可用于治疗胰岛素抗性和高血糖的11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]呋喃和11－芳基...的制作方法

专利名称：可用于治疗胰岛素抗性和高血糖的11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]呋喃和11－芳基 ...的制作方法
背景技术：
人们早就认识到在葡萄糖耐受不良的患者中普遍存在着胰岛素抗性。Reaven等(American Journal of Medicine 1976,60,80)使用持续输注葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖锁状(clamp)技术)和口服葡萄糖耐受试验证实，胰岛素抗性存在于不同组的非肥胖、非酮病患者中。这些患者的范围从临界(borderline)葡萄糖耐受至明显的禁食高血糖。在这些研究中，糖尿病组包括胰岛素依赖性(IDDM)和非胰岛素依赖性(NIDDM)两类患者。
与持续胰岛素抗性一致的是更易于测定的血胰岛素过多，这可通过准确测定患者血浆中的循环血胰岛素浓度来测量。血胰岛素过多能够作为胰岛素抗性的结果出现，例如，在肥胖症和/或糖尿病(NIDDM)患者和/或葡萄糖耐受不良的患者中，或者在IDDM患者中，作为与经内分泌胰腺的激素正常生理释放相比较过量注射胰岛素的结果出现。
通过大量的实验的、临床的和流行病学研究(由Stout总结，Metabolism,1985,34,7并由Pyorala等，Diabetes/Metabolism Reviews1987,3,463更详细地总结)，已经很好地确立了血胰岛素过多与肥胖症和与大血管的局部缺血性疾病(例如动脉粥样硬化)的联系。在口服葡萄糖负荷量后1至2小时内，血浆胰岛素的统计学上显著性升高与冠状心脏疾病增加的风险相关。
由于大多数的这些研究实际上排除糖尿病患者，动脉粥样硬化疾病的风险与糖尿病症状相关的数据并不是很多，但却显示出与非糖尿病患者的相同的趋势(Pyorala等)。然而，在糖尿病人群中，在发病率和死亡率统计学上的动脉粥样硬化疾病的发病率超过非糖尿病的人群(Pyorala等，Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989,5,547；Harris等，来自糖尿病的死亡率，Diabetes in America 1985)。
动脉粥样硬化疾病的独立风险因素肥胖和高血压也与胰岛素抗性有关。使用胰岛素/葡萄糖锁状联合方法、示踪物葡萄糖输注和间接热量测定法，已证实原发性高血压的胰岛素抗性位于外周组织(主要是肌肉)并且与高血压的严重性直接相关(DeFronzo和Ferrannini,DiabetesCare 1991,14,173)。在患有高血压的肥胖者中，胰岛素抗性产生血胰岛素过多，该病通过热产生限制体重进一步增加的机制恢复，但是胰岛素也增加肾钠重吸收并刺激在肾脏、心脏和血管系统的交感神经系统，从而引起高血压。
目前已认识到胰岛素抗性一般是在胰岛素结合于受体后的位点上的胰岛素受体信号系统中存在缺陷的结果。在应答于胰岛素的主要组织(肌肉、肝、脂肪)中证实胰岛素抗性的积累的科学证据强烈提示，在该级联的早期阶段，特别是在胰岛素受体激酶激活时，存在胰岛素信号传导中的缺陷，其似乎被减弱(Haring的综述，Diabetalogia 1991,34,848)。
蛋白质-酪氨酸磷酸酶(PTP酶)在蛋白质的磷酸化作用的调控中起重要作用。胰岛素与其受体的相互作用导致在所述受体蛋白质中的某些酪氨酸分子磷酸化，由此激活所述受体激酶。PTP酶使激活的胰岛素受体脱磷酸化，使酪氨酸激酶活性减弱。PTP酶也能够通过催化胰岛素受体激酶的细胞底物脱磷酸化以调节受体后(post-receptor)信号。似乎很可能与胰岛素受体密切相关并由此很可能调控胰岛素受体激酶活性的酶包括PTP1B、LAR、PTPα和SH-PTP2(B.J.Goldstein,J.Cellular Biochemistry 1992,48,33；B.J.Goldstein,Receptor 1993,3,1-15；F.Ahmad和B.J.Goldstein,Biochim.Biophys Acta 1995,1248,57-69)。
McGuire等(Diabetes 1991,40,939)证实相对于正常患者，非糖尿病葡萄糖耐受不良患者在肌肉组织中具有明显升高的PTP酶活性水平，并且胰岛素输注不能够像胰岛素敏感的患者那样抑制PTP酶活性。
Meyerovitch等(J.Clinical Invest.1989,84,976)在两种IDDM的啮齿动物模型，即遗传性糖尿病BB大鼠和STZ诱导的糖尿病大鼠的肝中观察到显著增加的PTP酶活性。Sredy等(Metabolism,44,1074,1995)在肥胖的、糖尿病ob/ob小鼠(NIDDM的遗传啮齿动物模型)的肝中观察到相似的增加的PTP酶活性。
本发明化合物在体外已显示抑制衍生于大鼠肝微粒体的PTP酶和人衍生化重组PTP酶-1B(hPTP-1B)。它们用于治疗与肥胖症、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和大小血管局部缺血疾病有关的胰岛素抗性。
K.Shinzo等，Heterocycles 1982,19,1033-1037公开了苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩的合成，其两个实施例也具有11-苯基取代基，如以下结构A所示。在该文章中没有一个实施例含有合适的取代基，也没有11-苯基上的任何取代基是体外PTP酶抑制活性或体内抗糖尿病活性所必不可少的。 (A),R=H,CH3J.Hastings等，J.Chem.Soc.,Pekin Trans.l 1975,19,1995-1998和J.Hastings等，J.Chem.Soc.,Pekin Trans.l 1972,14,1839-1842公开了三个苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃的实施例，它们也具有11-苯基取代基，如以下结构B所示。在这些J.Chem.Soc.,Pekin Trans.l的文章中，没有一个实施例在11-苯基上具有体外PTP酶抑制活性或体内抗糖尿病活性所必需的合适取代。 1)R=CH3,R＇=H2)R,R＇=H3)R=H,R＇=CH3发明描述本发明提供具有下式结构的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐 其中A为氢、卤素或OH；B和D各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、6-12个碳原子的芳烷基、硝基、氨基或OR；R为氢、1-6个碳原子的烷基、-COR1、-CH2CO2R1、-CH(R1a)CO2R1或-SO2R1；R1和R1a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或芳基；E为S、SO、SO2、O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙硫烷基或-OCH2CO2R1b；R1b为氢或1-6个碳原子的烷基；Y和Z各自独立地为氢或OR2；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或-CH2CO2R3；R3为氢或1-6个碳原子的烷基；C为氢、卤素或OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W、-C(CH3)2CO2R6、5-噻唑烷-2,4-二酮、-CH(R7)CH2CO2R6、-COR6、-PO3(R6)2或-SO2R6；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2(3-吡啶基)或-CH2CO2H；W为-CO2R6、-CONH2、-CONHOH、CN、-CONH(CH2)2CN、5-四唑、-PO3(R6)2、-CH2OH或-CH2Br、-CONR6CHR7CO2R8；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R7为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，所述化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关的代谢紊乱。
当本发明的化合物含有碱性部分时，如当R5为-CH2(3-吡啶基)或含有类似的碱性部分时，由例如为乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸的无机酸和有机酸以及类似的已知可接受的酸，可以形成药学上可接受的盐。当本发明的化合物含有羧酸酯或酚部分时，也可以由有机碱和无机碱形成盐，最好是碱金属盐，例如钠盐、锂盐或钾盐。
烷基包括直链以及支链部分。卤素是指溴、氯、氟和碘。所述芳基或芳烷基取代基的芳基部分优选为苯基或萘基；更优选苯基。所述芳基部分可以可任选地用选自以下的取代基一、二或三取代1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、卤素、2-7个碳原子的烷氧羰基、1-6个碳原子的烷氨基和二烷氨基(其中每个所述烷基具有1-6个碳原子)、硝基、氰基、-CO2H、2-7个碳原子的烷基羰基氧基和2-7个碳原子的烷基羰基。
本发明的化合物可以含有不对称碳原子，某些本发明化合物可能含有一个或多个不对称中心，因此可能产生旋光异构体和非对映体。尽管未表明式Ⅰ中的立体化学，但本发明包括这类旋光异构体和非对映体；以及外消旋的和拆分的对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物及其药学上可接受的盐。
本发明的化合物由于绕芳基三环单键的旋转可能受限制或旋转缓慢，可以为阻转异构体。这种受限制的旋转产生额外的手性，产生对映体形式。如果在该分子中有另一手性中心，则存在非对映体，可以在NMR中以及通过其它分析技术观察到。虽然没有对应于式Ⅰ中阻转异构体立体化学显示，但本发明包括这类阻转异构体(对映体和非对映体；以及外消旋的、拆分的纯非对映体和非对映体混合物)及其药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物包括式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中A和B各自独立地为氢或溴；C和D为OH；E为S或O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的烷氧基、6-12个碳原子的芳氧基；6-12个碳原子的芳基烷氧基、芳基硫烷基或吡啶基硫烷基；Y和Z为氢。
本发明另一类优选化合物包括式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中A为氢；B和D各自独立地为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基或6-12个碳原子的芳烷基；C为OR4；E为S、O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、CN、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基；Y和Z为H；R4为H、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W或5-噻唑烷-2,4-二酮；R5为H、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基、芳基、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)或-CH2(3-吡啶基)；W为-CO2R6、-CONH2、-CONHOH、5-四唑或-PO3(R6)2；R6为氢或1-6个碳原子的烷基。
更优选的本发明化合物包括(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(5’-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-[1,1’；3’1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯氧基]-乙酸(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3--苯基-丙酸；2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-2-[2-溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-6-甲氧基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸；2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-己酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-苯基硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-苯基硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸；(R)-2-[2,6-二碘-(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丁酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丁酸；(R)-2-(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2,6-二溴-苯氧基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸；{1-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙基}-膦酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-(吡啶-4-基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-苄氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-2-苯基-乙酸；[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸；[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基甲基]-膦酸；(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-氰基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(萘-2-基)-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-5-{1-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-2-苯基-乙基}-1H-四唑；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-N-羟基-3-苯基-丙酰胺；5-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-噻唑烷-2,4-二酮；(R)-2-[2,6-二碘-4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸；2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-吡啶-3-基-丙酸；(R)-2-[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯氧基]-丙酸；4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚；3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚；4-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚；[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯氧基]-乙酸；2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯酚；或其药学上可接受的盐。
按照以下方案，可以由市售原材料或可以采用文献上的方法制备的原材料来制备本发明的化合物。这些方案显示本发明的代表性化合物的制备。方案1A 在方案中1A中，于-78℃至室温的温度范围下，在惰性氛围如氮气或氩气下，用1-1.3摩尔量的烷基锂试剂(如N-丁基锂)，最优选在非质子性溶剂如THF中，处理市售的硫茚(Ⅱ:Y=H；E为S)或苯并呋喃(Ⅱ:Y=H；E为O)，生成2-锂化硫茚或苯并呋喃衍生物。一般于-78℃至室温下，用一或多摩尔量的苯甲醛与这种锂化类似物就地反应5分钟至3小时，生成式(Ⅲ:Y、Z=H；Q=OH；E为S或O)化合物。用多种还原方法，如用钯催化剂氢化以生成式(Ⅲ:Q、Y、Z=H；E为S或O)的化合物来去除(Ⅲ)的羟基(Q=OH)，但最常规的是采用Nutaitis等(Org.Prep.and Proceed.Int.1991,23,403-411)的方法去除(Ⅲ)的羟基(Q=OH)，其中在如乙醚、THF或二氯甲烷的合适溶剂中，于0℃至室温下，将(Ⅲ:Q、Y、Z=H；Q=OH；E为S或O)与1-10摩尔量的硼氢化钠一起搅拌。在15分钟至3小时内缓慢加入1-50摩尔量的三氟乙酸，产生式(Ⅲ:Y、Z=H；E为S或O)的化合物。或者，于-78℃至室温下，可以在非质子性溶剂如THF中使硫茚(Ⅱ:Y=H；E为S)或苯并呋喃(Ⅱ:Y=H；E为O)的2-锂化类似物与一或多摩尔量的苄基卤如苄基溴(PhCH2Br)反应，以直接生成式(Ⅲ:Q、Y、Z=H；E为S或O)的化合物。
可以类似的方式，用6-甲氧基硫茚(Ⅱ:Y=OMe；E为S,S.L.Graham等，j.Med.Chem.1989,32,2548-2554)作为原材料，采用以上顺序，生成式(Ⅲ:Q、Z=H；Y=OMe；E为S)化合物。再者，或者采用以上顺序，由硫茚(Ⅱ:Y=H；E为S)或苯并呋喃(Ⅱ:Y=H；E为O)开始，用3-甲氧基苯甲醛(邻茴香醛)取代苯甲醛，制备式(Ⅲ:Q、Y=H；Z=OMe；E为S或O)化合物。后一化合物(Ⅲ:Q、Y=H；Z=OMe；E为S或O)也可以如上所述，由3-甲氧基苄基卤如3-甲氧基苄基溴和硫茚(Ⅱ:Y=H；E为S)或苯并呋喃(Ⅱ:Y=H；E为O)的2-锂化类似物制备。
可用一或多摩尔量的市售的式(Ⅳ:A、B、C、D为H或OMe；A、B、C、D取代基的组合具有至少一个OMe基团，但不多于3个OMe基团)的苯甲酰氯，酰化式(Ⅲ:Q=H；Y、Z为H或OMe；E为S或O)化合物，生成式(Ⅳ:A、B、C、D为H或OMe；A、B、C、D取代基的组合具有至少一个OMe基团，但不多于3个OMe基团；Y、Z为H或OMe；E为S或O)的酰化衍生物。一般于如-78℃至室温的温度下，在惰性溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或二硫化碳中，用1-5摩尔量的Lewis酸催化剂如四氯化锡或氯化铝最容易地完成该酰化反应。
一般最好采用1-10摩尔量的强Lewis酸如三卤硼烷、最常用三溴硼烷，完成式(Ⅴ:A、B、C、D为H或OMe；A、B、C、D取代基的组合具有至少一个OMe基团，但不多于3个OMe基团；Y、Z为H或OMe；E为S或O)化合物的环化。该反应最好在卤化碳溶剂如二氯甲烷中，在惰性氛围如氮气或氩气下，于-78℃下，同时温至室温下进行。这些步骤不仅实现环化或芳构化且同时丧失水，而且导致侧链甲氧基部分去甲基化，导致产生式(Ⅰa:A、B、C、D为H或OH；A、B、C、D取代基的组合具有至少一个OH基团，但不多于3个OH基团；Y、Z为H或OMe；E为S或O)化合物。
在式(Ⅲ:Q、Y=H；Z=OMe；E为S或O)化合物的Z位含有一个甲氧基部分时，如通常所作的，用Lewis酸催化剂如四氯化锡实现式(Ⅳ:A、B、D为H；C为OMe；E为S或O)化合物的酰化，就地生成式(Ⅴ:A、B、D、Y为H；C、Z为OMe；E为S或O)化合物。在该酰化条件下，该化合物由于其Z=OMe部分而被活化，容易进一步环化而直接生成式(Ⅰa:A、B、D、Y为H；C、Z为OMe；E为S或O)化合物。也可以用三溴化硼或三氯化硼将该化合物去甲基化，生成式(Ⅰa:A、B、D、Y为H；C、Z为OH；E为S或O)化合物。
以类似于以上方案1A中反应的方式，由式(Ⅲ:Q、Y、Z=H；E为S或O)化合物和合适的苯甲酰氯(Ⅳ:A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基；C为OMe)开始，可以制备式(Ⅰa:A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基；C为OH；Y、Z为H；E为S或O)化合物。采用如草酰氯或亚硫酰氯的试剂通过标准方法由相应的苯甲酸，制备所述苯甲酰氯(Ⅳ:A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基；C为OMe)。所述苯甲酰氯(Ⅳ:A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基；C为OMe)的起始苯甲酸是市售的，或可以用已知方法容易地制备。例如，苯甲酰氯(Ⅳ:A为H；B、D为异丙基；C为OMe)的酸原材料可以采用Schuster等，J.Org.Chem.1988,53,5819的方法的修改方法制备。因此，将市售的2,6-二异丙基苯酚在4位溴化(溴/乙酸)，甲基化(碘甲烷/碳酸钾/DMF)，与正丁基锂反应，以实现锂卤交换，使所得的有机锂种类与二氧化碳反应，生成3,5-二异丙基，4-甲氧基苯甲酸。
可由式(Ⅲ:Q、Y、Z=H；E为S或O)化合物和合适的苯甲酰氯(Ⅳ:A、C为F；D为H；B为OMe)开始，制备式(Ⅰa:A、C为F；D为H；B为OH；Y、Z为H；E为S或O)化合物。采用如草酰氯或亚硫酰氯的试剂通过标准方法由相应的苯甲酸，制备所述苯甲酰氯(Ⅳ:A、C为F；D为H；B为OMe)。所述苯甲酰氯(Ⅳ:A、C为F；D为H；B为OMe)的起始苯甲酸可由已知的4-溴-2,6-二氟苯胺(L.I.Kruse等，Biochemistry 1986,25,7271-7278)容易地制备，方法是使4-溴-2,6-二氟苯胺与正丁基锂反应，实现溴和氟原子邻位去质子化，使所得的有机锂种类与二氧化碳反应，使羧基部分位于溴和氟原子的邻位，并与正丁基锂进一步反应，实现锂-溴交换，且使最后产生的有机锂种类在水处理时与质子源反应，生成2,4-二氟，3-甲氧基苯甲酸。在以下论文F；Mongin和M.Schlosser,Tetrahedron Lett.1996,37,6551-6554中发现涉及氟的邻位锂化反应优先于锂-溴交换反应。方案1B 在方案1B中，按照Syn.Comm.1987,17,341-354的方法，在水和二氯甲烷的二相混合物中，于室温下使市售的水杨醛(Ⅵ)与一或多个摩尔量的2-溴苯乙酮(Ⅶ)、一或多个摩尔量的碳酸钾和5％(摩尔)硫酸四丁基铵反应，生成式(Ⅷ:Q=O)化合物。采用Wolf-Kishner条件(采用肼，然后用KOH，在二甘醇中回流)，可还原(Ⅷ)的酮基(Q=O)，生成式(Ⅷ:Q=H2)化合物。
可以用一或多个摩尔量的市售式(Ⅸ:A、B、C、D为H或OMe；A、B、C、D取代基的组合具有至少一个OMe基团，但不多于3个OMe基团)的苯甲酰氯，酰化式(Ⅷ:Q=H2)化合物，产生式(Ⅹ:A、B、C、D为H或OMe；A、B、C、D取代基的组合具有至少一个OMe基团，但不多于3个OMe基团)的酰化衍生物。一般于如-78℃至室温的温度下，在惰性溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或二硫化碳中，采用1-5个摩尔量的Lewis酸催化剂如四氯化锡或氯化铝最容易地完成该酰化反应。
一般最好采用1-10个摩尔量的强Lewis酸如三卤硼烷、最常用三溴硼烷，完成式(Ⅹ:A、B、C、D为H或OMe；A、B、C、D取代基的组合具有至少一个OMe基团，但不多于3个OMe基团)化合物的环化。该反应最好在卤化碳溶剂如二氯甲烷中，在惰性氛围如氮气或氩气下，于-78℃下，同时温至室温下进行。这些步骤不仅实现环化或芳构化且同时丧失水，而且导致任何侧链甲氧基部分去甲基化，导致产生式(Ⅰa’:A、B、C、D为H或OH；A、B、C、D取代基的组合具有至少一个OH基团，但不多于3个OH基团)化合物。
