专利名称：用作mrs抑制剂和杀菌剂的喹诺酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及为甲硫氨酰t-RNA合成酶(MRS)抑制剂的新的2-(NH-或O-取代的)喹诺酮化合物，制备它们的方法和它们作为抗菌剂在治疗中的用途。
t-RNA合成酶与蛋白质生物合成有关，因此预料到抑制该酶可导致细胞生长停止。因此，例如，从生物荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)产生的化合物莫匹罗星是一种抗菌剂并在由SmithKlineBeecham销售的产品Bactroban(莫匹罗星)中用作活性成分。莫匹罗星已被证明是异亮氨酰t-RNA合成酶的抑制剂。每种t-RNA合成酶代表用于药物发现的独立的靶目标。当t-RNA合成酶抑制剂可能用作抗菌剂时，对细菌细胞比对哺乳动物细胞更具有选择性的t-RNA合成酶抑制剂具有重大的治疗意义。
最近已测出在生物例如金黄色葡萄球菌(Staphylococci aureus)中t-RNA合成酶基因的序列，参照例如欧洲专利申请第97300317.1号(SmithKline Beecham，S aureus MRS)，因此有助于鉴定抑制剂的过程。
不同类型的2-氨基喹诺酮化合物以前已有描述，例如WO96/060884(作为抗心律失常药)和EP0143630以及US4005205(作为H-2组胺受体拮抗剂)。
现在我们发现一类新的2-(NH-或O-取代的)喹诺酮化合物，它们是甲硫氨酰基t-RNA合成酶的有效抑制剂。因此，本发明提供式(I)化合物和其盐，优选其药学上可接受的盐 其中R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R2是氢、C(1-6)烷基、芳基C(1-4)烷基、芳基C(2-4)链烯基或C(1-6)烷基羰基；R3选自卤代、氰基、羟基、(C1-6)烷基(由卤代、羟基、氨基、一氟至全氟(C1-3)烷基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基任选取代)、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷氧基、氨基、一-或二-(C1-6)烷基氨基、酰胺基、羧基、(C1-6)烷氧基羰基、羧基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基、氨磺酰基、一-和二-(C1-6)烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、一-和二-(C1-6)烷基氨基甲酰基和杂环基；m是0或1-3的整数；X是CHR4(其中R4是氢、C(1-6)烷基或芳基)、C(2-4)亚烷基、C(3-4)亚链烯基或CO；Y是在直链中有2-6个亚甲基的连接基团，其中一个或多个亚甲基可具有一个或多个C(1-6)烷基、C(1-6)烷氧基或C(1-6)亚烷基取代基和其中链1，2-或1，3-碳原子可由C(2-3)亚烷基或C3亚链烯基桥连接；R1和X或R1和R2可由多亚甲基链连接形成5-7元环，由C(1-6)烷基任选取代；X和R2、X和Y或Y和R2可由多亚甲基链连接形成4-7元环，由C(1-6)烷基任选取代；Z是NH或O。
式(I)化合物是金黄色葡萄球菌甲硫氨酰tRNA合成酶抑制剂。
当R1为芳基时，其代表性实例包括苯基和萘基，其中每个可由多至四个取代基任选取代。这些取代基的代表性实例包括C(1-6)烷基、C(1-6)烷氧基、卤代、氰基、氨基、氨磺酰基、苯基羰基、芳基和苄氧基。优选所述苯基或萘基由两个或三个亲脂性的取代基例如氯代、溴代、碘代、甲基、乙氧基、烯丙氧基、苯乙氧基或三氟代甲基取代。
当R1为杂芳基时的代表性实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基和吲哚基，其中每个可由多至三个取代基任选取代。优选所述杂芳基环由两个或三个亲脂性的取代基例如氯代、溴代、碘代、甲基、乙氧基或三氟代甲基取代。这些取代基的代表性实例包括卤代。
对于R1的芳基和杂芳基的优选实例包括苯基、吡咯基和吲哚基。
R2的代表性实例包括氢、异-丙基、乙酰基和任选取代的苄基。在另外的代表性实例中，R2和X可连接形成氮杂环丁烷环或R2和Y可连接形成哌啶环。优选R2是氢。
R3的代表性实例包括Cl、Br、Me、MeO。
X的代表性实例包括由甲基或苯基任选取代的CH2、C2H4、CH2CHCH和CO。在另外的代表性实例中，X通过任选取代的多亚甲基链连接到芳基R1基团(例如任选取代的苯基)的邻位上，形成5-7元环，以至R1X形成稠合到苯基上的环戊基、环己基或环庚基环。X也可连接到杂芳基R1基团(例如任选取代的噻吩基或吲哚基)的邻位。优选X是CH2或R1X是稠合到芳基或杂芳基环上的C(5-7)环烷基环。
优选在Y中，当在亚烷基链中的1，2-或1，3-碳原子由C(2-3)-桥连接时，它们与该链的碳原子一起形成1，2-环丁基、1，2-环戊基或1，3-环己基基团。Y的代表性实例包括(CH2)n其中n是2、3、4和5，CH2C(Me)2CH2、1，2-环丁基甲基、1，2-环戊基甲基、1，2-环戊烯基甲基和顺式-1，3-环己基。优选Y是(CH2)3或1，2-环戊基甲基。
优选Z是NH。
一亚类的式(I)化合物是那些其中R1是苯基的化合物，即式(IA)化合物 其中R2、R3、m、Y和Z如上文所定义；R5是氢或R5和R6形成C(2-3)亚烷基桥，其可被(C1-6)烷基任选取代；R7选自卤代、氰基、羟基、(C1-6)烷基(由卤代、羟基、氨基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基任选取代)、一氟至全氟代(C1-3)烷基、(C3-7)环烷基、C(1-6)烷氧基、芳基C(1-6)烷氧基、氨基、一-或二-(C1-6)烷基氨基、酰胺基、羧基、(C1-6)烷氧基羰基、羧基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基、氨磺酰基、一-和二-(C1-6)烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、一-和二-(C1-6)烷基氨基甲酰基和杂环基；和n是0、1、2或3。
所述R5/R6桥的代表性实例包括-(CH2)2-、-(CH2)3-和-CH(CH3)CH2-。
R7的代表性基团包括卤代，例如氯代、溴代、碘代和(C1-6)烷基，例如甲基。
另一亚类的式(I)化合物是那些其中R1是吲哚或吡咯的化合物，即式(IB)和(IC)化合物 其中R2、R3、m、Y和Z如上文所定义和R8、R9、R10和P如上文分别对R5、R6、R7和n所定义。
优选在式(IB)和(IC)化合物中，R2是氢，Y是(CH2)3和Z是NH。优选R8和R9一起形成(CH2)3桥或，更优选各自是氢。
盐可由无机和有机酸形成。形成式(I)化合物的药学上可接受的盐的合适的无机和有机酸的代表性实例包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸。乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、P-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
这里使用的术语“烷基”和类似术语例如“烷氧基”包括所有直链和支链异构体。其代表性实例包括甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、n-戊基和n-己基。
对于烷基的优选的取代基除了另外定义外包括例如卤素、氰基、叠氮基、硝基、羧基、(C1-6)烷氧羰基、氨基甲酰基、一-或二-(C1-6)烷基氨基甲酰基、磺基、氨磺酰基、一-或二-(1-6)烷基氨磺酰基、氨基、一-或二-(C1-6)烷基氨基、酰胺基、脲基、(C1-6)烷氧基羰基氨基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基氨基、芳基、杂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、酰氧基、氧代、酰基、2-噻吩基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基、羟基亚氨基、(C1-6)烷氧基亚氨基、肼基、亚肼基、苯基异羟肟酰基(benzohydroximoyl)、胍基、脒基和亚氨基烷基氨基。
这里所用术语“烷基”，除了另外定义外，包括苯基或萘基，由多至五个，优选多至三个取代基任选取代。
当被取代时，芳基可具有多至三个取代基。对于芳基的优选取代基，除了另外定义外，包括例如卤素、氰基、(C1-6)烷基、一氟至全氟代(C1-3)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C1-6)烷氧基、(C2-6)链烯氧基、芳基C(1-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷基、羟基、氨基、一-或二-(C1-6)烷基氨基、酰胺基、硝基、羧基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)链烯氧基羰基、(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基羰基氧基、羧基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基、氨磺酰基、一-和二-(C1-6)-烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、一-和二-(C1-6)烷基氨基甲酰基和杂环基。
这里所用术语“杂芳基”包括在环中含有多至四个选自氧、氮和硫的杂原子的单一或稠合的环，并由多至三个取代基任选取代。优选的杂芳基环包括4-7、优选5-6个环原子。稠合的杂芳环系可包括碳环和需要至少包括一个杂环。
这里所用术语“杂环基”包括芳族的和非-芳族的、在环中包含多至四个选自氧、氮和硫的杂原子的单一或稠合的环，并由多至三个取代基任选取代。该杂环合适包括4-7个、优选5-6个环原子。稠合的杂环系可包括碳环和需要至少包括一个杂环。
当被取代时，杂芳基或杂环基可具有多至三个取代基。优选这些取代基包括前面对于芳基所提到的那些取代基以及氧代基。
这里所用术语“卤素”和“卤代”包括分别为氟、氯、溴和碘以及氟代、氯代、溴代和碘代。
适合以基本纯的形式提供根据本发明的化合物，例如至少50％的纯度，合适至少60％的纯度，最好至少75％的纯度，优选至少85％的纯度，更优选至少95％的纯度，尤其至少98％的纯度，所有的百分比以重量/重量计算。不纯的或纯度较低形式的根据本发明的化合物例如可以用于制备适合药学上使用的更纯形式的同样的化合物或有关的化合物(例如相应的衍生物)。
优选的式(I)化合物包括2-[3-(3，5-二碘代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2-苄氧基-3，5-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3-溴代-5-碘代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2，3，5-三氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮-二盐酸盐；2-[3-(3，5-二溴代-2-乙氧基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐；2-[3-(5，7-二氯代-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2-叔-丁氧基羰基甲氧基-3，5-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1喹啉-4-酮；2-[3-(3，5-二氯代-2-苯乙氧基苄基氨基)丙基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-{[(1R，2S)-2-(3，5-二溴代苄基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-{[(1R，2S)-2-(3，5-二溴代-2-乙氧基苄基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(4，6-二氯代吲哚-2-基甲基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；和2-[3-(2-氨基-3，5-二溴代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮。
式(I)化合物可通过下列反应容易地制备，使式(II)化合物 其中R2、R3、m、Y和Z如上文所定义；(a)对于其中X是CH2、C(2-4)亚烷基或C(3-4)亚链烯基的式(I)化合物而言，在还原烷基化的条件下，与式(III)的醛反应R1X1CHO (III)其中R1如上文所定义，X1是一个键，当X是CH2、C(2-3)亚烷基时，当X是C(3-4)亚烷基或C(2-3)亚链烯基时，当X是C(3-4)亚链烯基时；(b)对于其中X是由C(1-6)烷基或芳基取代的CH2，或其中R1和X由多亚甲基链连接的式(I)化合物而言，在还原烷基化的条件下与式(IV)的酮反应R1R4CO(IV)其中R1如上文所定义和R4是C(1-6)烷基或芳基，或其中R1和R4由多亚甲基链连接；或者(c)对于其中X是CO的式(I)化合物而言，在酰化条件下与式(V)的酸或其活化的衍生物例如(混合的)酸酐反应R1COOH (V)其中R1如上文所定义。
合适的还原烷基化条件为本领域众所周知的并包括例如使用在溶剂体系例如DMF/乙酸中的三乙酰氧基硼氢化钠或在甲醇/乙酸中的氰基硼氢化钠。用醛的还原烷基化一般在室温下进行1-16小时。用酮的还原烷基化一般在回流的甲醇中进行16-40小时。
合适的酰基化条件为本领域众所周知的并包括使用在溶剂体系例如DMF中的与二-酰亚胺和1-羟基-7-氮杂苯并三唑结合的酸。
式(II)代合物或其活性衍生物，可由容易得到的2-取代的喹诺酮，例如式(VI)化合物制备 其中R3如上文所定义；R11是离去基团如卤代，例如氯代；和R12是C(1-6)烷基，例如甲基或乙基，或芳基C(1-4)烷基基团；通过在亲核置换的条件下，用式(VII)化合物HNR2YZH(VII)其中R2、Y和Z如上文所定义；置换R11，形成中间体，然后将所述中间体经酸水解转化为式(II)化合物。
合适的条件为本领域众所周知的并包括使用大量过量的式(VII)化合物以便促使该反应完成并在60-130℃下加热。在某些情况下加入碱是有利的，例如叔碱如N，N-二(环己基)乙胺。酸水解可用回流的浓盐酸进行(其中R12是甲基)或在室温下用三氟乙酸进行(其中R6是4-甲氧基苄基)。
式(II)化合物[其中Z＝NH]也可以如下制备通过使式(VIII)的醇R13R14NYOH (VIII)其中Y如上文所定义和R13和R14是氨基保护基团；与式(IX)化合物 其中R3和R12如上文所定义；R15是烷氧基羰基例如2，2，2-三氯代乙氧基羰基；在Mitsunobu条件下，例如使用三丁基膦和1，1’-偶氮二哌啶二羧酸盐一起反应；形成中间体，然后在需要时，通过除去R13和R14，然后经酸水解将该中间体转化为式(II)化合物。
合适的氨基保护基是本领域众所周知的，该保护基可在常规条件下除去并不破坏分子的剩余部分。保护氨基的方法的综合的论述和裂解得到的保护的衍生物的方法在例如“Protective Groups in OrganicChemistry”(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，NewYork，第二版，1991)中给出。特别合适的氨基保护基包括苄基、烷氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基。
式(IX)化合物可通过使式(X)化合物 其中R3和R12如上文所定义；与烷氧基羰基化合物，例如2，2，2-三氯代乙氧基羰基氯化物，在叔胺碱的存在下一起反应制备。
式(I)化合物也可通过使式(XI)化合物R1XNR2YZH (XI)其中R1、R2、Y和Z如上文所定义；与式(V)化合物在亲核置换的条件下一起反应，随后经酸水解制备。当Z＝O时，可与碱例如氢化钠形成用于亲核置换反应的阴离子。
式(I)化合物也可通过使式(XII)化合物(R1X)R2NH (XII)其中R1、R2和X如上文所定义；与式(XIII)化合物 其中R3、R12、Y和Z如上文所定义；在如以上所述的还原胺化条件下一起反应，随后经酸水解制备。
式(XIII)化合物可通过式(XIV)化合物的温和酸水解制备 其中R3、R12、Y和Z如上文所定义和R16是C(1-6)烷基。
式(XIV)化合物可通过使式(XV)化合物(R16O)2CHYZH (XV)其中R16、Y和Z如上文所定义；与式(VI)化合物在亲核置换条件下一起反应制备。
在关于式(VI)化合物描述的亲核置换反应中，式(VI)化合物可由式(XVI)化合物置换 其中R3和R11如上文所定义；在此例中不需要最后的酸水解。
式(I)化合物，其中R2不是氢，可容易地从相应的式(I)化合物，其中R2是氢，通过常规的酰化或还原烷基化反应获得。
式(I)化合物的药学上可接受的盐通过本领域已知方法用合适的有机或无机酸形成。例如，所述碱与合适的无机或有机酸在与水混溶的溶剂如乙醇中反应，经除去溶剂分离盐或在与水不混溶的溶剂(当酸溶解在其中时)，例如乙醚或氯仿中反应，所需的盐直接地分离或经除去溶剂分离。
本发明化合物显示抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，包括嗜血菌属(Haemophilus)例如流感嗜血菌(H.influenzae Q1)；莫拉氏菌属(Moraxella)例如粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis 1502)；链球菌属(Streptococci)例如酿脓链球菌(S.pyogenes CN10)和肺炎链球菌(S.pneumoniae R6)；葡萄球菌属(Staphylococci)例如金黄色葡萄球菌(S.aureus Oxford)；埃希氏菌属(Escherichia)例如大肠埃希氏菌(E.ColiDC0)和肠球菌属(Enterococci)例如粪肠球菌(Ent.Faecelis I)的活性。另外，本发明化合物显示抗葡萄球菌属微生物，例如金黄色葡萄球菌和葡萄球菌的凝固酶阴性菌株例如表皮葡萄球菌(S.epidermidis)的活性，该菌属对其它抗菌剂，例如β-内酰胺抗生素，例如甲氧苯青霉素、大环内酯、氨基糖甙和林肯酰胺具有抗性(包括复合抗性)。因此，本发明化合物用于治疗MRSA、MRCNS和MRSE。本发明化合物也显示抗粪肠球菌(E.faecalis)的菌株包括万古霉素抗性菌株的活性，因此用于治疗与VRE菌有关的感染。另外，本发明化合物用于治疗对莫匹罗星有抗性的葡萄球菌属的菌。
可治疗的细菌性感染包括人呼吸道感染、耳炎、脑膜炎、心内膜炎、皮肤和软组织感染，牛乳腺炎以及动物如猪和牛的呼吸道感染。因此，另一方面，本发明提供治疗人类或非人类动物细菌感染的方法，该方法包括给予需要此治疗的人类或非人类动物治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物。
本发明提供包含与药学上可接受的载体或赋形剂一起的式(I)化合物的药用组合物。
本发明也提供治疗动物尤其人类和家养哺乳动物的细菌性感染的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人式(I)化合物或根据本发明的组合物。
另外，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗细菌性感染的药物组合物中的用途。
根据本发明的化合物和组合物，可以任何方便用于人或兽医疗中的方式，通过与其它抗生素相似的方法配制。
可配制根据本发明的化合物和组合物以便用于任何途径例如口服、局部或肠胃外给药。所述组合物可以配制成例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖锭、乳膏、糖浆或液体制剂例如溶液或悬浮液形式，可配制该液体制剂以便用于口服或以无菌形式经注射或输注用于肠胃外给药。
用于口服的片剂和胶囊剂可以是单位剂型，可含有常规的赋形剂包括例如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖、蔗糖、玉米-淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；片剂润滑剂例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂例如马铃薯淀粉和药学上可接受的润湿剂，例如月桂基硫酸钠。片剂可根据在标准的药物实践中已知的方法包衣。
口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，或可以干燥产品存在，以便使用前用水或其它合适的溶媒重新复制。这样的液体制剂可含有常规的添加剂包括例如悬浮剂如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的可食用脂肪；乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；无水的溶媒(可包括可食用的油)例如杏仁油、油酯(例如甘油)、丙二醇或乙醇；防腐剂例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；及如果需要，常规的调味剂和着色剂。
根据本发明的、用于局部给药的组合物可以是例如软膏、乳膏、洗剂、眼膏、滴眼剂、滴耳剂、浸透的敷料和气雾剂形式，可含有合适的常规添加剂包括例如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂和用于软膏和乳膏中的润肤剂。这些局部的制剂也可含有相容性的常规载体，例如乳膏或软膏基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这些载体可构成制剂重量的约1％到约98％(重量)，更常见它们构成制剂重量高至约80％(重量)。
根据本发明的组合物可配制成栓剂，该栓剂可含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
用于肠胃外给药的根据本发明的组合物可方便地是液体单位剂型，该剂型可利用本发明化合物和无菌的溶媒(优选水)制备。根据所用溶媒和使用的浓度，所述化合物可悬浮或溶于溶媒中。在制备溶液剂中，可将该化合物溶于注射用水中，无菌过滤，然后灌入合适的管形瓶或安瓿中，然后将其密封。优选常规的添加剂包括例如可溶于溶媒媒中的局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。为了加强溶液的稳定性，所述组合物在灌入管形瓶中后冷冻，在真空下除去水，然后将所得的干燥冻干粉剂密封在管形瓶中，可提供附带注射水的管形瓶以便在使用前复制成液体。以基本同样的方式制备肠胃外的悬浮剂，只是将该化合物悬浮在而不是溶于溶媒中，并且不能通过过滤灭菌。悬浮在无菌溶媒中以前，所述化合物可通过曝露在环氧乙烷中代替消毒。优选在这些悬浮剂中包括表面活性剂或润湿剂以促使化合物均匀分布。
