盐酸盐(265mg)得到标题化合物(149mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)0.8-1.0(m,2H),1.12-1.42(m,3H),1.71(m,4H),1.86(m,2H),1.92-2.18(m,3H),2.30(s,3H),2.95(m,2H),3.05(d,3H),3.42-3.88(m,4H),4.58(m,1H),5.19(s,2H),5.37(s,2H),6.96(d,J=9.3Hz,2H),7.04(d,J=9.3Hz,2H),7.74(d,J=8.7Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.63(brtr,1H),8.87(brs,1H),9.01(brs,1H),9.43(brs,1H),9.53(brs,1H),9.94(brs,1H)实施例55反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-〔氨基(羟亚氨基)甲基〕苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸二盐酸盐的合成步骤12-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲酰胺肟 与实施例53的步骤9相同,由2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-硫代甲亚胺酸甲酯(606mg)、羟胺盐酸盐(72mg)、醋酸钠(85mg)得到标题化合物(181mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)0.90(m,2H),1.15-1.55(m,14H),1.70(m,2H),1.86(m,4H),2.19(m,1H),2.94(tr,2H),3.16(m,2H),3.58(s,3H),3.65(m,2H),4.40(m,1H),5.00(s,2H),5.26(s,2H),5.92(brs,1H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),7.49(1H),7.63(1H),7.95(1H),8.27(brtr,1H),9.59(brs,1H)步骤2反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-〔氨基(羟亚氨基)甲基〕苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸二盐酸盐 与实施例53的步骤10相同，由2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-(反式-4-甲氧基羰基环己基甲基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲酰胺肟(181mg)、三氟醋酸(5ml)和1N氢氧化钠水溶液(0.669ml)、三乙胺(0.187ml)、乙亚胺酸乙酯盐酸盐(83mg)得到标题化合物(22mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)0.8-1.0(m,2H),1.12-1.42(m,3H),1.71(m,4H),1.86(m,2H),2.04(m,3H),2.29(s,3H),2.94(m,2H),3.45-3.60(m,2H),4.58(m,1H),5.14(s,2H),5.34(s,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.49(brtr,1H),8.74(brs,1H),8.98(brs,1H),9.29(brs,2H),11.20(brs,1H),12.86(brs,1H)实施例562-〔4-(哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐步骤13,4-二氨基苯甲腈 使用7.5％的钯碳(320mg)，在常压下，将2-硝基-4-氰基苯胺(2.21g)在乙醇(44ml)溶液中氢化2小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入氯仿，过滤收集生成的固体，减压干燥得到标题化合物(474mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)4.82-4.85(2H),5.41-5.43(2H),6.54(d,J=8.1Hz,1H),6.75(d,J=2.1Hz,1H),6.79(dd,J=2.1,8.1Hz,1H)步骤24-〔4-(2-氨基-5-氰基苯基氨基甲酰基甲氧基)苯氧基〕哌啶-1-羧酸叔丁酯 在冰冷条件下，向3,4-二氨基苯甲腈(474mg)、4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基醋酸(1.25g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二羟基喹啉(1.06g)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入氯仿、己烷，过滤收集生成的固体，减压干燥得到标题化合物(1.55g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.47(s,9H),1.74(m,2H),1.90(m,2H),3.32(m,2H),3.70(m,2H),4.28(brs,2H),4.38(m,1H),4.64(s,2H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.92(s,4H),7.37(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.56(d,J=1.8Hz,1H),8.10(brs,1H)步骤32-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-氰基苯并咪唑 与实施例19的步骤8相同，由4-〔4-(2-氨基-5-氰基苯基氨基甲酰基甲氧基)苯氧基〕哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.52g)得到标题化合物(1.04g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.47(s,9H),1.73(m,2H),1.88(m,2H),3.30(m,2H),3.69(m,2H),4.35(m,1H),5.36(s,2H),6.86-6.96(m,4H),7.54(s,1H)步骤42-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-氰基-1-苯甲酰甲基苯并咪唑 在冰冷条件下，向2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-氰基苯并咪唑(915mg)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入60％氢化钠(90mg)，在相同温度下搅拌20分钟后，加入苯甲酰甲基溴(426mg)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(己烷∶乙酸乙酯=2∶3)精制，得到标题化合物(385mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.46(s,9H),1.68(m,2H),1.83(m,2H),3.27(m,2H),3.66(m,2H),4.29(m,1H),5.34(s,2H),5.79(s,2H),6.75-6.82(m,4H),7.27(1H),7.54(1H),7.59(2H),7.72(tr,1H),8.02(2H),8.15(1H)步骤52-〔4-(哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐 与实施例53的步骤9相同，由2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-氰基-1-苯甲酰甲基苯并咪唑(182mg)、硫化氢、碘化甲烷(0.204ml)、醋酸铵(38mg)，得到2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-硫代甲亚胺酸甲酯(127mg)。向其氯仿(1ml)溶液中加入三氟醋酸(1ml)，搅拌5分钟后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于甲醇，加入10％氯化氢-甲醇(0.5ml)，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(109mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.77(m,2H),2.00(m,2H),3.01(m,2H),3.15(m,2H),4.45(m,1H),5.37(s,2H),6.18(s,2H),6.78-6.86(m,4H),7.59-7.84(m,5H),8.09(d,2H),8.26(s,1H),8.80-9.10(m,4H),9.33(brs,2H)实施例572-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐
与实施例29的步骤1相同，由2-〔4-(哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐(85mg)、三乙胺(0.128ml)、乙亚胺酸乙酯盐酸盐(57mg)得到2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-甲脒。向其中加入异丙醇，过滤收集生成的固体，减压干燥得到标题化合物(17mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.69(m,2H),1.95(m,2H),2.27(s,3H),3.50(m,2H),3.71(m,2H),4.52(m,1H),5.37(s,2H),6.19(s,2H),6.80(d,J=9.0Hz,2H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),7.63(tr,2H),7.71-7.79(m,2H),7.83(1H),8.10(2H),8.26(s,1H),8.60,8.95,9.20,9.31(6H)实施例582-〔2-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐的合成步骤14-乙氧基羰基-4-〔2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基〕哌啶-1-羧酸叔丁酯 与实施例10的步骤5相同，由1-叔丁氧基羰基异3-哌啶甲酸乙酯(500mg)、1.5M二异丙基氨基化锂-四氢呋喃溶液(1.6ml)、2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环(0.27ml)得到标题化合物(520mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.26(tr,J=7.2Hz,2H),1.35(m,2H),1.44(s,9H),1.62(m,4H),2.07-2.11(m,2H),2.88(m,2H),3.81-3.97(m,6H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),4.81(tr,1H)步骤24-乙氧基羰基-4-〔2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基〕哌啶-1-羧酸苯甲酯 在4-乙氧基羰基-4-〔2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基〕哌啶-1-羧酸叔丁酯(450mg)的氯仿(2ml)溶液中加入三氟醋酸(2ml)，搅拌数分钟。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，得到4-〔2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基〕哌啶-4-羧酸乙酯。然后，与实施例10的步骤1相同，由碳酸氢钠(127mg)、苯甲氧基碳酰氯(0.22ml)得到标题化合物(460mg)。步骤34-乙氧基羰基-4-(2-甲酰基乙基)哌啶-1-羧酸苯甲酯 将4-乙氧基羰基-4-〔2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基〕哌啶-1-羧酸苯甲酯(460mg)溶解于四氢呋喃(5ml)中，在冰冷条件下滴加浓盐酸(5ml)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶丙酮=5∶1)精制，得到标题化合物(300mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.27(tr,J=7.2Hz,3H),1.36(m,2H),1.85(tr,J=8.0Hz,2H),2.10(m,2H),2.43(tr,J=8.0Hz,2H),2.94(m,2H),3.98(m,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),5.12(s,2H),7.28-7.38(m,5H),9.74(s,1H)步骤4环己基氨基甲酰基甲基氨基甲酸苯甲酯 在N-(苯甲氧基羰基)甘氨酸(13.21g)、1-羟基苯并三唑水合物(9.39g)的二甲基甲酰胺(92ml)溶液中加入环己胺(7.95ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.3.32g)，在室温下搅拌7小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，依次用水、碳酸氢钠水溶液、10％盐酸、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用乙酸乙酯、己烷重结晶，得到标题化合物(16.799g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.13(m,3H),1.35(m,2H),1.67(m,3H),1.86(m,2H),3.76(m,1H),3.82(d,J=5.7Hz,2H),5.13(s,2H),5.41(brs,1H),5.81(brs,1H),7.32-7.37(m,5H)步骤54-(环己基氨基甲酰基甲基氨基)-3-硝基苯甲腈