以类似以上方案1B中反应的方式，由式(Ⅷ:Q为H2)化合物和合适的苯甲酰氯(Ⅸ:A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基；C为OMe)开始，可以制备式(Ⅰa’:A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基；C为OH)化合物。采用如草酰氯或亚硫酰氯的试剂通过标准方法由相应的苯甲酸，制备所述苯甲酰氯(Ⅸ:A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基；C为OMe)。所述苯甲酰氯(Ⅸ:A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基；C为OMe)的起始苯甲酸是市售的，或可以用已知方法容易地制备。例如，苯甲酰氯(Ⅸ:A为H；B、D为异丙基；C为OMe)的酸原材料可以采用Schuster等，J.Org.Chem.1988,53,5819的方法的修改方法制备。因此，将市售的2,6-二异丙基苯酚在4位溴化(溴/乙酸)，甲基化(碘甲烷/碳酸钾/DMF)，与正丁基锂反应，以实现锂卤交换，使所得的有机锂种类与二氧化碳反应，提供3,5-二异丙基，4-甲氧基苯甲酸。方案2 在方案2中式(Ⅰ)化合物的其它衍生物可以采用以下方法制备。在合适的溶剂如乙酸中，用3摩尔量或3摩尔量以上的分子溴将式(Ⅰb:B、D、X为H；C为OH；E为S、O)的酚在3个位置上溴化，生成式(Ⅰb:B、D、X为Br；C为OH；E为S或O)的三溴代酚。1-50摩尔量的乙酸盐(如乙酸钾或乙酸钠)也可以用作该反应中的共溶剂，尽管不是绝对需要。通过采用碱如碱金属碳酸盐或氢氧化物(如碳酸钾或氢氧化钠)，在合适的溶剂如THF、DMF或DMSO中，使式(Ⅰb:B、D、X为Br；C为OH；E为S、O)的三溴代酚部分与合适的甲基化剂如一或多摩尔量的甲基碘或硫酸二甲酯反应，可将所述三溴代酚去甲基化，产生式(Ⅰb:B、D、X为Br；C为OMe；E为S、O)的甲基醚。反应一般在0℃至60℃的温度范围内进行。
可于140-200℃的温度范围内，在钯催化剂如1-10％(摩尔)的双(三苯膦)氯化钯Ⅱ存在下，在合适的溶剂如DMF、DMA或1-甲醇-3-吡咯烷酮中，使式(Ⅰb:B、D、X为Br；C为OMe；E为S、O)的甲基醚与3个或3个以上摩尔量的四烷基锡反应，生成式(Ⅰb:B、D、X为1-6个碳原子的烷基；C为OMe；E为S、O)的四烷基甲氧基衍生物。采用标准去甲基化方法，包括于-78℃至室温下，在二氯甲烷中用一或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼；于190℃至280℃下，用过量的纯盐酸吡啶鎓；于0℃至50℃下，在乙酸中用氢溴酸；于-78℃至50℃下，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中用过量的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘；于100℃至250℃的温度下，在吡啶或喹啉中用碘化锂以及在一或多摩尔量的Lewis酸如三氯化铝或三氟化硼存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在-78℃至50℃温度范围内，用一摩尔或多摩尔量的乙基、甲基或异丙基硫醇；可将该甲氧基类似物转化为式(Ⅰc:B、D、X为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的相应的酚类似物。
在2摩尔量或2摩尔量以上的碱金属氢氧化物如NaOH存在下，在醇溶剂如甲醇中，于-20℃至室温下，可用至少2摩尔量的碘将式(Ⅰb:B、D、X为H；C为OH；E为S或O)的酚(方案2)方便地碘化为式(Ⅰb:B、D为I；X为H；C为OH；E为S或O)的二碘代酚。同样，在至少1摩尔量的碱金属氢氧化物如NaOH存在下，在醇溶剂如甲醇中，于-20℃至室温下，可用1-1.5摩尔量的碘由式(Ⅰb:B、D、X为H；C为OH；E为S或O)的酚(方案2)制备式(Ⅰb:B为I；X、D为H；C为OH；E为S或O)的一碘代酚。通过在合适的溶剂如THF、DMF或DMSO中，采用碱如碱金属碳酸盐或氢氧化物(如碳酸钾或氢氧化钠)，使酚部分与合适的甲基化剂如一或多摩尔量的甲基碘或硫酸二甲酯反应，可使或者一碘代酚(Ⅰb:B为I；X、D为H；C为OH；E为S或O)或二碘代酚(Ⅰb:B、D为I；X为H；C为OH；E为S或O)转化为相应的式(Ⅰb:B为I；X、D为H；C为OMe；E为S或O)或(Ⅰb:B、D为I；X为H；C为OMe；E为S或O)的甲基醚衍生物。该反应一般在0℃至60℃的温度范围内进行。
式(Ⅰb:B为I；X、D为H；C为OMe；E为S或O)的一碘代甲基醚衍生物或式(Ⅰb:B、D为I；X为H；C为OMe；E为S或O)的二碘代甲基醚可以与一或多摩尔量的氰化铜(Ⅰ)(对于一碘代类似物)或者2摩尔量或2摩尔量以上的氰化铜(Ⅰ)(对于二碘代衍生物)反应，产生式(Ⅰb:B为CN；X、D为H；C为OMe；E为S或O)的一氰基甲基醚或式(Ⅰb:B、D为CN；X为H；C为OMe；E为S或O)的二氰基甲基醚。一般在100-250℃的温度范围下，使用极性非质子性溶剂如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮或HMPA进行该氰化反应。也可以使用喹啉或吡啶。采用标准去甲基化方法，包括使用一或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼，在二氯甲烷中，于-78℃至室温下；使用过量的纯盐酸吡啶鎓，于190-280℃；使用氢溴酸，在乙酸中，于0℃至50℃；使用过量的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中，于-78℃至50℃；使用碘化锂，在吡啶或喹啉中，于100-250℃的温度和使用一或多摩尔量的甲硫醇、乙硫醇或异丙硫醇，在一或多摩尔量的Lewis酸如三氯化铝或三氟化硼存在下，在如二氯甲烷的溶剂中，于-78℃至50℃温度下；可以将式(Ⅰb:B为CN；D为H或CN；X为H；C为OMe；E为S或O)的一或二氰基甲氧基类似物转化为相应的式(Ⅰc:B为CN；D为H或CN；X为H；E为S或O)的一或二氰基酚类似物(方案2)。
可以使式(Ⅰb:B为I；X、D为H；C为OMe；E为S或O)的一碘代甲基醚衍生物或式(Ⅰb:B、D为I；X为H；C为OMe；E为S或O)的二碘代甲基醚与一或多摩尔量的溴化铜(Ⅰ)(对于一碘代类似物)或者2摩尔量或2摩尔量以上的溴化铜(Ⅰ)(对于二碘代衍生物)反应，产生式(Ⅰb:B为Br；X、D为H；C为OMe；E为S或O)的一溴代甲基醚或式(Ⅰb:B、D为Br；X为H；C为OMe；E为S或O)的二溴代甲基醚。一般在100-250℃的温度范围下，使用极性非质子性溶剂如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮或HMPA进行该溴/碘交换反应。也可以使用喹啉或吡啶。采用标准去甲基化方法，包括使用一或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼，在二氯甲烷中，于-78℃至室温下；使用过量的纯盐酸吡啶鎓，于190-280℃；使用氢溴酸，在乙酸中，于0℃至50℃；使用过量的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中，于-78℃至50℃；使用碘化锂，在吡啶或喹啉中，于100-250℃的温度以及使用一或多摩尔量的甲硫醇、乙硫醇或异丙硫醇，在一或多摩尔量的Lewis酸如三氯化铝或三氟化硼存在下，在如二氯甲烷的溶剂中，于-78℃至50℃温度下；可以将式(Ⅰb:B为Br；D为H或Br；X为H；C为OMe；E为S或O)的一或二溴代甲氧基类似物转化为相应的式(Ⅰc:B为Br；D为H或Br；X为H；E为S或O)的一或二溴代酚类似物(方案2)。
可以使式(Ⅰb:B为Br、I；X、D为H；C为OH、OMe；E为S或O)的一碘代或一溴代甲基醚或酚衍生物或者式(Ⅰb:B、D为Br、I；X为H；C为OH、OMe；E为S或O)的二碘代或二溴代甲基醚或酚(方案2)，与一或多摩尔量的芳基硼酸(对于一碘代或一溴代类似物)或者2摩尔量或2摩尔量以上的芳基硼酸(对于二碘代或二溴代衍生物)反应，产生式(Ⅰb:B为苯基；X、D为H；C为OH、OMe；E为S或O)的一苯基甲基醚或酚或式(Ⅰb:B、D为苯基；X为H；C为OH、OMe；E为S或O)的二溴代甲基醚或酚。该反应最常被称为Suzuki反应(N.Miyaura,T.Yanagi,A Suzuki,Synthetic Comm.1981,11,513-319)，并且还包括使用0.5-10％(摩尔)的钯催化剂如四(三苯膦)钯或钯(Ⅱ)种类如乙酸钯或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(Ⅱ)。也需要一或多摩尔量的碱金属碱，某些更常用的碱包括碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化铊和磷酸钾。该反应可以在多种溶剂中进行，包括苯、THF、二噁烷、DME或DMF。对于其中某些溶剂，诸如THF和苯、水或甲醇可以用作共溶剂。该反应一般在室温至120℃的温度范围内进行。
采用标准去甲基化方法，包括使用一或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼，在二氯甲烷中，于-78℃至室温下；使用过量的纯盐酸吡啶鎓，于190-280℃；使用氢溴酸，在乙酸中，于0℃至50℃；使用过量的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中，于-78℃至50℃；使用碘化锂，在吡啶或喹啉中，于100-250℃以及使用一或多摩尔量的甲硫醇、乙硫醇或异丙硫醇，在一或多摩尔量的Lewis酸如三氯化铝或三氟化硼存在下，在如二氯甲烷的溶剂中，于-78℃至50℃下；可将式(Ⅰb:B为Br；D为H或Br；X为H；C为OMe；E为S或O)的一或二溴代甲氧基类似物和式(Ⅰb；B为Ph；D为H或Ph；X为H；C为DMe；E为S或O)的一和二苯基甲氧基类似物转化为相应的式(Ⅰc:B为Br；D为H或Br；X为H；E为S或O)的一或二溴代酚类似物或式(Ⅰb:B为Ph；D为H或Ph；X为H；C为OH；E为S或O)的一或二苯基酚类似物(方案2)。方案3 方案3中式(Ⅰ)化合物的其它衍生物可通过以下方法制备。用一或多摩尔量的适当的酰化剂，将式(Ⅰd:B、C、D为H或OH，B、C、D组合具有至少一个OH基团；E为S或O)化合物(方案3)在酚的氧上酰化，生成式(Ⅰd:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)化合物。所述酰化剂一般为1-6个碳原子的烷基或芳基的羧酸酐或1-6个碳原子的烷基或芳基的酰基氯。所述反应在标准条件下进行，所述条件例如为使用吡啶作为溶剂，使用或不使用共溶剂如二氯甲烷，于0℃至室温下进行。然后将式(Ⅰd:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的酰化酚在苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩或苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃环的6位溴化，生成式(Ⅰe:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为Br；E为S或O)的酰化溴代酚(方案3)。一般采用1-1.3摩尔量的分子溴，在惰性溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中，于-78℃至室温下进行该溴化反应。
采用相似的溴化反应，将式(Ⅰd:B、D为1-6个碳原子的烷基，C为OH；E为S或O)的酚在苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩或苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃环的6位溴化，生成式(Ⅰe:B、D为1-6个碳原子的烷基，C为OH；X为Br；E为S或O)的溴代酚(方案3)。一般采用1-1.3摩尔量的分子溴在惰性溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中，于-78℃至室温下进行该溴化反应。
然后采用标准条件，去除式(Ⅰe:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为Br；E为S或O)的酰化溴代酚的酰基，生成式(Ⅰe:B、C、D为H或OH,B、C、D组合具有至少一个OH基团；X为Br；E为S或O)的溴代酚(方案3)。这些条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在水和共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液中，温度范围0-40℃。也可以使用酸性条件，其中在室温至80℃的温度范围内，在水中，有或无共溶剂(如THF)下，使该化合物与一或多摩尔量的无机酸(如HCl或硫酸)进行反应。
将式(Ⅰd:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的酰化酚硝化，提供式(Ⅰe:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为NO2；E为S或O)的硝基化合物(方案3)。稀硝酸于0℃至室温的温度范围下适合于实现该转化。采用合适的还原剂如使用钯或铂催化剂、二氯化锡的HCl或乙酸乙酯溶液进行催化氢化，可以将式(Ⅰe:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为NO2；E为S或O)的硝基化合物进一步还原为式(Ⅰe:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为NH2；E为S或O)的伯胺。采用标准条件，可以去除式(Ⅰe:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为NO2和NH2；E为S或O)化合物的酰基，生成(Ⅰe:B、C、D为H或OH,B、C、D组合具有至少一个OH基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为NO2和NH2；E为S或O)的酚。
通过与一或多摩尔量的氰化酮(Ⅰ)反应，可以将式(Ⅰe:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为Br；E为S或O)的酰化溴代酚转化为式(Ⅰe:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为CN；E为S或O)的酰化氰基酚。一般在100-250℃的温度范围下，使用极性非质子性溶剂如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮或HMPA中进行该氰化反应。也可以使用喹啉或吡啶。通常在氰化反应条件下释放(Ⅰe:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为CN；E为S或O)的酰基，得到式(Ⅰe:B、C、D为H或OH,B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；X为CN；E为S或O)的氰基酚。通过将一或多摩尔量的碱金属氢氧化物的水溶液加入含(Ⅰe:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为CN；E为S或O)的反应混合物中，然后进行处理，可以最容易地进行这种提供式(Ⅰe:B、C、D为H或OH,B、C、D组合具有至少一个OH基团；X为CN；E为S或O)的氰基酚的酰基释放。也可以采用标准条件去除分离的式(Ⅰe:B、C、D为H或OCOR,B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为CN；E为S或O)的酰化氰基酚的酰基，提供式(Ⅰe:B、C、D为H或OH,B、C、D组合具有至少一个OH；X为CN；E为S或O)的氰基酚。这些条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在水和共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液中，温度范围0-40℃。也可以使用酸性条件，其中在室温至80℃的温度范围内，在水中，有或无共溶剂(如THF)下，使该化合物与一或多摩尔量的无机酸(如HCl或硫酸)进行反应。
可用一或多摩尔量的适当的磺酰化剂，将式(Ⅰd:B、C、D为H或OH；B、C、D组合具有至少一个OH；E为S或O)化合物(方案3)在其酚的氧上磺酰基化，生成式(Ⅰd:B、C、D为H或OSO2R；B、C、D组合具有至少一个OSO2R基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的磺酸酯。该磺酰化剂一般是1-6个碳原子的烷基或芳基的磺酸酐或1-6个碳原子的烷基或芳基的磺酰氯。该反应在标准条件下进行，例如0℃至室温的温度下，用吡啶作为溶剂，有或无共溶剂(如二氯甲烷)的条件。
将式(Ⅰd:B、C、D为H或OSO2R；B、C、D组合具有至少一个OSO2R基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的磺酸酯用氯化剂处理，而在苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩或苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃环的6-位上进行氯化，生成式(Ⅰe:B、C、D为H或OSO2R,B、C、D组合具有至少一个OSO2R基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为Cl；E为S或O)的氯代磺酸酯。适当的氯化剂包括在-78℃至0℃温度范围内，在合适的卤化碳如二氯甲烷或氯仿中，一或多摩尔量的磺酰氯、氯气或N-氯代琥珀酰亚胺。然后可以采用标准条件，从式(Ⅰe:B、C、D为H或OSO2R,B、C、D组合具有至少一个OSO2R；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为Cl；E为S或O)的氯代磺酸酯去除磺酸酯基团，生成式(Ⅰe:B、C、D为H或OH,B、C、D组合具有至少一个OH基团；X为Cl；E为S或O)的氯代酚(方案3)。这些条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在水和共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液中，温度范围室温至110℃。
也将式(Ⅰd:B、C、D为H或OSO2R,B、C、D组合具有至少一个OSO2R基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的磺酸酯用碘化试剂处理，而在苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩或苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃环的6-位上进行碘化，生成式(Ⅰe:B、C、D为H或OSO2R,B、C、D组合具有至少一个OSO2R基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为I；E为S或O)的碘代磺酸酯。适当的碘化试剂包括在室温至80℃温度范围内，在THF和带有少量浓硫酸的80％乙酸水溶液的混合液中，0.7或0.7以上摩尔量的分子碘以及0.25或0.25以上摩尔量的碘酸的混合物。然后可以采用标准条件，从式(Ⅰe:B、C、D为H或OSO2R,B、C、D组合具有至少一个OSO2R；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为I；E为S或O)的碘代磺酸酯去除磺酸酯基团，生成式(Ⅰe:B、C、D为H或OH,B、C、D组合具有至少一个OH；X为I；E为S或O)的碘代酚(方案3)。这些条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在水和共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液中，温度范围室温至110℃。方案4 式(Ⅰf:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的碘代磺酸酯为方案4或下述方法中所示的式(Ⅰ)化合物的其它衍生物的方便的起始点。可以使化合物(Ⅰf:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)与可催化具有1-6个碳原子的全氟烷基的(Ⅰf)中碘原子交换的试剂进行反应，生成式(Ⅰg:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为1-6个碳原子的全氟烷基；E为S或O)化合物(方案4)。实现该交换反应的试剂和条件包括在140℃-200℃的温度范围内，在高沸点的惰性溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在无水条件下，使(Ⅰf)与1-10摩尔量的全氟羧酸钠(RCO2Na:R为全氟烷基)和1-5摩尔量的碘化铜(Ⅰ)进行反应。或者，可在140℃-200℃的温度范围内，在高沸点的惰性溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，用式(Ⅰf:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)化合物通过使其与1-10摩尔量的全氟烷基碘和1-5摩尔量的活化Cu0进行反应，制备式(Ⅰg:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为1-6个碳原子的全氟烷基；E为S或O)化合物。再者，还可在140℃-200℃的温度范围内，在高沸点的惰性溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，使式(Ⅰf:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)化合物与0.5-2摩尔量的双(三氟甲基汞)和2-4摩尔量的活化Cu0进行反应，制备式(Ⅰg:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为CF3；E为S或O)化合物。
可在140℃-200℃的温度范围内，在适当的溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在钯催化剂如1-10％(摩尔)的双(三苯膦)氯化钯Ⅱ存在下，通过使(Ⅰf:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)与3或3个以上摩尔量的低级四烷基锡进行反应，制备式(Ⅰg:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为1-6个碳原子的烷基；E为S或O)化合物的6-烷基的1-6个碳原子衍生物。
可用标准条件，从式(Ⅰg:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；E为S或O)的磺酸酯中除去该磺酸酯基，而得到式(Ⅰg:C、D为H或OH；C、D不能都为H；X为1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；E为S或O)的酚。这些条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物例如氢氧化钠，在带有共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围为室温至110℃。
可在80℃-180℃的温度范围内，在适当的溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在铜(Ⅰ)或铜(Ⅱ)催化剂如1-10％(摩尔)的氯化铜(Ⅱ)存在下，通过使(Ⅰf:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)与3或3以上摩尔量的低级碱金属醇盐进行反应，制备式(Ⅰg:C、D为H、OH；C、D不能都为H；X为1-6个碳原子的烷氧基；E为S或O)化合物的6-烷氧基衍生物。在所述反应条件下，除去式(Ⅰf:C、D为H或OSO2R；C、D不能都为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的磺酸基。