根据本发明的化合物或组合物可以抗菌有效量给予病人。
根据本发明的组合物合适地含有0.1-60％(重量)、优选10-60％(重量)的根据本发明的化合物(根据组合物的总重量)，这取决于服用的方法。
给予病人的根据本发明的化合物的合适日剂量为1.0-50mg/kg体重。对于成人(大约70kg体重)而言，可每天给予50-3000mg，例如约1500mg的根据本发明的化合物。对于成人而言，合适的剂量是每日5-20mg/kg。然而，根据正常的临床实践可使用较高或较低的剂量。
当根据本发明的组合物为单位剂型时，每一单位剂量可适当地包含25-1000mg、优选50-500mg的根据本发明化合物。
以下实施例说明本发明。
b)2-(3-氨基丙-1-基氨基)-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐向1a化合物(453mg，1.85mmol)中加入浓氢盐酸(20ml)。在氩气氛下，将该混合物回流24小时。在真空下除去过量的盐酸得到标题化合物，为浅黄色固体(547mg，100％)；δH(CD3OD)2.00-2.15(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.55-3.65(2H，m)，6.31(1H，s)，7.39(1H，t)，7.67(1H，t)，7.75-7.90(1H，m)，7.98(1H，d)；MS(APCI+)218(100％，MH+)，219(38)。
c)2-[3-(3-喹啉基甲基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于DMF/HOAc(1∶1，0.2ml)中的1b化合物(0.03g，0.104mmol)中加入NaOAc(0.017g，0.208mmol)和喹啉-3-甲醛(0.016g，0.104mmol)。在氩气氛下，将该混合物搅拌40分钟然后加入Na(AcO)3BH(0.024g，0.11mmol)。将该反应物搅拌2小时并在减压下蒸发至低容积。将残余物分配在EtOAc和1M NaOH之间，干燥有机层(MgSO4)并在减压下蒸发浓缩。该粗制产物经硅胶层析纯化，用2.5-10％(9∶1MeOH/20M NH3)的CH2Cl2的溶液洗脱，得到标题化合物，分离为浅黄色泡沫状物(0.016g，43％)。δH(甲醇-D4)8.9(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，8.3(1H，bs，Ar-H)，8.1-7.2(8H，m，ArH)，5.65(1H，s，3-H)，3.4(2H，t，J＝6.8Hz，2’-H)，2.8(2H，t，J＝6.9Hz，4’-H)，1.9(2H，m，3’-H)。MS(ES+)359(100％，MH+)，201(62％)。
实施例2 2-[3-(2-萘基甲基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于DMF/HOAc(1∶1，0.2ml)中的1b化合物(0.039g，0.135mmol)中加入NaOAc(0.022g，0.27mmol)和萘-2-甲醛(0.022g，0.14mmol)。在氩气氛下，将该混合物搅拌75分钟然后加入Na(AcO)3BH(0.033g，0.156mmol)。将该反应物搅拌2小时并在减压下蒸发蒸发至低容积。将该残余物分配在EtOAc和1M NaOH之间，干燥有机层(MgSO4)并在减压下蒸发浓缩。该残余物经硅胶层析纯化，用2-8％(9∶1MeOH/20M NH3)的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物，分离为浅粉色泡沫状物(0.030g，61％)。δH(甲醇-D4)8.0(1H，d，J＝7.7Hz，5-H)，7.8-7.1(10H，m，ArH)，5.6(1H，s，3-H)，3.9(2H，s，6’-H)，3.3(2H，t，J＝6.6Hz，2’-H)，2.7(2H，t，J＝7.0Hz，4’-H)，1.8(2H，m，3’-H)。MS(ES+)358(100％，MH+)，201(66％)。
实施例3 2-[3-(2-萘基甲基(乙酰基)氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于THF(0.5ml)中的化合物2(0.012g，0.034mmol)中加入吡啶(0.004ml，0.05mmol)和乙酸酐(0.0045ml，0.044mmol)。在氩气氛下，将该混合物搅拌30分钟然后加入EtOAc(10ml)并用1％的柠檬酸水溶液(2ml)和饱和的盐水(2ml)洗涤该溶液，经(MgSO4)干燥并在减压下蒸发浓缩。将该残余物经硅胶层析纯化，用2-8％(9∶1MeOH/20M NH3)的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物，分离为无色泡沫状物(0.006g，44％)。δH(甲醇-D4)7.95(1H，d，J＝8.1Hz，5-H)，7.8-7.1(10H，m，ArH)，5.5(1H，s，3-H)，4.71，4.68(2H，2xs，6’-H，旋转异构体)，3.4(2H，m，4’-H)，3.3(2H，m，2’-H)，2.15，2.13(3H，2xs，乙酰基，旋转异构体)，1.8(2H，m，3’-H)。MS(CI+)400(100％，MH+)。实施例4 2-[3-(2-三氟代甲基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)溶于MeOH/HOAc中的0.125M 2-(3-氨基丙-1-基氨基)-1H-喹啉-4-酮向溶于MeOH(1.58ml)中的1b化合物(0.14g，0.48mmol)中加入HOAc(0.096ml)和NaOMe(0.5M容于MeOH中，1.9ml，0.95mmol)。
b)2-[3-(2-三氟代甲基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(0.8ml，0.1mmol)中加入溶于MeOH(0.4ml)中的2-三氟代甲基苯甲醛(0.0157g，0.09mmol)。在氩气氛下搅拌10分钟后，加入溶于MeOH(0.4ml)中的NaCNBH3(9.5mg，0.15mmol)并将反应物搅拌2小时。将该反应混合物加到Varian Bond Elute 500mg/2.8ml的SCX柱(下文为SCX柱)上，该柱用MeOH(4ml)冲洗。然后用溶于MeOH中的4ml 0.2M NH3洗脱该柱，蒸发该洗脱液至干燥得到标题化合物，分离为粉色泡沫状物(0.020g，59％)。δH(甲醇-D4)8.0(1H，d，J＝8.0Hz，5-H)，7.2-7.8(7H，m，Ar-H)，5.7(1H，s，3-H)，4.0(2H，s，6’-H)，3.5(2H，t，J＝6.7Hz，2’-H)，2.8(2H，t，J＝6.9Hz，4’-H)，1.9(2H，m，3’-H)。MS(ES+)376(45％，MH+)，201(100％)。
实施例5 2-[3-(4-氯代-3-氨磺酰苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(0.8ml，0.1mmol)中加入4-氯代-3-氨磺酰苯甲醛(0.02g，0.09mmol)(Loynes，J.M.等，J.Med.Chem.1965，691-694)。在氩气氛下搅拌1小时后，加入溶于MeOH(0.4ml)中的NaCNBH3(9.5mg，0.15mmol)并将反应物搅拌16小时。将该反应混合物加到SCX柱中，该柱用MeOH(4ml)冲洗。然后用溶于MeOH中的4ml0.2M NH3洗脱该柱，蒸发该洗脱液至干燥得到标题化合物，分离为粉色泡沫状物(0.032g，84％)。δH(甲醇-D4)8.0(2H，m)，7.5(3H，m)，7.j(1H，d，J＝8.2Hz)，7.2(1H，t，J＝7.5Hz)，5.6(1H，s)，3.8(2H，s)，3.3(2H，m)，2.7(2H，t，J＝6.9Hz)，1.8(2H，m，3’-H)。MS(ES+)421，423(100，41％，MH+)，201(88％)。
实施例6 2-[3-(2-苄氧基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(0.8ml，0.1mmol)中加入溶于MeOH(0.4ml)中的2-苄氧基苯甲醛(0.0191g，0.09mmol)。在氩气氛下搅拌10分钟后，加入溶于MeOH(0.4ml)中的NaCNBH3(9.5mg，0.15mmol)并将该反应物搅拌2小时。将该反应混合物加到SCX柱中，该柱用MeOH(4ml)冲洗。然后用溶于MeOH中的4ml0.2M NH3洗脱该柱，蒸发该洗脱液至干燥得到标题化合物，分离为粉色泡沫状物(0.032g，86％)。δH(甲醇-D4)8.1(1H，d，J＝8.0Hz)，7.5-7.0(12H，m)，5.7(1H，s，3-H)，5.1(2H，s)，3.9(2H，s)，3.3(2H，t，J＝6.4Hz)，2.8(2H，t，J＝6.8Hz)，1.8(2H，m)。MS(ES+) 414(100％，ME+)，201(88％)。
实施例7 2-[3-(3-氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮和实施例8 2-{3-[双(3-氯代苄基)氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(0.8ml，0.1mmol)中加入3-氯代苯甲醛(0.012ml，0.1mmol)。在氩气氛下搅拌2小时后，加入NaCNBH3(12mg，0.2mmol)并将反应物搅拌16小时。将该反应混合物加入到SCX柱中，该柱用MeOH(4ml)冲洗。然后用溶于MeOH中的4ml0.2M NH3洗脱该柱，蒸发该洗脱液至干燥。将该残余物经硅胶层析纯化，用2-8％(9∶1MeOH/20M NH3)的CH2Cl2溶液洗脱，得到实施例8，分离为浅粉色胶状物(0.003g，13％)。δH(甲醇-D4)8.0(1H，d，J＝8.1Hz，5-H)，7.5-7.0(11H，m，Ar-H)，5.5(1H，s，3-H)，3.7(4H，s，6’-H)，3.2(2H，m，2’-H)，2.5(2H，t，J＝6.6Hz，4’-H)，1.8(2H，m，3’-H)。MS(ES+)466，468(59，36％，MH+)，201(100％)。
后组分包含实施例7，分离为浅粉色泡沫状物(0.017g，50％)。δH(甲醇-d4)8.0(1H，d，J＝8.0Hz)，7.5-7.1(7H，m)，5.6(1H，s)，3.7(2H，s)，3.3(2H，m)，2.6(2H，t，J＝7.0Hz)，1.8(2H，m)。MS(ES+)342，344(49，19％，MH+)，201(100％)。
实施例9 2-[3-(3-氯代-4-氟代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(0.8ml，0.1mmol)中加入3-氯代-4-氟代苯甲醛(0.016g，0.1mmol)。在氩气氛下搅拌1小时后，加入溶于MeOH(0.2ml)中的NaCNBH3(9.5mg，0.15mmol)并将反应物搅拌14小时。将该反应混合物加到SCX柱中，该柱用MeOH(6ml)冲洗。然后用溶于MeOH中的4ml0.2M NH3洗脱该柱，蒸发该洗脱液至干燥得到标题化合物，分离为粉色泡沫状物(0.023g，67％)。δH(甲醇-D4)8.0(1H，d，J＝8.0Hz)，7.5-7.0(6H，m)，5.6(1H，s)，3.7(2H，s)，3.3(2H，m)，2.6(2H，t，J＝6.9Hz)，1.8(2H，m)。MS(ES+)360，362(100，34％，MH+)，201(55％)。
实施例10 2-{3-[1-(3，4-二氯代苯基)乙氨基]丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(0.8ml，0.1mmol)中加入3，4-二氯代乙酰苯(0.019g，0.1mmol)和NaCNBH3(9.5mg，0.15mmol)。在氩气氛下将该反应物加热至回流6.5小时。将该反应混合物加到SCX柱中，该柱用MeOH(4ml)冲洗。然后用溶于MeOH中的4ml0.2M NH3洗脱该柱，蒸发该洗脱液至干燥得到标题化合物，分离为粉色泡沫状物(0.018g，46％)。δH(甲醇-D4/CDCl3)8.0(1H，d，J＝8.3Hz，5-H)，7.5-7.0(16H，m，Ar-H)，5.5(1H，s，3-H)，3.65(1H，q，J＝6.6Hz，7’-H)，3.2(2H，t，J＝6.7Hz，2’-H)，2.45(2H，m，4’-H)，1.7(2H，m，3’-H)。MS(ES+)390，392(83，58％，MH+)，201(100％)。
实施例11 2-{3-[3，4-二氯代苯基(苯基)甲基氨基]丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(1.6ml，0.2mmol)中加入3，4-二氯代苯酮(0.05g，0.2mmol)和NaCNBH3(0.019g，0.3mmol)。在氩气氛下将该反应物加热至回流40小时然后在减压下蒸发至低容积。将该残余物分配在EtOAc和1M NaOH之间，干燥有机层(MgSO4)并在减压下蒸发浓缩。该粗制产物经硅胶层析纯化，用2-6％(9∶1MeOH/20M NH3)的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物，分离为浅色泡沫(0.025g，28％)。δH(甲醇-D4)8.0(1H，d，J＝7.8Hz)，7.5-7.0(11H，m)，5.55(1H，s，3-H)，4.7(1H，s)，3.3(2H，t，J＝6.6Hz)，2.55(2H，t，J＝6.8Hz)，1.8(2H，m)。MS(ES+)452，454(100，55％，MH+)，235，237(88，53％)。
实施例12 2-[3-(4-氟代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(0.8ml，0.1mmol)中加入溶于MeOH(0.4ml)中的4-氟代苯甲醛(0.0124g，0.1mmol)。在氩气氛下搅拌15分钟后，加入溶于MeOH(0.2ml)中的NaCNBH3(9.5mg，0.15mmol)并将该反应物搅拌2小时。将该反应混合物加到SCX柱中，该柱用MeOH(6ml)冲洗。然后用溶于MeOH中的4ml0.2M NH3洗脱该柱，蒸发该洗脱液至干燥得到标题化合物，分离为粉色泡沫状物(0.024g，74％)。δH(甲醇-D4)8.0(1H，d，J＝8.0Hz)，7.5(1H，t，J＝7.6Hz)，7.4(3H，m)，7.3(1H，t，J＝7.57.05(2H，t，J＝8.7Hz)，5.7(1H，s)，3.8(2H，s)，3.4(2H，m)，2.7(2H，t，J＝6.9Hz)，1.9(2H，m)。MS(ES+)326(62％，MH+)，201(100％)。
实施例13 2-[3-(苯并呋喃-2-基甲基氨基]丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(3.2ml，0.4mmol)中加入苯并呋喃-2-甲醛(0.0584g，0.4mmol)。在氩气氛下搅拌2小时后，加入溶于MeOH中的NaCNBH3(0.038g，0.6mmol)并将该反应物搅拌16小时。该反应物混合物在减压下蒸发至低容积。将该残余物分配在EtOAc和0.1M NaOH之间，干燥(MgSO4)有机层并在减压下经蒸发浓缩。该残余物经硅胶层析纯化，用2-8％(9∶1MeOH/20M NH3)的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物(0.028g，61％)。δH(甲醇-D4)8.0(1H，d，J＝8.0Hz，5-H)，7.2-7.8(7H，m，Ar-H)，6.6(1H，s，Ar-H)，5.6(1H，s，3-H)，3.9(2H，s，6’-H)，3.3(2H，m，2’-H)，2.7(2H，t，J＝6.9Hz，4’-H)，1.8(2H，m，3’-H)。MS(ES+)348(100％，MH+)。
实施例14 2-[3-(肉桂基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(0.8ml，0.1mmol)中加入肉桂醛(0.0132g，0.1mmol)。在氩气氛下搅拌2小时后，加入溶于MeOH(0.2ml)中的NaCNBH3(9.5mg，0.15mmol)并该反应物搅拌16小时。将该反应混合物加到SCX柱中，该柱用MeOH(6ml)冲洗。然后用溶于MeOH中的4ml0.2M NH3洗脱该柱，蒸发该洗脱液至干燥得到不纯的标题产物。该产物经硅胶层析纯化，用2.5-10％(9∶1MeOH/20M NH3)的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物，分离为粉色泡沫状物(0.0055g，16％)。δH(甲醇-D4)8.0(1H，d，J＝8.0Hz)，7.6-7.1(8H，m)，6.6(1H，d，J＝15.9Hz，8’-H)，6.3(1H，dt，J＝15.9，6.4Hz，7’-H)，5.7(1H，s，3-H)，3.4(2H，d，J＝6.4Hz，6’-H)，3.3(2H，m，2’-H)，2.8(2H，t，J＝7.0Hz)，1.9(2H，m)。MS(ES+)334(100％，MH+)，201(31％)。
实施例15 2-[3-(2-甲氧基肉桂基氨基]丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(2.4ml，0.3mmol)中加入溶于MeOH(0.6ml)中的2-甲氧基肉桂醛(0.0132g，0.3mmol)和NaCNBH3(0.019g，0.3mmol)。在氩气氛下搅拌该反应物16小时。该反应物混合物在减压下蒸发浓缩并将该残余物分配在EtOAc(5ml)和水(5ml)之间。该水相用固体KOH碱化并用EtOAc(3×5ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并经硅胶层析纯化，用2.5-10％(9∶1MeOH/20M NH3)的CH2Cl2的溶液洗脱，得到标题化合物，分离为粉色泡沫状物(0.0358g，49％)。δH(甲醇-D4)8.0(1H，d，J＝8.1Hz)，7.5-6.7(8H，m)，6.2(1H，dt，J＝16.0，6.6Hz)，5.6(1H，s)，3.7(3H，s)，3.3(4H，m)，2.7(2H，t，J＝6.9Hz)，1.8(2H，m)。MS(ES+)364(54％，MH+)，147(100％)。
实施例16 2-[3-(4-甲氧基肉桂基氨基]丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮和实施例17 2-{3-[双(4-甲氧基肉桂基)氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(2.4ml，0.3mmol)中加入溶于MeOH(0.6ml)中的4-甲氧基肉桂醛(0.0132g，0.3mmol)和NaCNBH3(0.019g，0.3mmol)。在氩气氛下搅拌该反应物16小时。该反应物混合物在减压下蒸发浓缩并将该残余物分配在EtOAc(5ml)和水(5ml)之间。该水相用固体KOH碱化并用EtOAc(3×5ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并经硅胶层析纯化，用2.5-10％(9∶1MeOH/20M NH3)的CH2Cl2溶液洗脱，得到实施例17，分离为无色泡沫状物(0.008g，10％)。δH(甲醇-D4)8.0(1H，d，J＝7.9Hz)，7.4(1H，t，J＝-7.0Hz)，7.1(6H，m)，6.7(4H，d，J＝8.7Hz)，6.4(2H，d，J＝15.8Hz)，6.1(2H，dt，J＝15.8，6.8Hz)，5.6(1H，s)，3.7(6H，s)，3.3(6H，m)，2.6(2H，t，J＝7.1Hz)，1.8(2H，m)。MS(ES+)510(20％，MH+)，147(100％)。
后面的组分包含实施例16，分离为粉红色固体，0.0207g，28％。δH(甲醇-d4)8.05(1H，d，J＝7.9Hz)，7.5(1H，t，J＝6.9Hz)，7.4(1H，d，J＝8Hz)，7.2(3H，m)，6.8(2H，d，J＝8.7Hz)，6.5(1H，d，J＝15.8Hz)，6.1(1H，dt，J＝15.8，6.6Hz)，5.6(1H，s)，3.7(3H，s)，3.3(4H，m)，2.7(2H，t，J＝7.0Hz)，1.8(2H，m)。MS(ES+)364(30％，MH+)，147(100％)。
实施例18 2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基]丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮盐酸盐向溶于甲醇(20ml)和乙酸(0.5ml)中的2-(3-氨基丙-1-基氨基)-1H-喹啉-4-酮(0.477g，2.2mmol)溶液中加入溶于甲醇(5ml)中的3，4-二氯代苯甲醛(0.385g，2.2mmol)。在氩气氛下搅拌30分钟后，加入溶于甲醇(3ml)中的氰基硼氢化钠(0.207g，3.3mmol)并搅拌该反应物2小时。然后在冰浴中冷却该反应混合物，滤出沉淀物，用冷的甲醇洗涤然后用二氯甲烷洗涤并在真空下干燥得到标题化合物，为粉红色固体(0.526g，64％)。δH(CD3OD/DCl)2.1-2.25(2H，m)，3.2-3.4(2H，m，在甲醇下)，3.62-3.73(2H，m)，4.27(2H，s)，6.38(1H，s)，7.4-7.95(6H，m)，8.1(1H，d)；MS(ES+)376，378(50，33％，MH+)和201(100)。
实施例19 2-[3-(4-氰基苄基氨基]丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向4a溶液(0.8ml，0.1mmol)中加入4-氰基苯甲醛(0.013g，0.1mmol)。在氩气氛下摇动75分钟后，加入溶于甲醇(0.4ml)中的氰基硼氢化钠(9.5mg，0.15mmol)并摇动该反应物18小时。将该反应混合物过滤进管形瓶中，然后加入到SCX柱中，该柱用甲醇(4ml)冲洗。然后该柱用溶于甲醇中的2ml0.2M NH3洗脱，随后用溶于甲醇中的2ml2M NH3洗脱。两种碱性洗脱液含有所需的产物，因此将它们合并并蒸发。经硅胶快速层析纯化该粗制产物，用0-10％“10％氨的甲醇溶液”的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物(0.014g，42％)；δH(CD3OD)1.75-1.95(2H，m)，2.66(2H，t)，3.35(2H，t)，3.83(2H，s)，5.62(1H，s)，7.1-7.7(7H，m)和8.0-8.1(1H，m)。MS(ES+)333(100％，MH+)和201(90)。