使用7.5％钯碳(3.24g)，在常压下，将环己基氨基甲酰基甲氨基甲酸苯甲酯(16.359g)在乙醇(164ml)溶液中氢化8小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于乙醇(50ml)、异丙醇(50ml)的混合溶液中，加入4-氯-3-硝基苯甲腈(8.23g)、三乙胺(7.1ml)，回流下搅拌6小时。反应结束后，在回流下加入水，用冰冷却，过滤收集生成的固体，依次用水、二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(10.211g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.13(m,3H),1.38(m,2H),1.70(m,3H),1.91(m,2H),3.84(m,1H),4.01(d,J=5.4Hz,2H),5.76(brd,1H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),7.65(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),8.54(d,J=2.1Hz,1H),8.81(brtr,1H)步骤63-氨基-4-(环己基氨基甲酰基甲基氨基)苯甲腈 使用7.5％钯碳(1.1g)，在常压下，将4-(环己基氨基甲酰基甲基氨基)-3-硝基苯甲腈(3.64g)在四氢呋喃(100ml)溶液中氢化40分钟。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(3.274g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.21(m,5H),1.52-1.72(m,5H),3.57(m,1H),3.70(d,J=5.7Hz,2H),4.97(brs,2H),5.74(d,J=5.7Hz,1H),6.30(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=1.8Hz,1H),6.92(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.80(brd,1H)步骤74-〔2-〔5-氰基-2-(环己基氨基甲酰基甲基氨基)苯基氨基甲酰基〕乙基〕-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸苯甲酯 在4-乙氧基羰基-4-(2-甲酰基乙基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(50mg)的叔丁醇(1ml)溶液中加入磷酸二氢钠水溶液(25mg/0.5ml)、戊烯(0.06ml)、次氯酸钠水溶液(40mg/0.5ml)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入盐酸、5％硫代硫酸钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中，加入3-氨基-4-(环己基氨基甲酰基甲基氨基)苯甲腈(39mg)、1-羟基苯并三唑水合物(21mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(30mg)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用乙酸乙酯重结晶，减压干燥得到标题化合物(51mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.29(tr,J=7.2Hz,3H),0.95-1.76(m,12H),1.99(m,2H),2.18(m,2H),2.44(tr,2H),2.96(m,2H),3.74(m,1H),3.90(d,J=6.3Hz,2H),4.00(m,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),5.12(s,2H),5.22(tr,J=6.3Hz,1H),6.59(1H),6.82(1H),7.31-7.44(m,8H)步骤82-〔2-(1-苯甲氧基羰基-4-乙氧基羰基哌啶-4-基)乙基〕-5-氰基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑 在100℃下，将4-〔2-〔5-氰基-2-(环己基氨基甲酰基甲基氨基)苯基氨基甲酰基〕乙基〕-4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸苯甲酯(300mg)的醋酸(10ml)溶液搅拌24小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=2∶3)精制，减压干燥得到标题化合物(200mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)0.8-1.75(m,13H),1.80(m,2H),2.22(m,4H),2.84(tr,2H),3.01(m,2H),3.77(m,1H),3.85-4.05(m,4H),4.72(s,2H),5.13(s,2H),5.91(d,1H),7.26-7.45(m,6H),7.54(1H),8.01(1H)步骤92-〔2-(4-乙氧基羰基哌啶-4-基)乙基〕-5-氰基-1(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑 与实施例14的步骤2相同，由2-〔2-(1-苯甲氧基羰基-4-乙氧基羰基哌啶-4-基)乙基〕-5-氰基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑(200mg)、7.5％钯碳(100mg)、甲酸铵(105mg)，得到标题化合物(150mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)0.9-1.85(m,12H),1.26(tr,J=7.2Hz,3H),2.15-2.25(m,4H),2.68(m,2H),2.85(tr,2H),2.90-3.00(m,2H),3.79(m,1H),3.98(q,J=7.2Hz,2H),4.73(s,2H),6.04(d,1H),7.37(1H),7.53(1H),8.01(1H)步骤102-〔2-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙基〕-5-氰基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑 与实施例10的步骤7相同，由2-〔2-(4-乙氧基羰基哌啶-4-基)乙基〕-5-氰基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑(150mg)、4-氯吡啶盐酸盐(48mg)、三乙胺(0.14ml)得到标题化合物(110mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)0.95-1.40(m,6H),1.28(tr,J=7.2Hz,3H),1.82(m,2H),2.25(tr,J=7.6Hz,2H),2.32(m,2H),2.87(tr,J=7.6Hz,2H),3.02(m,2H),3.69(m,2H),3.80(m,1H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),4.73(s,2H),5.97(d,1H),6.65(d,J=6.6Hz,2H),7.35(1H),7.54(1H),8.01(1H),8.26(d,J=6.6Hz,2H)步骤112-〔2-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐 与实施例38的步骤8相同，由2-〔2-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙基〕-5-氰基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑(100mg)、碘化甲基(1ml)、醋酸铵(22mg)、醋酸钠(23mg)得到标题化合物(60mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.10-1.38(m,8H),1.50-1.70(m,7H),2.10(m,2H),2.22(m,2H),2.77(m,2H),3.26(m,2H),3.51(m,1H),4.92(s,2H),7.20(d,J=7.0Hz,2H),7.66(s,2H),8.08(s,1H),8.22(d,J=7.0Hz,2H),8.37(d,1H),8.94(s,2H),9.20(s,2H),13.34(brs,1H)实施例594-〔2-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基〕乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的合成 与实施例7相同，由2-〔2-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4基)哌啶-4-基〕乙基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐(50mg)、浓盐酸(1.5ml)得到标题化合物(20mg)。但是，精制采用分离用HPLC(30～50％甲醇-水)进行。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.19(m,5H),1.65(m,7H),2.17(m,4H),2.87(m,2H),3.29(m,2H),4.08(m,2H),5.01(s,2H),7.19(2H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.21(2H),8.56(d,1H),9.07(brs,2H),9.34(brs,2H),13.56(brs,1H)实施例601-(环己基氨基甲酰基甲基)-2-〔N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕-N-乙草酰基氨基甲基〕苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐的合成步骤11-(吡啶-4-基)哌啶-4-氨基甲酸苯甲酯 在室温下，向1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(11.18g)、三乙胺(11.3ml)的二甲基甲酰胺(110ml)悬浊液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(12.9ml)，在80℃下搅拌30分钟后，在相同温度下加入苯甲醇(6.17ml)，搅拌12小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=99∶1～95∶5)精制，减压干燥得到标题化合物(9.46g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.45(m,2H),2.05(m,2H),2.98(m,2H),3.79(m,3H),4.82(brd,1H),5.10(s,2H),6.64(dd,J=1.2,5.1Hz,2H),7.29-7.41(m,5H),8.25(dd,J=1.2,5.1Hz,2H)步骤24-氨基-1-(吡啶-4-基)哌啶 使用7.5％钯碳(3.57g)，在3大气压下，将1-(吡啶-4-基)哌啶-4-氨基甲酸苯甲酯(9.46g)在乙醇(95ml)溶液中氢化3小时。反应结束后，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(5.38g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.22(m,2H),1.73(m,2H),2.87(m,3H),3.82(m,2H),6.78(d,J=6.5Hz,2H),8.11(d,J=6.5Hz,2H)步骤32-氯甲基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑 在氮气环境中，向氯乙腈(3.9ml)的甲醇(166ml)溶液中加入甲醇钠(3.29g)，在室温下搅拌40分钟。然后加入甲磺酸(7.91ml)、3-氨基-4-(环己基氨基甲酰基甲基氨基)苯甲腈(8.3g)，搅拌3小时。反应结束后，加入水(166ml)，过滤收集析出的固体，用少量水洗涤后，在己烷、四氢呋喃混合溶液中搅拌得到的固体，过滤收集，减压干燥得到标题化合物(9.30g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.22(m,5H),1.57(m,1H),1.74(m,4H),3.55(m,1H),5.02-5.03(m,4H),7.69(s,2H),8.21(s,1H),8.34(brd,1H)步骤41-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基-2-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲基〕苯并咪唑 在室温下，将4-氨基-1-(吡啶-4-基)哌啶(1.91g)、2-氯甲基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑(3.25g)、三乙胺(2.74ml)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液搅拌1天。