专利名称：分枝杆菌抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗分枝杆菌性疾病，尤其是由病原性分支杆菌，例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌引起的疾病的化合物。
肺结核仍是一个影响世界各地区的主要公共卫生问题。根据皮试反应，估计有约占世界人口三分之一的人，即17亿人被结核分枝杆菌感染。虽然可利用有效的化疗，但每年仍有三百万人死亡，并有八百万至一千万万人被感染，因此在世界范围内，由于单纯性感染而导致的死亡人数占可避免的死亡人数的26％，占所有死亡人数的7％。据世界卫生组织的报告，发展中国家中，年龄在十五岁以下儿童中每年由于结核而死亡的人数为450000，而且该疾病主要影响较年轻的、更有劳动力的成年人。
众所周知，有五种对结核分枝杆菌特别有效的的一线药物，以及当检测出对一种或多种一线药物耐药时可使用的五种二线药物。结核的优选治疗方式是分两个阶段的短期化疗。第一阶段包括每日服用异烟肼(300mg)、利福平(600mg)、吡嗪酰胺(3g)和乙胺丁醇(1.5g)的两个月方案。第二阶段或后续阶段包括每日服用异烟肼和利福平的接着的四个月方案。虽然在大多数国家采用短期化疗可有效地治愈药物敏感性结核分枝杆菌感染，但由于顺应性差(这是长期化疗反映出来的)，治愈率很低。
由于耐受多种药物的结核(MDR-TB)菌株的快速出现而使情况变得更加复杂。例如，在某些患者中，对异烟肼耐药的发生率高达26％，对利福平耐药的发生率高达约15％。在1984年前，从美国患者中分离的结核杆菌的约10％对至少一种分枝杆菌药物耐药。到1984年，该数据已上升为52％，其中超过半数(32％)的菌株对一种以上的药物耐药(MDR-TB)。所记录的MDR-TB的10％发生于以前健康的人中，他们的死亡率(70-90％)已接近感染MDR-TB的免疫抑制性患者的死亡率。自1984年以来，MDR-TB的数量已翻了一番，其中许多结核杆菌对异烟肼和利福平都耐药。诊断MDR-TB存在和死亡的平均间隔仅为四周，因此MDR-TB要求缩短诊断和开始适宜治疗之间的时间。但是，MDR-TB难以治疗，因为大多数患者对二线药物不产生很好的反应，而且改变治疗方法(包括住院和可能的手术)，其成本将增至传统治疗的十倍。
因此，仍然迫切需要对一种药物或多种药物耐药的结核分枝杆菌具有明显治疗活性的并且具有许可剂量减少的药代动力学性质的新药，剂量的减少将有助于激励较好的顺应性。
本发明提供一种通式(I)的化合物或者其可药用盐或溶剂化物在制备治疗分枝杆菌性疾病，尤其是结核的药物中的应用， 其中x是0或1；R1表示氢原子；或C1-C20烷基或桃金娘烷基；或苯基或苄基，它们的芳环上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；或(CH2)yCONH-R5基，其中y是1-6的整数，R5表示苯基，它可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；和R2表示氢原子或C1-C6烷基；或者R2与R3一起表示一个碳-碳单键，条件是x是0；或者R2与R4一起表示＝CH2基，R3表示氢原子或与R2相连(如上所定义)，和R4表示氢原子或C1-C6烷基；或可任选地被二(C1-C6烷基)氨基取代基取代的C1-C10烷基氨基；或者苯胺基，该基团的芳环上可任选被一个或多个选自下述的取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；或者-SCH2CH2OH、-SCH2CH2NH2、-SCH2CH2(NH2)CO2H或-SCH2CH2NHCO-R6基，其中R6表示C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或者苯基，该苯基可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；或者R4与R2相连(如上所定义)；或者R2、R3和R4一起表示苯基；条件是(i)R1、R2、R3和R4每个不同时表示氢原子，(ii)当x是0，R1表示4-氟苯基并且R4表示氢原子时，则R2和R3不一起表示碳-碳单键，并且(iii)当x是0，R1表示4-氟苯基并且R2和R3都表示氢原子时，则R4不表示苯胺基、4-氯苯胺基、2，6-二氯苯胺基、3，4-二氯苯胺基、2，5-二氯苯胺基、3-氯-4-氟苯胺基或4-氟苯胺基。
在本说明书中，除非另有说明，烷基(取代基)或者烷氧基或烷氧羰基取代基中的烷基部分可以是直链或支链的。
式(I)中R1优选表示氢原子；或C1-C15，更优选C1-C10烷基或桃金娘烷基；或苯基或苄基，它们的芳环上可任选地被一个至四个，优选一或两个选自下述的取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素(如氟、氯或溴)、三氟甲基、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、C1-C4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；或(CH2)yCONH-R5基，其中y是1、2、3或4的整数，R5表示苯基，它可任选地被一至四个，优选一或两个选自下述的取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素(如氟、氯或溴)、三氟甲基、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、C1-C4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
R1优选表示氢原子；或C4-C10烷基(如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基)或桃金娘烷基；或被哌啶取代基取代的苯基；或(CH2)yCONH-R5基，其中y是1或2，R5表示被哌啶取代基取代的苯基。
R2优选表示氢原子或C1-C4烷基，尤其是甲基；或者R2与R3一起表示一个碳-碳单键，条件是x是0；或者R2与R4一起表示＝CH2基。