实施例20 2-{3-[N-(3，4-二氯代苄基)-N-丙-2-基氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(2ml)和乙酸(0.1ml)中的18化合物(0.026g，0.07mmol)中加入丙酮(0.073ml，1mmol)。在氩气氛下搅拌1小时后，加入溶于甲醇(0.1ml)中的氰基硼氢化钠(6.3mg，0.1mmol)并搅拌该反应物18小时。将该反应混合物蒸发并经硅胶柱层析纯化该残余物，用0-8％“10％氨的甲醇溶液”的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(0.017g，59％)；δH(CD3OD/CDCl3/DCl)1.5(6H，d)，2.0-2.3(2H，m)，3.2-3.8(5H，m)，4.38(2H，dd)，6.33(1H，s)和7.4-8.2(7H，m)；MS(ES+)418，420(20，12％，MH+)和201(100)。
实施例21 2-[3-(5-溴代吲哚-2-甲酰胺基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于DMF(3ml)中的1b化合物(33mg，0.152mmol)中加入5-溴代吲哚-2-羧酸(40mg，0.167mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(23mg，0.167mmol)和二乙基氨基甲基-聚苯乙烯(152mg，0.456mmol)。15分钟后，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(32mg，0.167mmol)加入到该搅拌的混合物中。24小时后经过滤将聚苯乙烯除去并在真空下除去溶剂。经硅胶快速层析纯化所得到的残余物，用EtOH∶己烷(1∶3)洗脱，得到标题化合物，为粉色固体(43mg，87％)；δH(CD3OD)2.15-2.25(2H，m)，3.63(2H，t)，3.77(2H，t)，5.93(1H，s)，7.26(1H，s)，7.40-7.70(4H，m)，7.78(1H，t)，7.97(1H，s)，8.32(1H，d)；MS(ES-)439，437(100，94％，[M-H-])。
实施例22 2-[3-(5，6-二氯代烟酰基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于DMF(3ml)中的1b化合物(36mg，0.166mmol)中加入5，6-二氯代烟酸(35mg，0.183mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(25mg，0.183mmol)和二乙基氨基甲基-聚苯乙烯(166mg，0.498mmol)。15分钟后，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(35mg，0.183mmol)加入到该搅拌的混合物中。19小时后经过滤将聚苯乙烯除去并在真空下除去溶剂。经硅胶快速层析纯化得到的残余物，用EtOH∶己烷(3∶7)洗脱，得到标题化合物，为粉色固体(28mg，58％)；δH(CD3OD)2.15(2H，m)，3.57(2H，t)，3.71(2H，t)，5.81(1H，s)，7.41(1H，t)，7.56(1H，d)，7.72(1H，t)，8.22(1H，d)，8.57(1H，s)，8.95(1H，s)；MS(ES+)391，393(100，68％MH+)。
实施例23 2-[2-(3，4-二氯代苄基氨基)乙基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)2-(2-氨基乙氨基)-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐将2-氯代-4-乙氧基喹啉(1.119g，5.39mmol)和1，2-乙二胺(10.8ml，162mmol)在60℃下加热50小时，然后蒸发至干燥。在硅胶快速层析纯化该残余物，用的0-14％“10％氨的甲醇溶液”的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-(2-氨基乙基氨基)-4-乙氧基喹啉(0.830g，67％)。将该物质(0.820g，3.54mmol)溶于浓盐酸(25ml)中并缓慢地回流16小时。然后将该混合物在冰浴中冷却，滤出沉淀物并在真空下干燥得到标题化合物，为灰白色的粉末(0.861g，88％)；δH(CD3OD)3.2-3.35(2H，m，在甲醇下)，3.84(2H，t)，6.35(1H，s)，7.46(1H，t)，7.7-7.9(2H，m)，8.1(1H，d)；MS(ES+)204(50％，MH+)和187(100)。
b)2-[2-(3，4-二氯代苄基氨基)乙氨基]-1H-喹啉-4-酮将23a化合物(0.028g，0.1mmol)、乙酸钠(0.021g，0.25mmol)和3，4-二氯代苯甲醛(0.018g，0.1mmol)悬浮在1％溶于甲醇中的乙酸(0.3ml)中并搅拌4小时。此后，加入溶于甲醇(0.2ml)中的氰基硼氢化钠(0.013g，0.2mmol)并继续搅拌16小时。然后加入二氯甲烷(0.5ml)并将该混合物经在SCX柱上的棉绒过滤。该柱用甲醇洗涤，然后用溶于甲醇中的2MNH3洗脱。将含有产物的组分合并并蒸发得到标题化合物，为白色固体(0.020g，56％)；δH(CD3)2SO/D2O)2.65-2.75(2H，m，)，3.2-3.3(2H，m)，3.74(2H，s)，5.39(1H，s)，7.1-7.7(6H，m)，7.95(1H，d)；MS(ES+)362，364(50，35％，MH+)和187(100)。
实施例24 2-[2-(5，6-二氯代烟酰基氨基)乙氨基]-1H-喹啉-4-酮在氩气氛下，将溶于DMF(2.5ml)中的23a化合物(0.055g，0.2mmol)、二乙氨基甲基聚苯乙烯(0.22g，0.66mmol)、5，6-二氯代烟酸(0.042g，0.22mmol)、1-苄基-7-氮杂苯并三唑(0.030g，0.22mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.042g，0.22mmol)在室温下搅拌18小时。过滤该混合物，用乙酸乙酯和二氯甲烷充分洗涤。将浅黄色的滤液蒸发至干燥。经硅胶快速层析纯化该残余物，用0-10％“10％氨的甲醇溶液”的二氯甲烷溶液洗脱，得到产物(0.024g)。然后将该物质用水研磨得到标题化合物，为白色固体(0.0052g，7％)；δH[(CD3)2SO/CD3OD]3.0-3.55(4H，m，在甲醇下)，5.31(1H，s)，7.03(1H，t)，7.2-7.4(2H，m)，7.8(1H，d)，8.35(1H，s)，8.69(1H，s)；MS(ES+)377，379(100，70％，MH+)。
实施例25 2-[2-(3-苯甲酰基苯甲酰氨基)乙氨基]-1H-喹啉-4-酮将溶于DMF(1ml)中的23a化合物(0.028g，0.1mmol)、二乙氨基甲基聚苯乙烯(0.1g，0.3mmol)、3-苯甲酰苯甲酸(0.034g，0.15mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(0.017g，0.15ml)和二异丙基碳二亚胺(0.023ml，0.15mmol)在室温下剧烈搅拌22小时。将该混合物通过置于SCX柱上的棉绒过滤。用甲醇洗涤后，用溶于甲醇中的2M NH3溶液洗脱该柱。将含有产物的组分合并并蒸发得到胶状物(0.046g)。将该胶状物用乙酸乙酯/甲醇/乙醚研磨得到标题化合物，为无色的胶状物(0.037g，90％)；δH(CD3OD)3.4-3.7(4H，m)，5.73(1H，s)，7.2-8.3(13H，m)；MS(ES+)412(100％，MH+)。
实施例26 2-[4-(3，4-二氯代苄基氨基)丁-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)2-(4-氨基丁-1-基氨基)-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐将2-氯代-4-甲氧基喹啉(如2-氯代-4-乙氧基喹啉一样制备，但用甲醇作为溶剂；3.873g，20mmol)和1，4-二氨基丁烷(12.3g，140mmol)在60℃下加热50小时。然后，在真空下减少该溶液的体积，用二氯甲烷稀释。滤出固体并用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液至干燥并快速层析纯化，用0-10％“10％氨的甲醇溶液”的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-(4-氨基丁-1-基氨基)-4-甲氧基喹啉，为白色固体(2.29g，47％)。然后将溶于浓盐酸(80ml)中的该物质(2.142g，8.73mmol)缓慢回流15小时，然后蒸发至干燥得到标题化合物，为白色泡沫状物(2.65g，99％)；δH(CD3OD)1.8-1.9(4H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，6.36(1H，s)，7.46(1H，t)，7.7-7.9(2H，m)，8.45(1H，d)；MS(ES+)232(100％，MH+)。
b)2-[4-(3，4-二氯代苄基氨基)丁-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮将26a化合物(0.0304g，0.1mmol)溶于甲醇(0.4ml)和乙酸(0.02ml)中，用甲醇钠(0.5M溶于甲醇中，0.4ml，0.2mmol)处理。然后将该溶液加入到3，4-二氯代苯甲醛(0.0175g，0.1mmol)中。30分钟后，加入溶于甲醇(0.15ml)中的氰基硼氢化钠(0.0094g，0.15mmol)并在室温下放置该反应物16小时。结晶出产物并滤出，用二氯甲烷洗涤并干燥得到标题化合物，为白色粉末(0.0184g，47％)；δH[(CD3)2SO/CD3OD]1.6-1.9(4H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.25-3.4(2H，m)，4.18(2H，s，在水下)，5.5(1H，s)，7.22(1H，t)，7.45-7.6(3H，m)，7.76(1H，d)，7.89(1H，d)，8.0(1H，d)；MS(ES+)390，392(100，80％，MH+)。
实施例27 2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)-2，2-二甲基丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)2-(3-氨基-2，2-二甲基丙-1-基氨基)-4-甲氧基喹啉将2-氯代-4-甲氧基喹啉(0.63g，3.25mmol)和2，2-二甲基-1，3-丙二胺(2.00g，19.5mmol)的混合物在75℃下，在密封的反应管中搅拌16小时。将该混合物冷却并分配在饱和的含水NaHCO3和乙酸乙酯之间。干燥(MgSO4)有机层并在二氧化硅上浓缩，然后层析，先用5％然后用10％的甲醇/CH2Cl2+0.5％880氨水洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.19g，23％)；δH(CDCl3)0.99(6H，s，C(CH3)2)，2.57(2H，s，2’-H)，3.41(2H，s，4’-H)，3.96(3H，s，OCH3)，5.98(1H，s，3-H)，7.12-7.93(4H，m，ArH)。MS(ES+)260(MH+)。
b)2-(3-氨基-2，2-二甲基丙-1-基氨基)喹啉-4-酮二盐酸盐将溶于盐酸(10M，15ml)中的27a化合物(0.25g，0.963mmol)的溶液在回流下搅拌16小时。冷却后，浓缩该混合物得到标题化合物，为白色固体(0.29g，85％)；δH(CD3OD)1.12(6H，s，(CH3)2)，2.99(2H，s，2’-H)，3.54(2H，s，4’-H)，6.46(1H，s，3-H)，7.39-8.06(4H，m，ArH)。MS(ES+)246(MH+)。
c)2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)-2，2-二甲基丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮将溶于1％乙酸的甲醇溶液(0.4ml)中的27b化合物(0.040g，0.113mmol)、乙酸钠(0.023g，0.282mmol)和3，4-二氯代苯甲醛(0.020g，0.113mmol)的悬浮液在室温下搅拌4小时。加入溶于甲醇(0.3ml)中的氰基硼氢化钠(0.014g，0.226mmol)并持续搅拌72小时。浓缩该混合物并经硅胶层析，先用5％然后用10％甲醇/CH2Cl2+0.5％880氨水洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.034g，74％)；δH(CDCl3)0.92(6H，s，(CH3)2)，2.36(2H，s，2’-H)，3.08(2H，d，6’-H)，3.57(2H，s，4’-H)，5.72(1H，s，3-H)，7.01-8.21(7H，m，ArH)。MS(ES+)404(MH+)。
实施例28 2-[3-(3，4-二氯代苯甲酰基氨基)-2，2-二甲基丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮在室温下，在氩气氛下将三乙胺(0.094ml，0.676mmol)加入到溶于DMF(4ml)中的27b化合物(0.040g，0.113mmol)、3，4-二氯代苯甲酸(0.022g，0.113mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.043g，0.225mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.031g，0.225mmol)搅拌的混合液中并搅拌16小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水之间并干燥(MgSO4)有机层，经二氧化硅浓缩，然后层析，先用5％然后用10％甲醇/CH2Cl2+0.5％880氨水洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.029g，62％)。δH(CD3OD)1.00(6H，s，(CH3)2)，3.10(2H，s，2’-H)，3.28(2H，s，4’-H)，5.69(1H，s，3-H)，7.17-8.03(7H，m，ArH)。MS(ES+)418(MH+)。
实施例29 2-[顺式-3-(3，4-二氯代苄基氨基)环己氨基]-1H-喹啉-4-酮a)2-(顺式-3-氨基环己基氨基)-4-甲氧基喹啉用类似在实施例1a中描述的方法，由顺式和反式-1，3-二氨基环己烷(5g，43.8mmol)和2-氯代-4-甲氧基喹啉(0.93g，4.8mmol)的混合物，在70℃下加热76小时制备标题化合物。将该粗制混合物经硅胶层析，用增加浓度的9∶1甲醇/氨的二氯甲烷溶液洗脱，得到乳色的固体(28％)。δH(CDCl3)1.0-1.2(3H，m)，1.4-2.0(6H，遮蔽)，2.0-2.2(1H，m)，2.8-3.0(1H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.97(3H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.94(1H，s)，7.18(1H，t)，7.50(1H，t)，7.60(1H，d)，7.95(1H，d)。MS(ES+)272(100％)MH+。
b)2-(顺式-3-氨基环己基氨基)-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐用类似在实施例1b中描述的方法，由29a化合物(0.18g，0.66mmol)和浓盐酸(5ml)的混合物制备标题化合物。蒸发溶剂后得到米色的固体(99％)。δH(CD3OD)1.2-1.7(4H，遮蔽)，1.8-2.2(3H，遮蔽)，2.38(1H，d)，3.3-3.4(1H，m)，4.0-4.2(1H，m)，6.28(1H，s)，7.40(1H，t)，7.69(1H，t)，7.91(1H，d)，8.04(1H，d)。MS(ES+)258(100％)MH+。
c)2-[顺式-3-(3，4-二氯代苄基氨基)环己基氨基]-1H-喹啉-4-酮用类似在实施例1c中描述的方法，由溶于1％乙酸/甲醇(1ml)中的29b化合物(0.1g，0.3mmol)、乙酸钠(0.062g，0.75mmol)、3，4-二氯代苯甲醛(0.054g，0.jmmol)和氰基硼氢化钠(0.039g，0.6mmol)制备标题化合物。将该粗制产物经硅胶层析，用增加浓度的9∶1甲醇/氨的二氯甲烷溶液洗脱，得到一种胶状物(59％)。δH(CD3OD)0.8-1.3(4H，遮蔽)，1.3-1.9(4H，遮蔽)，2.0-2.1(1H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.53(2H，s)，5.3-5.5(1H，m)，6.9-7.4(6H，遮蔽)，7.8-7.9(1H，m)。MS(ES+)416(100％)，418(70％)MH+。
实施例30 2-[5-(3，4-二氯代苄基氨基)戊-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)2-(5-氨基戊-1-基氨基)-4-甲氧基喹啉用类似在实施例1a中描述的方法，由1，5-二氨基戊烷(5g，49mmol)和2-氯代-4-甲氧基喹啉(0.93g，4.8mmol)制备标题化合物，经硅胶层析，用增加浓度的9∶1甲醇/氨的二氯甲烷溶液洗脱，得到乳色的固体(30％)。δH(CDCl3)1.0-1.8(8H，遮蔽)，2.72(2H，t)，3.4-3.5(2H，m)，3.97(3H，s)，4.6-4.79(1H，m)，5.94(1H，m)，7.18(1H，t)，7.51(1H，t)，7.60(1H，d)，7.96(1H，d)。MS(ES+)260(90％)MH+。
b)2-(5-氨基戊-1-基氨基)-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐用类似在实施例1b中描述的方法，由30a化合物(0.35g，1.35mmol)和浓盐酸(15ml)制备标题化合物，蒸发该溶剂后，得到米色的胶状物(85％)。δH(D6-DMSO)1.4-1.8(6H，遮蔽)，2.8-2.9(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，6.64(1H，s)，7.44(1H，t)，7.77(1H，t)，8.00(1H，d)，8.0-8.3(4H，遮蔽)，9.2-9.4(1H，br，m)，12.4-12.6(1H，br，m)，12.9-13.1(1H，br，m)。MS(ES+)491(21％)[2M+H]+，246(100％)MH+。
c)2-[5-(3，4-二氯代苄基氨基)戊-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮用类似在实施例1c中描述的方法，由溶于1％乙酸/甲醇(1ml)中的30b化合物(0.1g，0.31mmol)、乙酸钠(0.064g，0.62mmol)、3，4-二氯代苯甲醛(0.056g，0.31mmol)和氰基硼氢化钠(0.04g，0.62mmol)制备标题化合物。将该粗制产物经硅胶层析，用增加浓度的9∶1甲醇/氨的二氯甲烷溶液洗脱，得到一种胶状物，将该胶状物用乙醚/甲醇研磨结晶(67％)。δH(CD3OD)1.4-1.8(6H，遮蔽)，2.61(2H，t)，3.2-3.4(2H，m)，3.79(2H，s)，5.62(1H，s)，7.2-7.3(2H，m)，7.3-7.69(4H，m)，8.08(1H，d)。MS(ES+)406(71％)，404(100％)MH+。
实施例31 2-[5-(3，4-二氯代苯甲酰基氨基)戊-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮用类似在实施例24中描述的方法，由溶于干燥的DMF(2ml)中的30b化合物(0.07g，0.22mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.03g，0.22mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.05g，0.26mmol)、3，4-二氯代苯甲酸(0.042g，0.22mmol)和二异丙基乙胺(0.115ml，0.66mmol)制备标题化合物。经硅胶层析，用增加浓度的9∶1甲醇/氨的二氯甲烷溶液洗脱，得到白色的固体(35％)。δH(CD3OD)1.5-1.9(6H，遮蔽)，3.3-3.5(4H，m)，5.70(1H，s)，7.30(1H，t)，7.45(1H，d)，7.58(1H，d)，7.65(1H，d)，7.77(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.11(1H，d)。MS(ES+)420(71％)，418(100％)MH+。
实施例32 2-[3-(3，4-二氯代苄氨基)丙基氧基]-1H-喹啉-4-酮双(三氟代乙酸盐)a)3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙醇将3-氨基丙醇(1.5g，20mmol)溶于干燥的DMF中并用3，4-二氯代苄基氯(2.62ml，19mmol)处理，随后用无水的碳酸钾(1.38g，10mmol)处理。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物分配在1M HCl和二氯甲烷之间，分离有机层并用二氯甲烷洗涤含水层。将该含水层用1M NaOH将pH调至12，用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)该有机萃取液并蒸发，得到标题化合物，为无色的油(0.96g，22％)；δH(CDCl3)1.68-1.77(2H，m)，2.87(2H，t，J＝5.7Hz)，3.75(2H，s)，3.80(2H，t，J＝5.3Hz)，7.12-7.41(3H，m)；MS(ES+)234(5％，MH+)，159(100)。
b)2-氯代-4-(4-甲氧基苄氧基)喹啉将2，4-二氯代喹啉(4.48g，25mmol)溶于干燥的THF(100ml)中并用氢化钠(60％油中的分散液，5.62g，25mmol)在氩气氛下分批处理持续20分钟。再过30分钟后，用15-冠醚-5(5.62g，25mmol)，随后用4-甲氧基苄基醇(3.44g，23mmol)处理该反应混合物。在室温下将该反应物搅拌过夜。然后，将该反应混合物蒸发至低容量并分配在水和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。经Kieselgel 60层析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色的固体(2.67g，39％)；δH(CDCl3)5.20(2H，s)，6.83(1H，s)，6.97和7.43(4H，2xd，J＝8.6Hz)，7.49(1H，t，J＝8.1Hz)，7.70(1H，t，J＝8.2Hz)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.17(1H，d，J＝8.2Hz)；MS(ES+)300(MH+，10％)，121(100)。