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用氯仿萃取，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=9∶1,1％氨水)精制，减压干燥得到标题化合物(1.464g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)0.84-1.08(m,3H),1.26(m,2H),1.43(m,2H),1.50(m,3H),2.06(m,2H),2.84-3.00(m,3H),3.68(m,1H),3.89(m,2H),4.17(s,2H),4.87(s,2H),6.62-6.67(m,3H),7.49(1H),7.56(1H),8.04(1H),8.24(2H)步骤51-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基-2-〔N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕-N-乙草酰基氨基甲基〕苯并咪唑 在1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基-2-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲基〕苯并咪唑(203mg)、三乙胺(0.18ml)的氯仿(5ml)溶液中加入氯代草酸乙酯(0.119ml)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入水，用氯仿萃取，用碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=95∶1,1％氨水)精制，减压干燥得到标题化合物(205mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.04-1.36(m,6H),1.39(tr,J=7.2Hz,3H),1.83(m,3H),1.94-2.15(m,4H),2.86(m,2H),3.65-3.90(m,2H),4.01(m,2H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),4.73(s,2H),4.90(s,2H),6.27(1H),6.65(d,J=6.3Hz,2H),7.43(1H),7.54(1H),8.00(1H),8.27(d,J=6.3Hz,2H)步骤61-(环己基氨基甲酰基甲基)-2-〔N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕-N-乙草酰基氨基甲基〕苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐 与实施例38的步骤8相同，由1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基-2-〔N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕-N-乙草酰基氨基甲基〕苯并咪唑(205mg)、硫化氢、碘化甲烷(5ml)、醋酸铵(138mg)、醋酸钠(59mg)得到标题化合物(87mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.10-1.28(m,5H),1.32(tr,J=7.2Hz,3H),1.45-2.03(m,9H),3.15-3.30(m,2H),3.56(m,1H),4.25-4.42(m,2H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),4.76(s,1H),4.90-5.10(m,3H),7.15-7.19(m,2H),7.76-7.75(m,2H),8.15-8.25(m,3H),8.40-8.52(m,1H),8.90-9.00(brs,2H),9.20-9.30(m,2H),13.42(brs,1H)实施例61N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕氨基草酸二盐酸盐的合成 在1-(环己基氨基甲酰基甲基)-2-〔N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕-N-乙草酰基氨基甲基〕苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐(50mg)的甲醇(1ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.107ml)，搅拌10分钟。反应结束后，加入稀盐酸，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(50％甲醇-水，0.05％三氟醋酸)分离。用氯化氢乙醇处理得到的残渣，减压干燥得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.10-1.28(m,5H),1.45-2.03(m,9H),3.10-3.30(m,2H),4.01(m,1H),4.20-4.40(m,2H),4.74(s,1H),4.95-5.10(m,3H),7.16-7.19(m,2H),7.70-7.80(m,2H),8.13-8.30(m,3H),8.47-8.65(m,1H),8.95-9.10(brs,2H),9.23-9.30(m,2H),13.57(brs,1H)实施例622-〔N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-乙氧基羰基甲基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐的合成步骤12-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑 在60℃下，将4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.21g)、2-氯甲基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑(9.29g)、二异丙基乙胺(9.8ml)的二甲基甲酰胺(93ml)溶液搅拌14小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯萃取得到的残渣。用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入乙酸乙酯、己烷，过滤收集生成的固体，用二异丙基醚洗涤，减压干燥得到标题化合物(15.726g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)0.75(m,2H),0.97(m,1H),1.23(m,2H),1.46-1.73(m,16H),1.85(m,2H),3.27(m,2H),3.65(m,3H),4.28(m,1H),4.61(s,2H),4.90(s,2H),5.63(d,1H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),8.10(d,J=1.2Hz,1H)步骤22-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-乙氧基羰基甲基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑
在2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑(247mg)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中加入碳酸钾(175mg)、溴代乙酸乙酯(0.07ml)，在室温下搅拌24小时后，加入碳酸钾(175mg)、溴代乙酸乙酯(0.07ml)，在室温下搅拌24小时。再加入溴代乙酸乙酯(0.07ml)，室温下搅拌24小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制，得到标题化合物(124mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)0.88-1.35(m,10H),1.46(s,9H),1.67(m,5H),1.86(m,2H),3.29(m,2H),3.67(m,3H),4.01-4.07(m,4H),4.32(m,1H),4.69(s,2H),4.93(s,2H),6.50(d,1H),6.81(d,J=9.1Hz,2H),6.88(d,J=9.1Hz,2H),7.44(1H),7.54(1H),8.03(1H)步骤32-〔N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-乙氧基羰基甲基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐 与实施例38的步骤8相同，由2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-乙氧基羰基甲基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑(247mg)、硫化氢、碘化甲烷(1ml)、醋酸铵(21mg)，得到2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-乙氧基羰基甲基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒(47mg)。然后，与实施例53的步骤10相同，得到标题化合物(28mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.17(tr,J=7.2Hz,3H),1.10-1.35(m,5H),1.50-1.80(m,7H),1.99(m,2H),2.28(s,3H),3.40-3.60(m,3H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),4.18(m,2H),4.46(m,1H),4.86(s,2H),5.07(s,2H),6.74(d,J=9.0Hz,2H),6.85(d,J=9.0Hz,2H),7.73(1H),7.80(1H),8.15(1H),8.47(1H),8.70(1H),9.04(2H),9.25(1H),9.31(2H)实施例63N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基苯甲酸的合成步骤12-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑 在2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑(331mg)、三乙胺(0.118ml)的氯仿(10ml)溶液中加入4-氯甲酰基苯甲酸甲酯(112mg)、4-二甲基氨基吡啶(15mg)，在室温下搅拌13小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯萃取得到的残渣，依次用10％枸橼酸水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用氯仿-二异丙基醚洗涤，过滤收集，减压干燥得到标题化合物(333mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.09-1.23(m,7H),1.46(s,9H),1.50-1.94(m,7H),3.29(m,2H),3.69(m,3H),3.87(s,3H),4.36(m,1H),5.07(s,2H),5.25(s,1H),6.38(d,1H),6.72(d,J=8.9Hz,2H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.57(dd,J=1.2,8.6Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),8.06(d,J=1.2Hz,1H)步骤22-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒 与实施例17的步骤12相同，由2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑(333mg)、硫化氢、碘化甲基(0.277ml)、醋酸铵(51mg)，得到标题化合物(201mg)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.08(m,3H),1.23(m,2H),1.46(s,9H),1.52-1.80(m,7H),1.86(m,2H),3.29(m,2H),3.67(m,3H),3.87(s,3H),4.36(m,1H),5.07(s,2H),5.25(s,2H),6.41(d,1H),6.72(d,J=8.9Hz,2H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),7.47(1H),7.56(1H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),8.05(1H)步骤32-〔N-〔4-(哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐 在2-〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒(201mg)的氯仿(1ml)溶液中加入三氟醋酸(1ml)，搅拌5分钟。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入1N氯化氢-二乙基醚溶液，过滤收集得到的固体，减压干燥，得到标题化合物(175mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.21(m,5H),1.50-1.84(m,7H),2.00(m,2H),2.99(m,2H),3.14(m,2H),3.53(m,1H),3.81(s,3H),4.52(m,1H),5.18(s,2H),5.35(s,2H),6.82(d,J=9.0Hz,2H),7.21(d,J=9.0Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),8.19(s,1H),8.57(d,1H),9.05(brs,2H),9.10(brs,2H),9.33(brs,2H)步骤4N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基苯甲酸 在2-〔N-〔4-(哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐(93mg)的甲醇(1ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.629ml)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，加入1N盐酸(0.377ml)，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到残渣。