可在100℃-180℃的温度范围内，在适当的溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，通过使(Ⅰf:C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)与一或多摩尔量的适当的1-6个碳原子的烷基硫醇、芳基硫酚、硫代吡啶或2-N,N-二甲氨基乙硫醇、一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)、一或多摩尔量的铜(Ⅰ)或铜(Ⅱ)催化剂(如氧化亚铜(Ⅰ))进行反应，来制备式(Ⅰg:C、D为H或OH；C、D不能均为H；X为1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙硫烷基；E为S或O)化合物的6-硫烷基衍生物。在所述反应条件下，除去(Ⅰf:C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的磺酸基。方案5 在方案5中式(Ⅰ)化合物的其它衍生物可以采用以下方法制备。在适当的溶剂如乙酸中，可用至少2摩尔量的分子溴将式(Ⅰh:A为H或OH；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚在2个位置溴化，得到式(Ⅰi:A为H或OH；B、D为Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的二溴代酚。1-50摩尔量的乙酸盐(如乙酸钾或乙酸钠)也可以用作该反应中的共溶剂，尽管不是绝对需要。
在合适的溶剂如低级醇溶剂中(最方便用甲醇)，用2摩尔量或2摩尔量以上的氯将式(Ⅰh:A为H或OH；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚在2个位置氯化，得到式(Ⅰi:A为H或OH；B、D为Cl；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的二氯代酚。该反应在-78℃至室温的温度范围内进行。
在低级醇溶剂中，最方便用三硝酸铁(Ⅲ)，将式(Ⅰh:A为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚一硝化成式(Ⅰi:A为H；B为NO2；D为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚。
在40-100℃下，在乙酸乙酯中，最容易用二氯化锡；或者在40-100℃下，在乙醇中，用肼和蒙脱石粘土；将式(Ⅰi:A为H；B为NO2；D为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的硝基化合物，还原成式(Ⅰi:A为H；B为NH2；D为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、氨基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的氨基化合物。
在适当的溶剂如乙酸中，可用至少2摩尔量的分子溴将式(Ⅰi:A为H；B为NO2；D为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的硝基化合物，溴化为式(Ⅰi:A为H；B为NO2；D为Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的化合物。也可以用1-50摩尔量的乙酸盐(如乙酸钾或乙酸钠)作为该反应中的共溶剂，尽管不是绝对需要。在40-100℃下，在乙酸乙酯中，最容易用二氯化锡；或者在40-100℃下，在乙醇中，用肼和蒙脱石粘土；将式(Ⅰi:A为H；B为NO2；D为Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的溴代硝基化合物，还原成式(Ⅰi:A为H；B为NH2；D为Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的溴代氨基化合物。
可在苯并[b]萘并[2,3-b]噻吩环的6-位上，将式(Ⅰi:A为OH；B、D为Br；X为H；E为S或O)的二溴代双酚进一步溴化，生成式(Ⅰi:A为OH；B、D、X为Br；E为S或O)的双酚。一般在-78℃至室温的温度范围内，在惰性溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中，用1-1.3摩尔量的分子溴进行该溴化反应。方案6 可以用以下方法制备方案6中式(Ⅰ)化合物的其它衍生物。可以在适当的溶剂如乙酸中，用至少1摩尔量的分子溴将式(Ⅰj:C为H；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚一溴化，得到式(Ⅰk:A、B为H；C为Br；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的溴代酚；或在适当的溶剂如乙酸中，用至少2摩尔量的分子溴将式(Ⅰj:C为H；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚二溴化，得到式(Ⅰk:B为H；A、C为Br；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的溴代酚。类似地，在适当的溶剂如乙酸中，用1摩尔量的分子溴将式(Ⅰj:C、D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的双酚一溴化为式(Ⅰk:A为H；B为Br；C、D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)和(Ⅰk:A为Br；B为H；C、D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的溴代双酚的混合物。可以用常规方法将该混合物分离为纯的一溴代产物。
在极性非质子性溶剂如DMF中，可用一或多摩尔量的碱金属碳酸盐如碳酸钾，用1-6个碳原子的烷基卤、烯丙基卤或苄基卤将式(Ⅰk:A为H；B为Br；C、D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的溴代双酚在C位占据的酚羟基上区域选择性地烷基化，得到式(Ⅰk:A为H；B为Br；C为1-6个碳原子的烷氧基、烯丙氧基或苄氧基；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的一烷基化产物。
在极性非质子性溶剂如DMF中，用一或多摩尔量的碱金属碳酸盐如碳酸钾，可用1-6个碳原子的烷基卤将式(Ⅰk:A为H；B为Br；C为苄氧基；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的一苄基化产物进一步烷基化，得到式(Ⅰk:A为H；B为Br；C为苄氧基；D为1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的二烷基化产物。
可采用标准氢解条件，例如在低级醇或乙酸乙酯或THF中，用氢气和5-10％披钯碳催化剂，去除式(Ⅰk:A为H；B为Br；C为苄氧基；D为1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)化合物的苄基。方案7 可以用以下方法制备方案7中式(Ⅰ)化合物的其它衍生物。可在极性非质子性溶剂(如DMF)中，使式(Ⅰl:Y、C为OH；Z为H；E为S)的双酚与一或多摩尔量的溴代乙酸甲酯和一或多摩尔量的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)反应，得到式(Ⅰm:Y为OCH2CO2CH3,C为OH；Z为H；E为S)的一烷基化产物。该产物可能污染有少量(＜10％)的式(Ⅰm:C为OCH2CO2CH3；Y为OH；Z为H；E为S)的区域异构体。可采用常规方法分离所述区域异构体。
或者，可在极性非质子性溶剂(如DMF)中，用2摩尔量或2摩尔量以上的式(X2CH2CO2R6，其中X2为Cl、Br或I，而R6为1-6个碳原子的烷基)的卤代乙酸烷基酯和2摩尔量或2摩尔量以上的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)，将式(Ⅰl:Y、C为OH；Z为H；E为S)或(Ⅰl:Z、C为OH；Y为H；E为S或O)的双酚二烷基化，得到式(Ⅰm:Y、C为OCH2CO2R6；Z为H；E为S；R6为1-6个碳原子的烷基)或(Ⅰm:Z、C为OCH2CO2R6；Y为H；E为S或O；R6为1-6个碳原子的烷基)的二烷基化产物。
可采用标准条件，将式(Ⅰm:Y为OCH2CO2CH3；C为OH；Z为H；E为S)的一酯以及式(Ⅰm:Y、C为OCH2CO2R6；Z为H；E为S)或式(Ⅰm:Z、C为OCH2CO2R6；Y为H；E为S或O)的二酯转化为其羧酸类似物，得到式(Ⅰm:Y为OCH2CO2H；C为OH；Z为H；E为S)的一羧酸以及式(Ⅰm:Y、C为OCH2CO2H；Z为H；E为S)或式(Ⅰm:Z、C为OCH2CO2H；Y为H；E为S或O)的二羧酸。实现这些转化的条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在带有共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围0-40℃。方案8 可以用以下方法制备方案8中式(Ⅰ)化合物的其它衍生物。可在极性非质子性溶剂(如DMF)中，用一或多摩尔量的式(X2CHR6’CO2R6，其中X2为Cl、Br或I，而R6为1-6个碳原子的烷基，R6’为H)的卤代乙酸烷基酯和一或多摩尔量的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)，使式(Ⅰn:B为H；A、C为H、Br或1-6个碳原子的烷氧基；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的酚烷基化，得到式(Ⅰo:B为H；A、C为H、Br或1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为1-6个碳原子的烷基，R6’为H；E为S、O)的烷基化产物。
或者，可在极性非质子性溶剂(如DMF)中，用2摩尔量或2摩尔量以上的式(X2CHR6’CO2R6，其中X2为Cl、Br或I，而R6为1-6个碳原子的烷基，R6’为H)的卤代乙酸烷基酯和2摩尔量或2摩尔量以上的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)，将式(Ⅰn:A、B为H或Br；C、D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的双酚二烷基化，得到式(Ⅰo:A、B为H或Br；C为OCHR6’CO2R6；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；R6’为H；E为S、O)的二烷基化酯。
再者，在Mitsunobu反应的条件下(综述见Oyo Mitsunobu Synthesis,1981,1-27)，使式(Ⅰn:B为H或卤素；A为H或卤素；C为H、Br或1-6个碳原子的烷氧基；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)酚与式CH(OH)(R6’)CO2R6(R6、R6’为1-6个碳原子的烷基，芳烷基、芳基)的2-羟基羧酸酯反应，得到式(Ⅰo:B为H或卤素；A为H或卤素；C为H、Br或1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R6、R6’为1-6个碳原子的烷基，芳烷基、芳基；E为S、O)的酯。其它实现该Mitsunobu反应的必需的共反应剂包括在温度-20至120℃下，在适当的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中，一或多摩尔量的1-6个碳原子的烷基的偶氮二羧酸二酯(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)以及一或多摩尔量的三芳基膦(如三苯膦)。
采用标准条件，可使式(Ⅰo:A、B为H或卤素；C为H、Br或1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R6、R6’为1-6个碳原子的烷基，芳烷基、芳基；E为S、O)的一酯以及式(Ⅰo:A、B为H或Br；C为OCHR6’CO2R6；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；R6’为H；E为S、O)的二酯转化为其羧酸类似物，得到式(Ⅰo:A、B为H或卤素；C为H、Br或1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为H；R6’为1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；E为S、O)的一羧酸和式(Ⅰo:A、B为H或Br；C为OCHR6’CO2R6；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R6、R6’为H；E为S、O)的二羧酸。实现这些转化反应的条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在带有共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围0-40℃。方案9 可利用以下方法制备方案9中式(Ⅰ)化合物的其它衍生物。可在极性非质子性溶剂如DMF中，用一或多摩尔量的式(X2CH2CO2R6，其中X2为Cl、Br或I，而R6为1-6个碳原子的烷基)的卤代乙酸烷基酯和一或多摩尔量的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)，将式(Ⅰp:A为H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2R6，但Y和Z不同时为OCH2CO2R6；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原予的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酚烷基化，生成式(Ⅰq:A为H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2R6，但Y和Z不同时为OCH2CO2R6；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CO2R6；R5为H；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的烷基化产物。
在Mitsunobu反应的条件下(综述见Oyo Mitsunobu Synthesis,1981,1-27)，使式(Ⅰp:A为H或OH；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2R6，但Y和Z不同时为OCH2CO2R6；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酚与式CH(OH)(R5)CO2R6(R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2R6,R6为1-6个碳原子的烷基)的2-羟基羧酸酯反应，生成式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2R6，但Y和Z不同时为OCH2CO2R6；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CO2R6；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2R6,R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酯。其它实现该Mitsunobu反应的必需的共反应剂包括在温度-20至120℃下，在适当的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中，一或多摩尔量的1-6个碳原子的烷基的偶氮二羧酸二酯(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)以及一或多摩尔量的三芳基膦(如三苯膦)。
式CH(OH)(R5)CO2R6(R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2R6,R6为1-6个碳原子的烷基)的2-羟基羧酸酯是市售的，或可以在标准酯化反应条件下由市售的羧酸前体制备。可通过顺序用1)硼氢化钠在THF-水中；2)三氟乙酸/氯仿；3)三乙基甲硅烷/三氟乙酸和4)碳酸氢钠水溶液处理，由(S)-(+)-2-羟基-1,3-二氧代-2-异吲哚丁酸甲酯制备(S)-(+)-2-羟基-1-氧代-3-二氢-2-异吲哚丁酸甲酯。可按照B.A.Lefker,W.A.Hada,P.J.McGarry Tetrahedron Lett.1994,35,5205-5208的两步骤法，由市售的3-吡啶甲醛和氯乙酸乙酯制备3-(吡啶-3-基)-苯乙酸乙酯。
可在-78℃至室温的温度范围内，在合适的溶剂如THF中，用一或多摩尔量的强碱如二异丙基氨化锂处理式(Ⅰq:A为H；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基；W为CO2tBu；R5为H；E为S、O)的酯。该步骤产生所述酯羰基α位的阴离子。用一或多摩尔量的式X2R5(其中X2为卤素；R5为烷基或芳烷基)的烷基卤处理所产生的阴离子并温至室温，产生式(Ⅰq:A为H；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基；W为CO2tBu；R5为烷基或芳烷基；E为S、O)的烷基化酯。
在标准条件下，可将式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2R6，但Y和Z不同时为OCH2CO2R6；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CO2R6；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2R6,R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酯转化为其羧酸类似物，生成式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2H，但Y和Z不同时为OCH2CO2H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CO2H；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2H；E为S、O)的羧酸。实现这些转化反应的条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在带有共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围0-40℃。或者，还可应用酸性条件，其中在室温至80℃的温度范围内，在水中，有或无共溶剂(如THF)下，使上述的式(Ⅰq)羧酸酯与一或多摩尔量的无机酸(如HCl或硫酸)进行反应。再者，可以应用许多其它条件来实现上述酯转化为酸，产生(Ⅰq)。这些条件包括使上述的式(Ⅰq)羧酸酯:于-78℃至室温下，在二氯甲烷中与一或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼反应；于0℃至50℃下，在乙酸中与一或多摩尔量的氢溴酸反应；于-78℃至50℃下，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中与一或多摩尔量的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘反应；于100℃至250℃的温度下，在吡啶或喹啉中与一或多摩尔量的碘化锂反应。
当式(Ⅰq:A为H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为Br或I；W为CO2R6；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2R6,R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酯于0℃至室温下在二氯甲烷中与2摩尔量或2摩尔量以上的三甲基甲硅烷基碘反应时，转化为羧酸(即W为CO2H)，但也将6-卤素(X为Br或I)还原，生成式(Ⅰq:A为H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H；W为CO2H；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2H；E为S、O)的羧酸。
在合适的溶剂如THF或DMF中，用一或多摩尔量的三氟甲基磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(D.P.Phillion和S.S.Andrew Tet.Lett.1986,1477-1480)和一或多摩尔量的碱金属氢化物(如氢化钠)，将式(Ⅰp:A为H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2R6，但Y和Z不同时为OCH2CO2R6；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酚烷基化，生成式(Ⅰq:A为H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2R6，但Y和Z不同时为OCH2CO2R6；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为PO3Et2；R5为H；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的膦酸二乙酯产物。
在Mitsunobu反应的条件下(综述见Oyo Mitsunobu Synthesis,1981,1-27)，可使式(Ⅰp:A为H或OH；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2R6，但Y和Z不同时为OCH2CO2R6；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酚与式CH(OH)(R5)PO3(R6)2(R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；R6为1-6个碳原子的烷基)的2-羟基膦酸二酯反应，生成式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2R6，但Y和Z不同时为OCH2CO2R6；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为PO3(R6)2；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基，R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的膦酸二酯。其它实现该Mitsunobu反应的必需的共反应剂包括在温度-20至120℃下，在适当的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中，一或多摩尔量的1-6个碳原子的烷基的偶氮二羧酸二酯(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)以及一或多摩尔量的三芳基膦(如三苯膦)。可在标准条件下通过式HP(O)(OR6)2(R6为1-6个碳原子的烷基)二烷基膦酸酯与式R5CHO(R5为1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基)的醛反应，制备式(CH(OH)(R5)PO3R6)(R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基，R6为1-6个碳原子的烷基)的2-羟基膦酸二酯。