R4优选表示氢原子或C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)；或可任选地被二(C1-C6烷基)氨基，尤其是二(C1-C4烷基)氨基取代基取代的C2-C10烷基氨基；或者苯胺基，该基团的芳环上可任选被一个至四个，尤其是1或2个选自下述的取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素(如氟、氯或溴)、三氟甲基、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、C1-C4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；或者-SCH2CH2OH、-SCH2CH2NH2、-SCH2CH2(NH2)CO2H或-SCH2CH2NHCO-R6基，其中R6表示C5-C10烷基或C3-C6环烷基，或者苯基，该苯基可任选地被一个或多个选自下述取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素(如氟、氯或溴)、三氟甲基、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、C3-C6烷氧基(如丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)、C1-C4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；或者R4与R2相连(如上所定义)。
R4优选表示氢原子、甲基或乙基；或可任选地被二(C2-C4烷基)氨基取代基取代的C2-C10烷基氨基；或者被哌啶取代基取代的苯胺基；或者-SCH2CH2OH、-SCH2CH2NH2、-SCH2CH2(NH2)CO2H或-SCH2CH2NHCO-R6基，其中R6表示C7烷基、环丙基、环戊基或环己基，或者被硝基、C1-C4烷基或C3-C6烷氧基取代基取代的苯基；或者R4与R2相连(如上所定义)。
特别优选的式(I)化合物包括1-癸基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基哌啶-2，6-二酮，2-((6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基)异吲哚-1，3-二酮，1-((6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-3-甲基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-甲基-1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-亚甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-甲基-1-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-亚甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮，(4-(3-甲基-2，5-二氧代-3-吡咯啉基)苯基)哌啶，
1-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-癸基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-丁基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-己基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-(4-哌啶基苯基)-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-辛基-3-(辛基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮，1-癸基-3-(癸基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮，3-(辛基氨基)-3-吡咯烷-2，5-二酮，3-(庚基氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-(壬基氨基)吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮，2-氨基-3-(3-甲基-1-壬基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，2-氨基-3-(3-甲基-1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，2-氨基-3-(1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，3-甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮，3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，2-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)乙酰胺，2-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)丙酰胺，3-乙基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-(2-氨基乙硫基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，2-乙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)己酰胺，环丙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-丁基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-己氧基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-甲苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，环戊基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，乙烷，环己基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-硝基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，3-((2-(二丁基氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-((4-哌啶基苯基)氨基)吡咯烷-2，5-二酮，3-(羟基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-(2-氨基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，和3-甲基-1-辛基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮。