将得到的残渣溶解于甲醇(2ml)，与实施例29的步骤1相同，由三乙胺(0.175ml)、乙亚胺酸乙酯盐酸盐(78mg)得到白色固体状标题化合物(28mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.20(m,5H),1.46-1.60(m,7H),1.96(m,2H),2.27(s,3H),3.35-3.60(m,3H),4.57(m,1H),5.17(s,2H),5.34(s,2H),6.82(d,J=5.6Hz,2H),7.20(d,J=5.6Hz,2H),7.37(2H),7.70-7.80(m,4H),8.19(s,1H),8.56(1H),8.75(brs,1H),9.11(brs,2H),9.33(brs,3H)实施例642-〔N-〔4-(1-脒基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐的合成 将2-〔N-〔4-(哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐(220mg)溶解于10％甲醇(2ml)中，用离子交换树脂(IRA-410)中和，过滤，浓缩滤液，在室温下向所得残渣的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.053ml)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(44mg)，搅拌20小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(50％甲醇-水、0.05％三氟醋酸)分离，加入稀盐酸，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(155mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.20(m,5H),1.45-1.75(m,7H),1.87(m,2H),3.27(m,2H),3.45-3.65(m,3H),3.80(s,3H),5.16(s,2H),5.33(s,2H),6.80(d,J=9.0Hz,2H),7.19(d,J=9.0Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.52(brs,4H),7.74(s, 2H),7.78(d,J=8.1H2,2H),8.18(s,1H),8.56(d,1H),9.11(brs,2H),9.32(brs,2H)实施例65N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-脒基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基苯甲酸二盐酸盐的合成 在2-〔N-〔4-(1-脒基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐(130mg)的甲醇(2ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.7ml)，室温下搅拌6小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(50％甲醇-水、0.05％三氟醋酸)分离，加入稀盐酸，蒸馏除去溶剂，减压干燥得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.19(m,5H),1.45-1.75(m,7H),1.90(m,2H),3.27(m,2H),4.51(m,1H),5.17(s,2H),5.33(s,2H),6.80(d,J=5.7Hz,2H),7.18(d,J=5.7Hz,2H),7.36(2H),7.52(s,4H),7.74-7.77(m,4H),8.18(s,1H),8.55(1H),9.10(brs,2H),9.32(brs,2H)实施例66N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨磺酰基乙酸二盐酸盐的合成步骤12-〔4-〔N-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-乙氧基羰基甲基磺酰基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑 在-78℃下，向氯磺酰基乙酰氯(2g)的氯仿(40ml)溶液中加入乙醇(0.696ml)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在冰冷条件下，将所得残渣的氯仿(10ml)溶液滴加到2-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑(5.1g)、吡啶(2.1ml)的氯仿(88ml)溶液中，相同温度下搅拌1小时。反应结束后，加入水，用氯仿萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=3∶7～2∶8)精制，减压干燥得到标题化合物(4.25g)。
1H-NMR(δppm,CDCl3)1.14-1.44(m,5H),1.37(tr,J=7.2Hz,3H),1.46(s,9H),1.55-1.78(m,5H),1.80-2.00(m,4H),3.32(m,2H),3.65(m,2H),3.77(m,1H),4.10(s,2H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),4.39(m,1H),4.99(s,2H),5.21(s,2H),6.04(d,1H),6.84(d,J=8.9Hz,2H),7.32(d,J=8.9Hz,2H),7.53(s,2H),7.94(s,1H)步骤2N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨磺酰基乙酸二盐酸盐 在冰冷条件下，向2-〔4-〔N-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-乙氧基羰基甲基磺酰基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)-5-氰基苯并咪唑(3.34g)的乙醇(33ml)溶液中通入氯化氢气体，在室温下搅拌15小时。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于甲醇(30ml)、乙醇(33ml)，加入醋酸铵(3.49g)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，加入4N氯化氢-二氧六环溶液(7.9ml)，除去生成的不溶物，蒸馏除去溶剂，减压干燥，得到残渣。将得到的残渣溶解于甲醇(33ml)，与实施例29的步骤1相同，由三乙胺(8.1ml)、乙亚胺酸乙酯盐酸盐(4.48g)反应。反应结束后，除去不溶物，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入2N盐酸(50ml)，在回流下搅拌2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用HPLC(37～45％甲醇-水，0.05％三氟醋酸)分离，加入稀盐酸，减压干燥得到标题化合物(1.76g)。
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.23(m,5H),1.50-1.85(m,7H),2.00(m,2H),2.29(s,3H),3.52(m,3H),3.75(m,2H),4.37(s,2H),4.66(m,1H),5.10(s,2H),5.22(s,2H),6.97(d,J=8.9Hz,2H),7.42(d,J=8.9Hz,2H),7.72(s,2H),8.13(s,1H),8.57(d,1H),8.82(brs,1H),9.15-9.50(5H)实施例674-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲磺酸盐的合成 将4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(10g)悬浊于水(50ml)中，加入甲磺酸(1.6ml)后，加热到50℃，使之溶解。然后，滴加丙酮(150ml)，在相同温度下，搅拌1小时后，放冷至室温。过滤收集析出的晶体，得到标题化合物(11.56g)。
1H-NMR(δppm,D2O)1.60(m,2H),2.19(m,2H),2.72(s,3H),2.77(tr,J=5.8Hz,2H),3.34(m,2H),3.45(tr,J=5.8Hz,2H),3.84-3.92(m,4H),4.38(s,2H),6.72(s,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,2H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=7.8Hz,2H)与实施例1～67相同，得到实施例68～实施例115的化合物。它们如表1至表8所示。实施例687-〔1-(吡啶-4-基乙酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.20(m,2H),1.80(m,2H),2.02(m,1H),2.65(m,1H),2.81(m,2H),3.11(m,1H),3.82(d,2H),3.95(m,1H),4.13(s,2H),4.40(m,1H),4.54(s,2H),6.71(s,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.61(brs,4H),7.90(d,J=6.6Hz,2H),8.83(d,J=6.6Hz,2H)实施例697-〔1-(3-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.67(m,2H),1.95(m,3H),2.81(m,2H),2.96(m,2H),3.34(m,2H),3.56(m,2H),3.86(m,2H),6.70(1H),6.81(1H),7.07-7.37(m,5H),7.56(brs,4H),10.52(brs,1H)实施例707-〔1-(2-羟基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.64(m,2H),1.94(m,3H),2.81(m,2H),3.00(m,2H),3.38(m,2H),3.79(m,2H),4.17(m,2H),4.53(m,2H),6.69(1H),6.79-6.88(m,2H),6.97(1H),7.13(1H),7.26(t,1H),7.46(1H),7.56(brs,4H),9.94(brs,1H),10.25(brs,1H)实施例717-〔1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒三盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.75(m,2H),2.00(m,2H),2.10(m,1H),2.88(m,2H),3.16(m,2H),3.49(m,2H),3.63(m,2H),3.91(m,2H),4.51(s,2H),4.60(s,2H),6.77(d,J=2.3Hz,1H),6.89(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.55(1H),7.63(brs,4H),7.69(1H),7.99(1H),8.74(1H),10.35(brs,1H)实施例722-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-4-基甲基〕吲哚-1-羧酸甲酯二盐酸盐
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.54(m,2H),1.86(m,3H),2.68(m,2H),3.03(m,2H),3.43(m,2H),3.94(s,3H),4.40(s,2H),4.54(m,2H),6.57(1H),6.68(1H),6.99-7.02(m,2H),7.18(tr,J=7.8Hz,1H),7.30(tr,J=7.8Hz,1H),7.44(brs,4H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),9.20(brs,1H)实施例734-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸苯甲酯二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.67(m,2H),1.97(m,3H),2.83(m,2H),3.09(m,2H),3.58(m,4H),3.83(m,2H),4.36(s,2H),4.55(s,2H),5.27(s,2H),6.72(1H),6.84(1H),7.16(1H),7.36-7.44(m,5H),7.58(brs,4H),10.36(brs,1H)实施例74N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.17(m,2H),1.70(m,2H),1.94(m,1H),2.70(m,2H),2.82(m,2H),3.60(m,2H),3.81(m,2H),4.04(m,2H),4.23(s,2H),4.54(s,2H),6.70(d,J=1.4Hz,1H),6.82(dd,J=1.4,6.4Hz,1H),7.13(d,J=6.4Hz,1H),7.00-7.31(m,6H),7.61(brs,4H)实施例757-〔1-(吲哚-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.67(m,2H),1.97(m,3H),2.81(m,2H),2.98(m,2H),3.58(m,2H),3.81(d,2H),4.44(d,2H),4.56(2H),6.69(2H),6.82(1H),7.03(1H),7.13(2H),7.41(1H),7.56-7.65(m,5H),11.05(brs,1H),11.50(s,1H)实施例764-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.70(m,2H),1.97(m,3H),2.83(m,2H),3.12(m,2H),3.84(m,2H),4.11(brs