c)2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙氧基]-4-(4-甲氧基苄氧基)喹啉在室温下，在氩气氛下将溶于干燥的THF(0.5ml)中的3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙醇(47mg，0.2mmol)加入到氢化钠的悬浮液(60％油中的分散液，8.0mg，0.2mmol)中。10分钟后，将该混合物加热至回流另外20分钟。加入溶于干燥的THF(0.5ml)中的2-氯代-4-(4-甲氧基苄氧基)喹啉(62mg，0.2mmol)的溶液并在氩气氛下继续回流另外30分钟。蒸发溶剂，将该残余物溶于甲苯中并加入到Kieselgel 60柱中。用70∶29∶1乙酸乙酯∶己烷∶2M甲醇的氨溶液的混合液洗脱，得到标题化合物，为无色的油(17mg，17％)；δH(CDCl3)1.6(1H，br.s.)，1.97-2.12(2H，m)，2.79(2H，t，J＝6.8Hz)，3.76(2H，s)，3.84(3H，s)，4.57(2H，t，J＝6.2Hz)，5.14(2H，s)，6.27(2H，s)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13-7.44(6H，m)，7.58(1H，dt，J＝1.1，7.1Hz)，7.70(1H，d，J＝8.2Hz)，8.09(1H，d，J＝8.2Hz)；MS(ES+)497(MH+，50％)，216(100)。
d)2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙氧基]-1H-喹啉-4-酮双(三氟乙酸盐)将32c化合物(17mg，0.034mmol)溶于三氟乙酸(1ml)中并在室温下搅拌10分钟。蒸发溶剂，将该残余物与甲苯(2×4ml)共沸。用醚研磨得到标题化合物，为白色的固体(7.0mg，34％)；δH(CD3OD)2.28-2.43(2H，m)，3.28-3.40(2H，m，在CD3OD标记下)，4.32(2H，s)，4.50(2H，t，J＝5.9Hz)，6.20(1H，s)，7.44-7.77(6H，m)，8.23(1H，d，J＝8.1Hz)；MS(ES+)377(MH+，40％)，216(100)。
实施例33 2-{2-[3，4-二氯代苄基氨基)甲基]戊-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮a)2-丙基-1，3-丙二胺将PtO2(5.17g，22.7mmol)加入到Buchi氢化器中的2-丙基丙二腈(24.6g，227mmol)、CHCl3(218ml，2.72mol)和EtOH(3.91)中。将该混合物在50p.s.i.下氢化23小时，其后在真空下除去溶剂。将该残余物溶于H2O(100ml)中，加入NaOH(27.2g，681mmol)，用NaCl饱和该混合物并用DCM(5×200ml)萃取，干燥(K2CO3)，过滤，在真空下浓缩。经真空蒸镏(b.p.78-81，6.2mbar)纯化所得到的油，得到标题化合物，为无色的油(7.37g，28％)；δH(CD3OD，DCl)0.99(3H，t)，1.36-1.58(4H，m)，2.20-2.32(1H，m)，3.03-3.17(4H，m)。
b)2-[2-(氨基甲基)丙-1-基氨基]-4-甲氧基喹啉将2-氯代-4-甲氧基喹啉(1.74g，9.0mmol)和来自以上部分(a)的二胺(3.85g，33.1mmol)的混合物在氩气氛下搅拌并加热到60℃87小时。用Kugelrhor蒸镏除去过量的二胺并经硅胶快速层析纯化残留物，用1-4％(9∶1 MeOH/NH3)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为无色的油(0.77g，31％)；δH(CD3OD)0.94(3H，t)，1.27-1.49(4H，m)，1.65-1.76(1H，m)，2.49-2.68(2H，m)，3.38(1H，dd)，3.61(1H，dd)，3.94(3H，s)，6.15(1H，s)，7.07(1H，t)，7.38-7.50(2H，m)，7.85(1H，d)；MS(ES+)274(16％，MH+)，257(47)，187(100)。
c)2-[2-(氨基甲基)戊-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐向以上(b)部分化合物(766mg，2.8mmol)中加入浓盐酸(20ml)，在氩气氛下将该混合物回流17小时。在真空下除去过量的盐酸得到标题化合物，为浅黄色的固体(942mg，100％)；δH(CD3OD)0.96(3H，t)，1.35-1.57(4H，m)，2.10-2.21(1H，m)，2.95-3.14(2H，m)，3.54(2H，d)，6.39(1H，s)，7.45(1H，t)，7.70-7.83(2H，m)，8.08(1H，d)；MS(ES+)260(35％，MH+)，243(32)，173(100)。
d)2-{2-[(3，4-二氯代苄基氨基)甲基]戊-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(3ml)中的以上(c)部分的化合物(36mg，0.11mmol)中加入AcOH(0.06ml)和NaOMe(0.43ml，0.5M在MeOH中)，随后加入3，4-二氯代苯甲醛(19mg，0.11mmol)。在氩气氛下搅拌10分钟后，加入NaCNBH3(10mg，0.16mmol)并将该反应物搅拌另外24小时。将该混合物加入到SCX柱中，用甲醇(4ml)、随后用溶于甲醇中的NH3溶液(0.2M，4ml)洗脱。合并该碱性洗脱液并在真空下浓缩，得到标题化合物，为浅粉色的胶状物(36mg，80％)；δH(CD3OD)1.17(3H，t)，1.50-1.71(4H，m)，2.02-2.13(1H，m)，2.67(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.51(1H，dd)，3.63(1H，dd)，3.99(2H，s)，5.91(1H，s)，7.42-7.51(3H，m)，7.64-7.77(3H，m)，8.31(1H，d)；MS(ES+)420，418(63，78％，MH+)，243(100)。
实施例34 2-[3-(3，5-二氯代苄氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(3ml)中的实施例1(b)化合物(33mg，0.11mmol)中加入AcOH(0.06ml)和NaOMe(0.46ml，0.5M在MeOH中)，随后加入3，5-二氯代苯甲醛(22mg，0.12mmol)。在氩气氛下搅拌15分钟后，加入NaCNBH3(11mg，0.17mmol)并将该反应物再搅拌24小时。将该混合物加到SCX柱中，用甲醇(4ml)、随后用溶于甲醇中的NH3溶液(0.2M，4ml)洗脱。合并碱性洗脱液并在真空下浓缩，得到标题化合物，为无色的胶状物(31mg，73％)；δH(CD3OD)1.81-1.92(2H，m)，2.69(2H，t)，3.38(2H，t)，3.77(2H，s)，5.66(1H，s)，7.21-7.35(5H，m)，7.52(1H，t)，8.08(1H，d)；MS(ES+)378，376(40，57％，MH+)，201(100)。
实施例35 2-[3-(3-碘代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(3ml)中的实施例1(b)化合物(30mg，0.10mmol)中加入AcOH(0.06ml)和NaOMe(0.41ml，0.5M在MeOH中)，随后加入3-碘代苯甲醛(24mg，0.10mmol)。在氩气氛下搅拌15分钟后，加入NaCNBH3(10mg，0.16mmol)。将该反应物如实施例34一样处理，得到标题化合物，为无色的胶状物(36mg，81％)；δH(CD3OD)1.81-1.92(2H，m)，2.70(2H，t)，3.38(2H，t)，3.74(2H，s)，5.66(1H，s)，7.03-7.12(1H，m)，7.19-7.37(3H，m)，7.47-7.63(2H，m)，7.77(1H，s)，8.07(1H，d)；MS(ES+)434(100％，MH+)。
实施例36 2-[3-(3，5-二碘代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(3ml)中的实施例1(b)化合物(30mg，0.10mmol)中加入AcOH(0.06ml)和NaOMe(0.41ml，0.5M在MeOH中)，随后加入3，5-二碘代苯甲醛(37mg，0.10mmol)。在氩气氛下搅拌40分钟后，加入NaCNBH3(10mg，0.16mmol)。将该反应物如实施例34一样处理得到一种胶状物，将该胶状物经硅胶快速层析进一步纯化，用溶于DCM中的10％(9∶1MeOH/NH3)溶液洗脱，得到标题化合物，为无色的胶状物(36mg，55％)；δH(CD3OD)1.76-1.87(2H，m)，2.73(2H，t)，3.29(2H，t)，3.73(2H，s)，5.55(1H，s)，7.15(1H，t)，7.25(1H，d)，7.43(1H，t)，7.69(2H，s)，7.91(1H，s)，7.96(1H，d)；MS(ES+)560(100％，MH+)。
实施例37 2-[3-(4，5-二溴代噻吩基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(6ml)中的实施例1(b)化合物(73mg，0.25mmol)中加入AcOH(0.12ml)和NaOMe(1.0ml，0.5M在MeOH中)，随后加入4，5-二溴代噻吩-2-甲醛(68mg，0.25mmol)。在氩气氛下搅拌30分钟后加入NaCNBH3(24mg，0.38mmol)。将该反应物如实施例34一样处理得到无色的胶状物，向该胶状物中加入HCl(4N在二噁烷中)，随后在真空下除去得到标题化合物，为白色粉末(72mg，53％)；δH(DMSO-d6，DCl)2.04-2.15(2H，m)，3.13(2H，t)，3.68(2H，t)，4.40(2H，s)，6.58(1H，s)，7.39(1H，s)，7.50(1H，t)，7.79(1H，t)，8.02(1H，d)；MS(ES+)474，472，470(44，79，39％，MH+)，201(100)。
实施例38 2-[3-(4-氯代-3-三氟代甲基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(6ml)中的实施例1(b)化合物(73mg，0.25mmol)中加入AcOH(0.12ml)和NaOMe(1.0ml，0.5M在MeOH中)，随后加入4-氯代-3-三氟代甲基苯甲醛(52mg，0.25mmol)。在氩气氛下搅拌25分钟后加入NaCNBH3(24mg，0.38mmol)。将该反应物如实施例34一样处理得到无色的胶状物，将该胶状物经硅胶快速层析进一步纯化，用溶于DCM中的10％(9∶1MeOH/NH3)溶液洗脱，得到标题化合物，为无色的胶状物(73mg，71％)；δH(CD3OD)1.82-1.93(2H，m)，2.71(2H，t)，3.38(2H，t)，3.84(2H，s)，5.65(1H，s)，7.20-7.35(2H，m)，7.47-7.62(3H，m)，7.90(1H，s)，8.08(1H，d)；MS(ES+)410(27％MH+)，201(100)。
实施例39 2-[3-(2-苄氧基-3，5-二氯代苄氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮在溶于甲醇(3ml)中的实施例1(b)化合物(36mg，0.12mmol)中加入AcOH(0.06ml)和NaOMe(0.49ml，0.5M在MeOH中)，随后加入2-苄氧基-3，5-二氯代苯甲醛(35mg，0.12mmol)。在氩气氛下搅拌5分钟后加入NaCNBH3(12mg，0.19mmol)。将该反应物如实施例34一样处理得到一种胶状物，将该胶状物经硅胶快速层析进一步纯化，用溶于DCM中的8％(9∶1MeOH/NH3)溶液洗脱，得到标题化合物，为无色的胶状物(37mg，62％)；δH(CD3OD)1.59-1.70(2H，m)，2.47(2H，t)，3.18(2H，t)，3.53(2H，s)，4.89(2H，s)，5.51(1H，s)，7.10-7.43(10H，m)，7.97(1H，d)；MS(ES+)484，482(71，92％，MH+)，161(100)。
实施例40 2-[3-(3，5-二溴代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(0.6ml)中的实施例1(b)化合物(43mg，0.15mmol)的溶液中加入AcOH(0.038ml)和NaOMe的甲醇溶液(0.5M，0.6ml)，随后加入溶于甲醇(0.6ml)中的3，5-二溴代苯甲醛(0.15mmol)溶液。在氩气氛下搅拌15分钟后加入溶于甲醇(0.6ml)中的NaCNBH3(13mg，0.21mmol)溶液。4小时后，将该反应物如实施例34一样处理得到一种胶状物，将该胶状物用甲醇-乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，为白色固体(43mg，62％)；δH(CD3OD)1.87(2H，m)，2.70(2H，t)，3.39(2H，t)，3.77(2H，s)，5.66(1H，s)，7.25-7.37(2H，m)，7.5-7.64(4H，m)，8.09(1H，m)；MS(ES+)464，466，468(18，38，19％，MH+)。
实施例41 2-[3-(3，5-二溴代-4-甲基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)3，5-二溴代-4-甲基苄基醛将溶于THF(2ml)中的3，5-二溴代-4-甲基苯甲酸甲酯(0.62g，2mmol)的溶液在氩气氛下冷却至-78℃，加入溶于THF中的三(二乙氨基)-氢化铝钠溶液(0.75M，2.6ml)，并在该温度下搅拌该混合物。1.5小时后，滴加2M盐酸随后加入二氯甲烷。干燥(MgSO4)该有机层并蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色油状固体(0.57g，100％)，该油状固体没有进一步纯化；δH(CDCl3)2.65(3H，s)，8.15(2H，s)，9.86(1H，s)。
b)2-[3-(3，5-二溴代-4-甲基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(0.6ml)中的实施例1(b)化合物(43mg，0.15mmol)的溶液中加入AcOH(0.038ml)和NaOMe的甲醇溶液(0.5M，0.6ml)，随后加入溶于甲醇(0.6ml)中的3，5-二溴代-4-甲基苯甲醛(0.15mmol)的溶液。在氩气氛下搅拌15分钟后，加入溶于甲醇(0.6ml)中的NaCNBH3(13mg，0.21mmol)。4小时后，将该反应物如实施例34一样处理得到一种胶状物，将该胶状物用甲醇-乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，为白色固体(31mg，43％)；δH(CD3OD)1.88(2H，m)，2.55(3H，s)，2.71(2H，t)，3.40(2H，t)，3.74(2H，s)，5.67(1H，s)，7.24-7.37(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，8.10(1H，m)；MS(ES+)478，480，48+2(1 8，37，19％，MH+)。
实施例42 2-[3-(3，4，5-三溴代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(0.5ml)中的实施例1(b)化合物(35mg，0.12mmol)的溶液中加入AcOH(0.03ml)和NaOMe的甲醇溶液(0.5M，0.5ml)，随后加入溶于甲醇(0.5ml)中的3，4，5-三溴代苯甲醛(0.12mmol)溶液。在氩气氛下搅拌15分钟后加入溶于甲醇(0.5ml)中的NaCNBH3(10.5mg，0.17mmol)溶液。4小时后，将该反应物如实施例34一样处理得到一种胶状物，将该胶状物用甲醇-乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，为白色固体(22mg，34％)；δH(CD3OD)1.86(2H，m)，2.71(2H，t)，3.41(2H，t)，3.75(2H，s)，5.68(1H，s)，7.23-7.37(2H，m)，7.55(1H，m)，7.73(2H，s)，8.10(1H，m)；MS(ES+)542，544，546，548(8，23，24，7％，MH+)。
实施例43 2-[3-(3-溴代-5-碘代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(0.5ml)中的1b化合物(35mg，0.12mmol)的溶液中加入AcOH(0.03ml)和NaOMe的甲醇溶液(0.5M，0.5ml)，随后加入溶于甲醇(0.5ml)中的3，4，5-三溴代苯甲醛(0.12mmol)溶液。在氩气氛下搅拌15分钟后加入溶于甲醇(0.5ml)中的NaCNBH3(10.5mg，0.17mmol)溶液。4小时后，将该反应物如实施例34一样处理得到一种胶状物，将该胶状物用甲醇-乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，为白色固体(32mg，52％)；δH(CD3OD)1.89(2H，m)，2.71(2H，t)，3.42(2H，t)，3.76(2H，s)，5.68(1H，s)，7.25-7.39(2H，m)，7.52-7.6(2H，m)，7.76-7.83(2H，m)，8.12(1H，m)；MS(ES+)512，514(56，55％，MH+)。
实施例44 2-{3-[N-(3，4-二氯代苄基)-N-甲基氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮将2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮(0.026g，0.07mmol)溶于甲醇(2ml)和乙酸(0.05ml)中。将其在冰浴中冷却并顺序用溶于甲醇(0.4ml)中的氰基硼氢化钠(6.3mg，0.1mmol)和甲醛(3.7％在水/甲醇中，0.057ml，0.07mmol)处理，然后搅拌4小时。在SCX柱上层析纯化该反应混合物，用甲醇然后用溶于甲醇中的0.2MNH3洗脱，得到标题化合物，为浅粉色固体(0.027g，99％)；δH(CD3OD)1.7-1.9(2H，m)，2.16(3H，s)，2.43(2H，t)，3.25-3.35(2H，m)，3.43(2H，s)，5.57(1H，s)，7.1-7.6(6H，m)，和8.03(1H，d)；MS(ES+)390，392，(45，30％，MH+)和201(100)。
实施例45 2-[3-(2，3，5-三氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1喹啉-4-酮二盐酸盐向溶于甲醇(2ml)和乙酸(0.2ml)中的实施例1(b)化合物(0.0725g，0.25mmol)的溶液中顺序加入甲醇钠(0.5M在甲醇中，1ml，0.5mmol)、2，3，5-三氯代苯甲醛(0.052g，0.25mmol)和溶于甲醇(0.5ml)中的氰基硼氢化钠(0.025g，0.4mmol)。在室温下，在氩气氛下搅拌该混合物6小时。蒸发至干燥后，在硅胶快速层析纯化该残余物，用0-10％“10％氨的甲醇溶液”的二氯甲烷溶液洗脱，得到不纯的产物。在SCX柱上层析进一步纯化该物质，用甲醇然后用溶于甲醇中的0.2M NH3溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱(0.04g，39％)；δH(CD3OD)1.92(2H，五重峰)，2.77(2H，t)，3.43(2H，t)，3.93(2H，s)，5.69(1H，s)，7.2-7.6(5H，m)和8.11(1H，dd)；MS(ES+)410，412，414(100，98，40％，MH+)和201(80)。将该物质溶于二氯甲烷中并用4M HCl的二噁烷溶液处理，蒸发后得到标题化合物，为白色粉末(0.048g)。
实施例46 2-[3-(3，5-二溴代-2-乙氧基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐向溶于甲醇(2ml)和乙酸(0.2ml)中的实施例1(b)化合物(0.0725g，0.25mmol)的溶液中顺序加入甲醇钠(0.5M在甲醇中，1ml，0.5mmol)、3，5-二溴代-2-乙氧基苯甲醛(0.077g，0.25mmol)和溶于甲醇(0.5ml)中的氰基硼氢化钠(0.025g，0.4mmol)。在室温下，在氩气氛下搅拌该混合物6小时。蒸发至干燥后，在硅胶上两次快速层析纯化该残余物，用0-10％“10％氨的甲醇溶液”的二氯甲烷溶液洗脱，得到游离碱(0.061g，47％)；δH(CD3OD)1.36(3H，t)，1.88(2H，五重峰)，2.76(2H，t)，3.35(2H，t)，3.87(2H，s)，3.96(2H，q)，5.61(1H，s)，7.15-7.35(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.55(1H，d)，7.65(1H，d)和8.03(1H，dd)；MS(ES+)508，510，512，(50，100，50％，MH+)和201(45)。将该物质溶于二氯甲烷中并用4M HCl的二噁烷溶液处理，蒸发后得到标题化合物，为白色粉末(0.07g)。
实施例47 2-[3-(1，3-二氯代-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-4-基氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(1.6ml)和乙酸(0.2ml)中的实施例1(b)化合物(0.0435g，0.15mmol)的溶液中加入甲醇钠(0.5M在甲醇中，0.6ml，0.3mmol)。然后将该溶液加入到1，3-二氯代-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-4-酮(0.062g，0.3mmol)中，加热该混合物得到一种溶液。向该溶液中加入溶于甲醇(1ml)中的氰基硼氢化钠(0.031g，0.5mmol)。然后搅拌该反应物4小时，再加入氰基硼氢化钠，然后回流16小时。蒸发该溶液至干燥，快速层析纯化所得到的残余物，用0-7％“10％氨的甲醇溶液”的二氯甲烷溶液洗脱，得到不纯的产物。在SCX柱上进一步纯化该产物，用甲醇然后用0.2M NH3的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物，为无色的胶状物(0.035g，57％)；δH(CD3OD)1.85-2.05(2H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.5-2.95(5H，m)，3.46(2H，t)，4.1-4.2(1H，m)，5.72(1H，s)，7.25-7.65(3H，m)和8.15(1H，dd)；MS(ES+)408，410，412，(100，70，15％，MH+)和201(100)。