式(I)化合物是已知化合物，或可采用本领域的常规技术制备。如果需要，可将式(I)化合物转化为其可药用盐或溶剂化物，优选酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或者碱金属盐，如钠或钾盐。
某些式(I)化合物可以立体异构体形式存在。应该理解本发明包括式(I)化合物的所有几何和光学异构体及它们的混合物，包括外消旋体。式(I)化合物的互变异构体和它们的混合物也构成了本发明的一部分。
式(I)化合物对分枝杆菌，尤其是病原性分支杆菌，例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌具有杀菌活性。
因此，另一方面，本发明提供一种患有分枝杆菌性疾病或有患分枝杆菌性疾病危险的患者的治疗方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂化物。
式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物可以它们自身的形式使用，但通常是以其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用辅剂、稀释剂或载体结合的药物组合物形式施用。根据给药方式的不同，药物组合物优选含有0.05-99％w(重量百分数)，更优选含有0.10-70％w的活性成分，以及优选含有1-99.95％w，更优选含有30-99.90％w的可药用辅剂、稀释剂或载体，所有的重量百分数均基于组合物的总重。药物组合物还可含有另一种抗结核药物和/或本领域已知的各种其它成分，例如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、芳香剂或着色剂。
当然，式(I)化合物的每日给药剂量将随使用的化合物、给药方式、需要的治疗和所示的分枝杆菌疾病而变化。但当以不超过1g，例如10-50mg/kg体重的每日剂量施用式(I)化合物时，通常可获得令人满意的结果。
式(I)化合物可系统性地给药，例如以片剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒形式通过口服或以溶液或悬浮液形式通过非胃肠给药。
本发明将用下列说明性实施例来作进一步说明。
实施例11-癸基吡咯烷-2，5-二酮 在0℃下，将溶于无水二甲基甲酰胺的琥珀酰亚胺(0.1M)用氢化钠(0.1M)处理。然后加入壬基溴(0.1M)并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。该反应混合物真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯层用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得的残余物经硅胶色谱，得到目的产物。
1HNMRδ0.75(3H，t)，1.10-1.20(12H，m)，1.35-1.45(2H，m)，2.55(4H，s)，3.35(2H，dd)实施例21-壬基哌啶-2，6-二酮 重复实施例1的方法，不同的是用戊二酰亚胺代替琥珀酰亚胺。
1HNMRδ0.9(3H，t)，1.2-1.3(12H，m)，1.4-1.5(2H，m)，1.9(2H，p)，2.6(4H，t)，3.7(2H，dd)实施例32-((6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基)异吲哚-1，3-二酮 将邻苯二甲酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用(-)-顺桃金娘烷胺(0.1M)处理。将该反应混合物在90℃加热6小时。然后将该反应混合物真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和冷的盐酸水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并最后真空干燥。如此获得的残余物经硅胶色谱，得到目的化合物。
1HNMRδ0.85(1H，d)，1.2(6H，d)，1.5-1.65(2H，m)，1.80-2.05(4H，m)，2.27-2.35(1H，m)，2.45-2.60(1H，m)，3.60-3.75(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)，7.78-7.85(2H，m)实施例41-((6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-3-甲基-3-吡咯啉-2，5-二酮 将柠康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用(-)-顺桃金娘烷胺(0.1M)处理。将该反应混合物在90℃加热6小时。然后将该反应混合物真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和冷的盐酸水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并最后真空干燥。如此获得的残余物经硅胶色谱，得到目的化合物。
1HNMRδ0.65(1H，d)，1.0(6H，d)，1.25-1.37(1H，m)，1.55-1.80(5H，m)，1.9(3H，s)，2.08-2.25(2H，m)，3.15-3.40(2H，m)，6.1(1H，s)实施例53-甲基-1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮 将柠康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用壬胺(0.1M)处理。将该反应混合物在90℃加热6小时。然后将该反应混合物真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和冷的盐酸水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并最后真空干燥。如此获得的残余物经硅胶色谱，得到目的化合物。
1HNMRδ0.8(3H，t)，1.15-1.30(12H，m)，1.4-1.55(2H，m)，2.05(3H，s)，3.4(2H，dd)，6.25(1H，s)
实施例63-亚甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 将衣康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用壬胺(0.1M)处理。将该反应混合物在90℃加热6小时。然后将该反应混合物真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和冷的盐酸水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并最后真空干燥。如此获得的残余物经硅胶色谱，得到目的化合物。