采用标准条件，可将(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2R6，但Y和Z不同时为OCH2CO2R6；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为PO3(R6)2；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基，R6为H、1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的膦酸二酯转化为其膦酸类似物，生成式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H或OCH2CO2R6，但Y和Z不同时为OCH2CO2R6；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为PO3H2；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基，R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的膦酸。也可以采用的条件是，在40至100℃的温度范围内，在水中，在有或无共溶剂如THF下，使上述式(Ⅰq)的膦酸二酯与2摩尔量或2摩尔量以上的无机酸(如HCl或硫酸)反应。再者，可以应用许多其它条件来实现上述二酯转化为酸，产生(Ⅰq)。这些条件包括使式(Ⅰq)的膦酸二酯于-78℃至室温下，在二氯甲烷中与2摩尔量或2摩尔量以上的三溴化硼或三氯化硼反应；于0℃至50℃下，在乙酸中与2摩尔量或2摩尔量以上的氢溴酸反应；于-78℃至50℃下，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中与2摩尔量或2摩尔量以上的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘反应；于60℃至250℃的温度下，在吡啶或喹啉中与2摩尔量或2摩尔量以上的碘化锂反应。
在0℃至100℃的温度范围内，通过将酯原材料与溶于低级醇溶剂(如甲醇或乙醇)中的氨气反应，可将式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CO2R6；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)，R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酯转化为式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CONH2；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S、O)的其羧酸伯酰胺类似物。
或者，可将式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CO2H；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S、O)的酯转化为式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CONH2、CONHOH、CON(CH2)2CN；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S、O)的其羧酸酰胺类似物。可采用实现羧酸向羧酸酰胺转化的标准方法完成该转化。这些方法包括使所述酸转化为活化酸，并使其与一或多摩尔量的所需胺反应。该类中的胺包括氢氧化铵形式的氨、羟胺和1-氨基丙腈。活化羧酸的方法包括在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或乙醚)中使所述酸与一或多摩尔量的草酰氯或亚硫酰氯反应，生成羧酰基氯。该反应通常通过加入少量(0.01-0.1摩尔量)的二甲基甲酰胺来催化。活化所述羧酸的其它方法包括于0℃至60℃的温度范围内，在合适的溶剂(如二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中，在有或无一或多摩尔量的羟基苯并三唑的情况下，使所述酸与一或多摩尔量的二环己基碳二亚胺反应。
可在极性非质子性溶剂如DMF中，用一或多摩尔量的式(X2CH2CN,其中X2为Cl、Br或I)的卤代乙腈和一或多犘尔量的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)，将式(Ⅰp:A为H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的酚烷基化，生成式(Ⅰq:A为H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CN；R5为H；E为S、O)的腈。
或者，用可将伯甲酰胺官能脱水为腈官能的试剂，将式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CONH2；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S、O)的羧酸酰胺类似物转化为式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CN；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S、O)的其腈类似物。实现该转化的一组条件包括在60℃至120℃的温度范围内，在合适的溶剂如二噁烷中，使所述羧酸伯酰胺与一或多摩尔量的三氟乙酸酐和2摩尔量或2摩尔量以上的吡啶反应。
可通过在60℃至120℃的温度范围内，在合适的溶剂如苯或二甲苯中，将式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CN；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S、O)的腈类似物通过与一或多摩尔量的三甲铵和一或多摩尔量的三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，转化为式(Ⅰq:A为H或OH；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为5-四唑；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S、O)的四唑。或者，可在60℃至160℃的温度范围内，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中，使所述腈官能与一或多摩尔量的叠氮化铵反应。
可通过在-78℃至室温的温度范围内，在合适的溶剂如THF中，将式(Ⅰq:A为H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CO2R6；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酯通过使其与一或多摩尔量的氢化铝锂和一或多摩尔量的氯化铵反应，转化为式(Ⅰq:A为H；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CH2OH；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的其伯醇类似物。
在-20℃至120℃的温度范围内，在合适的溶剂如乙醚中，可将式(Ⅰq:A为H；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CH2OH；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的伯醇类似物通过使其与一或多摩尔量的溴化锂和一或多摩尔量的1-6个碳原子的烷基的偶氮二羧酸二酯(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)和一或多摩尔量的三芳基膦(如三苯膦)反应，转化为式(Ⅰq:A为H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基；Y、Z为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；W为CH2Br；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的伯溴化物。方案10 可采用以下方法制备方案10中式(Ⅰ)化合物的其它衍生物。在Mitsunobu反应的条件下(综述见Oyo Mitsunobu Synthesis,1981,1-27)，使式(Ⅰr:A为H或卤素；C为卤素或甲氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的酚与式CH(OH)(R1a)CO2R1(R1、R1a为1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基)的2-羟基羧酸酯反应，生成式(Ⅰs:A为H或卤素；C为卤素或甲氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R1为1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；R1a为H或1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；E为S、O)的酯。其它实现该Mitsunobu反应的必需的共反应剂包括在温度-20至120℃下，在适当的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中，一或多摩尔量的1-6个碳原子的烷基的偶氮二羧酸二酯(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)以及一或多摩尔量的三芳基膦(如三苯膦)。
可在标准酯化条件下，由市售的羧酸前体，制备式CH(OH)(R1a)CO2R1(R1、R1a为1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基)的2-羟基羧酸酯。
可在标准条件下，将式(Ⅰs:A为H或卤素；C为卤素或甲氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R1为1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；R1a为H或1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；E为S、O)的酯转化为其羧酸类似物，生成式(Ⅰs:A为H或卤素；C为卤素或甲氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R1为H；R1a为H或1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；E为S、O)的羧酸。实现这些转化反应的条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在带有共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围0-40℃。方案11 可采用以下方法制备方案11中式(Ⅰ)化合物的其它衍生物。使式(Ⅰt:B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的酚与一或多摩尔量的(双)三甲基甲硅烷基氨化锂于-78℃至室温下反应，并在-78℃至室温的温度范围内，在惰性氛围中，用合适的溶剂如THF，使所述锂盐与一或多摩尔量的5-溴噻唑烷-2,4-二酮(按照Zask等，J.Med Chem,1990,33,1418-1423的方法)进一步反应，生成式(Ⅰu:R4为(R,S)-5-噻唑烷-2,4-二酮；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)化合物。
或者，按照J.W.Perich和R.B.Johns,Syntheis,1988,142-140的方法，于室温下在THF中，可使式(Ⅰt:B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的酚与一或多摩尔量的四唑和N,N-二乙基氨基磷酸二叔丁酯反应，然后于-40℃加入一或多摩尔量的间-氯苯甲酸，生成式(Ⅰu:R4为P(O)(OtBu)2；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的磷酸二酯。然后这些磷酸二酯用一或多摩尔量的盐酸在合适的溶剂如二噁烷中处理，生成式(Ⅰu:R4为P(O)(OH)2；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的膦酸。
通过用2摩尔量或2摩尔量以上的固体氢氧化钠处理式(Ⅰt:B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的酚，然后在大量过量的也用作溶剂的丙酮存在下，用一或多摩尔量的1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇四水合物处理，可使所述酚转化为式(Ⅰu:R4为C(CH3)2CO2H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的羧酸。
通过用一或多摩尔量的β-丙醇酸内酯处理，并用一或多摩尔量的叔丁醇钾在合适的溶剂如THF中处理，可使式(Ⅰt:B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的酚转化为式(Ⅰu:R4为CH2CH2CO2H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的羧酸。
在Mitsunobu反应的条件下(综述见Oyo Mitsunobu Synthesis,1981,1-27)，可使式(Ⅰt:B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S、O)的酚与式CH(OH)(R7)CH2CO2R6(R7为H或1-6个碳原子的烷基；R6为1-6个碳原子的烷基)的3-羟基羧酸酯反应，生成式(Ⅰu:R4为(R)-CH(R7)CH2CO2R6；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R7为H或1-6个碳原子的烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酯。其它实现该Mitsunobu反应的必需的共反应剂包括在温度-20至120℃下，在适当的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中，一或多摩尔量的1-6个碳原子的烷基的偶氮二羧酸二酯(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)以及一或多摩尔量的三芳基膦(如三苯膦)。
式CH(OH)(R7)CH2CO2R6(R7为H或1-6个碳原子的烷基；R6为1-6个碳原子的烷基)的3-羟基羧酸酯是市售的，或可以在标准酯化反应条件下由市售的羧酸前体制备。
采用几种标准条件，可使式(Ⅰu:R4为(R)-CH(R7)CH2CO2R6；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R7为H或1-6个碳原子的烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酯转化为式(Ⅰu:R4为(R)-CH(R7)CH2CO2H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基；R7为H或1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酸，所述标准条件包括在40至120℃的温度范围内，在一种或多种溶剂或两种或两种以上溶剂(如水、THF或二噁烷)组合中，使式(Ⅰu)的酯与2摩尔量或2摩尔量以上的无机酸(如HCl或硫酸)反应。再者，可以用许多其它条件实现上述酯向酸转化，产生(Ⅰu)。这些条件包括使式(Ⅰu)的酯于-78℃至室温下，在二氯甲烷中与2摩尔量或2摩尔量以上的三溴化硼或三氯化硼反应；于0℃至50℃下，在乙酸中与2摩尔量或2摩尔量以上的氢溴酸反应；于-78℃至50℃下，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中与2摩尔量或2摩尔量以上的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘反应；于60℃至250℃的温度下，在吡啶或喹啉中与2摩尔量或2摩尔量以上的碘化锂反应。方案12 可采用以下方法制备方案12中式(Ⅰ)化合物的其它衍生物。可在-78℃至室温的温度范围内，在卤化碳溶剂如二氯甲烷中，使式(Ⅰv:B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S、O)的酯与一或多摩尔量的三溴化硼反应，生成式(Ⅰw:B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；R8为H；E为S、O)的酚。
可在极性非质子性溶剂如DMF中，用一或多摩尔量的式R8X(R8为1-6个碳原子的烷基、低级芳烷基和CH2CO2CH3；X为卤素；E为S、O)的烷化剂和一或多摩尔量的碱金属碳酸钾(如碳酸钾)，将式(Ⅰw:B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；R8为H；E为S、O)的酚烷基化，生成式(Ⅰw:B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；R8为1-6个碳原子的烷基、低级芳烷基和CH2CO2CH3；E为S、O)的烷基化酚。
采用标准条件，可将式(Ⅰw:B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；R8为1-6个碳原子的烷基、低级芳烷基和CH2CO2CH3；E为S、O)的酯转化为其羧酸类似物，生成式(Ⅰw:B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6为H；R8为1-6个碳原子的烷基、低级芳烷基和CH2CO2H；E为S、O)的羧酸。实现这些转化反应的条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在带有共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围0-40℃。方案13 可采用以下方法制备方案13中式(Ⅰ)化合物的其它衍生物。可在-20℃至40℃的温度范围内，在二氯甲烷中用一或多摩尔量的氧化剂如间氯过苯甲酸；或在室温至100℃的温度范围内，在乙酸和水中，用一或多摩尔量的过乙酸；使式(Ⅰx:B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6为H、1-6个碳原子的烷基)化合物转化为式(Ⅰy:n为1；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6为H、1-6个碳原子的烷基)的其亚砜衍生物。
可在-20℃至60℃的温度范围内，在二氯甲烷中用2摩尔量或2摩尔量以上的氧化剂如间氯过苯甲酸；或在室温至100℃的温度范围内，在乙酸和水中，用2摩尔量或2摩尔量以上的过乙酸；使式(Ⅰx:B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6为H、1-6个碳原子的烷基)化合物转化为式(Ⅰy:n为2；B、D为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6为H、1-6个碳原子的烷基)的其砜衍生物。
本发明化合物可用于治疗与胰岛素抗性或高血糖有关的代谢紊乱，尤其是与肥胖症或葡萄糖不耐症有关的代谢紊乱。因此，本发明化合物尤其可用于治疗或抑制Ⅱ型糖尿病。本发明化合物还可用于调节疾病如Ⅰ型糖尿病中的葡萄糖水平。
可按照以下测定对PTP酶抑制作用的标准药理试验方法，用本发明代表性化合物来确定本发明化合物治疗或抑制与胰岛素抗性或高血糖有关的疾病的能力。大鼠肝蛋白-酪氨酸磷酸化酶(PTP酶)对三磷酸化的胰岛素受体十二磷酸肽去磷酸化的抑制作用该标准药理试验方法采用作为底物的对应于1142-1153胰岛素受体激酶结构域的磷酸酪氨酰基十二肽，其在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化，来评估对大鼠肝微粒体PTP酶活性的抑制作用。以下简要说明所用的方法及得到的结果。微粒体部分的制备通过用CO2窒息处死大鼠(体重100-150g雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River,Kingston,NY)，以标准的啮齿动物食物(Purina)维持)并进行双侧胸廓切开术。摘除肝脏并以冷的0.85％盐水(w/v)洗涤且称重。在冰上以10体积的缓中液A搅匀组织并如同由Meyerovitch J、Rothenberg P、Shechter Y、Bonner-Weir S、KahnCR描述的那样，基本上分离微粒体。在两种非胰岛素依赖糖尿病小鼠模型中，用钒酸盐使高血糖正常化.J Clin Invest 1991；87:1286-1294和Alberts B、Bray D、Lewis J、Raff M、Roberts K、Watson JD编辑者.细胞分子生物学.纽约Garland出版公司，1989(稍作修改)。经丝织品过滤肝匀浆以除去任何残留的组织碎片并然后在40℃下于10,000xg下离心20分钟。倾析上清液并在40℃下于100,000xg下离心60分钟。将沉淀、微粒体和小量载体在20mM TRIS-HCl(pH7.4)、50mM 2-巯基乙醇、250mM蔗糖、2mM EDTA、10mM EGTA、2mM AEBSF、0.1mM TLCK、0.1mM TPCK、0.5mM苄脒、25ug/ml亮抑蛋白酶肽、5ug/ml胃蛋白酶抑制剂A、5ug/ml H5B抗蛋白酶、5ug/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂、10ug/ml抑蛋白酶肽(缓冲液A)中再悬浮并轻微搅匀直到最终浓度达到大约850ug蛋白质/ml。使用结晶牛血清蛋白作为标准物(Pierce化学公司，Rockford,IL)，经Pierce考马斯正型蛋白质试验测定蛋白质浓度。测定PTP酶活性采用如Lanzetta PA、Alvarez LJ、Reinach PS、Candia OA描述的孔雀绿-钼酸铵方法被使用。适于无机磷酸盐的纳摩尔量测定(Anal Biochem.1979；100:95-97)并适合平板读数器的改进的试验用于经大鼠肝微粒体PTP酶释放的磷酸盐的纳摩尔测定。该试验方法使用作为底物的由AnaSpec公司(San Jose,CA)委托合成的十二磷酸肽。相应于胰岛素受体的1142-1153催化域的肽TRDIYETDYYRK为在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化的酪氨酸。在37度℃下，将含有或不含有受试化合物(6.25ul)和305.5ul的81.83mM HEPES反应缓冲液(pH7.4)的微粒体部分(83.25ul)预先孵育10分钟。在配备有滴定板结合器的LABLINE Multi-Blok加热器上，使最终浓度50uM的10.5ul肽底物平衡至37度℃。加入预先孵育的含有或不含有药物的微粒体制备液(39.5ul)以启动脱磷酸反应，在37度℃下将该反应进行30分钟。经加入200ul孔雀绿-钼酸铵-吐温20的阻止剂(MG/AM/Tw)终止该反应。阻止剂含有在4NHCl和0.5％吐温20中的3份0.45％孔雀绿盐酸盐、1份4.2％钼酸铵四水合物。经将200ul MG/AM/Tw加入到底物中并随后加入39.5ul的预先孵育的含有或不含有药物的膜液来制备样品空白组。在室温下，使颜色显象30分钟并在650nm下使用平板读数器(Molecular Devices)测定样品的吸收度。制备样品和空白组的操作重复四次。筛选50uM(最终)药物的活性评价其微粒体PTP酶抑制作用。计算以磷酸钾标准曲线为基准的PTP酶活性用每mg蛋白质每min所释放的磷酸盐的纳摩尔数来表示。试验化合物对重组PTP1B的抑制作用被计算为磷酸酶对照的百分数。使用SAS释放6.08 PROC NLIN，用PTP酶活性的四参数非线性逻辑斯谛回归来测定受试化合物的IC50值。所有化合物以50μM的浓度给予。使用本发明代表性化合物，得到以下结果。