实施例48 2-[3-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(1.6ml)和乙酸(0.2ml)中的实施例1(b)化合物(0.0435g，0.15mmol)的溶液中加入甲醇钠(0.5M在甲醇中，0.6ml，0.3mmol)。然后将该溶液加入到5，7-二甲基四氢萘酮(0.052g，0.3mmol)中，将该混合物加热得到一种溶液。向该溶液中加入溶于甲醇(1ml)中的氰基硼氢化钠(0.031g，0.5mmol)。然后在氩气氛下回流该反应物41小时，16小时和25小时后加入另外部分的氰基硼氢化钠。蒸发该溶液至干燥，快速层析纯化该残余物，用0-7％“10％氨的甲醇溶液”的二氯甲烷溶液洗脱，得到不纯的产物。在SCX柱上进一步纯化该产物，用甲醇然后用0.2M NH3的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物，为灰白色的泡沫状物(0.035g，63％)；δH(CD3OD)1.6-2.7(14H，m)，2.77(2H，t)，3.25-3.45(2H，m)，3.75(1H，t)，5.63(1H，s)，6.83(1H，s)，6.98(1H，s)，7.05-7.5(3H，m)和8.04(1H，dd)；MS(ES+)376(80％，MH+)，218(45)和159(100)。
实施例49 2-[2-(2-(3，4-二氯代苯基)乙氨基)乙氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(0.7ml)和乙酸(0.1ml)中的实施例23(a)化合物(0.055g，0.2mmol)的溶液中顺序加入甲醇钠(0.5M在甲醇中，0.8ml，0.4mmol)、溶于甲醇(2ml)中的3，4-二氯代苯乙醛(0.047g，0.25mmol)和溶于甲醇(1ml)中的氰基硼氢化钠(0.022g，0.35mmol)。在室温下，在氩气氛下搅拌该混合物2小时。蒸发至干燥后，在硅胶快速层析纯化该残余物，用0-10％“10％氨的甲醇溶液”的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色的胶状物(0.02g，27％)；δH(CD3OD)2.8-3.1(6H，m)，3.49(2H，t)，5.74(1H，s)，7.21(1H，dd)，7.3-7.5(4H，m)，7.55-7.65(1H，m)和8.15(1H，dd)；MS(ES+)376，378(45，30％，MH+)和187(100)。
实施例50 2-[3-(2-(3，4-二氯代苯基)乙氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(0.7ml)和乙酸(0.1ml)中的实施例1(b)化合物(0.058g，0.2mmol)的溶液中顺序加入甲醇钠(0.5M在甲醇中，0.8ml，0.4mmol)、溶于甲醇(2ml)中的3，4-二氯代苯乙醛(0.047g，0.25mmol)和溶于甲醇(1ml)中的氰基硼氢化钠(0.022g，0.35mmol)。在室温下，在氩气氛下将该混合物搅拌2小时。蒸发至干燥后，在硅胶快速层析纯化该残余物，用0-10％“10％氨的甲醇溶液”的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色的胶状物(0.026g，34％)；δH(CD3OD)1.7-1.9(2H，m)，2.6-2.85(6H，m)，3.28(2H，t)，558(1H，s)，7.08(1H，dd)，7.15-7.25(1H，m)，7.25-7.35(3H，m)，7.4-7.5(1H，m)和8.01(1H，dd)；MS(ES+)390，392(47，32％，MH+)和201(100)。
实施例51 2-[3-(5，7-二氯代-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)5，7-二氯四氢萘酮采用制备4，6-二氯代-3-甲基茚满-1-酮的Kerr和Rae(Aust J.Chem，1978，31，341-346)叙述的方法，用2g丁内酯、6.12gAlCl3和20ml1，3-二氯苯，但在110℃下1小时然后在120-130℃下再1小时完成。在硅胶柱层析纯化，用0-60％的二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到4，6-二氯代-3-甲基茚满-1-酮(1.6g，32％)和该标题化合物(0.12g，2.4％)。δH(CDCl3)2.15(2H，m)，2.65(2H，t)，3.0(2H，t)，7.55(1H，d)，7.95(1H，d)。
b)2[3-(5，7-二氯代-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇/HOAc(2ml/0.04ml)中的实施例1(b)化合物(0.058g，0.2mmol)中加入NaOAc(0.034g，0.4mmol)、5，7-二氯代四氢萘酮(0.043g，0.2mmol)和氰基硼氢化钠(0.02g，0.3mmol)。在氩气氛及回流下搅拌该混合物16小时。冷却该混合物并加入乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取该含水层并干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发至干燥并将溶于甲醇溶液中的该残余物加到SCX柱中，用MeOH(4ml)冲洗。然后该柱用4ml0.2M NH3的MeOH溶液洗脱，将所述洗脱液蒸发至干燥，得到标题化合物，分离为无色的胶状物(0.048g，58％)；δH(CD3OD)1.8-2.1(6H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.5(2H，t)，3.9(1H，t)，5.7(1H，s)，7.25-7.4(3H，m)，7.5(1H，d)，7.55(1H，t)，8.15(1H，d)；MS(ES+)416/418(65/40％，MH+)，201(100)。
实施例52 2-[3-(4，6-二氯代-3-甲基茚满-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮用实施例51(b)的方法，由4，6-二氯代-3-甲基茚满-1-酮(0.043g，0.2mmol)分离得到为1∶1非对映异构体的混合物的标题化合物，为无色的泡沫状物(0.038g，46％)；δH(CD3OD)1.15，1.3(3H，2xd)，1.5，1.75-2.15，2.6(4H，3xm)，2.7(2H，m)，4.15，4.45(1H，2xdd)，5.6(1H，s)，7.1-7.25(3H，m)，7.3(1H，bs)，7.4(1H，m)，8.0(1H，d)；MS(ES+)416/418(75/45％，MH+)，201(100％)。
实施例53 2-[3-(5，6，7-三氯代-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)5，6，7-三氯四氢萘酮，4，5，6-三氯代-3-甲基茚满-1-酮和5，6，7-三氯代-3-甲基茚满-1-酮用实施例51(a)的方法，由1，2，3-三氯苯得到极性最小的产物5，6，7-三氯代四氢萘酮(0.05g，1％)。δH(CDCl3)2.2(2H，m)，2.65(2H，t)，3.0(2H，t)，8.1(1H，s)。洗脱得到的下一个产物是4，5，6-三氯代-3-甲基茚满-1-酮(1.45g，25％)。δH(CDCl3)1.45(1H，d)，2.4(1H，dd)，3.0(1H，dd)，3.6(1H，m)，7.75(1H，s)，最后得到5，6，7-三氯代-3-甲基茚满-1-酮(0.11g，2％)，δH(CDCl3)1.4(1H，d)，2.4(1H，dd)，3.0(1H，dd)，3.35(1H，m)，7.55(1H，s)。
b)2-[3-(5，6，7-三氯代-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮如实施例51(b)的方法，使5，6，7-三氯代四氢萘酮(0.025g，0.1mmol)与实施例1(b)的化合物(0.029g，0.1mmol)反应，得到标题化合物，分离为无色的泡沫状物(0.038g，84％)。δH(CD3OD)1.75-2.1(6H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.45(2H，t)，3.8(1H，t)，5.7(1H，s)，7.25-7.35(2H，m)，7.55(1H，t)，7.65(1H，s)，8.1(1H，d)。MS(ES+)450/452(100/95％，MH+)。
实施例54 2-[3-(5，6，7-三氯代-3-甲基茚满-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮如实施例51(b)，使5，6，7-三氯代-3-甲基茚满-1-酮(0.050g，0.2mmol)与实施例1(b)的化合物(0.058g，0.2mol)反应得到标题化合物，分离为无色的胶状物(0.060g，67％)为2∶1非对映异构体的混合物。δH(CD3OD)除了别的以外1.25(3H，m)，4.35(1H，少的非对映异构体，d)，4.45(1H，多的非对映异构体，t)，7.2-7.3(2H，m)，7.35(1H，s)，7.5(1H，t)，8.05(1H，d)；MS(ES+)450/452(100/90％，MH+)，201(60％)。
实施例55 2-[3-(4，6-二氯代茚满-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)4，6-二氯代茚满酮在氩气氛下，将溶于多磷酸(7g)中的3-(2，4-二氯代苯基)丙酸(0.44g，2mmol)加热到100℃。90分钟后，将该混合物冷却，用水(20ml)处理并用己烷(40ml)萃取。干燥(MgSO4)该己烷层，蒸发至干燥。经硅胶柱层析纯化该残余物，用0-30％的二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到标题产物，为黄色固体(0.018g，4.5％)，δH(CDCl3)2.8(2H，m)，3.1(2H，m)，7.6(1H，d)，7.65(1H，d)。
b)2-[3-(4，6-二氯代茚满-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮如实施例51(b)，使4，6-二氯代-3-甲基茚满-1-酮(0.018g，0.09mmol)与实施例1(b)的化合物(0.026g，0.09mmol)反应得到标题化合物，分离为无色的胶状物(0.023g，63％)。δH(CD3OD)1.95(3H，m)，2.45(1H，m)，2.75-2.9(3H，m)，3.0(1H，m)，3.45(2H，t)，4.35(1H，t)，5.7(1H，s)，7.2-7.35(3H，m)，7.4(1H，s)，7.5(1H，m)，8.1(1H，d)。MS(ES+)402/404(100/75％，MH+)。
实施例56 2-{3-[2-(3，4-二氯代苯基)氮杂环丁烷-1-基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮a)4-(3，4-二氯代苯基)氮杂环丁烷-2-酮向溶于乙醚(8ml)中的氯磺酰异氰酸酯(CSI)(2.46ml)中搅拌下滴加3，4-二氯代苯乙烯(4.89g，28.3mmol)。将该反应物加热到35℃90分钟，然后加入另外1ml的CSI。将该反应物在35℃下放置16小时，然后将水浴的温度增加到70℃并蒸镏出醚。在70℃下搅拌该反应物1小时然后冷却并在二氯甲烷(50ml)中制成淤浆，搅拌下分批添加到含有亚硫酸氢钠(10g)和碳酸钾(15g)的水中，用水浴冷却。搅拌30分钟后，分离各相并干燥(MgSO4)有机相，得到黄色的油(4g)。经硅胶柱层析纯化，用0-50％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(2.6g，43％)，δH(CDCl3)2.85(1H，dd)，3.45(1H，m)，4.7(1H，m)，6.35(1H，bs)，7.25(1H，m)，7.45(2H，m)。
b)2-(3，4-二氯代苯基)氮杂环丁烷向溶于乙醚(12ml)中的氢化锂铝(0.63g，16.5mmol)中加入4-(3，4-二氯代苯基)氮杂环丁烷-2-酮(1g，4.6mmol)。在氩气氛下回流该混合物4小时然后冷却并加入20％氯化铵水溶液(3ml)。加入乙醚(30ml)并过滤该混合物，再用乙醚(20ml)洗涤不溶的物质。干燥(Na2SO4)合并的滤液并在减压下蒸发，得到黄色的油(0.76g)。该物质的部分(0.55g)经硅胶柱层析纯化，用2-10％(9∶1MeOH/.880NH3)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.44g，65％)。δH(CDCl3)2.0(1H，bs)，2.3(1H，m)，2.55(1H，m)，3.34(1H，m)，3.75(1H，m)，4.9(1H，t)，7.2(1H，dd)，7.4(1H，d)，7.5(1H，d)。
c)2-(3，3-二乙氧基丙-1-基氨基)-4-甲氧基喹啉向2-氯代-4-甲氧基喹啉(0.576g，3mmol)中加入1-氨基-3，3-二乙氧基丙烷(0.515g，3.5mmol)和二异丙基乙胺(5ml)。在氩气氛下，在95℃下搅拌该混合物60小时。在真空下将挥发物去除并将该残余物分配在乙酸乙酯和水之间。该乙酸乙酯可溶的物质经硅胶层析纯化，用0-10％(9∶1MeOH/NH3)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色的胶状物(110mg，12％)。δH(CD3OD)1.1(6H，t)，1.85(2H，m)，3.35-3.7(6H，m)，3.9(3H，s)，4.6(1H，t)，6.05(1H，s)，7.0(1H，t)，7.35(1H，t)，7.45(1H，d)，7.8(1H，d)。MS(ES+)305(63％，MH+)，259(28)，213(42)，187(100)。
d)2-{3-[2-(3，4-二氯代苯基)氮杂环丁烷-1-基]丙-1-基氨基}-4-甲氧基喹啉用0.5M HCl(2ml)处理溶于THF(4ml)中的2-[3，3-二乙氧基丙氨基]-4-甲氧基喹啉(0.046g，0.15mmol)10分钟。将该反应混合物蒸发至干燥并向溶于甲醇/HOAc(1ml/0.018ml)中的残余物中加入NaOAc(0.024g，0.3mmol)、2-(3，4-二氯代苯基)氮杂环丁烷(0.03g)和氰基硼氢化钠(0.009g，0.15mmol)。在20℃下反应40分钟后，在减压下将该反应物蒸发至干燥，将该残余物分配在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间。干燥有机层，在减压下蒸发至干燥并经硅胶层析纯化，用1-3％(9∶1MeOH/NH3)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色的胶状物(50mg，80％)。δH(CD3OD)1.55(2H，m)，2.0(1H，m)，2.25(1H，m)，2.45-2.7(2H，m)，2.8(1H，m)，3.2-3.4(4H，m)，3.9(3H，s)，3.95(1H，t)，6.0(1H，s)，7.05(1H，t)，7.15-7.5(5H，m)，7.8(1H，d)。MS(ES+)416/418(47/32％，MH+)，244(50)，201(100)。
e)2-{3-[2-(3，4-二氯代苯基)氮杂环丁烷-1-基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮将2-{3-[2-(3，4-二氯代苯基)氮杂环丁烷-1-基]丙-1-基氨基}-4-甲氧基喹啉(0.04g，0.096mmol)用10M HCl(4ml)在回流下处理45分钟。将该反应混合物蒸发至干燥，将该残余物经硅胶层析纯化，用10％(9∶1MeOH/NH3)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色的胶状物(9mg，23％)。δH(CD3OD)1.75(2H，m)，2.2(1H，m)，2.45(1H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.05(1H，m)，3.35(2H，m)，3.55(1H，m)，5.7(1H，s)，7.3-7.5(4H，m)，7.6-7.7(2H，m)，8.1(1H，dd)；MS(ES+)402/404(53/39％，MH+)，230(60)，187(100)。
实施例57 2-{3-[(4，5-二溴代呋喃-2-基甲基)氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇/HOAc(1ml/0.02ml)中的实施例1(b)化合物(0.029g，0.1mmol)中加入NaOAc(0.017g，0.2mmol)、4，5-二溴代呋喃-2-甲醛(0.024g，0.1mmol)和氰基硼氢化钠(0.09g，0.15mmol)。在氩气氛下将该反应物搅拌16小时。将该反应物加到SCX柱中，用MeOH(4ml)冲洗。然后将该柱用4ml0.2M NH3的MeOH溶液洗脱，将该洗脱液蒸发至干燥，得到标题化合物，分离为黄色的胶状物(0.01g，22％)；δH(CD3OD)1.75(2H，m)，2.65(2H，t)，3.3(2H，t)，3.7(2H，s)，5.55(1H，s)，6.4(1H，s)，7.2(1H，t)，7.3(1H，d)，7.45(1H，t)，8.0(1H，d)；MS(ES+)454/456/458(48/100/48％，MH+)。
实施例58 2-{2-[(3，4-二氯代苄基氨基)甲基]烯丙氨基}-1H-喹啉-4-酮a)2-(2-氨基甲基烯丙氨基)-4-甲氧基喹啉根据实施例1(a)中描述的方法，由2-氯代-4-甲氧基喹啉(500mg，2.59mmol)和2-亚甲基丙烷-1，3-二胺(J.Prakt.Chem.，1977，319(3)，463)(700mg，8.1mmol)制备标题化合物。该粗制产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和增加量的含有10％浓氨水的甲醇洗脱，得到乳色的固体。δH(CDCl3+D2O)3.33(2H，s)，3.89(3H，s)，4.16(2H，s)，5.04(2H，d，J＝7.4Hz)，5.93(1H，s)，7.18(1H，d，J＝6.85Hz)，7.51(1H，dd，J＝1.56和6.87Hz)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.2和8.15Hz)；MS(ES+)244(54％)MH+，227(100％)。
b)2-(2-氨基甲基烯丙氨基)-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐根据实施例1(b)中描述的方法，由2-(2-氨基甲基烯丙氨基)-4-甲氧基喹啉(70mg，0.29mmol)和浓盐酸(2mL)制备标题化合物，并不经进一步纯化而使用。δH(CD3OD)3.92(2H，s)，4.53(2H，s)，5.59(2H，d，J＝12.8)，6.61(1H，d，J＝0.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.18和7.12Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.21和7.23 Hz)，8.02-8.16(1H，m)，8.25(1H，d，J＝8.08Hz)；MS(ES+)230(31％)MH+213(100％)。
c)2-{2-[(3，4-二氯代苄基氨基)甲基]烯丙氨基}-1H-喹啉-4-酮根据实施例23(b)中描述的方法，由2-(2-氮基甲基烯丙基氨基)-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐(85mg，0.28mmol)、3，4-二氯代苯甲醛(50mg，0.29mmol)、乙酸钠(47mg，0.58mmol)和氰基硼氢化钠(18mg，0.29mmol)制备标题化合物。该粗制产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和增加浓度的含有10％浓氨水的甲醇洗脱，得到白色固体。δH(CD3OD)3.21(2H，s)，3.66(2H，s)，3.89(2H，s)，5.07(2H，d，J＝8.41Hz)，5.55(1H，s)，7.1-7.2(3H，m)，7.33(1H，d，J＝8.2Hz)，7.4-7.5(2H，m)，7.97(1H，d，J＝8.75)；MS(ES+)388(100％)MH+。
实施例59 2-{[1-(3，4-二氯代苄基)哌啶-2-基乙基]氨基}-1H-喹啉-4-酮a)2-(哌啶-2-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯向溶于干燥的二甲基甲酰胺(35mL)和三乙胺(11mL，82mmol)中的2-(吡啶-2-基)乙胺(10g，82mmol)的溶液中，在5℃下分批加入二碳酸二叔丁酯(17.8g，82mmol)。在室温下搅拌过夜后，蒸发该溶剂并将该残余物分配在乙醚(100mL)和水(100mL)之间。分离有机层，干燥并蒸发得到标题化合物，为无色的浆状物。δH(CDCl3)1.43(9H，s)，2.98(2H，t，J＝6.55Hz)，3.54(2H，q，J＝6.25Hz)，5.28(1H，br，s)，7.09-7.20(2H，m)，7.60(1H，dt，J＝1.76和7.68Hz)，8.53(1H，d，J＝4.83Hz)；MS(ES+)233(78％)MH+，167(100％)。
b)2-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)-1-(3，4-二氯代苄基)吡啶鎓溴化物将溶于乙腈(40mL)中的2(吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(2.16g，11.7mmol)和3，4-二氯代苄基溴(2.8g，11.7mmol)的混合物在回流下加热。20小时后，冷却该混合物并蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色的泡沫。δH(CDCl3)1.37(9H，s)，3.47-3.65(4H，m)，6.10-6.18(1H，m)，6.47(2H，s)，7.34-7.45(2H，m)，7.56(1H，s)，7.95(1H，t，J＝7.32Hz)，8.07(1H，d，J＝7.68Hz)，8.36(1H，t，J＝7.63Hz)，9.53(1H，d，J＝7.30Hz)；MS(ES+)381(12％)M+，325(51％)。