实施例73-甲基-1-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮 将衣康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用辛胺(0.1M)处理。将该反应混合物在90℃加热6小时。然后将该反应混合物真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和冷的盐酸水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并最后真空干燥。如此获得的残余物经硅胶色谱，得到目的化合物。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.30(12H，m)，1.45-1.60(2H，m)，2.05(2H，s)，3.45(2H，dd)，6.27(1H，s)实施例83-亚甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮 将衣康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用辛胺(0.1M)处理。将该反应混合物在90℃加热6小时。然后将该反应混合物真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和冷的盐酸水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并最后真空干燥。如此获得的残余物经硅胶色谱，得到目的化合物。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.20-1.35(10H，m)，1.50-1.65(2H，m)，3.3(2H，s)，3.55(2H，dd)，5.6(1H，s)，6.35(1H，s)实施例9(4-(3-甲基-2，5-二氧代-3-吡咯啉基)苯基)哌啶 将衣康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用4-(1-哌啶基)苯胺(0.1M)处理。将该反应混合物在90℃加热6小时。然后将该反应混合物真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和冷的盐酸水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并最后真空干燥。如此获得的残余物经硅胶色谱，得到目的化合物。
1HNMRδ1.5-1.75(6H，m)，2.12(3H，s)，3.18(4H，t)，6.4(1H，br s)，6.95(2H，d)，7.1(2H，d)
实施例101-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮 用15分钟时间，往保持在0℃下的马来酸酐(0.1M)的丙酮(150ml)溶液中滴加辛胺(0.1M)。将该反应混合物再搅拌1小时，将分离出来的白色结晶N-辛基马来酸过滤并干燥。
N-辛基马来酸(0.1M)和乙酸钠(0.1M)在乙酸酐(150ml)中的混合物用蒸汽浴加热2小时。真空除去乙酸酐，将残留的液体产物加到乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粘稠的液体。经快速色谱纯化(10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到目的产物。
1HNMRδ0.82(3H，t)，1.15-1.4(10H，m)，1.48-1.6(2H，m)，3.45(2H，dd)，6.65(2H，s)实施例111-癸基-3-吡咯啉-2，5-二酮 用癸胺代替辛胺，重复实施例10的方法。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.30(14H，m)，1.50-1.60(2H，m)，3.47(2H，dd)，6.65(2H，s)实施例12
1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮 用壬胺代替辛胺，重复实施例10的方法。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.35(12H，m)，1.5-1.6(2H，m)，3.45(2H，t)，6.65(1H，s)实施例131-丁基-3-吡咯啉-2，5-二酮 用丁胺代替辛胺，重复实施例10的方法。
1HNMRδ0.9(3H，t)，1.25(2H，m)，1.6(2H，m)，3.5(2H，dd)，6.65(2H，s)实施例141-己基-3-吡咯啉-2，5-二酮
用己胺代替辛胺，重复实施例10的方法。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.2-1.35(6H，m)，1.45-1.60(2H，m)，3.45(2H，dd)，6.65(2H，s)实施例151-(4-哌啶基苯基)-3-吡咯啉-2，5-二酮 用4-(哌啶基)苯胺代替辛胺，重复实施例10的方法。
1HNMRδ1.5-1.65(6H，m)，3.0-3.12(4H，m)，6.80(2H，s)，6.95(2H，d)，7.1(2H，d)实施例161-辛基-3-(辛基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮 在室温下，将如上面的实施例10制备的N-辛基马来酰亚胺(0.01M)、辛胺(0.01M)、三乙胺[催化剂，0.1当量]在乙腈(25ml)中的混合物搅拌24小时。真空除去乙腈，残留的液体产物经快速色谱(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固体的目的产物。
1HNMRδ0.8(6H，t)，1.15-1.35(20H，m)，1.45-1.65(4H，m)，1.7(1H，s)，2.45-2.65(3H，m)，2.88(1H，dd)，3.25(2H，dd)，3.7(1H，dd)
实施例171-癸基-3-(癸基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮 在室温下，将如上面的实施例11制备的N-癸基马来酰亚胺(0.01M)、癸胺(0.01M)、三乙胺[催化剂，0.1当量]在乙腈(25ml)中的混合物搅拌24小时。真空除去乙腈，残留的液体产物经快速色谱(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固体的目的产物。