,2H),4.57(s,2H),6.72(s,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.69(brs,4H),10.18(brs,1H)实施例77N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酰胺二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.68(m,2H),1.97(m,3H),2.82(m,2H),3.12(m,2H),3.45-3.60(m,4H),3.83(m,2H),3.99(m,2H),4.36(d,J=5.8Hz,2H),4.56(s,2H),6.72(1H),6.83(1H),7.15(1H),7.24-7.34(m,5H),7.67(brs,4H),9.26(tr,J=5.8Hz,1H),9.97(brs,1H)实施例784-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰氨基乙酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.67(m,2H),1.96(m,3H),2.83(tr,J=4.3Hz,2H),3.11(m,2H),3.51(m,2H),3.59(tr,J=4.3Hz,2H),3.83(m,2H),3.87(2H),3.96(s,1H),4.56(s,1H),6.72(1H),6.83(1H),7.15(1H),7.66(brs,4H),9.06(m,1H),10.00(brs,1H)实施例797-〔1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.26(m,2H),1.88(m,2H),2.12(m,1H),2.81(tr,J=6.0Hz,2H),3.08(m,2H),3.57(tr,J=6.0Hz,2H),3.83(d,2H),4.53-4.59(m,4H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.82(dd,J=2.4,8.1Hz,1H),6.95(d,J=9.6Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.60(brs,4H),8.18(dd,J=3.0,9.6Hz,1H),8.94(d,J=3.0Hz,1H)实施例807-〔1-(2-硝基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.60-2.15(m,5H),2.81(m,2H),3.61(m,2H),3.57(m,2H),4.54-4.60(m,4H),6.71(1H),6.82(1H),7.13(1H),7.62(brs,4H),7.76(tr,J=7.9Hz,1H),7.87(tr,J=7.9Hz,1H),8.06(d,J=7.9Hz,1H),8.22(d,J=7,9Hz,1H),10.27(brs,1H)实施例817-〔1-(2-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒三盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.71(m,2H),1.97(m,3H),2.81(m,2H),3.12(m,2H),3.57(m,2H),3.83(m,2H),4.38(s,2H),4.54(s,2H),6.71(1H),6.83(1H),7.02(1H),7.13(2H),7.34(1H),7.51(1H),7.61(4H)实施例827-(1-亚氨代己酰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)0.87(tr,3H),1.31(m,6H),1.52(m,2H),1.90(m,2H),2.12(m,1H),2.56(m,2H),2.81(m,2H),3.12(m,1H),3.26(m,1H),3.57(m,2H),3.84(m,2H),3.97(m,1H),4.16(m,1H),4.55(s,2H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.82(dd,J=2,4,8.4Hz,1H,),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.64(brs,4H),8.79(1H),9.25(1H)实施例83N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.19(m,2H),1.76(m,3H),2.61(m,2H),2.81(m,2H),3.55(m,4H),3.77(d,2H),4.08(d,J=6Hz,2H),4.53(s,2H),6.69(d,J=2.7Hz,1H),6.81(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.34(m,5H),7.53(brs,4H),7.72(tr,J=6Hz,1H)实施例84N-丁基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)0.85(tr,3H),1.06-1.46(m,6H),1.84(m,2H),2.64(m,2H),2.84(m,4H),3.56(m,4H),3.81(m,2H),4.53(s,2H),6.69(1H),6.81(m,2H),7.10-7.14(m,2H),7.55(brs,4H)实施例85N-环己基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.05-1.83(m,15H),2.59(m,2H),2.81(m,2H),2.95(m,1H),3.56(m,4H),3.81(m,2H),4.53(s,2H),6.70(1H),6.81(1H),7.13(m,2H),7.54(brs,4H)实施例86N-(2-硝基苯基)-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-硫代甲酰胺盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.35(m,2H),1.85(m,2H),2.11(m,1H),2.82(m,2H),3.18(m,2H),3.57(m,2H),4.54(s,2H),4.73(m,2H),6.73(1H),6.84(1H),7.14(1H),7.34-7.42(m,2H),7.55(brs,4H),7.66(1H),7.94(1H),9.62(s,1H)实施例877-〔1-(苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.45(m,2H),1.93(m,2H),2.12(m,1H),2.82(m,2H),3.57(m,2H),3.87(m,2H),4.23(m,2H),4.54(s,2H),6.72(s,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.25(m,2H),7.39-7.42(m,2H),7.59(brs,4H),13.46(s,2H)实施例883-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕丙酸乙酯二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.14(tr,J=7.2Hz,3H),1.44(m,2H),1.91(m,2H),2.09(m,1H),2.72-2.84(m,4H),2.95(m,2H),3.15(m,2H),3.57(m,2H),3.76(m,2H),3.88(m,2H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),4.54(s,2H),6.72(1H),6.83(1H),7.14(1H),7.26(1H),7.60(brs,4H),8.33(m,2H)实施例893-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕丙酸二盐酸盐1H-NMR(δ ppm,DMSO-d6)1.46(m,2H),1.90(m,3H),2.59-2.87(m,8H),3.57(m,2H),3.88(m,2H),4.53(s,2H),6.72(1H),6.84(1H),6.97(1H),7.14(1H),7.51(brs,4H),8.25(m,2H)实施例904-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-氨基吡啶-5-基羰基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.59(m,2H),2.07(m,2H),2.82(m,2H),3.20(m,2H),3.59(m,2H),4.01(s,2H),4.51(s,2H),6.69(s,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,1H),7.13(d,J=8.6Hz,1H),7.48(brs,4H),7.84(dd,J=2.1,9.2Hz,1H),8.07(d,J=2.1Hz,1H)实施例914-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.49(m,1H),1.59(m,1H),2.05(m,2H),2.71(m,2H),2.71(m,2H),2.81(m,2H),2.97(m,3H),3.57(m,2H),3.65(m,1H),4.00(m,3H),4.54(s,2H),6.68(s,1H),6.81(d,J=8,4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.66(brs,4H),7.98(brs,3H)实施例924-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(咪唑-4-基乙酰基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.51(m,1H,1.64(m,1H),2.06(m,2H),2.81(m,2H),3.01(m,1H),3.20(m,1H),3.57(m,2H),3.78(m,2H),3.91(s,2H),4.02(s,2H),4.54(s,2H),6.70(s,1H),6.81(d,J=8.6Hz,1H),7.14(d,J=8.6Hz,1H),7.43(s,4H),7.55(s,1H),7.62(brs,4H),9.01(s,1H),14.36(brs,1H)实施例934-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(哌啶-4-基氨磺酰基)哌啶-4-羧酸盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.62(m,4H),1.93(m,2H),2.11(m,2H),2.78-3.00(m,6H),3.17(m,2H),3.36(m,3H),3.57(m,2H),3.99(s,2H),4.53(s,2H),6.69(1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,1H),7.60(brs,4H),8.85(brs,1H),9.02(brs,1H)实施例944-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-二甲基氨基乙酰基哌啶-4-羧酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.53-1.64(m,2H),2.06(m,2H),2.80(m,8H),3.06(m,1H),3.21(m,1H),3,50-3.59(m,3H),4.29(m,2H),4.55(s,2H),6.70(1H),6.81(1H),7.14(1H),7.65(brs,4H),9.68(brs,1H)实施例954-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.16(tr,J=6.9Hz,3H),1.63(m,2H),2.10(m,8H),2.81(tr,J=5.7Hz,2H),3.17(m,2H),3.57(tr,J=5.7Hz,2H),3.99-4.05(m,4H),4.14(q,J=6.9Hz,2H),4.53(s,2H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.80(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,4H),7.58(brs,4H),7.91(dd,J=5.3,9.1Hz,1H),8.46(d,J=5.3Hz,1H),8.64(d,J=9.1Hz,1H),9.15(s,1H),9.93(s,1H)实施例964-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-二甲基氨基乙酰基哌啶-2-基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.39(tr,3H),1.40-2.09(m,10H),2.79(m,10H),3,49(m,2H),3.56(m,2H),3.65-4.45(m,8H),4.53(s,2H),5.28(m,1H),6.68(1H),6.79(1H),7.14(1H),7.58(brs,4H),9.65(brs,1H)实施例974-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-4-羧基哌啶-1-基〕-1-甲基吡啶鎓氯化物盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.15(tr,J=7.2Hz,3H),1.72(m,2H),2.17(m,2H),2.81(m,2H),3.40(m,2H),3.57(m,2H),3.89(s,3H),4.00-4.07(m,4H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),4.53(s,1H),6.68(1H),6.80(1H),7.13(1H),7.24(d,J=7.8Hz,2H),7.64(brs,4H),8.25(d,J=7.8Hz,2H)实施例984-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(4-脒基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.14(tr,J=6.9Hz,3H),1.69(m,2H),2.14(m,2H),2.81(m,2H),3.14(m,2H),3.56(m,2H),3.82(m,2H),4.05(s,2H),4.13(q,J=6.9Hz,2H),4.52(s,2H),6.69(1H),6.81(1H),7.07(d,J=9Hz,2H),7.1 