c)2-[1-(3，4-二氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基]乙基氨基甲酸叔-丁基酯将溶于乙醇(40mL)中的2-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)-1-(3，4-二氯代苄基)吡啶鎓溴化物(4.5g，9.7mmol)在5℃下，在15分钟内用硼氢化钠(734mg，19.8mmol)分批处理。在室温下搅拌1.5小时后，通过加入丙酮(10mL)使过量的还原剂破坏并将所得到的溶液蒸发至干燥。将该残余物分配在二氯甲烷(70mL)和水(30mL)之间，分离有机层，干燥并蒸发，得到粗制产物。经硅胶层析，用二氯甲烷和增加量的甲醇洗脱，得到标题化合物，为浅黄色的浆状物。δH(CDCl3)1.43(9H，s)，1.53-1.95(4H，m)，2.21-2.36(2H，m)，2.82 3.25(4H，m)，3.61(2H，s)，5.15(1H，br，s)，5.58(1H，d，J＝8.15Hz)，7.37(1H，d，J＝8.21Hz)，7.43(1H，s)；MS(ES+)385(10％)MH+，329(100％)。
d)2-[1-(3，4-二氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基]乙胺向溶于二氯甲烷中的2-[1-(3，4-二氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基]乙基氨基甲酸叔-丁基酯(1.0g，2.9mmol)的溶液中，在5℃下加入三氟乙酸(10mL)。在室温下搅拌2.5小时后蒸发溶剂，分配在二氯甲烷(50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)之间。分离有机层，干燥并蒸发，得到标题化合物，为无色的胶状物。δH(CDCl3+D2O)1.46-1.63(1H，m)，1.71-1.95(2H，m)，2.18-2.47(1H，m)，2.68-3.07(4H，m)，3.60(2H，s)，5.30(1H，s)，5.57(1H，d，J＝10.1Hz)，5.74(1H，d，J＝10.2Hz)，7.10-7.50(3H，m)；MS(ES+)285(100％)MH+。
e)2-{2-[1-(3，4-二氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基]乙基氨基}-1H-喹啉-4-酮将2-[1-(3，4-二氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基]乙胺(284mg，1mmol)、2-氯代-1H-喹啉-4-酮(184mg，1.03mmol)和二异丙基乙胺(0.18mL，1.03mmol)的混合物在110℃下加热。56小时后，将该混合物冷却并将残余物经硅胶层析，用二氯甲烷和增加量的含有10％浓氨水的甲醇洗脱，得到标题化合物，为粉红色的泡沫。δH(CD3OD)1.59-1.69(1H，m)，1.83-2.10(2H，m)，2.21-2.42(1H，m)，2.90-3.15(4H，m)，3.67(2H，s)，5.55-5.64(1H，s)，5.66(1H，s)，5.72-5.87(1H，m)，7.18-7.58(6H，m)，8.10(1H，d，J＝6.67Hz)；MS(ES+)426(100％)MH+。
f)2-{[1-(3，4-二氯代苄基)哌啶-2-基乙基]氨基}-1H-喹啉-4-酮将溶于乙醇(15mL)中的2-{2-[1-(3，4-二氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基]乙氨基}-1H-喹啉-4-酮(62mg，0.15mmol)在室温下和大气压下，经二氧化铂氢化24小时。过滤该反应混合物并蒸发得到标题化合物，为无色的胶状物。δH(CD3OD)1.16-1.80(8H，m)，2.33-2.51(1H，m)，2.57-2.71(1H，m)，2.81-2.96(1H，m)，3.16-3.37(2H，m)，3.71-3.88(2H，m)，5.55(1H，s)，7.44-7.69(6H，m)，7.97(1H，d，J＝7.78Hz)；MS(ES+)430(100％)MH+。
实施例60 2-{[2-(3，4-二氯代苄基氨基)环戊基]甲基氨基}-1H-喹啉-4-酮a)(2-氨基环戊基)乙酰胺将7-氮杂-双环-[3，2，0]-庚-6-酮(13.47g，0.121mol)和氨水(密度0.88g/ml，70ml)的混合物在100℃和90psi下一起搅拌16小时。冷却后，将该混合物过滤并浓缩滤液，得到黄色固体残余物。将该残余物溶于水中并用乙酸乙酯(2x)萃取，然后浓缩并在真空下干燥，得到标题化合物，为黄色的固体(50∶50顺式和反式异构体的混合物；10.61g，68％)。δH(CD3OD)1.45-2.15(6H，m，(CH2)3)，2.50-2.88(1H，m，CHNH2)，3.45-3.70(1H，m，CHCONH2)。MS(ES+)129(M+H)。
b)(2-氨基环戊基)甲基胺在氩气氛下，将硼烷-二甲硫复合物(0.5ml，0.005mol)滴加到溶于四氢呋喃(100ml)中的(2-氨基环戊基)乙酰胺(9.83g，0.0767mol)搅拌的悬浮液中。加入后，在室温下将该混合物搅拌18小时。加入甲醇(5ml)并在回流下搅拌该混合物10分钟然后浓缩。将该残余物溶于盐酸(2M，25ml)中，在回流下搅拌30分钟。冷却后用二氯甲烷(2x)萃取该残余物，然后用含水NaOH(2M)将pH调至14并用氯仿通过连续萃取器萃取24小时。浓缩有机溶液得到标题化合物，为流动的黄色油(50∶50顺式和反式异构体的混合物；8.48g，97％)。δH(CD3OD)1.25-2.10(7H，m，CHCH2NH2，(CH2)3)，2.45-2.90(2H，m，(CH)2)，3.30-3.49(1H，m，CHNH2)MS(ES-)113(M-H)。
c)2-[(2-氨基环戊基)甲基氨基]-4-甲氧基喹啉在封闭管内，将(2-氨基环戊基)甲基胺(0.50g，0.00438mol)、2-氯代-4-甲氧基喹啉(0.85g，0.00438mol)和N，N’-二异丙基乙基胺(1ml)在80℃下一起搅拌16小时。冷却后，将该混合物在甲醇中稀释然后在硅胶上浓缩并经硅胶层析纯化(5％、10％然后20％的(10％溶于甲醇中的880氨水)的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物，为白色的胶状物(50∶50顺式和反式异构体的混合物；0.095g，8％)。δH(CD3OD)1.40-2.25(7H，m，(CH2)3，CHCH2NH)，2.96-3.76(3H，m，CHNH2，CH2NH)，4.02(3H，s，OCH3)，6.02-6.23(1H，2s，3-H)，7.13-7.95(4H，m，ArH)。MS(ES+)272(M+H)。
d)2-[(2-氨基环戊基)甲基氨基]-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐将溶于盐酸(10M，5ml)中的2-[(2-氨基环戊基)甲基氨基]-4-甲氧基喹啉(0.090g，0.332mmol)的溶液在回流下搅拌8小时。冷却后浓缩该混合物，得到标题化合物，为浅棕色固体(50∶50顺式和反式异构体的混合物；0.11g，100％)。δH(CD3OD)1.45-2.80(7H，m，(CH2)3，CHCH2NH)，3.40-3.95(3H，m，CHNH2，CH2NH)，6.43-6.45(1H，2s，3-H)，7.47-8.18(4H，m，ArH)。MS(ES+)285(M+H)。
e)2-{[2-(3，4-二氯代苄基氨基)环戊基]甲基氨基}-1H-喹啉-4-酮将溶于1％乙酸的甲醇溶液(0.4ml)中的2-[(2-氨基环戊基)甲基氨基]-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐(0.040g，0.121mmol)、乙酸钠(0.025g，0.303mmol)和3，4-二氯代苯甲醛(0.021g，0.121mmol)的悬浮液在室温下搅拌4小时。加入溶于甲醇(0.3ml)中的氰基硼氢化钠(0.0145g，0.242mmol)并继续搅拌72小时。浓缩该混合物并经硅胶层析(5％然后10％(10％880氨水的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液)纯化，得到部分分离的标题化合物的顺式和反式异构体。(总收率0.026g，52％)。
高Rf的组分(白色固体，带有30％低Rf的组分，0.0046g)；δH(CD3OD)1.22-2.15(6H，m，(CH2)3)，2.21-2.27(1H，m，CHCH2NH)，2.80-2.88(1H，m，CHNH2，30％低Rf组分)，3.05-3.15(1H，m，CHNH2)，3.30-3.48(2H，m，CHCH2NH)，3.67-3.85(2H，m，ArCH2)，5.60(1H，s，3-H，30％低Rf组分)，5.62(1H，s，3-H)，7.15-8.02(7H，m，ArH)。MS(ES+)417(M+H)。
低Rf的组分(白色固体，带有30％高Rf的组分，0.0216g)；δH(CD3OD)1.31-1.98(6H，m，(CH2)3)，1.96-2.02(1H，m，CHCH2NH)，2.23-2.27(1H，m，CHCH2NH，30％高Rf组分)，2.74-2.77(1H，m，CHNH2)，3.06-3.11(1H，m，CHNH2，30％高Rf组分)，3.08-3.28(2H，m，CHCH2NH)，3.61-3.80(2H，m，ArCH2)，5.58(1H，s，3-H)，5.60(1H，s，3-H，30％高Rf组分)，7.14-8.02(7H，m，ArH)。MS(ES+)416(M+)。
实施例612-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)-2-甲氧基丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)2-甲氧基-1，3-丙烷二胺，双(三氟代乙酸盐)将三氟代乙酸(50ml)加入到N，N’-二(叔丁氧基羰基)-2-甲氧基-1，3-丙烷二胺(12.56g，0.0413mol)中并在室温下将该溶液搅拌16小时。将该混合物浓缩，得到黄色的胶状物，用乙醚研磨该胶状物并过滤及干燥，得到标题化合物(13.56g，99％)。δH(CD3OD)3.07-3.35(4H，m，2CH2)，3.54(3H，s，OCH3)，3.81-3.90(1H，m，CHOCH3)。
b)2-(3-氨基-2-甲氧基丙-1-基氨基)-4-甲氧基喹啉将2-氯代-4-甲氧基喹啉(1.75g，0.00903mol)、2-甲氧基-1，3-丙烷二胺，双(三氟代乙酸盐)(6.00g，0.0181mol)和N，N’-二异丙基乙胺(20ml)的混合物在110℃下，在密封的反应管中搅拌18小时。冷却后，将该两相的混合物在甲醇中稀释，在二氧化硅上浓缩，然后经硅胶层析(100％二氯甲烷、5％、10％然后20％(10％甲醇中的880氨水)的二氯甲烷溶液)纯化得到标题化合物，为黄色的油(0.86g，36％)。δH(CD3OD)3.26-3.56(4H，m，2CH2)，3.46(3H，s，CHOCH3)，3.40-3.60(1H，m，CHOCH3)，4.02(3H，s，COCH3)，6.10(1H，s，3-H)，7.00-7.81(4H，m，ArH)。MS(ES+)262(M+H)。
c)2-(3-氨基-2-甲氧基丙-1-基氨基)喹啉-4-酮二盐酸盐将溶于盐酸(10M，30ml)中的2-(3-氨基-2-甲氧基丙-1-基氨基)-4-甲氧基喹啉(0.84g，0.00321mol)的溶液在回流下搅拌24小时。冷却后，将该混合物浓缩，得到标题化合物，为浅棕色固体(0.88g，85％)。δH(CD3OD)3.00-3.90(5H，m，2CH2，CHOCH3)，3.36(3H，s，CHOCH3)，6.48(1H，s，3-H)，7.47-8.15(4H，m，ArH)。MS(ES+)248(M+H)。
d)2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)-2-甲氧基丙-1-基氨基)-1H-喹啉-4-酮将溶于1％乙酸的甲醇溶液(1.4ml)中的2-(3-氨基-2-甲氧基丙-1-基氨基)喹啉-4-酮二盐酸盐(0.15g，0.468mmol)、乙酸钠(0.096g，1.17mmol)和3，4-二氯代苯甲醛(0.082g，0.468mmol)的悬浮液在室温下搅拌4小时。加入溶于甲醇(1.1ml)中的氰基硼氢化钠(0.059g，0.937mol)并继续搅拌72小时。浓缩该混合物并层析(2％、5％然后10％(10％880氨水的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，为白色固体(0.046g，24％)。δH(CD3OD)2.60-3.51(5H，m，2CH2CH，CHOCH3)，3.34(3H，s，CHOCH3)，3.68-3.69(2H，d，CH2Ar)，5.58(1H，s，3-H)，7.21-8.09(7H，m，ArH)。MS(ES+)406(M+)。
实施例62 2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐a)2，4-二氯代-6-甲基喹啉向装有回流冷凝器的圆底烧瓶中的磷酰氯(22.4ml)中加入丙二酸(4.68g)和4-甲基苯胺(3.21g，30.0mmol)。在95℃下加热该混合物16小时然后在145℃下加热1小时。在真空下蒸发该挥发物并将得到的黑色的油在搅拌下倾倒在冰上，将残余物质溶于少量二噁烷中。在冰融化后，加入二氯甲烷并分离各层。经硫酸镁干燥该有机层，过滤，浓缩并经约5cm硅胶塞柱过滤，用EtOAc∶己烷1∶1洗脱得到标题化合物，为橙-棕色固体(4.18g，66％)。δH(CDCl3)2.58(s，3H)，7.47(s，1H)，7.61(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.9-7.97(m，2H)；MS(AP+)212(MH+，100％)。
b)2-氯代-4-甲氧基-6-甲基喹啉向溶于甲醇(34ml)中的2，4-二氯代-6-甲基喹啉(4.1g，19mmol)中加入KOH(1.42g)并将所得到的溶液在回流下加热2.5小时。在真空下浓缩该混合物并分配在乙酸乙酯和半-浓盐水之间。浓缩该有机层并层析(硅胶，EtOAc∶己烷1∶5→1∶3)。先洗脱4-氯代-2-甲氧基-6-甲基喹啉，然后洗脱2，4-二氯代-6-甲基喹啉，随后为无色结晶的标题化合物(1.97g，49％)。δH(CDCl3)2.52(s，3H)，4.05(s，3H)，6.71(s，1H)，7.53(dd，J＝8.6，2.0，1H)，7.83(d，J＝8.6，1H)，7.90(br，s，1H)；MS(AP+)208(MH+，100％)。
c)N-(3-氨基丙-1-基)-3，4-二氯代苄基胺向溶于干燥的THF(200ml)中的1，3-二氨基丙烷(42ml)中，用3小时在60℃下滴加溶于90ml干燥的THF中的3，4-二氯代苄基氯(13.9ml，100mmol)。将该混合物保持在60℃持续另外15分钟然后保持在25℃持续3天。经过滤除去沉淀物并在真空下浓缩母液。将该残余物分配在水和叔丁基甲醚(TBME)之间。向有机层加入含水HCl(2M)并过滤该混合物。分离各层并在搅拌下将NaOH加入到该含水层中。将所得到的混合物用TBME萃取并干燥(Na2CO3)有机萃取液，过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物，为微浊的油，(18.2g，78％)。δH(CDCl3)1.20(br，s，约3H)，1.58-1.71(m，2H)，2.67(t，J＝6.9，2H)，2.78(t，J＝6.8，2H)，3.74(s，2H)，7.15(dd，J＝8.2，2.0，1H)，7.37(d，J＝8.2，1H)，7.43(d，J＝1.9，1H)；MS(ES+)233(MH+，13％)，159(100)。
d)2-[3-(3，4-二氯代苄氨基)丙-1-基氨基]-4-甲氧基-6-甲基喹啉将2-氯代-4-甲氧基-6-甲基喹啉(94mg，0.45mmol)和N-(3-氨基丙-1-基)-3，4-二氯代苄基胺(0.21g)的混合物在70℃下加热15小时，在100℃下加热2小时，然后在120℃下加热15小时。将得到的混合物经柱层析(硅胶、MeOH∶NH3∶CH2Cl220∶2∶100)得到标题化合物，为红色膜，(65mg，36％)。δH(CDCl3)1.72-1.89(m，3H+H2O)，2.42(s，3H)，2.74(t，J＝6.4，2H)，3.53-3.65(m，2H)，3.71(s，2H)，3.94(s，3H)，5.06(br，s，1H)，5.87(s，1H)，7.12(dd，J＝8.2，2.0，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.72(br，s，1H)；MS(ES+)404(MH+，43％)，229(100)。
e)2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐将溶于2ml二噁烷和5ml浓HCl水溶液中的2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-4-甲氧基-6-甲基喹啉(50mg，0.12mmol)在100℃下加热18小时。在真空下蒸发挥发物并用CHCl3研磨该残余物并过滤，得到标题化合物，为黄色粉末，(44mg，76％)。δH(CD3OD，400MHz)1.97-2.08(m，2H，CH2CH2CH2)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，3.12(t，J＝7.8，2H，CH2CH2CH2)，3.53(t，J＝6.7，2H，CH2CH2CH2)，4.13(s，2H，Ar CH2N)，6.20(s，1H，HCC＝O)，7.36(dd，J 8.2，2.0，1H，Ar-H)，7.47-7.52(m，2H，Ar-H)，7.57-7.66(m，2H，Ar-H)，7.76(s，1H，Ar-H)；MS(ES+)390(MH+，64％)，215(100)。
实施例63 2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-5-氯代-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐a)2，4，5-三氯代喹啉向装有回流冷凝器的圆底烧瓶中的磷酰氯(22.4ml)中加入丙二酸(4.56g)和3-氯苯胺(3.15ml，30.0mmol)。在95℃下加热该混合物16小时，然后在145℃下加热1小时。在真空下蒸发挥发物并将所得到的黑色的油搅拌下倾倒在冰上，将残余物质溶于少量二噁烷中。在冰融化后，加入二氯甲烷和EtOAc并分离各层。浓缩有机层并经约5cm的硅胶塞柱过滤，用EtOAc∶己烷1∶1洗脱，得到两个主要化合物的混合物，将该混合物经柱层析(EtOAc∶己烷1∶8→1∶6)分离，先洗脱2，4，7-三氯代喹啉，然后得到标题化合物，为无色固体，(1.03g，15％)。δH(CDCl3)7.55(s，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.97(dd，J＝7.7，2.0，1H)；MS(AP+)232(MH+，100％)。
b)2，5-二氯代-4-甲氧基喹啉向2，4，5-三氯代喹啉(0.79g，3.4mmol)中加入KOMe(20.4ml的0.5 M的悬浮在MeOH中的溶液)。将该混合液在回流下加热2.5小时。加入EtOAc并将该溶液冷却至室温。在真空下蒸发溶剂并将该残余物经柱层析(硅胶、EtOAc∶己烷1∶6→1∶3)，先洗脱4，5-二氯代-2-甲氧基喹啉，然后洗脱2，4，5-三氯代喹啉，随后得到标题化合物，为无色固体，(0.43g，44％)。δH(CDCl3)4.04(s，3H)，6.77(s，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.85(dd，J＝6.7，3.0，1H)；MS(AP+)228(MH+，100％)。
c)2-[3-(3，4-二氯代苄氨基)丙-1-基氨基]-5-氯代-4-甲氧基喹啉将2，5-二氯代-4-甲氧基喹啉(0.12g，0.53mmol)和N-(3-氨基丙-1-基)-3，4-二氯代苄基胺(0.37g)的混合物在100℃下加热8小时。将得到的混合物经柱层析(硅胶，MeOH∶NH3∶CH2Cl210∶1∶150→10∶1∶100)得到标题化合物，为无色的膜，(93mg，41％)。δH(CDCl3)1.70-1.87(m，3H+H2O)，2.74(t，J＝6.3，2H)，3.54-3.65(m，2H)，3.72(s，2H)，3.91(s，3H)，5.22(br，t，1H)，5.90(s，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.28-7.37(m，2H)，7.40-7.45(m，2H)；MS(ES+)424(MH+，37％)，249(100)。
d)2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-5-氯代-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐将溶于二噁烷∶浓的含水盐酸1∶2(7ml)中的2[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-5-氯代-4-甲氧基喹啉(78mg，0.18mmol)在80℃下加热18小时。在真空下蒸发挥发物并将残余物用CHCl3∶tBuOMe2∶1研磨并过滤，得到标题化合物，为无色的固体，(30mg，34％)。δH(CD3OD)2.10-2.27(m，2H，CH2CH2CH2)，约3.27(t，与MeOH峰合并，2H，CH2CH2CH2)，3.67(t，J＝6.7，2H，CH2CH2CH2)，4.29(s，2H，Ar-CH2-N)，6.39(s，1H，HCC＝O)，7.47-7.56(m，2H，Ar-H)，7.60-7.72(m，2H，Ar-H)，7.78-7.90(m，2H，Ar-H)；MS(ES+)410(MH+，59％)，235(100)。
实施例64 2-[3-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(2ml)和乙酸(0.1ml)中的1b化合物(0.044g，0.15mmol)中顺序加入甲醇钠的甲醇溶液(0.5M，0.6ml，0.3mmol)、1-氧代-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑(37mg，0.2mmol)和氰基硼氢化钠(25mg，0.4mmol)。在回流下加热该混合物62小时，然后冷却。如实施例36纯化该反应物，得到标题化合物，为白色的胶状物(10mg，17％)；δH(CD3OD)1.75-2.2(6H，m)，2.65-2.75(2H，m)，2.8-2.9(2H，m)，3.45-3.65(2H，m)，4-4.1(1H，m)，5.69(1H，s)，6.95-7.45(7H，m)和8.1(1H，d)；MS(ES+)387(35％，MH+)和218(100)。