1HNMRδ0.8(6H，t)，1.15-1.35(24H，m)，1.45-1.65(4H，m)，1.7(1H，s)，2.45-2.65(3H，m)，2.88(1H，dd)，3.25(2H，dd)，3.71(1H，dd)实施例183-(辛基氨基)-3-吡咯烷-2，5-二酮 在室温下，将马来酰亚胺(0.01M)、辛胺(0.01M)、三乙胺[催化剂，0.1当量]在乙腈(25ml)中的混合物搅拌24小时。真空除去乙腈，残留的液体产物经快速色谱(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固体的目的产物。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.35(10H，m)，1.42-1.55(2H，m)，2.50-2.70(3H，m)，2.90(1H，dd)，2.80(1H，dd)
实施例193-(庚基氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 在室温下，将如上面的实施例12制备的N-壬基马来酰亚胺(0.01M)、庚胺(0.01M)、三乙胺[催化剂，0.1当量]在乙腈(25ml)中的混合物搅拌24小时。真空除去乙腈，残留的液体产物经快速色谱(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固体的目的产物。
实施例201-壬基-3-(壬基氨基)吡咯烷-2，5-二酮 在室温下，将如上面的实施例12制备的N-壬基马来酰亚胺(0.01M)、壬胺(0.01M)、三乙胺[催化剂，0.1当量]在乙腈(25ml)中的混合物搅拌24小时。真空除去乙腈，残留的液体产物经快速色谱(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固体的目的产物。
1HNMRδ0.85(6H，t)，1.15-1.38(24H，m)，1.40-1.55(4H，m)，1.70(1H，br s)，2.45-2.70(3H，m)，2.85(1H，dd)，3.45(2H，dd)，3.70(1H，dd)实施例211-壬基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮 在室温下，将如上面的实施例12制备的N-壬基马来酰亚胺(0.01M)、辛胺(0.01M)、三乙胺[催化剂，0.1当量]在乙腈(25ml)中的混合物搅拌24小时。真空除去乙腈，残留的液体产物经快速色谱(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固体的目的产物。
1HNMRδ0.8-0.9(6H，m)，1.18-1.30(20H，m)，1.35-1.60(4H，m)，2.5-2.6(3H，m)，2.7-3.0(5H，m)，3.45(2H，dd)实施例222-氨基-3-(3-甲基-1-壬基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸 将DL-半胱氨酸(0.0067M)溶于乙酸钾(50mM)，将该所得溶液缓慢地加到如上面的实施例6制备的N-壬基衣康酰亚胺(0.004M)中。然后，在轻轻搅拌下，将该反应混合物溶于二甲基甲酰胺并加入三乙胺。在室温下再搅拌4小时。通过反相薄层色谱，用75％甲醇水溶液展开系统检测反应进程。通过茚三酮反应检测目的产物的形成。
实施例232-氨基-3-(3-甲基-1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸 用上面实施例8的亚胺重复实施例22的方法。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.32(10H，m)，1.3(3H，d)，1.4-1.52(2H，m)，2.65-2.85(2H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.42(2H，t)，3.85(1H，dd)实施例242-氨基-3-(1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸 用上面实施例10的亚胺重复实施例22的方法。
实施例253-甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮 将10％的披钯碳催化剂(5wt％)加到搅拌下的如上面的实施例5制备的N-壬基衣康酰亚胺(0.02M)在甲醇(100ml)中的溶液中。往该溶液中通入3小时氢气。然后将该溶液滤过硅藻土并真空浓缩。经硅胶色谱，得到目的产物。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.3(10H，m)，1.3(3H，d)，1.47-1.60(2H，m)，2.28(1H，dd)，2.77-2.95(2H，m)，3.45(2H，dd)实施例263-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 用如上面实施例7所述方法制备的N-辛基衣康酰亚胺重复实施例25的方法。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.3(12H，m)，1.3(3H，d)，1.47-1.60(2H，m)，2.28(1H，dd)，2.77-2.95(2H，m)，3.45(2H，dd)实施例272-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)乙酰胺 将甘氨酸苄基酯盐酸盐(0.1mM)的乙醚溶液用三乙胺(0.11mM)处理，然后用琥珀酸酐(0.11mM)处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时后，分配到10％盐酸水溶液和乙酸乙酯中。分离乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。
将该油状物溶于含乙酸钠(0.1mM)的乙酸酐(20ml)中并在90℃加热3小时。将该反应混合物冷却，倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。分离乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。经硅胶色谱，得到琥珀-酰甘氨酸苄基酯。
将10％披钯碳催化剂(5％wt)加到搅拌下的琥珀-酰苄基酯(0.009M)的甲醇(50mL)溶液中。往该溶液中通入3小时的氢气。然后将该溶液滤过硅藻土并真空浓缩，得到白色固体的相应酸。