经hPTP1B的三磷酸化胰岛素受体十二磷酸肽脱磷酸化的抑制作用这种标准药理实验方法使用作为底物的相应于在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化的1142-1153胰岛素受体激酶域的磷酸酪氨酰十二肽，评价重组大鼠蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP1B活性的抑制作用。以下简短描述了使用的方法和得到的结果。
如同由Goldstein(参见Goldstein等.Mol.Cell.Biochem.109,107,1992)描述的那样，制备人重组PTP1B。将所用的酶制备液置于在33mM Tris-HCl、2mM EDTA、10％甘油和10mM 2-巯基乙醇中含有500-700μg/ml蛋白质的微管中。PTP酶活性的测量采用如Lanzetta等描述的(Anal Biochem.100:95,1979)并适合于平板读数器的孔雀绿-钼酸铵方法进行重组PTP1B释放的磷酸盐的纳摩尔检测。本试验方法使用作为底物的由AnaSpec公司(San Jose,CA)委托合成的十二磷酸肽。相应于胰岛素受体的1142-1153催化域的肽TRDIYETDYYRK为在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化的酪氨酸。用缓冲液(pH7.4，含有33mM Tris-HCl、2mMEDTA和50mM b-巯基乙醇)稀释重组rPTP1B，得到活性大约为1000-2000 nmoles/min/mg蛋白质。在37℃下，将所稀释的酶(83.25ul)与或不与受试化合物(6.25mL)和305.5mL的81.83mM HEPES反应缓冲液(pH7.4)预先孵育10分钟，在配备有滴定板结合器的LABLINEMulti-Blok加热器上，使最终浓度50uM下的10.5ml肽底物平衡至37℃。加入预先孵育的含有或不含有药物的重组酶制备液(39.5ml)以启动脱磷酸化反应，在37℃下将该反应进行30分钟。经加入200mL孔雀绿-钼酸铵-吐温20的阻止剂(MG/AM/Tw)终止反应。阻止剂含有在4N HCl和0.5％吐温20中的3份0.45％孔雀绿盐酸盐、1份4.2％钼酸铵四水合物。经将200mL MG/AM/Tw加入到底物中并随后加入39.5ml预先孵育的含有或不含有药物的重组酶来制备样品空白组。在室温下，使颜色显象30分钟并在650nm下使用平板读数器(MolecularDevices)测定样品的吸收度。制备样品和空白各四份。计算以磷酸钾标准曲线为基准的PTP酶活性用每mg蛋白质每min所释放的磷酸盐的纳摩尔数来表示。受试化合物对重组PTP1B的抑制作用被计算为磷酸酶对照组的百分数。使用SAS释放6.08 PROCNLIN，用PTP酶活性的四参数非线性逻辑斯谛回归来测定受试化合物的IC50值。得到以下结果。

使用糖尿病(ob/ob)小鼠，以体内标准方法证实本发明代表性化合物的降低血葡萄糖的活性。所使用的方法和得到的结果简短描述如下。
非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)综合征其特征一般为肥胖症、高血糖、异常胰岛素分泌、血胰岛素增多和胰岛素抗性。遗传性肥胖症-高血糖ob/ob小鼠呈现多种的此类代谢异常并且被认为是用于研究治疗NIDDM的降血糖药物的有用模型[Coleman,D.:Diabelogia 14:141-148,1978]。
在每一个试验方法中，相似年龄的小鼠[雄性或雌性ob/ob(C57B1/6J)和它们的lean litermates(ob/+或+/+,Jackson实验室)，年龄2至5个月大小(10-65g)]按照体重随机分为4组，每组10只小鼠。每个笼子饲养5只小鼠，随意饮水，用正常的啮齿动物食物喂饲来维持。每天，小鼠通过管饲法(悬浮于0.5ml的0.5％甲基纤维素中)接受溶于饮用水中的、或者与食物混合的受试化合物。给予化合物的剂量在2.5至200mg/kg体重/天范围内。基于每周体重喂饲计算剂量并表示为活性部分。以100mg/kg/天的剂量给予阳性对照环格列酮(5-(4-(1-甲基环己基甲氧基)苄基)-2,4-二酮)(参见Chang,A.Wyse,B.,Gilchrist,B.,Peterson,T.和Diani,A.Diabetes 32:830-838,1983.)，该药产生显著降低的血浆葡萄糖。对照组小鼠仅接受载体。
在第4天、第7天或第14天早晨，从尾静脉或断头处死后将两滴血(大约50uL)收集到含有氟化钠的试管中。对于其中每天经管饲法给予化合物的这些研究，给予化合物后两小时，收集血样。经离心分离血浆并在Abbott V.P.分析仪上酶法测量葡萄糖的浓度。
对每只小鼠，计算在第4天、第7天或第14天的相对于载体处理小鼠的平均血浆葡萄糖的血浆葡萄糖的百分比变化。按照Dunett氏比较实验(一尾法)的变量分析被用于评价对照组和各化合物治疗组之间的血浆葡萄糖水平的显著差异(CMS SAS释放5.18)。
在以下表中显示的结果表明本发明化合物为抗高血糖药物，因为它们降低糖尿病小鼠中的血葡萄糖水平。
a-于该剂量下无显著活性(p＜0.05)。b-未测定基于在所述标准药理实验方法中得到的结果，本发明代表性化合物在糖尿病小鼠中已显示出抑制PTP酶活性并降低血葡萄糖水平，并且由此用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关的代谢失调，通常是与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢失调。更具体地讲，本发明化合物用于治疗或抑制Ⅱ型糖尿病，并且用于调节在如Ⅰ型糖尿病的疾病中的葡萄糖水平。如同在此使用的那样，术语调节意指维持葡萄糖水平在临床正常范围内。
在每天剂量大约1mg/kg至大约250mg/kg下，可有效给予这些化合物，并且可以单一剂量或以两次或多次分开的剂量给予。可以用于直接将在此的活性化合物给予接受者血流的任何方式包括口服、借助植入、非肠道(包括静脉、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮给予这样的剂量。对于该公开的目的，经皮给药被理解为包括所有穿过身体表面和内衬的身体通道包括表皮和粘膜组织的给药。使用以洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)形式存在的本发明化合物或它们的药学上可接受的盐，可进行这样的给药。
含有本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常规使用的口服形式，其包括片剂、胶囊剂、舌下形式、锭剂、糖锭剂和口服液、混悬剂或溶液剂。胶囊剂可含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人工甜味剂、粉末化纤维素例如结晶和微晶纤维素、着色剂、明胶、胶等的混合物。可通过常规压制、湿法制粒或干法制粒的方法制备有用的片剂制剂并使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括(但不局限于)硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原酸胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、葡聚糖、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、干燥淀粉和粉末化糖。在此口服制剂可使用以改变活性化合物的吸收的标准延迟或时辰释放制剂。可从传统材料、包括加入或不加入以改变栓剂熔点的蜡的可可豆酯和甘油制备栓剂制剂。也可使用水溶性栓剂基质例如多种分子量的聚乙二醇。
人们理解这些化合物的剂量、制度和给药模式将按照所治疗的病症和个体而变化并且将根据参与的医疗实践者的判断确定方案。开始以低剂量给予一种或多种在此的化合物并且增加剂量直到达到要求的作用为优选。
以下方法说明本发明代表性实施例的制备过程。
实施例1苯并[b]噻吩-2-基-(苯基)-甲醇于-78℃、干燥氮气氛围下，将正丁基锂(35ml,2.5N己烷溶液)滴加至搅拌的硫茚(11.5g,85.6mmol)的THF(300ml)溶液中。1小时后，加入苯甲醛(9.6ml,94.4mmol)并去除冷却浴。再30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物分配于水和乙醚之间。乙醚相用盐水洗涤并浓缩。产生的固体用石油醚研磨并过滤，得到白色固体的标题化合物(17.7g,86％):NMR(CDCl3):δ7.78(m,1H，噻吩H),7.68(m,1H，噻吩H),7.22-7.56(m,7H),7.12(s,1H，噻吩H),6.12(d,1H,OH),2.51(d,1H,CH)。
实施例2(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基-(苯基)-甲醇于-78℃、干燥氮气氛围下，将正丁基锂(12.5ml,2.5N己烷溶液)滴加至搅拌的6-甲氧基硫茚(5.0g,30.4mmol,S.L.Graham等，J.Med.Chem.1989,32,2548-2554)的THF(70ml)溶液中。1小时后，加入苯甲醛(3.42ml,33.4mmol)。再45分钟后，加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物分配于水和乙醚之间。乙醚相用盐水洗涤并向其中加入硅胶。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(洗脱液9∶1 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(5.5g,66％):mp 79-80:NMR(CDCl3):δ7.55(d,J=9Hz,1H),d7.49(ddd,J=7,1,1Hz,2H),7.39(ddd,J=7,7,1Hz,2H),7.26(m,1H),7.01(s,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.09(d,J=4Hz,1H),3.85(s,3H),2.46(d,J=4Hz,1H)；MS(EI):270(25％,MI)。
实施例3苯并[b]噻吩-2-基-(3-甲氧基-苯基)-甲醇按照实施例1的方法制备，用间茴香醛取代苯甲醛。白色固体mp 63-65℃；MS(+FAB):[M+]270；C16H14O2S的分析计算值C,71.08,H,5.22,N,0.00。实测值C,71.07,H,5.16,N,0.13。
实施例42-苄基-苯并[b]噻吩将三氟乙酸(105ml)在35分钟内滴加至搅拌的苯并[b]噻吩2-基-(苯基)-甲醇(17.6g,73.2mmol)、硼氢化钠(13.75g,364mmol)和乙醚(1.3L)的悬浮液中。再经5分钟后，将反应混合物加至10％氢氧化钠水溶液(1.3L)中并搅拌30分钟。分离各层，乙醚相用盐水(500ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。浓缩乙醚相得到白色固体的标题化合物(15.2g,92％):NMR(CDCl3):δ7.73(d,J=6Hz,1，噻吩H),7.65(d,J=7Hz,1H，噻吩H),7.20-7.38(m,7H),7.00(s,1H，噻吩H),4.22(s,2H,CH2)。
实施例52-苄基-6-甲氧基-苯并[b]噻吩按照实施例4的方法，由(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基-(苯基)-甲醇(实施例2)制备。白色固体mp 60-61℃；NMR(CDCl3):δ7.53(d,J=9Hz,1H),d7.35-7.22(m,6H),6.93(dd,J=8,2Hz,1H),6.91(d,J=1Hz,1H),4.19(s,2H),3.84(s,3H)；MS(EI):254(50％,MI)；C16H14OS的分析计算值C,75.56,H,5.55,N,0.00。实测值C,75.62,H,5.44,N,0.02。
实施例62-(3-甲氧基-苄基)-苯并[b]噻吩按照实施例4的方法，由苯并[b]噻吩-2-基-(3-甲氧基-苯基)-甲醇(实施例3)制备。白色固体mp 74-75.5℃；MS(+FAB):[M+]254；C16H14OS的分析计算值C,75.56,H,5.55,N,0.00。实测值C,75.85,H,5.48,N,0.01。
实施例7(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮在干燥氮气氛围下，将四氯化锡(9.0ml,76.91mmol)在25分钟内滴加至2-苄基-苯并[b]噻吩(14.87g,96.79mmol)、对茴香酰基氯(11.75g,68.87mmol)和二硫化碳(75ml)的搅拌溶液中。6小时后，将反应混合物加至水中，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。去除溶剂并将产生的固体用石油醚研磨，得到白色固体的标题化合物(20.2g,85％):mp 135-137℃:NMR(CDCl3):δ7.85(dm,J=9Hz,2H),7.73(dm,1H),7.42(dm,1H),7.18-7.30(m,7H),6.93(dm,J=9Hz,2H),4.21(s,2H),CH2),3.88(s,3H,CH3):IR(KBr,cm-1):1650；MS(EI):358(100％,MI),343(15％),327(75％)；C23H18O2S的分析计算值C,77.07,H,5.06,N,0.00。实测值C,76.91,H,5.02,N,-0.12。
实施例8(2-苄基-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮在干燥氮气氛围下，将四氯化锡(2.0ml,17.09mmol)在10分钟内滴加至2-苄基-6-甲氧基苯并[b]噻吩(2.71g,10.65mmol)、对茴香酰基氯(1.93g,11.29mmol)和二硫化碳(41ml)的-78℃搅拌溶液中。于-78℃1小时后，将反应混合物缓慢地温至室温并搅拌16小时。将反应混合物加至水中，用乙醚萃取。乙醚相用盐水洗涤并向其中加入硅胶。去除溶剂并将吸附物经快速色谱分离(洗脱液9∶1 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(2.42g,58％):mp 110-112℃:NMR(CDCl3):δ7.84(d,J=9Hz,2H),7.31-7.18(m,7H),7.92(d,J=9Hz,2H),6.97(dd,J=9,2Hz,1H),4.17(s,2H),3.88(s,3H),3.883(s,3H):MS(FAB+):389(80％,M+H)；C24H20O3S的分析计算值C,74.20,H,5.19,N,0.00。实测值C,74.94,H,5.10,N,0.03。
实施例94-溴-2,6-二异丙基茴香醚这是Schuster,Ingeborg I.；Parvez,Masood；Freyer,Alan,J.J.Org.Chem.1988,53,5819的方法的修改方法。将溴(6.3ml,119mmol)的乙酸(40ml)溶液滴加至2,6-二异丙醇(20ml,97.1mmol 90％技术级)的乙酸(280ml)的室温下的搅拌溶液中。6小时后，加入水，混合物用乙醚萃取。将乙醚相干燥并浓缩，残余物经快速色谱分离(石油醚∶洗脱液)，得到红色油状物的4-溴-2,6-二异丙醇(16.2g,65％)。将该油状物溶于DMF(50ml)中，向其中加入碘甲烷(11.7ml,189mmol)和碳酸钾(26.3g,117ml)。将反应混合物搅拌5小时并用水稀释。该混合物用乙醚萃取，并将乙醚萃取液干燥，浓缩并经快速色谱分离(石油醚∶洗脱液)，得到无色油状物的标题化合物(15.4g,90％):NMR(CDCl3):δ7.17(s,2H),3.70(s,3H),3.29(七重峰，1H),1.20(d,12H)。
实施例103,5-二异丙基，4-甲氧基苯甲酸这是Schuster,Ingeborg I.；Parvez,Masood；Freyer,Alan,J.J.Org.Chem.1988,53,5819的方法的修改方法。将正丁基锂(2.5N己烷溶液，13.0ml,32.5mmol)在20分钟内滴加至4-溴-2,6-二异丙基茴香醚(8.0g,29.5mmol)的THF(185ml)的-78℃搅拌溶液中。于-78℃2小时后，将反应混合物小心地加至磨得很细的干冰中。将产生的悬浮液于室温下搅拌20分钟，并小心地加至水中。水相用10％HCl水溶液酸化并用乙醚萃取。将乙醚萃取液干燥并浓缩。产生的油状物静置时固化，将该固体用石油醚研磨，得到白色固体的标题化合物(5.38g,77％):NMR(CDCl3):δ7.87(s,2H),3.76(s,3H),3.35(七重峰，1H),1.25(d,12H)。
实施例11(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-(3,5-二异丙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮在干燥氮气氛围下，将1滴DMF加至草酰氯(1.4ml,16.2mmol)、3,5-二异丙基-4-甲氧基苯甲酸(4.0g,14.7mmol)的二氯甲烷溶液中。4小时后，去除溶剂并将产生的固体用石油醚研磨，并真空干燥。向该固体中加入2-苄基-苯并[b]噻吩(3.32g,13.4mmol)和二氯甲烷(75ml)。将产生的溶液在干燥氮气氛围下搅拌并冷却至-78℃。在20分钟内滴加四氯化锡(3.44ml,29.48mmol)。将反应混合物温至室温并搅拌过夜。将反应混合物加至水中，用乙醚萃取。乙醚相用水和盐水洗涤。加入硅胶并去除溶剂。将吸附物经快速色谱分离(梯度，石油醚至95∶5石油醚∶乙酸乙酯)。去除溶剂，固体用乙醚研磨，得到白色固体的标题化合物(3.68g,62％):mp 124-125℃:NMR(CDCl3):δ7.75(ddd,J=8,2,1Hz,1H),7.64(s,2H),7.48(ddd,J=8,2,1,1H),7.30-7.19(m,7H),4.22(s,2H),3.80(s,3H),3.35(七重峰，J=7Hz,2H),1.19(d,J=7Hz,12H)；MS(+FAB):443(100％,M+H)；C29H30O2S的分析计算值C,78.69,H,6.83,N,0.00。实测值C,78.57,H,6.88,N,0.14。
实施例12(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮按照实施例8的方法，由2-苄基-苯并[b]噻吩和间茴香酰基氯制备。白色固体MS(EI):[M+],358。
实施例13(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-甲酮按照实施例8的方法，由2-苄基-苯并[b]噻吩和3,4-二甲氧基苯甲酰氯制备。白色固体MS(EI):[M+],388。
实施例144-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚于-78℃、干燥氮气氛围下，将1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(130ml,130mmol)缓慢加至(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(14.5g,40.45mmol)的二氯甲烷(130ml)的搅拌溶液中。让溶液温至室温并搅拌过夜。反应混合物用水猝灭，并分配于水和二氯甲烷之间。将硅胶加入二氯甲烷相中，并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(洗脱液4∶1 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体(9.75g)。将该固体从乙酸中再结晶，得到灰白色针状物(8.78,56％):mp:112-116℃；NMR(CDCl3):δ8.33(s,1H),7.94(dt,J=8Hz,1H),7.77(dm,J=8Hz,1H),7.64(dm,J=8Hz,1H),7.52(ddd,J=8,7,1HZ,1H),7.37(m,2H),7.29(d,J=9Hz,2H),7.11(d,J=9Hz,2H),7.08(m,1H),6.85(dm,J=8Hz,1H),2.11(s,3H，乙酸CH3)；MS(EI):326(100％,MI)；C22H14OS·C2H4O2的分析计算值C,74.59,H,4.69,N,0.00。实测值C,74.40,H,4.59,N,0.15。
实施例1511-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]苯硫-3-酚于-78℃、干燥氮气氛围下，将三溴化硼(5ml,52.9mmol)缓慢加入(2-苄基-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(2.30g,5.92mmol)的二氯甲烷(30ml)的搅拌溶液中。让溶液温至室温并搅拌4小时。反应混合物用水猝灭，并分配于水和乙醚之间。将硅胶加入乙醚相中，并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(洗脱液7∶3 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体(2.08g,96％):mp:197-199℃；NMR(CDCl3):δ8.28(s,1H),7.92(d,J=8Hz,1H),7.59(dm,J=8Hz,1H),7.50(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.39-7.25(m,5H),7.21(d,J=2Hz,1H),7.11(d,J=9Hz,2H),6.69(d,J=9Hz,1H),6.57(dd,J=9,2Hz,1H),5.03(s,1H),4.94(s,1H)；MS(FAB+):343(15％,M+H)；C22H14O2S的分析计算值C,77.17,H,4.12,N,0.00。实测值C,76.74,H,4.04,N,0.02。
实施例164-(6-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯酚于-78℃、干燥氮气氛围下，将纯三溴化硼(4.3ml,45.2mmol)滴加至(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-(3,5-二异丙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(3.57g,8.07mmol)的二氯甲烷(30ml)的搅拌悬浮液中。让溶液温至室温并搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0℃，用水小心猝灭。将反应混合物分配于水和乙醚之间。乙醚相用水和盐水洗涤。将硅胶加入乙醚相中，并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(洗脱液99∶1至97∶1石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体(1.46g,44％):NMR(CDCl3):δ8.33(s,1H),7.95(ddd,J=8,1,1,1H),7.77(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.73(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.53(ddd,J=8,8,1,1H),7.40(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.34(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.10(s,2H),7.04(ddd,J=8,8,1Hz,1H),6.75(ddd,J=8,1,1Hz,1H),5.01(s,1H),3.31(七重峰，J=7Hz,2H),1.29(s,J=7Hz,6H),1.27(s,J=7Hz,6H)；MS(+FAB):411(100％,M+H)；C28H26OS的分析计算值C,81.91,H,6.38,N,0.00。实测值C,81.10,H,6.54,N,0.40。
实施例173-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚按照实施例15的方法，由(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例12)制备。白色固体mp 92-94℃:MS(EI):[M+],326；C22H14OS的分析计算值C,80.95,H,4.32,N,0.00。实测值C,80.01,H,4.18,N,0.04。