3(1 H),7.56(brs,4H),7.75(d,J=9Hz,2H),8.71(brs,2H),8.97(brs,2H)实施例994-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.16(tr,J=7.0Hz,3H),1.71(m,2H),2.1 7(m,2H),2.44(m,6H),2.82(m,2H),3.56(m,2H),3.99(m,2H),4.09(s,2H),4.16(q,J=7.0Hz,2H),4.54(s,2H),6.70(1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.98(s,2H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.59(brs,4H),13.41(brs,1H)实施例1004-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.17(tr,J=7.0Hz,3H),1.73(m,2H),2.18(m,2H),2.47(s,3H),2.83(m,2H),3.37-3.57(m,4H),4.00-4.08(m,4H),4.16(q,J=7.0Hz,2H),4.54(s,2H),6.70(1H),6.82(1H),7.07-7.16(m,3H),7.58(brs,4H),8.13(1H),13.64(brs,1H)实施例1014-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯三盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.26-1.42(m,6H),2.07-2.40(m,8H),2.82-3.07(m,7H),3.50-3.70(m,5H),3.96(s,2H),4,16(q,2H),4.53(s,2H),6.71(1H),6.82(1H),7.14(1H),7.57(brs,4H)实施例1024-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)哌啶-4-羧酸三盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.25(tr,3H),2.00-2.45(m,10H),2.80-3.30)(m,10H),3.97(s,2H),4.56(s,2H),6.74(1H),6.84(1H),7.16(1H),7.64(brs,4H),10.76(brs,1H),11.34(brs,1H)实施例1037-〔2-(4-氰基哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.92(m,2H),2.11(m,2H),2.19(m,2H),2.82(m,2H),2.93(m,2H),3.58(m,2H),4.54(m,2H),5.11(s,2H),6.78(s,1H),6.85(d,J=6.3Hz,1H),7.16(d,J=6.3Hz,1H),7.59(brs,4H),9.26(brs,2H)实施例1044-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.19(tr,J=7.1Hz,3H),1.62(m,2H),2.05(m,2H),2.20(m,2H),2.82(m,2H),3.27(m,2H),3.58(m,2H),3.97(m,2H),4.06(m,2H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),4.55(s,2H),6.65(1H),6.76(1H),7.14(1H),7.19(d,J=7.6Hz,2H),7.60(brs,4H),8.22(d,J=7.6Hz,2H)实施例1054-(2-脒基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.74(m,2H),2.18(m,2H),2.82(m,2H),3.44(m,2H),3.59(m,2H),3.72(s,3H),4.04(m,2H),4.49(s,2H),6.69(s,1H),6.99(s,1H),7.21(2H),7.71(brs,4H),8.23(2H)实施例1064-(2-脒基-6-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.73(m,2H),2.08(s,3H),2.22(m,2H),2.78(m,2H),3.42(m,2H),3.58(m,2H),4.05(m,2H),4.53(s,2H),6.69(s,1H),6.99(s,1H),7.21(2H),7.71(brs,4H),8.23(2H)实施例1072-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲基苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.70(m,2H),2.00(m,2H),2.29(s,3H),3.52(m,2H),3.73(m,2H),4.56(m,1H),5.42(s,2H),5.69(s,2H),6.93(s,4H),7.17(d,2H),7.28-7.33(m,3H),7.71(s,2H),8.23(s,1H),8.77(brs,1H),9.12(brs,2H),9.31-9.32(m,3H)实施例1082-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-(3-氧代-3-哌啶基丙基)苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.30(m,4H),1.49(m,2H),1.70(m,2H),1.99(m,2H),2.27(s,3H),2.90(brtr,2H),3.21(brtr,2H),3.34(m,2H),3.53(m,2H),4.60(m,3H),5.47(s,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),8.23(s,1H),9.01(brs,2H),9.25(brs,1H),9.30(brs,2H)实施例109N-〔5-脒基-1-(3-苯基-2-丙烯基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基苯甲酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.61(m,2H),1.92(m,2H),2.25(s,3H),3.35-3.50(m,2H),3.60-3.83(m,2H),5.24(s,2H),5.41(s,2H),6.40-6.60(m,2H),6.82(2H),7.20-7.38(m,9H),7.73-7.76(m,3H),7.87(1H),8.24(s,1H),8.74(brs,1H),9.10(brs,2H),9.29(brs,3H)实施例110N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-〔1-〔氨基(苄亚胺基)甲基〕哌啶-4-基氧〕苯基〕氨基甲酰基苯甲酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.19(m,5H),1.43-1.75(m,7H),1.89(m,2H),3.32(m,2H),4.45(d,2H),4.52(m,1H),5.16(s,2H),5.32(s,2H),6.80(d,J=5.7Hz,2H),7.18(d,J=5.7Hz,2H),7.25-7.38(m,7H),7.70-7.78(m,6H),8.18(s,1H),8.41(m,1H),8.56(d,1H),9.11(brs,2H),9.32(brs,2H)实施例111N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基苯甲酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.21(m,5H),1.45-1.80(m,5H),5.18(s,2H),5.40(s,2H),6.98(m,4H),7.35-7.42(m,4H),7.75(s,2H),7.82(m,4H),8.20(s,1H),8.61(brd,1H),9.13(m,4H),9.32(brs,4H)实施例112N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-〔1-(N-乙基脒基)哌啶-4-基氧〕苯基〕氨基甲酰基苯甲酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.07-1.20(m,8H),1.42-1.75(m,7H),1.87(m,2H),3.15-3.35(m,4H),4.50(m,1H),5.20(s,2H),5.36(s,2H),6.80(2H),7.18(2H),7.39(2H),7.62-7.85(m,7H),8.18,8.20(1H),8.55,8.65(1H),9.09,9.19,9.32,9.38(4H)实施例1131-(环己基氨基甲酰基甲基)-2-〔4-甲氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲基〕苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.13-1.25(m,5H),1.53(m,1H),1.64-1.72(m,4H),1.82(m,2H),2.01(m,2H),3.49(m,1H),3.59-3.65(m,5H),3.75(m,2H),3.99(s,2H),5.06(s,2H),7.18(d,J=5.SHz,2H),7.66-7.72(m,2H),8.15(s,1H),8.21(d,J=5.5Hz,2H),8.30(1H),9.02(brs,2H),9.23(brs,2H),13.38(brs,1H)实施例1141-(环己基氨基甲酰基甲基)-2-〔4-甲氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酰基〕苯并咪唑-5-甲脒二盐酸盐
1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.06-1.30(m,5H),1.54(m,1H),1.70(m,4H),2.11(m,2H),2.25-2.33(m,2H),3.41-3.62(m,6H),3.95(m,2H),5.32(s,2H),7.23(2H),7.80(1H),7.89(1H),8.20-8.26(m,4H),9.18(brs,2H),9.34(brs,2H),9.55(brs,1H),13.46(brs,1H)实施例115(S)-N-〔5-脒基-1-〔(1-苯基乙基)氨基甲酰基甲基〕苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨磺酰基醋酸二盐酸盐1H-NMR(δppm,DMSO-d6)1.41(d,3H),1.70(m,2H),2.00(m,2H),2.28(s,3H),3.50(m,2H),3.72(m,2H),4.37(s,2H),4.66(m,1H),4.90(m,1H),5.19(brs,4H),6.95(2H),7.18-7.42(m,7H),7.71(s,2H), 8.12(s,1H),8.78(brs,1H),9.09(brs,2H),9.18(brd,1H),9.30-9.33(3H)
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8 〔实验例〕其次，对本发明化合物的生物活性进行试验。另外，使用(2S)-2-〔4-〔(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基氧〕苯基〕-3-〔7-脒基萘-2-基〕丙酸盐酸盐5水合物(比较例1)作为对照化合物，与本发明化合物进行比较。 采用合成基质的酶抑制试验(实验例1～2)实验例1抗第Ⅹa因子(FⅩa)活性的测定在含有0.2M氯化钠的0.1M tris(三羟甲基氨甲烷)缓冲液(pH8.4)(以下称为0.1M tris-0.2M NaCl缓冲液)中，将0.16U/ml浓度的人FⅩa〔Enzyme research Laboratories(USA)〕酶(40μl)和调制成各种的被测化合物40μl在37℃下培养10分钟，之后添加调制成0.8mM的合成基质S-2222(第一化学药品)40μl，在37℃下培养10分钟。加入60％醋酸40μl停止反应，测定405nm处的吸光度。采用BIO-RAD公司3550型进行测定。用溶剂代替被测化合物作为对照。以对照作为100％，以吸光度为对照的50％的药物浓度作为IC50值。结果如表9所示。实验例2抗第Ⅱa因子(FⅡa)活性的测定在0.1M tris-0.2M NaCl缓冲液(pH8.4)40μl中，将3.2U/ml浓度的人FⅡa(Sigma)酶40μl和调制成各种浓度的被测化合物40μl在37℃下培养10分钟，之后添加调制成0.8mM的合成基质S-2238(第一化学药品)40μl，在37℃下培养20分钟。加入60％醋酸40μl停止反应，测定405nm处的吸光度。采用BIO-RAD公司3550型进行测定。用溶剂代替被测化合物作为对照。以对照作为100％，以吸光度为对照的50％的药物浓度作为IC50值(μM)。结果如表9所示。
表9

实验例3凝血酶原时间(PT)的测定由小鼠、大鼠、猕猴、健康志愿者进行枸橼酸取血。在4℃下以2000G离心分离15分钟，得到各种动物的正常血浆。
在血浆45μl中加入含有各种浓度的被测化合物的蒸馏水5μl，以其作为试样。配制凝血酶试剂(Baxter公司生产)后，在37℃加热5分钟，之后在凝血酶试剂100μl中混入试样50μl，测定直到析出纤维蛋白的时间(PT)。计算出将药物未处理组的PT时间延长到2倍的药物浓度，以其作为CT2。结果如表10所示。
表10