将该酸(0.1mM)的无水二氯甲烷溶液冷却到0℃并用二甲基甲酰胺(0.1mM)处理，然后用草酰氯(0.1mM)处理。移走冷却浴，将反应混合物回流1小时。然后将(4-哌啶基)苯胺(0.1mM)加到该反应混合物中，并将该溶液在室温搅拌2小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物后，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得的残余物经色谱，得到目的产物。
1HNMRδ1.5-1.7(6H，m)，2.8(4H，s)，3.10(4H，t)，4.3(2H，s)，6.85(2H，d)，7.30(2H，d)，7.42(1H，br s)实施例282-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)丙酰胺 用β-丙氨酸苄基酯盐酸盐替代，重复实施例27的方法。
1HNMRδ1.50-1.85(6H，m)，2.65-2.80(6H，m)，3.05(4H，t)，3.9(2H，t)，6.85(2H，d)，7.35(2H，d)，7.4-7.5(1H，br s)实施例29
3-乙基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 在-78℃下，将含六甲基磷酰三胺的琥珀酰亚胺(15.15mM)的四氢呋喃(15ml)溶液用二异丙基氨基锂(30.30mM)的四氢呋喃(25ml)溶液处理。该溶液在-78℃搅拌1小时后，用碘乙烷(15.90mM)处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟后，温热到室温，然后用饱和氯化铵水溶液使反应停止。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。合并的有机层用10％硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶色谱，得到纯净的3-乙基琥珀酰亚胺。
将3-乙基琥珀酰亚胺(4.72mM)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液用氢化钠(5.20mM)和壬基溴(5.20mM)处理。将该反应混合物在室温搅拌2小时后，用饱和氯化铵水溶液使反应停止。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。合并的有机层用10％硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶色谱，得到目的产物，纯净的3-乙基N-壬基琥珀酰亚胺。
1HNMRδ0.8(3H，t)，0.9(3H，t)，1.15-1.35(12H，m)，1.45-1.65(3H，m)，1.80-1.95(1H，m)，2.35(1H，dd)，2.6-2.95(2H，m)，3.45(2H，dd)实施例303-(2-氨基乙硫基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮
将如上面的实施例12制备的N-壬基马来酰亚胺(0.01M)、巯基乙胺(0.01M)和三乙胺(0.001M)在乙腈(50ml)中的混合物在室温搅拌24小时。真空蒸发乙腈，获得的残余物用乙酸乙酯(25ml)研制。将所得的悬浮液过滤并用乙酸乙酯洗涤固体。将该固体干燥后，鉴别为目的产物N-壬基，3-巯基乙胺马来酰亚胺。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.35(12H，m)，1.45-1.55(2H，m)，2.55(2H，dd)，3.1-3.3(2H，m)，3.35-3.50(4H，m)，4.1(1H，dd)，7.5-7.9(2H，broads)实施例312-乙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)己酰胺 将如上面的实施例30制备的N-壬基，3-巯基乙氨基马来酰亚胺(0.5mM)在2ml二氯甲烷中的溶液用一当量三乙胺和一当量2-乙基己酰氯处理。将该反应混合物搅拌5小时。然后蒸发二氯甲烷，得到残余物，往其中加入饱和碳酸氢钠溶液(2ml)并搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯(2ml)并搅拌30分钟。分离乙酸乙酯层并浓缩，得到目的产物。
实施例32环丙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺
用环丙烷甲酰氯替代，重复实施例31的方法。
实施例33(4-丁基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用4-丁基苯甲酰氯替代，重复实施例31的方法。
实施例34(4-己氧基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用4-己氧基苯甲酰氯替代，重复实施例31的方法。
实施例35(4-甲苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氢代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用4-甲基苯甲酰氯替代，重复实施例31的方法。
实施例36
(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用4-叔丁基苯甲酰氯替代，重复实施例31的方法。
实施例37环戊基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，乙烷 用环戊烷甲酰氯替代，重复实施例31的方法。
实施例38环己基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用环己烷甲酰氯替代，重复实施例31的方法。
实施例39(4-硝基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用4-硝基苯甲酰氯替代，重复实施例31的方法。
实施例403-((2-(二丁基氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 将如上面实施例12制备的N-壬基马来酰亚胺(0.02mM)在2ml乙腈中的溶液用一当量三乙胺和一当量N，N-二丁基亚乙基二胺处理。将该反应混合物搅拌6小时后，蒸发乙腈。将所得的残余物用冷的稀盐酸水溶液和乙酸乙酯处理并搅拌1小时。然后分离乙酸乙酯层并浓缩，得到目的产物。
实施例413-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 用3-二乙氨基-1-甲基丙胺替代，重复实施例40的方法。
实施例421-壬基-3-((4-哌啶基苯基)氨基)吡咯烷-2，5-二酮 用4-(哌啶基)苯胺替代，重复实施例40的方法。