实施例184-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚按照实施例15的方法，由(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例13)制备。白色固体mp 188-189℃:MS(EI):[M+],342；C22H14O2S的分析计算值C,77.17,H,4.12,N,0.00。实测值C,76.47,H,3.85,N,0.00。
实施例198-甲氧基-11-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩在24分钟内，向冷(-78℃)的2-(3-甲氧基苄基)-苯并[b]噻吩(2.10g,8.26mmol)和对茴香酰基氯(1.48g,8.67mmoL)的无水二氯甲烷(31ml)溶液中滴加氯化锡Ⅳ(2.90ml,24.8mmol,3eq)。于温热的干冰浴中搅拌过夜并于室温下搅拌7小时后，将反应混合物倾至水(175ml)中，有机物用乙醚(2×300ml)萃取。将萃取液合并，用盐水洗涤。加入硅胶并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(97/3石油醚/乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(1.92g,63％):mp 158-159℃；MS(+FAB):[M+]370；C24H18O2S的分析计算值C,77.81,H,4.90,N,0.00。实测值C,78.00,H,4.76,N,0.03。
实施例2011-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]苯硫-8-酚在18分钟内，向冷(-75℃)的8-甲氧基-11-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩(1.92g,5.18mmol)的无水二氯甲烷溶液中滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，6.74ml,6.74mmol,1.3eq)。在冷却下搅拌3.5小时并于室温下搅拌约19小时后，反应混合物用水(100ml)猝灭，用二氯甲烷(50ml)稀释，有机物用乙醚(1×100ml,1×75ml)萃取。将萃取液合并，用盐水洗涤并与硅胶混合。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(74/26石油醚/乙酸乙酯)并与92℃干燥过夜，得到灰白色固体的标题化合物(1.07g,91％):mp 233-235℃；NMR(DMSO-d6):δ9.91(宽s,1H),9.77(宽s,1H),8.30(s,1H),7.88(d,J=8Hz,1H),7.40(d,J=8Hz,1H),7.35(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.23(d,J=2Hz,1H),7.15(d,J=8Hz,2H),7.09(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.06-7.00(多重峰，于7.05含一个双峰，J=8Hz,3H),6.71(d,J=8Hz,1H)；MS(+FAB):[M+]343；C22H14O2S的分析计算值C,77.17,H,4.12,N,0.00。实测值C,76.43,H,3.82,N,0.01。
实施例212,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚于室温下，将溴(3.1ml,60.17mmol)的冰乙酸(30ml)溶液在5分钟内加入4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚(5.0g,15.32mmol)和乙酸钾(15.0g,153mmol)的乙酸(92ml)的搅拌浑浊溶液中。注意到放热，产生黄色沉淀。45分钟后，将反应混合物加至水(1L)中，加入固体硫代硫酸钠(2g)，将悬浮液搅拌5分钟。滤出固体并用水(1L)、石油醚(2×300ml)、3∶1 石油醚∶乙醚(3×50ml)和石油醚(2×300ml)洗涤并真空干燥，得到黄褐色固体(7.00g)。从母液中结晶出额外量，将其加入总量中(黄褐色固体，8.31g,96％)。在此阶段产物的纯度为95％，然而可以将从乙酸中再结晶的产物进一步纯化，得到白色固体的标题化合物mp 226.5-227℃:NMR(CDCl3):δ8.35(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.84(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.67(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.60(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.55(s,2H),7.49(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.45(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.21(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.87(ddd,J=8,1,1Hz,1H),6.19(s,1H,OH)；MS(-APCI):[M-H]-,3个溴同位素图形，559(25％),561(75％),563(100％),565(45％)；C22H11Br3OS的分析计算值C,46.92,H,1.97,N,0.00。实测值C,46.67,H,1.85,N,0.03。
实施例2211-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩在室温、干燥氮气氛围下，将碘甲烷(0.383ml,6.16mmol)加至2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(2.13g,4.4mmol)、碳酸钾(0.669g,4.34mmol)和DMF(15ml)的搅拌悬浮液中。3小时后，反应混合物用水稀释，滤出产生的固体并用水洗涤。将固体溶于二氯甲烷中并加入硅胶(40ml)。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(90∶10石油醚∶二氯甲烷)，得到白色固体的标题化合物(2.0g,91％):mp238.5-239.5℃:NMR(CDCl3):δ8.36(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.84(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.67(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.60(s,2H),7.58(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.50(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.45(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.20(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.80(ddd,J=8,1,1Hz,1H),4.11(s,3H,CH3)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，574(35％),576(95％),578(100％),580(45％)；C23H13Br3OS的分析计算值C,47.87,H,2.27,N,0.00。实测值C,47.73,H,1.88,N,0.03。
实施例2311-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩按照实施例22的方法，由苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11基-苯酚(实施例14)制备。白色固体(0.516g,50％):mp:220-221℃；NMR(DMSO-d6):δ8.60(s,1H),8.04(d,J=8Hz,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.57(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.50(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.46-7.40(m,3H),7.33(d,J=9Hz,2H),7.24(d,J=9Hz,2H),7.14(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),3.33(s,3H)；MS(EI):340(100％,MI)；C23H16OS的分析计算值C,81.14,H,4.74,N,0.00。实测值C,81.11,H,4.57,N,0.14。
实施例2411-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩在100℃、氩气下，将6-溴-11-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩(1.0g,1.733mmol)、四甲基锡(2.0ml,14.38mmol)、双(三苯基膦)氯化钯Ⅱ(100mg,8mol％)和DMF(8ml)的悬浮液在密封的压力容器中加热17小时(30分钟后发生溶解)。将反应混合物加入水中,水用乙醚萃取。将硅胶加入乙醚相中并去除乙醚。吸附物经快速色谱分离(96∶4石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.63g,86％):mp154-156℃:NMR(CDCl3):δ8.16(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.80(dd,J=8,1Hz,1H),7.70(dd,J=8,1Hz,1H),7.57(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.41(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.35(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.07(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.04(s,2H),6.79(dd,J=8,1Hz,1H),3.92(s,3H),2.97(s,3H),2.39(s,6H)；MS(EI):382(100％,MI)；C26H22OS的分析计算值C,81.64,H,5.80,N,0.00。实测值C,81.30,H,5.99,N,0.38。
实施例252,6-二甲基-4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚将11-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩(0.55g,1.44mmol)和盐酸吡啶鎓(1.0g,8.64mmol)的混合物在240℃油浴中加热1.25小时。在此期间,加入额外量的盐酸吡啶鎓(1.0g,8.64mmol)。将反应混合物冷却至室温，并分配于稀HCl和乙醚之间。将硅胶加入乙醚相中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(9∶1石油醚∶乙酸乙酯)，得到黄色固体的标题化合物(340mg)。将该固体从乙酸中再结晶，得到浅黄色固体的标题化合物(0.215g,41％)；mp 147-149℃:NMR(CDCl3):δ8.15(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.80(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.71(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.56(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.39(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.35(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.09(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.01(s,2H),6.79(ddd,J=8,1,1Hz,1H),2.96(s,3H),2.36(s,6H)；MS(EI):368(100％,MI)；C25H20OS的分析计算值C,81.49,H,5.47,N,0.00。实测值C,81.62,H,5.32,N,-0.03。
实施例264-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二碘-苯酚将碘(4.5g,17.6mmol)在1小时内滴加至0℃下4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚(2.3ml,7.05mmol)、氢氧化钠(97％,0.581g,14.1mmol)的甲醇(46ml)搅拌溶液中，并将混合物于0℃搅拌1小时，于室温下搅拌6小时。反应混合物用水(200ml)稀释，水性混合物用乙醚(2×200ml)萃取。乙醚萃取液用5％亚硫酸氢钠和水，用盐水和无水硫酸镁干燥。加入硅胶(50ml)。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(洗脱液8∶2石油醚∶二氯甲烷)，得到白色固体的标题化合物(2.2g,54％):mp 213-214℃；MS(-FAB):[M-H]-,576.8；C22H12I2OS的分析计算值C,45.70,H,2.09,N,0.00。实测值C,45.82,H,2.07,N,0.30。
实施例274-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-碘-苯酚将碘(4.5g,17.6mmol)在1小时内滴加至0℃下4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚(2.3ml,7.05mmol)、氢氧化钠(97％,0.581g,14.1mmol)的甲醇(46ml)搅拌溶液中，并将混合物于0℃搅拌1小时，于室温下搅拌6小时。反应混合物用水(200ml)稀释，水性混合物用乙醚(2×200ml)萃取。乙醚萃取液用5％亚硫酸氢钠和水，用盐水和无水硫酸镁干燥。加入硅胶(50ml)。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(洗脱液8∶2 石油醚∶二氯甲烷)，得到白色固体的标题化合物(0.624g,20％):mp 125-128℃；MS(EI):[M+],452；C22H13IOS的分析计算值C,58.42,H,2.90,N,0.00。实测值C,58.46,H,3.00,N,0.09。
实施例2811-(4-甲氧基-3,5-二碘-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩按照实施例22的方法，由4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二碘-苯酚(实施例26)制备。白色固体mp 228-230℃:MS(EI):[M+],592；C23H14I2OS的分析计算值C,46.65,H,2.38,N,0.00。实测值C,45.95,H,2.25,N,0.19。
实施例2911-(3-碘-4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩按照实施例22的方法，由4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-碘-苯酚(实施例27)制备。白色固体mp 274-275℃:MS(EI):[M+],466(100％,MI)；C23H15IOS的分析计算值C,59.24,H,3.24,N,0.00。实测值C,58.53,H,3.11,N,0.11。
实施例305-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2-甲氧基-间苯二腈在干燥氮氛围下，将11-(3,5-二碘-4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩(4.55g,7.68mmol)和氰化酮(Ⅰ)(3.13g,38.4mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(18ml)中的悬浮液在150℃油浴中加热。1小时后，将溶液加入水(200ml)中，用10％盐酸水溶液稀释。滤出固体并经快速色谱(硅胶∶洗脱液∶二氯甲烷)，得到黄色固体的标题化合物(2.47g,82％):mp 214-215℃；MS(EI):[M+],390(100％,MI)；C25H14N2OS的分析计算值C,76.90,H,3.61,N,7.17。实测值C,76.48,H,3.46,N,7.17。
实施例315-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-甲氧基-苯甲腈按照实施例30的方法，由11-(3-碘-4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩(实施例29)制备。白色固体mp 230-232℃:MS(EI):[M+],365(100％,MI)；C24H15NOS的分析计算值C,78.88,H,4.41,N,3.83。实测值C,77.61,H,4.23,N,4.10。
实施例325-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2-羟基-间苯二腈按照实施例20的方法，由5-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2-甲氧基-间苯二腈(实施例30)制备。白色固体mp 274-276℃:MS(EI):[M+],376(80％,MI)；C24H12N2OS的分析计算值C,76.58,H,3.21,N,7.44。实测值C,76.20,H,3.19,N,7.35。
实施例335-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2-羟基-苯甲腈按照实施例20的方法，由5-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-甲氧基-苯甲腈(实施例31)制备。白色固体mp 231-232℃:MS(EI):[M+],351(100％,MI)；C23H13NOS的分析计算值C,78.61,H,3.73,N,3.99。实测值C,78.27,H,3.59,N,3.89。
实施例344-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩11-基-苯酚)-乙酸酯将乙酸酐(0.62ml,6.57mmol)加至0℃的、4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚(2.0g,6.13mmol)在吡啶(8ml)中的搅拌溶液中。7小时后将反应混合物加至水中，滤出产生的固体并用水洗涤，真空干燥，得到白色固体的标题化合物(2.23g,99％):mp:160-161℃；NMR(CDCl3):δ8.36(s,1H),795(d,J=8Hz,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.61(d,J=8Hz,1H),7.53(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.47-7.33(m,6H),7.08(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),2.42(s,3H,CH3)；MS(EI):368(100％,MI)；C24H16O2S的分析计算值C,78.24,H,4.38,N,0.00。实测值C,77.99,H,4.29,N,0.02。
实施例35乙酸3-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酯按照实施例34的方法，由3-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例17)制备。白色固体mp 122-124℃:MS(EI):[M+],368；C24H16O2S的分析计算值C,78.24,H,4.38,N,0.00。实测值C,77.47,H,4.19,N,0.27。
实施例36乙酸2-乙酰氧基-4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯按照实施例34的方法，由4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚(实施例18)制备。白色固体mp 179-180℃:MS(EI):[M+],426；C26H18O4S的分析计算值C,73.22,H,4.25,N,0.00。实测值C,73.17,H,4.30,N,0.12。
实施例374-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚)-乙酸(酯)将溴(0.35ml,6.63mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在15分钟内滴加至-20℃、搅拌的4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚)乙酸(酯)(2.22g,6.03mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中。将溶液搅拌1.5小时，然后用稀硫代硫酸钠溶液猝灭。去除有机溶剂，加入水并滤出产生的固体，用水洗涤，用石油醚研磨，真空干燥，得到白色固体的标题化合物(2.60,96％):mp:204-205℃；NMR(CDCl3):δ8.35(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.81(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.47-7.36(m,6H),7.08(ddd,J=8,8,1Hz,1H),6.69(ddd,J=8,1,1Hz,1H),2.42(s,3H,CH3)；MS(EI):[M+],1个溴同位素图形，446(60％,MI),448(65％,MI),404(100％),406(95％)；C24H15BrO2S的分析计算值C,64.44,H,3.38,N,0.00。实测值C,64.18,H,3.34,N,-0.03。
实施例38乙酸3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯按照实施例37的方法,由乙酸3-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(实施例35)制备。白色固体mp 74-76℃:MS(EI):[M+],1个溴同位素图形，446,448；C24H15BrO2S的分析计算值C,64.44,H,3.38,N,0.00。实测值C,63.77,H,3.08,N,0.12。
实施例39乙酸2-乙酰氧基-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯按照实施例37的方法，由乙酸2-乙酰氧基-4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(实施例36)制备。白色固体mp 178-179℃:MS(EI):[M+],1个溴同位素图形，504,506；C26H17BrO4S的分析计算值C,61.79,H,3.39,N,0.00。实测值C,61.37,H,3.32,N,0.11。