静脉给药试验(实验例)4～5实验例4小鼠静脉给药试验将生理盐水溶解的被测化合物由静脉投给ICR小鼠(体重20～30g,4～6周龄)后，以血清中的人FⅩa抑制活性为指标，评价被测化合物的活性。
静脉给药10、30、60、120分钟后，用血细胞比容管由眼底取血，使用以9000G离心分离5分钟得到的血清进行测定。
人FⅩa抑制活性测定按照以下的方法进行。在0.1M tris-0.2MNaCl缓冲液(pH8.4)40μl中，将0.5U/ml浓度的人FⅩa〔Enzymeresearch Laboratories(USA)]酶40μl和血浆试样稀释4倍得到的物质40μl在37℃下培养10分钟，之后添加调制成0.8mM的合成基质S-2222(第一化学药品)40μl，在37℃下培养5分钟。加入60％醋酸40μl停止反应，测定405nm处的吸光度。采用BIO-RAD公司3550型进行测定。用事先取血得到的血清或血浆作为对照进行测定，计算出相对于对照的抑制率(％)作为人FⅩa抑制活性。结果如表11所示。
表11

实验例5猴静脉给药试验将生理盐水溶解的被测化合物由静脉投给猴(猕猴，体重3.5～4.5kg)后，以血浆中的人FⅩa抑制活性为指标，评价被测化合物的活性。
静脉给药10、30、60、120、180分钟后，经时由隐静脉取血，以2000G离心分离10分钟，得到枸橼酸血浆，用它进行测定。人FⅩa抑制活性测定按照与小鼠的场合相同的方法进行。结果如表12所示。
表12

口服给药试验(实验例6～7)实验例6小鼠口服给药试验将蒸馏水溶解的被测化合物给ICR小鼠(体重20～30g,4～6周龄)口服后，以血清中的人FⅩa抑制活性为指标，评价被测化合物的活性。
口服给药30、60、120、180分钟后，用血细胞比容管由眼底取血，使用以9000G离心分离5分钟得到的血清进行测定。人FⅩa抑制活性测定按照与静脉给药的场合相同的方法进行。结果如表13所示。
表13

实验例7猴口服给药试验将蒸馏水溶解的被测化合物给猴(猕猴，体重3.5～4.5kg)口服后，以血浆中的人FⅩa抑制活性为指标，评价被测化合物的活性。
口服给药30、60、120、240、480分钟后，经时由隐静脉取血，以2000G离心分离10分钟，得到枸橼酸血浆，用它进行测定。人FⅩa抑制活性测定按照与静脉给药的场合相同的方法进行。结果如表14所示。
表14

实验例8使用大鼠的凝血模型如果将凝血激酶(Sigma公司)由静脉投给大鼠，会促进凝固系统，造成血小板数减少，纤维蛋白降解产品(FDP)上升。因此，在投给凝血激酶10分钟前，由静脉投给被测化合物，考察其对于凝血激酶引起的血小板减少和FDP生成的抑制效果。将投给的凝血激酶浓度调节为相对于凝血激酶2份使用血浆1份在20秒内出现凝集的浓度，以1ml/kg用量给药。在10分钟后用血细胞数测定装置sysmexF-800(东亚医用电子)测定血小板数(PLT值)，在30分钟后血清用FDP胶乳试剂(帝国脏器)测定。结果如表15所示。另外，任一实施例中凝血激酶未处理组的PLT值均为(106±13)×104,FDP值均为0±0μg/ml。
表15(n=3)

(平均值±S.D.)工业实用性由上述实验例可知，本发明涉及的通式〔1〕所示化合物具有优良的凝血第Ⅹa因子抑制活性。因此，认为预防和/或治疗凝血或血栓引起的各种疾病是有效的，这些疾病即脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下出血等脑血管障碍，急性或慢性心肌梗塞、不稳定心绞痛、冠状动脉血栓等缺血性心脏病，肺梗塞、肺栓塞等肺血管障碍，末梢动脉栓塞、深部静脉血栓、弥漫性血管内凝血综合症、人工血管术后或人工瓣膜替换后的血栓形成、冠状动脉旁路术后的再闭塞或再狭窄、经皮经腔冠状动脉形成术(PTCA)或冠状动脉血栓溶解疗法(PTCR)等血管再开通疗法后的再闭塞或再狭窄，体外循环时的血栓形成等各种血管障碍，肾小球肾炎、肾病综合症、糖尿病性视网膜病、闭塞性动脉硬化、伯格氏病、肿瘤血栓、心房纤维性颤动伴有的血栓等。因此，期待成为对于这些疾病非常有用的治疗药。
本发明申请以在日本申请的平成10年专利申请第116233号和平成10年专利申请第237869号为基础，其内容也全部包括在本说明书中。
权利要求
1．通式〔Ⅰ〕表示的脒化合物或其盐或其前药， 〔式中，R表示下述基团 〔这里R4表示氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素原子，R5表示氢原子、氰基、羧基或低级烷氧基羰基，R6表示氢原子、环烷基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基(该芳烷氧基羰基也可以被卤素原子、硝基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代)、硝基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、芳基、杂芳基(该芳基或杂芳基也可以被选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硝基、氨基、酰氨基、脒基或羟基脒基的1～3个取代基取代)、5至7元环且至少含有1个氮原子的饱和杂环(该饱和杂环也可以被低级烷基、酰基、二低级烷基氨基低级烷酰基或亚胺酰基取代)或下述基团 (这里Ak表示低级烷基，Hal表示卤素原子)，X2表示氧原子、硫原子、-SO2-、-SO2NH-或单键，X3表示-(CH2)m-(这里，m表示0或1～3的整数)，X4表示-CO-、-C(=NH)-、-SO2-、-CONH-、-CSNH-、-SO2NH-、-(CH2)rCONH-、-(CH2)rCH(OH)-、 (这里r表示0或1～3的整数)或单键，X5表示碳原子数1～6的亚烷基、碳原子数2～6的亚烯基或单键，R7表示氢原子、低级烷基或 {这里，R9表示氧原子、硫原子、NH基、NR11〔这里R11表示低级烷基、芳烷基(该芳烷基也可以被选自卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、酰氧基的1～3个取代基取代)或羟基〕，R10表示低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基}，R8表示氢原子、低级烷基、环烷基(该环烷基也可以被低级烷基或羧基取代)、羧基、低级烷氧基羰基、芳基、杂芳基{该芳基或杂芳基也可以被选自卤素原子、低级烷基(该低级烷基也可以被卤素原子取代)、羟基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基的1～3个取代基取代}、芳烷基(该芳烷基也可以被选自卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、酰氧基的1～3个取代基取代)或5～7元环且至少含有一个氮原子的饱和杂环，Y1表示氧原子、-NH-、-CONH-、-NR12-<这里，R12表示低级烷基或-Y6-R13{这里R13表示氢原子、低级烷基或芳基(该低级烷基或芳基也可以被羧基、低级烷氧基羰基或芳烷氧基羰基取代)，Y6表示-CO-、-CO2-、-COCO2-、-SO2-、-SO2(CH2)r-或-(CH2)r-(这里r表示0或1～3的整数)}>或单键，Y2表示氧原子、硫原子或单键，Y3表示下述基团 (这里，s、t分别相同或不同，表示1～3的整数)或单键，Y4表示氧原子、-CO-、-CO2-、-SO2-、-CONH-、-CH=CH-或单键，Y5表示-(CH2)p-、-(CH2)p’-CHAk-(CH2)p”-、-(CH2)p’-CAkAk’-(CH2)p”-、 (这里Ak、Ak’分别相同或不同，表示低级烷基，p表示0或1～3的整数，p’、p”分别相同或不同表示0或1～2的整数)或单键，环A表示下述基团 {这里，R14表示羧基、低级烷氧基羰基或芳烷氧基羰基(该芳烷氧基羰基也可以被卤素原子、硝基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代)}，j表示1或2,k表示0或1,m、n分别相同或不同，表示0或1～3的整数〕，R1、R2、R3相同或不同，表示氢原子、羟基、低级烷基或芳基〕。
2．如权利要求1所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 或 (R4、R5、R6、X2、X3、X4、X5、j、k分别表示与上述相同的含义)。
3．如权利要求2所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 (R4、R5、R6、X2、X3、X4、X5、j、k分别表示与上述相同的含义)。
4．如权利要求3所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 (R4、R5、R6、X2、X3、X4、X5、j、k分别表示与上述相同的含义)。
5．如权利要求4所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中X3为-(CH2)m-(m表示与上述相同的含义)，X4为下述基团 j为1。
6．如权利要求5所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R6为氢原子、X2为氧原子、X5为单键。
7．如权利要求1所述的脒化合物或其盐或其前药，通式〔Ⅰ〕中R为下述基团 (R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、环A、m、n分别表示与上述相同的含义)。
8．如权利要求7所述的脒化合物或其盐或其前药，在上述通式〔Ⅰ〕中，环A为下述基团，
9．如权利要求1所述的化合物或其盐或其前药，其选自下述化合物7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-甲基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺肟、N-苯基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔N-〔5-脒基-1-(1-苯基乙基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基〕苯甲酸、4-〔N-〔5-脒基-1-(4-苯甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基〕苯甲酸、2-〔4-(吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒、2-〔4-(1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基氧)苯氧基甲基〕-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲脒、7-〔1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰基甘氨酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸N-甲酰胺、7-(1-乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-苯甲磺酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-萘基磺酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-苯基亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕乙酰胺、N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕苯甲酰胺、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕-2-丙酸乙酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸甲酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸、6-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔2-〔4-氰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、1-〔2-(苯并噻唑-2-基)-2-氧代乙基〕-2-苯氧基甲基苯并咪唑-5-甲脒、反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-脒基苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸、反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-(N-甲基脒基)苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸、反式-4-〔2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-5-〔氨基(羟亚氨基)甲基〕苯并咪唑-1-基乙酰胺基甲基〕环己烷羧酸、2-〔4-(哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-甲脒、2-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯氧基甲基〕-1-苯甲酰甲基苯并咪唑-5-甲脒、2-〔2-〔4-乙氧基羰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒、4-〔2-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基〕乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、1-(环己基氨基甲酰基甲基)-2-〔N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕-N-乙草酰基氨基甲基〕苯并咪唑-5-甲脒、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕氨基草酸、2-〔N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-乙氧基羰基甲基氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基苯甲酸、2-〔N-〔4-(1-脒基哌啶-4-基氧)苯基〕-N-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基甲基〕-