实施例433-(羟基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 将如上面的实施例5中所述制备的N-壬基柠康酰亚胺(0.5mM)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液用三乙胺(0.5mM)处理，然后滴加2-巯基乙醇(0.5mM)。通过薄层色谱检测反应进程，当检测不到原料时，将反应混合物真空浓缩。所得的残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并经硫酸钠干燥。通过色谱纯化，得到目的产物。
实施例443-(2-氨基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 用2-巯基乙胺替代，重复实施例43的方法。
实施例453-甲基-1-辛基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮 将如上面实施例7所述制备的N-辛基柠康酸亚胺(0.223g，1mM)的乙腈(2ml)溶液用三乙胺(0.14ml，1mM)处理，然后滴加辛胺(0.165ml，1mM)。通过薄层色谱检测反应进程，当检测不到原料时，将反应混合物真空浓缩。所得的残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并经硫酸钠干燥。通过色谱纯化，得到目的产物。
1HNMRδ0.8(6H，t)，1.10-1.28(20H，m)，1.3(3H，s)，1.32-1.58(4H，m)，2.25-2.48(2H，m)，2.50 & 2.80(2H，ABq)，3.42(2H，dd)实施例46通过在由Becton-Dickinson Diagnostic Instrument Systems，Sparks，U.S.A开发的“BACTEC”(商标)系统中测量其最低抑制浓度(MIC)评价实施例1-45的各种化合物对结核分枝杆菌的杀菌活性，所述系统根据放射分析原理，以被认为是生长指数(GI)单位的任意测量单位采用分光光度分析法测定和定量由C14-棕榈酸酯分解代谢释放的二氧化碳。
在“BACTEC”小瓶中接种0.1ml结核分枝杆菌(最终细菌浓度，1×105菌落形成单位/毫升)和一定浓度范围的0.1ml试验化合物。监测GI值直至1∶100稀释对照的GI值≥30。
对于该试验目的，MIC被定义为与未稀释的对照相比，当对照的GI值达到999时，对培养物产生＞95％抑制作用的试验化合物的最低抑制浓度。
根据去除1％耐药菌的常规做法(如果观察到生长的细菌的数量高于1％，则认为微生物对特定浓度的试验化合物耐药)决定终点(＞99％抑制)。比较在预定浓度的试验化合物的存在下的微生物生长和在没有任何试验化合物的存在下1∶100稀释的同种微生物的生长之间进行。用GI值的变化(ΔGI)决定微生物对试验化合物的终点敏感性。如果1∶100稀释的对照的ΔGI大于试验化合物存在下的ΔGI，则所采用的试验化合物浓度被认为是对微生物杀菌的(抑制作用＞99％)。测定了实施例1-46的化合物对下列结核分枝杆菌的MICH37Rv，H37Ra，对异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素敏感的1个临床分离菌株[E22/95；Estonia]，对异烟肼耐药的1个临床分离菌株[H997/94；Honduras]，对异烟肼和乙胺丁醇耐药的1个临床分离菌株[E5/94；Estonia]，对异烟肼和利福平耐药的1个临床分离菌株[H44/95；Honduras]，对异烟肼和链霉素耐药的1个临床分离菌株[S150/96；Sweden]，对异烟肼/利福平和链霉素耐药的1个临床分离株[AA063；Ethiopia]，对异烟肼、利福平、链霉素和乙胺丁醇耐药的3个临床分离株[P24/95；Estonia，S39/95；Nepal，S42/95；China，H1005/94；Honduras]，发现对所有菌株的MIC均小于或等于20μg/ml。因此，实施例1-46的化合物对包括对一种和多种药物耐药在内的上述结核分枝杆菌显示出有效的杀菌活性。
权利要求
1.一种通式(I)的化合物或者其可药用盐或溶剂化物在制备治疗分枝杆菌性疾病的药物中的应用， 其中x是0或1；R1表示氢原子；或C1-C20烷基或桃金娘烷基；或苯基或苄基，它们的芳环上可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；或(CH2)yCONH-R5基，其中y是1-6的整数，R5表示苯基，它可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；和R2表示氢原子或C1-C6烷基；或者R2与R3一起表示一个碳-碳单键，条件是x是0；或者R2与R4一起表示＝CH2基，R3表示氢原子，或者R3与如上所定义的R2相连，和R4表示氢原子或C1-C6烷基；或可任选地被二(C1-C6烷基)氨基取代基取代的C1-C10烷基氨基；或者苯胺基，该基团的芳环上可任选被一个或多个选自下述的取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；或者-SCH2CH2OH、-SCH2CH2NH2、-SCH2CH2(NH2)CO2H或-SCH2CH2NHCO-R6基，其中R6表示C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或者苯基，该苯基可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代氨基、硝基、羟基、羧基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；或者R4与如上所定义的R2相连；或者R2、R3和R4一起表示苯基；条件是(i)R1、R2、R3和R4每个不同时表示氢原子，(ii)当x是0，R1表示4-氟苯基并且R4表示氢原子时，则R2和R3不一起表示碳-碳单键，并且(iii)当x是0，R1表示4-氟苯基并且R2和R3都表示氢原子时，则R4不表示苯胺、4-氯苯胺基、2，6-二氯苯胺基、3，4-二氯苯胺基、2，5-二氯苯胺基、3-氯-4-氟苯胺基或4-氟苯胺基。
2.权利要求1的应用，其中R1表示氢原子；或C4-C10烷基或桃金娘烷基；或被哌啶取代基取代的苯基；或(CH2)yCONH-R5基，其中y是1或2，R5表示被哌啶取代基取代的苯基。
3.权利要求1或2的应用，其中R2表示氢原子或甲基；或者R2与R3一起表示一个碳-碳单键，条件是x是0；或者R2与R4一起表示＝CH2基。
4.权利要求1-3任一项的应用，其中R4表示氢原子、甲基或乙基；或可任选地被二(C2-C4烷基)氨基取代基取代的C2-C10烷基氨基；或者被哌啶取代基取代的苯胺基；或者-SCH2CH2OH、-SCH2CH2NH2、-SCH2CH2(NH2)CO2H或-SCH2CH2NHCO-R6基，其中R6表示C7烷基、环丙基、环戊基或环己基，或者被硝基、C1-C4烷基或C3-C6烷氧基取代基取代的苯基；或者R4与如权利要求1中所定义的R2相连。