实施例404-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯酚于-20℃、干燥氮气氛围下，将溴(0.185ml,3.50mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液在40分钟内滴加至在避光下搅拌的4-(6-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯酚(1.31g,3.18mmol)的二氯甲烷(26ml)溶液中。15分钟后，加入稀硫代硫酸钠水溶液，并将反应混合物分配于水和乙醚之间。乙醚相用盐水洗涤并浓缩，得到白色固体的标题化合物(1.65g,100％):mp:189-190℃；NMR(CDCl3):δ8.35(ddd,J=8,1,1,1H),7.80(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.74(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.65(ddd,J=8,8,1,1H),7.45(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.37(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.08(s,2H),7.06(ddd,J=8,8,1Hz,1H),6.68(ddd,J=8,1,1Hz,1H),5.03(s,1H),3.31(七重峰，J=7Hz,2H),1.29(d,J=7Hz,6H),1.26(d,J=7Hz,6H)；MS(EI):488(90％)；490(100)；C28H25BrOS的分析计算值C,68.71,H,5.15,N,0.00。实测值C,67.74,H,5.02,N,0.07。
实施例414-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚将氢氧化钠水溶液(6.0ml,6.0mmol)加至室温下搅拌的4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-苯酚)乙酸(酯)(2.60g，5.81mmol)在THF(20ml)/甲烷(15ml)中的悬浮液中。立即发生溶解，并且反应混合物变为绿色。1小时后，去除有机溶剂，加入水，反应混合物用10％HCl酸化，用水洗涤产生的固体，用石油醚研磨，然后真空干燥，得到白色固体的标题化合物(2.18g,93％)。一部分固体(0.5g)从乙酸/水以及环己烷/乙腈中再结晶mp:211-213℃；NMR(CDCl3):δ8.34(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.80(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.43(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.39(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.27(d,J=9Hz,2H),7.12(d,J=9Hz,2H),7.11(m,1H),6.78(ddd,J=8,1,1Hz,1H),4.99(s,1H,OH)；MS(EI):[M+],1个溴同位素图形，404(100％,MI),406(96％,MI)；C22H13BrOS的分析计算值C,65.19,H,3.23,N,0.00。实测值C,64.87,H,3.00,N,0.03。
实施例423-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚按照实施例41的方法，由乙酸3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(实施例38)制备。白色固体mp 110-111℃:NMR(CDCl3):δ8.35(dd,J=8,1Hz,1H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),7.53(dd,J=8,7Hz,1H),7.44(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.39(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),7.00(dd,J=8,1Hz,1H),6.88(dd,J=1,1Hz,1H),6.78(dd,J=8,1Hz,1H),4.99(s,1H,OH)；MS(EI):[M+],1个溴同位素图形，404(95％),406(100％)；C22H13BrOS的分析计算值C,65.19,H,3.23,N,0.00。实测值C,64.85,H,3.51,N,0.43。
实施例434-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚按照实施例41的方法，由乙酸2-乙酰氧基-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(实施例39)制备。白色固体mp 181-182℃:MS(EI):[M+],1个溴同位素图形，420(95％)；C22H13BrO2S的分析计算值C,62.72,H,3.11,N,0.00。实测值C,62.11,H,3.10,N,0.13。
实施例4411-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-6-甲腈将4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚)乙酸(酯)(2.0g,4.47mmol)、氰化酮(Ⅰ)(2.0g,22.3mmol)、N-甲基吡咯烷酮(10ml)的悬浮液在密封的压力容器中于150℃油浴中加热9小时。将反应混合物冷却至室温，加入水中，用乙酸乙酯萃取。将水相过滤，将产生的固体溶于THF中。合并THF相和乙酸乙酯相并浓缩。将THF(100ml)、甲醇(50ml)和氢氧化钠水溶液(1.0N,4.5ml,4.5mmol)加入残余物中。5分钟后，加入水，反应混合物用10％HCl酸化，将产生固体滤出，用水洗涤并用乙醚(3×)研磨，然后用石油醚研磨。将固体真空干燥，得到黄褐色固体的标题化合物(1.27g,82％):mp:307-309℃:NMR(CDCl3):δ8.35(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.84(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.51(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.44(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.27(d,J=9Hz,2H),7.15(d,J=9Hz,2H),7.14(m,1H),6.82(ddd,J=8,1,1Hz,1H),5.08(s,1H)；IR(KBr,cm-1):2210(CN)；MS(EI):[M+],451(40％,MI)；C23H13NOS的分析计算值C,78.61,H,3.73,N,3.99。实测值C,77.84,H,3.46,N,3.89。
实施例45甲磺酸4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酯将甲磺酰氯(0.63ml,8.14mmol)滴加至冷(冰浴)的、4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚(2.00g,5.43mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)和吡啶(2.08ml)中的溶液中。于室温下搅拌约36小时后，将反应混合物与水(100ml)混合。有机物用乙醚(100ml)萃取，用10％HCl(100ml)洗涤并浓缩，得到白色固体的标题化合物(2.51g,100％):mp:136-139℃；NMR(CDCl3):δ8.38(s,1H),7.97-7.95(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.60-7.50(m,6H),7.43-7.35(m,2H),7.07(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),3.33(s,3H)；MS(EI):[M+]404(100％)；C23H16O3S2+0.07C6H14的分析计算值C,68.52,H,4.17,N,0.03。实测值C,67.91,H,3.85,N,0.06。
实施例46甲磺酸4-(6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯在室温、干燥氮气氛围下,将磺酰氯(0.21ml,2.60mmol)滴加至甲磺酸4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酯(1.00g,2.47mmol)的氯仿(10ml)溶液中。搅拌19小时后，将反应混合物加入水(100ml)中，有机物用乙醚(2×100ml)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤并与硅胶混合，去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(85/15 石油醚/乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.957g,88％):mp:155-158℃；NMR(CDCl3):δ8.41(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.82(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.67(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.61-7.56(m,3H),7.51-7.45(m,3H),7.42-7.38(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.10(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.64(d,J=8Hz,1H),3.34(s,3H)；MS(+EI):[M+],1个氯同位素图形，438(100％),440(40％)；C23H15ClO3S2的分析计算值C,62.93,H,3.49,N,0.00。实测值C,62.72,H,3.25,N,0.03。
实施例47甲磺酸4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯向甲磺酸4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酯(2.24g,5.54mmol)在四氢呋喃(22.4ml)、80％乙酸水溶液(0.244g,1.39mmol)和硫酸(0.6ml)中的溶液中加入碘(0.984g,3.87mmol)和碘酸(0.244g,1.39mmol)。将反应混合物于室温下搅拌88小时，然后与亚硫酸氢钠水溶液(100ml)混合。有机物用乙醚(500ml)萃取。将萃取液浓缩，用苯和石油醚处理，得到黄色固体的标题化合物(2.75g,94％):mp:176-186℃；NMR(CDCl3):δ8.24(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.81(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.65-7.58(m,3H),7.52-7.38(m,5H),7.11-7.07(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.57(d,J=8,1,1Hz,1H),3.33(s,3H)；MS(+FAB):[M+]m/z 530(65％),[M+H]+m/z 531(25％)；C23H15IO3S2的分析计算值C,52.08,H,2.85,N,0.00。实测值C,51.75,H,2.75,N,0.06。
实施例48甲磺酸4-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯在搅拌下，将新活化的酮(0.359g,5.66mmol)和双(三氟甲基)汞(0.993g,3.78mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(12ml)中的混合物于144℃、干燥氮气氛围下加热2小时。冷却后，加入甲磺酸4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(1.00g,1.89mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(12ml)溶液，将混合物于160-168℃加热3小时20分钟。冷却后，将该混合物倾至水中，有机物用乙醚(2×200ml)萃取。合并萃取液，加入硅胶(约30ml)并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(洗脱液80∶20石油醚∶乙酸乙酯)，得到为白色固体的标题化合物(0.697g,85％):mp:215-216℃；NMR(CDCl3):δ8.39-8.36(m,1H),7.81-7.79(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.61-7.59(m,3H),7.51-7.46(m,3H),7.41(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.08(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.54(d,J=8Hz,1H),3.35(s,3H)；MS+FAB[M+H]+m/z 473和m+472；C24H15F3O3S2·0.15C6H6的分析计算值C,61.76,H,3.31,N,0.00。实测值C,61.20,H,3.11,N,0.16。
实施例49甲磺酸4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯在103℃、氩气下,将甲磺酸4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(1.65g,3.11mmol)、四甲基锡(3.58,25.8mmole)和双(三苯基膦)氯化钯Ⅱ(0.218g,0.311mmole 10mol％)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(16ml)中的悬浮液在密封的压力容器中加热4小时，置于室温下过夜。将反应混合物加入水(200ml)中，用乙醚萃取。加入硅胶(40ml)并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(85∶15 石油醚∶乙酸乙酯)，得到浅黄色固体的标题化合物(1.12g,86％):mp 172-173℃:NMR(CDCl3):δ8.18(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.81(ddd,J=1,1,8Hz,1H),7.62-7.55(m,3H),7.50-7.48(m,2H),7.44-7.34(m,2H),7.06(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.64(ddd,J=8,1,1Hz),3.32(s,3H),2.99(s,3H)；MS(EI)[m/z]418(100％)；C24H18O3S2的分析计算值C,68.87,H,4.34,N,0.00。实测值C,68.60,H,4.26,N,0.02。
实施例504-(6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚将甲磺酸4-(6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(0.917g,2.09mmol)在二噁烷(13ml)和氢氧化钠溶液(2.5N,6.7ml,16.7mmol,8eq)的二相混合物回流加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物与水(50ml)混合，用浓盐酸酸化，并搅拌15分钟。经过滤收集粗制白色固体产物，将其溶于乙醚中，与硅胶混合并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(85/15-80/20 石油醚/乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.705g,94％):mp 193-195℃:NMR(CDCl3):δ8.37(ddd,J=8,1Hz,1H),7.81(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),7.44(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.39(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.29-7.26(m,2H),7.14-7.09(m,3H),6.81(ddd,J=8,1,1Hz,1H),5.01(d,J=4Hz,1H)；MS(+EI):[M+],1个氯同位素图形，360(100％),362(45％)；C22H13ClOS的分析计算值C,73.23,H,3.63,N,0.00。实测值C,72.86,H,3.24,N,0.04。
实施例514-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚向甲磺酸4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(1.0g,1.89mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入2.5N氢氧化钠水溶液(6.0ml)，将二相反应混合物回流加热5小时，然后在密封压力试管中于110C下加热约18小时。反应混合物用水(100ml)稀释，用10％盐酸酸化，有机物用乙醚(2×100ml)萃取。合并萃取液，用水(100ml)洗涤，浓缩并用石油醚处理，得到标题化合物(0.869g，高于理论值)；NMR(DMSO-d6):δ9.85(s,1H,OH),8.15(d,J=8Hz,1H),8.02(d,J=8Hz,1H),7.73(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.69-7.44(m,3H),7.21-7.16(m,3H),7.09-7.06(m,2H),6.68(d,J=8Hz,1H)。
实施例524-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚按照实施例51的方法，由甲磺酸4-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(实施例48)制备。白色固体mp 210-211℃；NMR(CDCl3):δ8.35(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.72-7.64(m,2H),7.47(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.39(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.16-7.08(m,3H),6.75(d,J=8Hz,1H),5.03(s,1H)；MS:(+)EI(直接探头)[M+]:394(100％)；C23H13F3OS的分析计算值C,70.04,H,3.32,N,0.00。实测值C,69.68,3.12,N,0.10。
实施例534-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚按照实施例51的方法，由甲磺酸4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(实施例49)制备。白色固体mp 184-185℃；NMR(CDCl3):δ8.16(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.81(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.67(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.58(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.29-7.26(m,3H),7.12-7.06(m,3H),6.82(ddd,J=8,1,1Hz,1H),4.94(s,1H),2.98(s,3H)；MS:(EI):[M+],340(100％)；C23H16OS的分析计算值C,81.14,H,4.74,N,0.00。实测值C,81.47,H,4.59,N,0.02。
实施例544-(6-甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚向冷(冰浴)的无水甲醇(13.2ml)中分3次加入氢化钠(80％(重量)矿物油悬浮液，1.70g,56.6mmol)。在冷却浴中搅拌0.5小时并于室温下搅拌50分钟后，加入氯化铜Ⅱ(0.251g,1.87mmol)和甲磺酸4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(3.00g,5.66mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(24ml)的溶液。将反应混合物回流加热约3小时，冷却至室温，用水(400ml)稀释，用10％盐酸酸化并用乙醚萃取。合并提取物，加入硅胶并除去溶剂。吸附物经快速色谱分离(40/60 石油醚/二氯甲烷)，得到白色固体的标题化合物(1.82g,90％):mp 218-223℃；NMR(CDCl3):δ8.27(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.80(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.65(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.57(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.40(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.36(ddd,J=8,1,7,1Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.13-7.07(m,3H),6.85(ddd,J=8,1,1Hz,1H),4.98(s,1H),4.21(s,3H)；MS:(EI):[M+],356(100％)；C23H16O2S的分析计算值C,77.50,H,4.52,N,0.00。实测值C,76.79,H,4.61,N,0.11。
实施例554-(6-苯基硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚将氢氧化钠(0.183g,4.58mmol)加入室温下搅拌的甲磺酸4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(1.04g,1.95mmol)、苯硫酚(0.47ml,4.578mmol)、氧化亚铜(Ⅰ)(0.326,2.28mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中。将容器在155-160℃、氩气氛围下油浴中加热。7小时后，将反应混合物冷却至室温，加入水中，用10％盐酸酸化并用乙醚萃取。将乙醚萃取液过滤以去除铜盐，并加入硅胶。去除溶剂，吸附物经快速色谱(洗脱液梯度9∶1至85∶15 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.721g,86％)mp 162-164℃；NMR(DMSO-d6):δ9.87(s,1H),8.48(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.95(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.66(m,2H),7.52(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.44(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.27-7.07(m,10H),6.76(d,J=8Hz,1H)；MS(EI):434(M+,100％)；C28H18OS的分析计算值C,77.39,H,4.19,N,0.00。实测值C,76.82,H,3.95,N,0.16。