实施例65 2-{3-[(3，4，5-三溴代噻吩-2-基甲基)氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮用类似实施例36的方法制备标题化合物，得到白色的泡沫状物(7.5mg，14％)；δH(CD3OD)1.7-1.85(2H，m)，2.65(2H，t)，3.3(2H，t)，3.85(2H，s)，5.55(1H，s)，7.1-7.5(3H，m)和8.0(1H，d)；MS(ES+)548，550，552，554(15，45，45，15％，MH+)和201(100)。
实施例66 2-{3-[(3，4-二溴代-5-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮用类似实施例36的方法制备标题化合物，得到松散的粉末(34mg，49％)；δH(CD3OD)1.7-1.85(2H，m)，2.11(3H，s)，2.62(2H，t)，3.31(2H，t)，3.66(2H，s)，5.59(1H，s)，7.1-7.25(2H，m)，7.4-7.5(1H，dt)和8.0(1H，dd)；MS(ES+)467，469，471(50，100，50％，MH+)和218(45)。
实施例67 2-[3-(2-叔-丁氧基羰基甲氧基-3，5-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)2-叔-丁氧基羰基甲氧基-3，5-二氯代苯甲醛向溶于DMF(10ml)中的3，5-二氯代水杨醛(2.2g，11mmol)中加入干燥的碳酸钾(2.8g，20mmol)和叔-丁基溴代乙酸酯(1.47ml，10mmol)。在20℃下将该反应物搅拌5小时，然后加入乙醚(200ml)和水(100ml)。用0.1M NaOH、水和饱和的盐水洗涤该有机层，然后干燥(MgSO4)并蒸发为低容量。加入己烷(100ml)，收集沉淀的产物，用己烷洗涤并干燥，得到标题化合物，(2.7g，90％)δH(CDCl3)1.47(9H，s)，4.69(2H，s)，7.6(1H，d)，7.75(1H，d)，10.55(1H，s)。
b)2-[3-(2-叔-丁氧基羰基甲氧基-3，5-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(1ml)和乙酸(0.2ml)中的如实施例1b制备的化合物(0.13g，0.45mmol)的溶液中加入甲醇钠(0.5M溶于甲醇中，1.8ml，0.9mmol)。将该溶液的一等份(1.34ml，0.2mmol2-(3-氨基丙-1-基氨基)-1H-喹啉-4-酮)加入到2-叔-丁氧基羰基甲氧基-3，5-二氯代苯甲醛(0.061g，0.2mmol)中，随后加入溶于甲醇(0.6ml)中的氰基硼氢化钠(0.02g，0.32mmol)。在室温下，在氩气氛下搅拌该混合物1小时。经在SCX柱上层析纯化该产物，用甲醇，然后用溶于甲醇中的0.2M NH3洗涤，得到标题化合物，为无色的胶状物(0.08g，79％)；δH(CD3OD)1.39(9H，s)，1.8(2H，m)，2.62(2H，t)，3.33(2H，t)，3.82(2H，s)，4.52(2H，s)，5.57(1H，s)，7.1-7.5(5H，m)，和7.99(1H，dd)；MS(ES+)506，508，510(12，10，3％，MH+)，450，452(10，8％)和201(80)。
实施例68 2-[3-(2-烯丙氧基-3，5-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(1ml)中的如实施例1b所制备的化合物(36mg，0.12mmol)的溶液中加入AcOH(0.1ml)和NaOMe(0.5ml，0.5M在MeOH中)，随后加入2-烯丙氧基-3，5-二氯代苯甲醛(Synth.Commun.1996，26，1996，3201-16；29mg，0.12mmol)。在氩气氛下搅拌30分钟后，加入NaCNBH3(12mg，0.19mmol)并将反应物搅拌另外24小时。在真空下浓缩该混合物并经硅胶快速层析纯化，用10％(9∶1MeOH/NH3)的DCM溶液洗脱。在真空下浓缩含有产物的组分，然后加入到SCX柱中，该柱用甲醇(4ml)，随后用溶于甲醇中的NH3(0.2M，4ml)洗脱。合并碱性洗脱液并在真空下浓缩，得到标题化合物，为无色的胶状物(33mg，0.076mmol，62％)；δH(CD3OD)1.90-2.00(2H，m)，2.79(2H，t)，3.47(2H，t)，3.91(2H，s)，4.57(2H，dt)，5.30(1H，d)，5.45(1H，d)，5.73(1H，s)，6.08-6.23(1H，m)，7.33(1H，t)，7.39(1H，d)，7.47(2H，s)，7.59(1H，t)，8.17(1H，d)；MS(ES+)434，432(69，100％，MH+)。
实施例69 2-[3-(3，5-二氯代-2-苯乙氧基苄基氨基)丙基氨基]-1H-喹啉-4-酮a)3，5-二氯代-2-苯乙氧基苯甲醛向溶于DMF(5ml)中的3，5-二氯代水杨醛(229mg，1.2mmol)中加入K2CO3(1.06g，7.7mmol)，然后加入(2-溴代乙基)苯(0.14ml，1.0mmol)。在氩气氛下将该混合物搅拌5天，然后用H2O(30ml)稀释，用Et2O(3×50ml)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色粉末(207mg，0.7mmol，70％)；δH(CDCl3)3.17(2H，t)，4.31(2H，t)，7.19-7.36(5H，m)，7.60(1H，d)，7.67(1H，d)，9.95(1H，s)。
b)2-[3-(3，5-二氯代-2-苯乙氧基苄基氨基)丙基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(3ml)中的如实施例1b制备的化合物(36mg，0.12mmol)的溶液中加入AcOH(0.06ml)和NaOMe(0.5ml，0.5M，在MeOH中)，随后加入3，5-二氯代-2-苯乙氧基苯甲醛(37mg，0.12mmol)。在氩气氛下搅拌10分钟后，加入NaCNBH3(12mg，0.19mmol)，然后将该反应物再搅拌24小时。将该混合物加入到SCX柱中，该柱用甲醇(4ml)随后用NH3的甲醇溶液(0.2M，4ml)洗脱。合并碱性洗脱液并在真空下浓缩，得到无色的胶状物，该胶状物经硅胶快速层析纯化，用10％(9∶1MeOH/NH3)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为无色的胶状物(39mg，0.079mmol，63％)；δH(CD3OD)1.68-1.79(2H，m)，2.47(2H，t)，3.05(2H，t)，3.32(2H，t)，3.51(2H，s)，4.16(2H，t)，5.66(1H，s)，7.11-7.28(7H，m)，7.33(1H，d)，7.38(1H，d)，7.52(1H，t)，8.11(1H，d)；MS(ES+)498，496(51，76％，MH+)，201(100)。
实施例70 2{[(1R，2R)-2-(3，4-二氯代苄基氨基)环戊基-甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮a.{[(1S，2R)-2-[N-苄基-N-((R)-1-苯乙基)氨基]环戊基}甲醇向溶于THF(3.5mL)中的1.0M氢化锂铝溶液的乙醚(30mL)溶液中滴加溶于乙醚(20ml)中的(1S，2R)-2-[N-苄基-N-((R)-1-苯乙基)氨基]环戊烷甲酸叔丁基酯(J.Chem.Soc.，1994，1411)(0.65g，1.7mmol)的溶液。在回流下加热4小时后，将该混合物冷却至5℃并用水(0.13mL)、10％氢氧化钠溶液(0.13mL)和水(0.26mL)顺序处理。将所得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，过滤并蒸发溶液，得到0.45g无色的油。
δH(CDCl3)1.10-1.21(1H，m)，1.32-1.43(1H，m)，1.45(3H，d，J＝7.00Hz)，1.53-1.71(4H，m)，2.25-2.40(1H，m)，3.20-3.31(1H，m)，3.42-3.55(2H，m)，3.74(1H，t，J＝10.0Hz)，3.96(1H，d，J＝14.3Hz)，4.20(1H，q，J＝6.70Hz)，4.61-4.72(1H，m)，7.20-7.42(10H，m)。MS(CI+)332(100％)MNa+，310(67％)MH+。
b.(4-乙氧基喹啉-2-基)氨基甲酸2，2，2-三氯代乙基酯向溶于二氯甲烷(50mL)中的2-氨基-4-乙氧基喹啉(根据在Arzneim.Forsch.，1974，24，8中描述的方法制备；5.09g，27mmol)和三乙胺(5.5mL，40.5mmol)的溶液中，在5℃下加入溶于二氯甲烷(20mL)中的三氯代乙酯基氯化物(4.1mL，30mmol)。在室温下24小时后，用水(50mL)洗涤该混合物并分离有机层，干燥并蒸发，得到5.32g浅黄色固体。经硅胶层析，用含有增加乙醚浓度至70％的40-60石油醚洗脱，得到标题化合物，为白色结晶固体，2.5g。
δH(CDCl3)1.58(3H，t，J＝7.02Hz)，4.33(2H，q，J＝7.00Hz)，4.84(2H，s)，7.26(1H，s)，7.39(1H，t，J＝8.17Hz)，7.64(1H，s)，7.67(1H，t，J＝5.33Hz)，7.32(1H，d，J＝8.20Hz)。MS(ES+)365(48％)MH+。
c.{(1R，2R)-2-[N-苄基-N-((R)-1-苯乙基)氨基]环戊基甲基}(4-乙氧基喹啉-2-基)氨基甲酸2，2，2-三氯代乙基酯 向溶于干燥的苯(35mL)中的4-(乙氧基喹啉-2-基)氨基甲酸2，2，2-三氯代乙基酯(0.665g，1.84mmol)、{(1S，2R)-2-[N-苄基-N-((R)-1-苯乙基)氨基]环戊基}甲醇(0.565g，1.83mmol)和三-n-丁基膦(0.665g，3.3mmol)的溶液中，在10℃下、在氩气氛中加入溶于苯(10mL)中的1，1’-偶氮二哌啶二甲酸酯(0.699g，3.3mmol)。在室温下搅拌24小时后，将该混合物用乙醚稀释并过滤。蒸发滤液并经硅胶层析，用石油醚/乙醚洗脱，得到标题化合物，为0.264g无色的油。
δH(CDCl3)0.91(3H，t，J＝7.30Hz)，1.27-1.76(6H，m)，1.51(3H，d，J＝6.96Hz)，2.98(1H，q，J＝6.68Hz)，3.44(1H，d，J＝15.50Hz)，4.10(1H，J＝15.51Hz)，4.15-4.38(5H，m)，4.68(1H，dxd，J＝3.55和10.44Hz)，4.77(1H，d，J＝11.95Hz)，4.94(1H，d，J＝11.96Hz)，7.10-7.28(10H，m)，7.41-7.53(2H，m)，7.60-7.71(1H，m)，7.85(1H，dxd，J＝3.50和8.34Hz)，8.17(1H，d，J＝4.10Hz)。MS(CI+)656(73％)，MH+。
d.2-[(1R，2R)-2-氨基环戊基甲基)氨基]-4-乙氧基喹啉双甲酸盐将溶于甲醇中的{(1R，2R)-2-[N-苄基-N-((R)-1-苯乙基)氨基]环戊基甲基}-(4-乙氧基喹啉-2-基)氨基甲酸2，2，2-三氯代乙基酯(0.2g，0.3mmol)、10％披钯炭(0.025g)和甲酸铵(0.1g)的混合物，在回流下、在氩气氛中加热4小时。过滤该混合物并蒸发溶剂。将所得到的固体分配在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间。分离水层，冻干得到0.093g白色固体。
δH(CD3OD)1.48(3H，t，J＝6.97Hz)，1.53-1.67(1H，m)，1.70-1.89(3H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.79-2.58(1H，m)，3.42(1H，dxd，J＝9.05和13.43Hz)，3.56(1H，dxd，J＝6.29和13.01Hz)，3.86(1H，q，J＝6.40Hz)，4.18(2H，q，J＝6.91Hz)，5.99(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.70Hz)，7.51(1H，dxt，J＝0.78和7.96Hz)，7.66(1H，dxt，J＝0.73和8.10Hz)，7.85(1H，d，J＝7.87Hz)。MS(ES+)286(100％)MH+。
e.2-[((1R，2R)-2-氨基环戊基甲基)氨基]-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐根据实施例1b中描述的方法，由2-[(1R，2R)-2-氨基环戊基甲基)氨基]-4-乙氧基喹啉双甲酸盐(0.093g，0.32mmol)和浓盐酸(5mL)制备标题化合物。
δH(CD3OD)1.81-2.29(6H，m)，2.65(1H，q，J＝7.28Hz)，3.67(1H，dxd，J＝5.08和13.36Hz)，3.78(1H，dxd，J＝7.37和13.50Hz)，3.89-3.97(1H，m)，6.49(1H，s)，7.50(1H，t，J＝7.71Hz)，7.76(1H，t，J＝7.20Hz)，7.96-8.08(1H，m)，8.11(1H，d，J＝7.43Hz)。MS(ES+)258(63％)MH+。
f.2-{[(1R，2R)-2-(3，4-二氯代苄基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮根据实施例61d中描述的方法，由溶于1％乙酸的甲醇溶液(2mL)中的2-[((1R，2R)-2-氨基环戊基甲基)氨基]-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐(0.059g，0.18mmol)、3，4-二氯代苯甲醛(0.031g，0.18mmol)、乙酸钠(0.045g，0.54mmol)和氰基硼氢化钠(0.02g，0.32mmol)制备标题化合物。
δH(CD3OD)1.61-1.72(3H，m)，1.79-1.96(3H，m)，2.27-2.37(1H，m)，3.18(1H，q，J＝6.44Hz)，3.30(1H，dxd，J＝6.67和13.34Hz)，3.49(1H，dxd，J＝6.95和13.28Hz)，3.75(1H，d，J＝13.82 Hz)，3.88(1H，d，J＝13.76Hz)，5.70(1H，s)，7.18-7.32(4H，m)，7.42(1H，d，J＝8.26Hz)，7.51(1H，t，J＝7.84Hz)，8.10(1H，d，J＝8.02Hz)。MS(ES+)833(5％)[2M]H+，416(87％)MH+。
实施例71 2-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氯代苄基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮a.{(1R，2S)-2-[N-苄基-N-(S)-1-苯乙基)氨基]环戊基甲基}-(4-乙氧基喹啉-2-基)氨基甲酸2，2，2-三氯代乙基酯根据实施例70a-70c中描述的相同的方法，由(1S，2S)-2-[N-苄基-N-((R)-1-苯乙基)氨基]环戊烷甲酸叔丁基酯(J.Chem.Soc.，1994，1411)制备标题化合物。
δH(CDCl3)1.28(3H，d，J＝6.82Hz)，1.47-1.71(9H，m)，2.03-2.18(1H，m)，2.86(1H，q，J＝7.6Hz)，3.51-3.72(3H，m)，3.82(1H，q，J＝6.50Hz)，4.18-4.36(3H，m)，4.72(1H，d，J＝12.0Hz)，4.87(1H，d，J＝12.0Hz)，6.95(1H，s)，7.04-7.43(10H，m)，7.49(1H，t，J＝6.30Hz)，7.68(1H，J＝6.42Hz)，7.94(1H，d，J＝7.20Hz)，8.20(1H，d，J＝7.17Hz)。MS(CI+)654(100％)MH+。
b.2-[(1R，2S)-2-氨基环戊基甲基)氨基]-4-乙氧基喹啉双甲酸盐根据实施例70d中描述的相同的方法，由{(1R，2S)-2-[N-苄基-N-((S)-1-苯乙基)氨基]环戊基甲基}-(4-乙氧基喹啉-2-基)氨基甲酸2，2，2-三氯代乙基酯制备标题化合物。
δH(CD3OD)1.58(3H，t，J＝6.99Hz)，1.67(4H，m)，2.04-2.25(2H，m)，236-2.48(1H，m)，3.40-3.62(2H，m)，3.81-3.93(1H，m)，4.35(2H，q，J＝6.98Hz)，6.51(1H，s)，7.42(1H，t，J＝7.50Hz)，7.70(1H，t，J＝7.47Hz)，7.95(1H，d，J＝7.82Hz)，8.03(1H，d，J＝8.16Hz)。MS(ES+)286(100％)MH+。
c.2-[((1R，2S)-2-氨基环戊基甲基)氨基]-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐根据实施例70e中描述的相同的方法，由2-[(1R，2S)-2-氨基环戊基甲基)氨基]-4-乙氧基喹啉双甲酸盐制备标题化合物。
δH(CD3OD)1.69-1.87(4H，m)，2.05-2.24(2H，m)，2.37-2.45(1H，m)，339-3.52(2H，m)，3.80-3.91(1H，m)，6.41(1H，s)，7.42(1H，t，J＝7.73Hz)，7.70(1H，t，J＝7.41Hz)，7.91-8.02(1H，m)，8.05(1H，d，J＝8.06Hz)。MS(ES+)258(100％)MH+。
d.2-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氯代苄基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮根据实施例61d中描述的方法用乙酸钠(0.020g，0.242mmol)、氰基硼氢化钠(0.012g，0.194mmol)、3，4-二氯代苯甲醛(0.017g，0.0969mmol)和2-[((1R，2S)-2-氨基环戊基甲基)氨基]-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐(0.032g，0.0969mmol)制备标题化合物。
δH(CD3OD)1.25-2.05(7H，m)，2.73--2.81(1H，m)，3.10-3.29(2H，m)，3.61-3.80(2H，m)，5.56(1H，s)，7.13-8.00(7H，m)。MS(AP+)416(M+)。
实施例72 2-{[(1S，2S)-2-(3，4-二氯代苄基氨基)环戊基-甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮根据实施例71中描述的方法，由(1R，2S)-2-[N-苄基-N-((R)-1-苯乙基)氨基]环戊烷甲酸叔丁酯(J.Chem.Soc.，1994，1411)开始制备标题化合物。
δH(CD3OD)1.55-2.00(6H，m)，2.28--2.35(1H，m)，3.18-3.53(3H，m)，3.73-3.92(2H，m)，5.69(1H，s)，7.21-8.09(7H，m)。MS(ES+)416(M+)。
实施例73 2-{[(1R，2S)-2-(3，5-二溴代苄基氨基)环戊基-甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮根据实施例61d中描述的方法，用乙酸钠(0.016g，0.189mmol)、氰基硼氢化钠(0.010g，0.151mmol)、实施例71c化合物(0.025g，0.0757mmol)和3，5-二溴代苯甲醛(0.020g，0.0757mmol)制备标题化合物。
δH(CD3OD)1.31-2.11(7H，m)，2.78--2.86(1H，m)，3.21-3.39(2H，m)，3.68-3.88(2H，m)，5.67(1H，s)，7.23-8.10(7H，m)。MS(ES+)505(M+)。
实施例74 2-{[(1R，2S)-2-(4，5-二溴代-2-噻吩甲氨基)-环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮根据实施例61d中描述的方法，用乙酸钠(0.022g，0.265mmol)、氰基硼氢化钠(0.013g，0.212mmol)、实施例71c化合物(0.035g，0.106mmol)和4，5-二溴代噻吩-2-甲醛(0.029g，0.106mmol)制备标题化合物。
δH(CD3OD)1.32-2.07(7H，m)，2.78--2.87(1H，m)，3.18-3.34(2H，m)，3.80-3.98(2H，m)，5.63(1H，s)，6.81(1H，s)，7.18-8.06(4H，m)。MS(ES+)512(MH+)。
实施例75 2-{[(1R，2S)-2-(3，5-二溴代-2-乙氧基苄基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮根据实施例61d中描述的方法，用乙酸钠(0.022g，0.265mmol)、氰基硼氢化钠(0.013g，0.212mmol)、实施例71c化合物(0.035g，0.106mmol)和3，5-二溴代-2-乙氧基苯甲醛(0.032g，0.106mmol)制备标题化合物。
δH(CD3OD)1.25-2.13(7H，m)，1.29-1.33(3H，t)，2.87-2.95(1H，m)，3.19-3.36(2H，m)，3.78-3.90(2H，m)，3.90-3.98(2H，q)，5.62(1H，s)，7.17-8.05(6H，m)。MS(ES+)5 50(MH+)。
实施例76 2-[3-(4，6-二氯代吲哚-2-基甲基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于THF(1ml)中的4，6-二氯代吲哚-2-甲酸乙酯(0.258g，1mmol)中，在-78℃，在氩气氛下加入1ml三(二乙氨基)氢化铝钠溶液(从NaAIH4(1M在THF中，6ml)和二乙胺(1.86ml，18mmol)制备，70分钟/0℃)。在-78℃下20分钟后，用1小时使反应物升温到0℃，然后加入5M HCl(1.5ml)、水(10ml)和乙醚(50ml)。分离各层并用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发至干燥，得到粉色固体(200mg；对比NMR积分值表明存在约40％的醛)。向该物质(132mg)中加入溶于MeOH/HOAc中的0.125M 2-(3-氨基丙-1-基氨基)-1H-喹啉-4-酮溶液(2ml，如在实施例4a中制备)和氰基硼氢化钠(0.031g，0.5mmol)。2.5小时后，将该反应混合物加到Varian Bond Elute 1g SCX柱中，该柱用MeOH洗涤，然后用0.2M NH3的MeOH溶液洗脱。将含有产物的组分合并，经硅胶层析纯化，用0-12％(9∶1MeOH/20M NH3)的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物，分离为无色的固体(0.050g，48％)。δH(甲醇-D4)8.1(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，7.5(1H，dt，J＝1.3，7.7)，7.2-7.3(3H，m)，7.0(1H，d，J＝1.6 Hz)，6.5(1H，s)，5.7(1H，s)，3.95(2H，s)，3.4(2H，t，J＝6.7Hz)，2.8(2H，t，J＝6.8Hz)，1.9(2H，m)。MS(ES+)415417(35％，25％，MH+)，218(100％)。