5.权利要求1的应用，其中的式(I)化合物选自1-癸基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基哌啶-2，6-二酮，2-((6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基)异吲哚-1，3-二酮，1-((6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-3-甲基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-甲基-1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-亚甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-甲基-1-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-亚甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮，(4-(3-甲基-2，5-二氧代-3-吡咯啉基)苯基)哌啶，1-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-癸基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-丁基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-己基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-(4-哌啶基苯基)-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-辛基-3-(辛基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮，1-癸基-3-(癸基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮，3-(辛基氨基)-3-吡咯烷-2，5-二酮，3-(庚基氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-(壬基氨基)吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮，2-氨基-3-(3-甲基-1-壬基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，2-氨基-3-(3-甲基-1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，2-氨基-3-(1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，3-甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮，3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，2-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)乙酰胺，2-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)丙酰胺，3-乙基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-(2-氨基乙硫基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，2-乙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)己酰胺，环丙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-丁基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-己氧基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-甲苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，环戊基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，乙烷，环己基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-硝基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，3-((2-(二丁基氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-((4-哌啶基苯基)氨基)吡咯烷-2，5-二酮，3-(羟基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-(2-氨基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，和3-甲基-1-辛基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮。
6.前述任一项权利要求的应用，其中的分枝杆菌性疾病是结核。
7.一种患有分枝杆菌性疾病或有患分枝杆菌性疾病危险的患者的治疗方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求1定义的式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂化物。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物或者其可药用盐或溶剂化物在制备治疗分枝杆菌性疾病的药物中的应用,其中x是0或1;R
文档编号C07D207/00GK1308532SQ9980828
公开日2001年8月15日 申请日期1999年5月3日 优先权日1998年5月5日
发明者M·巴尔加人内什, K·埃蒂拉, B·甘古利, R·亚纳基拉曼, P·卡乌, R·卡希帕拉, S·南丹, R·P·穆鲁加潘, N·拉马钱德兰, B·文卡特拉曼 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司