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-5-甲脒、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-脒基哌啶-4-基氧)苯基〕氨基甲酰基苯甲酸、N-〔5-脒基-1-(环己基氨基甲酰基甲基)苯并咪唑-2-基甲基〕-N-〔4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧)苯基〕氨磺酰基乙酸、7-〔1-(吡啶-4-基乙酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(3-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-羟基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-4-基甲基〕吲哚-1-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸苯甲酯、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-甲酰胺、7-〔1-(吲哚-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酰胺、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰氨基乙酸、7-〔1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-硝基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-亚氨代己酰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-丁基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-环己基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-(2-硝基苯基)-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-硫代甲酰胺、7-〔1-(苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕丙酸乙酯、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕丙酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-氨基吡啶-5-基羰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(咪唑-4-基乙酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(哌啶-4-基氨磺酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-二甲基氨基乙酰基哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-二甲基氨基乙酰基哌啶-2-基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-4-羧基哌啶-1-基〕-1-甲基吡啶鎓氯化物、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(4-脒基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)哌啶-4-羧酸、7-〔2-(4-氰基哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、以及4-(2-脒基-6-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸。
10.如权利要求3所述的化合物或其盐或其前药,选自7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-甲基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺肟、N-苯基-7-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、7-〔1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-羟基-2-苯乙基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰基甘氨酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸N-甲酰胺、7-(1-乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-苯甲磺酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-萘基磺酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-苯基亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕乙酰胺、N-〔2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-5-基〕苯甲酰胺、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕-2-丙酸乙酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸甲酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-羧酸、6-〔1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔2-〔4-氰基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〕乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂-8-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硫)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基磺酰基氨基甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、7-〔1-(吡啶-4-基乙酰基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(3-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-羟基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、2-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-4-基甲基〕吲哚-1-羧酸甲酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸苯甲酯、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-甲酰胺、7-〔1-(吲哚-2-基甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酸、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-乙酰胺、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基乙酰氨基乙酸、7-〔1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-硝基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-〔1-(2-氨基苯甲基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、7-(1-亚氨代己酰基哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、N-苯甲基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-丁基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-环己基-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-磺酰胺、N-(2-硝基苯基)-4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-硫代甲酰胺、7-〔1-(苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基甲氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕丙酸乙酯、3-〔4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)哌啶-1-基〕吡啶-3-基〕丙酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-氨基吡啶-5-基羰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(咪唑-4-基乙酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(哌啶-4-基氨磺酰基)哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-二甲基氨基乙酰基哌啶-4-羧酸、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-二甲基氨基乙酰基哌啶-2-基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-〔4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-4-羧基哌啶-1-基〕-1-甲基吡啶鎓氯化物、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(4-脒基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)哌啶-4-羧酸、7-〔2-(4-氰基哌啶-4-基)乙氧基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲脒、4-〔2-(2-脒基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧)乙基〕-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯、4-(2-脒基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、以及4-(2-脒基-6-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧甲基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸。
11．药物组合物，含有权利要求1至10中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药以及制药上允许的添加剂。
12．凝血抑制剂，其特征在于含有权利要求1至10中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药作为有效成分。
13．第Ⅹa因子抑制剂，其特征在于含有权利要求1至10中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药作为有效成分。
14．凝血或血栓引起的疾病的预防治疗药，其特征在于含有权利要求1至10中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药作为有效成分。
15．抑制凝血的方法，其特征在于包括投给权利要求1至10中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药。
16．抑制第Ⅹa因子的方法，其特征在于包括投给权利要求1至10中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药。
17．凝血或血栓引起的疾病的预防治疗方法，其特征在于包括投给权利要求1至10中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药。
18．权利要求1至10中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药在制备凝血抑制剂中的用途。
19．权利要求1至10中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药在制备第Ⅹa因子抑制剂中的用途。
20．权利要求1至10中任意一项所述的脒化合物或其盐或其前药在制备凝血或血栓引起的疾病的预防治疗药中的用途。
21．商业用药包，包括权利要求12所述的凝血抑制剂以及涉及该凝血抑制剂的记载物，记载着该凝血抑制剂可以用于或应当用于抑制凝血。
22．商业用药包，包括权利要求13所述的第Ⅹa因子抑制剂以及涉及该第Ⅹa因子抑制剂的记载物，记载着该第Ⅹa因子抑制剂可以用于或应当用于抑制第Ⅹa因子。
23．商业用药包，包括权利要求14所述的预防治疗药以及涉及该预防治疗药的记载物，记载着该预防治疗药可以用于或应当用于预防或治疗凝血或血栓引起的疾病。
全文摘要
本发明涉及通式[Ⅰ]表示的脒化合物或其盐或其前药。[式中,R(式中,各定义如说明书的记载)]。本发明化合物或其盐或其前药作为第Xa因子抑制剂、凝血抑制剂是有用的,另外对于预防和/或治疗凝血或血栓引起的疾病也是有用的。
文档编号C07D417/06GK1305470SQ99807234
公开日2001年7月25日 申请日期1999年4月9日 优先权日1998年4月10日
发明者加藤晋, 横田克行, 林三树夫 申请人:日本烟草产业株式会社