实施例77 2-[3-(2-氨基-3，5-二溴代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮向溶于甲醇(2ml)中的实施例1(b)的产物(72mg，0.25mmol)中加入乙酸(0.2ml)和甲醇钠(0.5M在MeOH中，1.0ml)，随后加入2-氨基-3，5-二溴代苯甲醛(69.8mg，0.25mmol)。在氩气氛下搅拌10分钟后，加入硼氢化钠(25mg，0.4mmol)。在室温下，在氩气氛下将该混合物搅拌2小时。蒸发至干燥后，该残余物经硅胶快速层析纯化，用0-20％(9∶1MeOH/.880氨)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色的油(22mg，18％)，用醚研磨得到固体；δH(CD3OD)1.79-1.88(2H，m)，2.83(2H，t)，3.28(2H，t)，3.86(2H，s)，5.55(1H，s)，7.15(1H，t)，7.21(1H，d)，7.27(1H，d)，7.41(1H，d)，7.43(1H，t)，7.98(1H，d)；MS(ES+)481(25％，MH+)，218(100)。生物学数据1.酶抑制-氨基酰化测定如下，用重组金黄色葡萄球菌MRS，可以测定本发明化合物抑制甲硫氨酰tRNA合成酶(MRS)的能力反应混合液(每1ml)原液 体积(ul) 最终浓度100mM Tris/Cl，pH7.9 600 30mM250mM KCl75mM125mM ATP 402.5mM250mM MgCl28010mM50mM DTT 802mM0.5mM Met(S-35热和冷) 4010uM固体tRNA 4mg/ml 2mg/ml(混合大肠埃希氏菌MRE600)H2O 16010x抑制剂(0-100uM)每孔5ul0-10uM在室温下通过用10分钟将20ul适当稀释的纯的酶(与抑制剂预孵化的)加入到25ul反应物混合液中，开始反应。通过加入100ul5％三氯乙酸、10％甘油终止反应。在干燥的Unifilter GFC平板上，用Packard Filtermate细胞收获器收获TCA沉淀物。在干燥前，用4×200ul50％工业用甲醇变性酒精洗涤滤器。向每孔中加入30ul Microscint20并在TopCount(Packard96孔计数器)上计数平板。试剂从Boehringer-Mannheim获得混合的大肠埃希氏菌MRE600tRNA和ATP，从Amersham获得L-[35S]甲硫氨酸和从Sigma中获得其它试剂。
纯的重组金黄色葡萄球菌MRS(EP申请号97300317.1，SmithKlineBeecham)可用标准的纯化方法获得。该酶在由10mM Tris/Cl，2mMDTTpH7.9组成的稀释缓冲液中稀释。结果实施例1-63具有在＜3-700nM范围内抑制金黄色葡萄球菌MRS的IC50值。对于哺乳动物的酶都有很高的选择性(高至10um，对大鼠YRS无抑制作用)。
2.抗菌活性测定本发明化合物抗某些病原微生物(金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、流感嗜血菌和粘膜炎莫拉氏菌的菌珠)的抗菌活性，在标准的MIC测定方法中通过用环糊精包合以帮助溶解来进行改进。
实施例18、36-43、45-47、51、53、55、60、67-69、71和73-77具有抗某些金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和粪肠球菌的菌株的MIC’s＜1μg/ml；及具有在2-64μg/ml范围内的抗粘膜炎莫拉氏菌的MIC’s。
实施例64有抗流感嗜血菌的活性。
权利要求
1.式(I)化合物及其盐，优选其药学上可接受的盐 其中R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R2是氢、C(1-6)烷基、芳基C(1-4)烷基、芳基C(2-4)链烯基或C(1-6)烷基羰基；R3选自卤代、氰基、羟基、(C1-6)烷基(由卤代、羟基、氨基、一氟至全氟(C1-3)烷基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基任选取代)、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷氧基、氨基、一-或二-(C1-6)烷基氨基、酰胺基、羧基、(C1-6)烷氧基羰基、羧基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基、氨磺酰基、一-和二-(C1-6)烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、一-和二-(C1-6)烷基氨基甲酰基和杂环基；m是0或1-3的整数；X是CHR4(其中R4是氢、C(1-6)烷基或芳基)、C(2-4)亚烷基、C(3-4)亚链烯基或CO；Y是在直链中有2-6个亚甲基的连接基团，其中一个或多个亚甲基可具有一个或多个C(1-6)烷基、C(1-6)烷氧基或C(1-6)亚烷基取代基和其中链1，2-或1，3-碳原子可由C(2-3)亚烷基或C3亚链烯基桥连接；R1和X或R1和R2可由多亚甲基链连接形成5-7元环，由C(1-6)烷基任选取代；X和R2、X和Y或Y和R2可由多亚甲基链连接形成4-7元环，由C(1-6)烷基任选取代；Z是NH或O。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中当R1是芳基时，为苯基和萘基，其中每个可由多至四个取代基任选取代。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中当R1是杂芳基时，为吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基和吲哚基，其中每个可由多至三个取代基任选取代。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)的化合物，其中R2是氢。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物，其中X是由甲基或苯基任选取代的CH2、C2H4、CH2CHCH和CO；X通过任选取代的多亚甲基链连接到芳基R1基团的邻位上，形成5-7元环；或者X连接到杂芳基R1基团的邻位。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)的化合物，其中X是CH2或者R1X是稠合到芳基或杂芳基环上的C(5-7)环烷基环。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物，其中，当Y是亚烷基链时，在亚烷基链中的1，2-或1，3-碳原子连接形成C(2-3)-桥，以便与链中的碳原子一起形成1，2-环丁基、1，2-环戊基或1，3-环己基。
8.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物，其中Y是(CH2)3或1，2-环戊基甲基。
9.权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物，其中Z是NH。
10.式(IA)化合物 其中R2、R3、m、Y和Z如权利要求1所定义；R5是氢或R5和R6形成C(2-3)亚烷基桥，其可被(C1-6)烷基任选取代；R7选自卤代、氰基、羟基、(C1-6)烷基(由卤代、羟基、氨基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基任选取代)、一氟至全氟代(C1-3)烷基、(C3-7)环烷基、C(1-6)烷氧基、芳基C(1-6)烷氧基、氨基、一-或二-(C1-6)烷基氨基、酰胺基、羧基、(C1-6)烷氧基羰基、羧基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基、氨磺酰基、一-和二-(C1-6)烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、一-和二-(C1-6)烷基氨基甲酰基和杂环基；和n是0、1、2或3。
11.式(IB)和(IC)化合物 其中R2、R3、m、Y和Z在上文中定义和R8、R9、R10和p如权利要求10中分别对R5、R6、R7和n所定义。
12.权利要求1中所定义的式(I)化合物选自2-[3-(3-喹啉基甲基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2-萘基甲基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2-萘基甲基(乙酰基)氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2-三氟代甲基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(4-氯代-3-氨磺酰苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2-苄氧基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3-氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-{3-[双(3-氯代苄基)氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3-氯代-4-氟代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1喹啉-4-酮；2-{3-[1-(3，4-二氯代苯基)乙基氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-{3-[3，4-二氯代苯基(苯基)甲基氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(4-氟代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(苯并呋喃-2-基甲基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(肉桂基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2-甲氧基肉桂基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(4-甲氧基肉桂基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮2-{3-[双(4-甲氧基肉桂基)氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮盐酸盐；2-[3-(4-氰基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-{3-[N-(3，4-二氯代苄基)-N-丙-2-基氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(5-溴代吲哚-2-甲酰胺基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(5，6-二氯代烟酰基氨基)丙-1-基氨基]-1H喹啉-4-酮；2-[2-(3，4-二氯代苄基氨基)乙氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[2-(5，6-二氯代烟酰基氨基)乙氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[2-(3-苯甲酰基苯甲酰基氨基)乙氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[4-(3，4-二氯代苄基氨基)丁-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)-2，2-二甲基丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，4-二氯代苯甲酰基氨基)-2，2-二甲基丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[顺式-3-(3，4-二氯代苄基氨基)环己基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[5-(3，4-二氯代苄基氨基)戊-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[5-(3，4-二氯代苯甲酰基氨基)戊-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙氧基]-1H-喹啉-4-酮双(三氟代乙酸盐)；2-{2-[(3，4-二氯代苄基氨基)甲基]戊-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，5-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3-碘代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，5-二碘代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(4，5-二溴代噻吩基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(4-氯代-3-三氟代甲基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2-苄氧基-3，5-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，5-二溴代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，5-二溴代-4-甲基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，4，5-三溴代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3-溴代-5-碘代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-{3-[N-(3，4-二氯代苄基)-N-甲基氨基)丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2，3，5-三氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐；2-[3-(3，5-二溴代-2-乙氧基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐；2-[3-(1，3-二氯代-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-4-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[2-(2-(3，4-二氯代苯基)乙基氨基)乙基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2-(3，4-二氯代苯基)乙基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(5，7-二氯代-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(4，6-二氯代-3-甲基茚满-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(5，6，7-三氯代-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹淋-4-酮；2-[3-(5，6，7-三氯代-3-甲基茚满-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(4，6-二氯代茚满-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-{3-[2-(3，4-二氯代苯基)氮杂环丁烷-1-基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-{3-[(4，5-二溴代呋喃-2-基甲基)氨基]丙-1-基氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-{2-[(3，4-二氯代苄基氨基)甲基]烯丙基氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-{[1-(3，4-二氯代苄基)哌啶-2-基乙基]氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-{[2-(3，4-二氯代苄基氨基)环戊基]甲基氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)-2-甲氧基丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，4-一氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐；2-[3-(3，4-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-5-氯代-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐；2-[3-(2，3，4，9-四氢-1咔唑-1-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-{3-[(3，4，5-三溴代噻吩-2-基甲基)氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-{3-[(3，4-二溴代-5-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2-丁氧基羰基甲氧基-3，5-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(2-烯丙氧基-3，5-二氯代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(3，5-二氯代-2-苯乙氧基苄基氨基)丙基氨基]-1H-喹啉-4-酮；2-{[(1R，2R)-2-(3，4-二氯代苄基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氯代苄基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-{[(1S，2S)-2-(3，4-二氯代苄基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-{[(1R，2S)-2-(3，5-二溴代苄基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-{[(1R，2S)-2-(4，5-二溴代-2-噻吩甲基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-{[(1R，2S)-2-(3，5-二溴代-2-乙氧基苄基氨基)环戊基甲基]氨基}-1H-喹啉-4-酮；2-[3-(4，6-二氯代吲哚-2-基甲基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮；和2-[3-(2-氨基-3，5-二溴代苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-喹啉-4-酮。
13.包含抗菌有效量的根据权利要求1的物质或化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
14.根据权利要求1的化合物用于治疗。
15.根据权利要求1的化合物用于治疗细菌性感染。
16.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗细菌性感染的药物中的用途。
17.制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物 其中R2、R3、m、Y和Z如权利要求1中所定义；(a)对于其中X是CH2、C(2-4)-亚烷基或C(3-4)亚链烯基的式(I)化合物而言，当X是CH2、C(2-3)亚烷基时，当X是C(3-4)亚烷基或C(2-3)亚链烯基时，当X是C(3-4)亚链烯基时，在还原烷基化的条件下，与式(Ⅲ)的醛反应R1X1CHO(III)其中R1如上文所定义，X1是一个键；(b)对于其中X是由C(1-6)烷基或芳基取代的CH2，或其中R1和X由多亚甲基链连接的式(I)化合物而言，在还原烷基化的条件下与式(IV)的酮反应R1R4CO (IV)其中R1如上文所定义和R4是C(1-6)烷基或芳基，其中R1和R4由多亚甲基链连接；或者(c)对于其中X是CO的式(I)化合物而言，在酰化条件下与式(V)的酸R1COOH (V)或其活化的衍生物例如(混合的)酸酐反应，其中R1如上文所定义。
18.制备式(I)化合物的方法，该方法包括(a)使式(XI)化合物R1XNR2YZH (XI)其中R1、R2、Y和Z如权利要求1中所定义；与式(V)化合物在亲核置换条件下一起反应，随后经酸水解；或(b)使式(XII)化合物；(R1X)R2NH(XII)其中R1、R2和X如上文所定义；与式(XIII)化合物 其中R3、R12、Y和Z如上文所定义；在如上所述的还原胺化条件下反应，随后经酸水解。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物是金黄色葡萄球菌甲硫氨酰tRNA合成酶的抑制剂并用于治疗细菌性感染。
文档编号C07D215/38GK1307565SQ99807809
公开日2001年8月8日 申请日期1999年4月15日 优先权日1998年4月29日
发明者J·M·伯格, P·布朗, J·S·埃德尔, A·K·福雷斯特, D·W·哈姆普雷赫特, R·L·雅维斯特, D·J·麦奈尔, R·J·舍帕德 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司