实施例564-[6-(2-二甲氨基-乙基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚在压力容器中，于室温下向甲磺酸4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(1.00g,1.89mmol)、盐酸二甲氨基乙硫醇(0.614g,4.34mmol,2.3eq)和氧化亚酮Ⅰ(0.316g,8.69mmol,1.17eq)在无水N,N-二甲基甲酰胺(24ml)中的悬浮液中加入磨得很细的氢氧化钠(0.348g,8.69mmol,4.6eq)。将容器充满氩气，密封并在搅拌下于155℃(油浴)下加热6小时，于室温下加热12小时。将反应混合物倾至水(100ml)中并用乙醚萃取。滤出作为悬浮液保持在水相中的固体。滤液再用乙醚萃取1次。合并萃取液并加入硅胶。去除溶剂，吸附物经快速色谱(梯度94/6-95/5 二氯甲烷∶异丙醇)，得到固体的标题化合物(0.707g,87％):NMR(DMSO-d6):δ9.83(s,1H,OH),8.65(d,J=8Hz,1H),7.98(d,J=8Hz,1H),7.71(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.61(d,J=8Hz,1H),7.50(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.43(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.21-7.05(m,3H),7.08-7.04(m,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),3.35-3.27(m,)3.10(t,J=6Hz,2H),2.21-2.08(宽单峰，6H)；MS(EI):[M+]429。
实施例574-[6-(吡啶-4-基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚向甲磺酸4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(1.00g,1.89mmol)、4-巯基吡啶(0.614g,4.34mmol,2.3eq)和氧化亚酮Ⅰ(0.316g,2.21mmol,1.17eq)在无水N,N-二甲基甲酰胺(24ml)中的悬浮液中加入磨得很细的氢氧化钠(0.174g,4.34mmol,2.3eq)，并将混合物在压力瓶中于157℃(油浴)、氩气下加热5小时，并于室温下搅拌过夜。将反应混合物倾至水(100ml)中，有机物用乙醚(2.300ml)萃取。合并萃取液，用盐水干燥并加入硅胶。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(97/3二氯甲烷∶异丙醇)，得到固体，将其在水(100ml)中搅拌过夜并收集到烧结玻璃漏斗，风干，得到固体的标题化合物(0.587,73％):NMR(DMSO-d6):δ9.90(s,1H),8.37(d,J=8Hz,1H),8.30(d,J=5Hz,2H),7.95(d,J=8Hz,1H),7.70(m,2H),7.57(m,1H),7.45(t,J=8Hz,1H),7.28(d,J=Hz,2H),7.20(t,J=8Hz,1H),7.11(d,J=8Hz,2H),6.96(d,J=6Hz,2H),6.77(d,J=8Hz,1H)；MS(EI):[M+]435。
实施例5811-(3,5-二溴-4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-6-甲腈将溴(0.21ml,4.07mmol)的乙酸(3ml)溶液于室温下滴加至搅拌的11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-6-甲腈(650mg,1.85mmol)、乙酸钾(1.82g,18.5mmol)和乙酸(17ml)的悬浮液中。35分钟后，加入水(100ml)和少量固体亚硫酸钠。将悬浮液过滤，固体用水洗涤，用石油醚研磨并真空干燥，得到黄褐色固体的标题化合物(1.04g,96％):mp 321-323℃；NMR(CDCl3):δ8.36(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.87(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.76(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.67(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.56(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.54(s,2H),7.50(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.27(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.90(ddd,J=8,1,1Hz,1H),6.24(s,1H,OH)；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，507(55％),509(100％),511(55％)；C23H11Br2NOS·0.5H2O的分析计算值C,53.31,H,2.33,N,2.70。实测值C,53.51,H,2.28,N,2.70。
采用实施例58的方法和合适的原材料，制备实施例59-66中的化合物。
实施例592,6-二溴-4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚由4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例51)制备。白色固体mp 221-222℃；NMR(CDCl3):δ8.22(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.63(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.54(s,2H),7.50-7.43(m,2H),7.20(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H)；MS(+FAB):[M+],2个溴同位素图形，608(25％),609.7(100％),612(35％)；C22H11Br2IOS的分析计算值C,43.31,H,1.82,N,0.00。实测值C,42.98,H,1.93,N,0.26。
实施例602,6-二溴-4-(6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚由4-(6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例50)制备。白色固体mp 222-223℃；NMR(CDCl3):δ8.39(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.84(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.67(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.61(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.55(s,2H),7.52-7.43(m,2H),7.23(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.89(ddd,J=8,1,1Hz,1H),6.19(s,1H)；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，1个氯同位素图形，516(38％),518(100％),520(72％),521(20％)；C22H11Br2ClOS的分析计算值C,50.95,H,2.14。实测值C,51.12,H,2.20。
实施例612,6-二溴-4-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚由4-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例52)制备。白色固体mp 223-225℃；NMR(CDCl3):δ8.37(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.82(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.53(s,2H),7.45(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.20(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H),6.22(s,1H,OH)；MS(+)EI(直接探头)[M+],2个溴同位素图形，550(52％),552(100％)554(58％)；C23H11Br2F3OS的分析计算值C,50.03,H,2.01,N,0.00。实测值C,49.66,H,2.07,N,0.08。
实施例622,6-二溴-4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚由4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例53)制备。白色固体mp 224-226℃；NMR(CDCl3):δ8.17(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.84(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.55(s,2H),7.47-7.39(m,3H),7.18(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.89(ddd,J=8,1,1Hz,1H),6.16(s,1H)；MS(-ESI):m/z 495.2(40％),497.1(100％)499.2(27％)；C23H14Br2OS的分析计算值C,55.45,H,2.83,N,0.00。实测值C,56.17,H,2.78,N,0.13。
实施例632,6-二溴-4-(6-甲氧基苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚由4-(6-甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例54)制备。白色固体mp 233-234℃；NMR(DMSO-d6):δ10.35(宽s,1H),8.23(ddd,J=8Hz,1H),8.03(d,J=8Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.64(s,2H),7.54(d,J=4Hz,2H),7.48(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.26(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.84(d,J=8Hz,1H),4.13(s,3H)；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，512(48％),514(100％),516(54％)；C23H14Br2O2S的分析计算值C,53.72,H,2.74,N,0.00。实测值C,53.62,H,2.55,N,0.18。
实施例642,6-二溴-4-(6-苯基硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚由4-(6-苯基硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例55)制备。白色固体mp 152-155℃；NMR(DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.49(d,J=8Hz,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.55(s,2H),7.69(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.57(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.48(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.28(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.14(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.09(d,J=8Hz,2H),6.81(d,J=8Hz,1H),1.90(s,3H,AcOH)；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，590(50％),592(100％),594(60％)；C28H16Br2OS2·1.0CH3CO2H·0.5H2O的分析计算值C,54.48,H,3.20,N,0.00。实测值C,54.56,H,2.91,N,0.23。
实施例652,6-二溴-4-[6-(吡啶-4-基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚由4-[6-(吡啶-4-基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚(实施例57)制备。黄色固体mp 225-270℃(分解)；NMR(DMSO-d6):δ10.48(s,1H,-OH),8.40(dd,J=8,1Hz,2H),8.37(d,J=8Hz,1H),8.00(d,J=8Hz,1H),7.76(s,2H),7.75-7.68(m,2H),7.62(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.50(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.31(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.20(dd,J=6,1Hz,2H),6.83(d,J=8Hz,1H)；C27H15Br2NOS2的分析计算值C,54.65,H,2.55,N,2.36·实测值C,48.94,H,2.46,N,2.22。
实施例662,6-二溴-4-[6-(2-二甲氨基乙基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚由4-[6-(2-二甲氨基乙基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚(实施例56)制备。黄色固体NMR(DMSO-d6):δ8.65(d,J=8Hz,1H),8.04(d,J=8Hz,1H),7.77(七重峰，J=3Hz,1H),7.65(s,2H),7.60-7.58(m,2H),7.50(dd,J=8,1Hz,1H),7.27(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.86和6.63(s，异构体，1H),6.79(d,J=8Hz,1H),3.24(d,m,2H),2.85(m,2H)；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，585(3％),587(7％),589(4％)。
实施例672,6-二氯-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚向甲醇(20ml)中通入氯气2分钟。将该溶液冷却至-78℃，并加至-78℃的4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(0.609g,1.50mmol)的甲醇(15ml)溶液中。25分钟后，将溶液加至快速搅拌的稀硫代硫酸钠水溶液和乙醚的二相混合物中。分离各层，将硅胶加入乙醚相中。去除乙醚，吸附物经快速色谱分离(梯度9∶1至1∶1 石油醚∶乙酸乙酯)。将硅胶加至含所需产物的流分中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(9∶1 石油醚∶乙酸乙酯)。将硅胶加入含所需产生的流分中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(7∶3 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.082g,12％):NMR(DMSO-d6):δ10.65(s,1H),8.28(ddd,J=8,1,1Hz,1H),8.07(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.78(ddd,J=9,5,2Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.53(s,2H),7.52(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.31(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.69(d,J=8Hz,1H)；MS(EI):[M+],1个溴同位素图形，2个氯同位素图形，472(60％),474(100％),476(50％)。
实施例682-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚按照实施例58的方法，由3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例42)制备。白色固体mp 111-112℃；MS(+FAB):[M+],482；C22H12Br2OS的分析计算值C,54.57,H,2.50,N,0.00。实测值C,53.72,H,2.35,N,0.41。
实施例692,4-二溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚按照实施例58的方法，由3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例42)制备。白色固体269-270℃；MS(+FAB):[M+],560,562,564,566；C22H12Br3OS的分析计算值C,46.93,H,1.97,N,0.00。实测值C,46.43,H,2.20,N,0.11。
实施例703-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚按照实施例58的方法，由4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚(实施例43)制备。白色固体mp 212-213℃；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，498,500,502；C22H12Br2O2S的分析计算值C,52.83,H,2.42,N,0.00。实测值C,52.08,H,2.55,N,0.01。
实施例714-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚按照实施例58的方法，由4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚(实施例43)制备。白色固体mp 138-140℃；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，498,500,502；C22H12Br2O2S的分析计算值C,52.83,H,2.42,N,0.00。实测值C,52.17,H,2.71,N,0.05。
实施例72[11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-3-基氧基]-乙酸甲酯将11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]苯硫-3-酚(1.36g,3.96mmol)、溴乙酸甲酯(0.38ml,4.01mmol)、碳酸钾(0.548g,3.97mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(21ml)混合并于室温下搅拌2.5小时。将反应混合物加入水中并用乙酸乙酯和THF萃取。将硅胶加入有机相中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(洗脱液梯度二氯甲烷至98∶2 二氯甲烷∶乙腈)，得到白色固体的标题化合物(0.953g,58％)mp 229-231℃；NMR(DMSOd6):δ9.78(s,1H),8.51(s,1H),8.00(d,J=8Hz,1H),7.56-7.39(m,4H),7.18(d,J=9Hz,2H),7.05(d,J=9Hz,2H),6.79(d,J=9,2Hz,1H),6.66(d,J=9Hz,1H),4.86(s,2H),3.68(s,3H)；MS(EI):414(100％,M+)；C25H18O4S的分析计算值C,72.45,H,4.38,N,0.00。实测值C,71.78,H,4.41,N,0.13。
实施例73[11-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-3-基氧基]-乙酸甲酯将11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]苯硫-3-酚(0.60g,1.752mmol)、溴乙酸甲酯(0.70ml,7.39mmol)、碳酸钾(1.2g,8.76mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8ml)混合并于室温下搅拌过夜。将反应混合物加入水中并过滤。固体用水洗涤并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(0.82g,96％):mp 152-154℃；NMR(CDCl3):δ8.27(s,1H),7.91(dt,J=8,1Hz,1H),7.61(dm,J=8Hz,1H),7.49(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.39-7.26(m,3H),7.18(d,J=9Hz,2H),6.66(dd,J=1Hz,2H),4.82(s,2H),4.67(s,2H),3.90(s,3H),3.81(s,3H)；MS(FAB+):487(10％,M+H)；C28H22O6S的分析计算值C,69.12,H,4.56,N,0.00。实测值C,67.52,H,4.40,N,0.07。
实施例74[11-(4-羧基甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-3-基氧基]-乙酸将1.0N氢氧化钠水溶液(8.0ml,8.0mmol)加入[11-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-3-基氧基]-乙酸甲酯(0.750g,1.54mmol)在THF(20ml)和甲醇(13ml)中的搅拌溶液中。发生溶解。于室温下3小时后，反应混合物用水稀释并用乙醚(100ml)萃取。水相用10％盐酸水溶液酸化并过滤。固体用水洗涤并用石油醚研磨。将固体于70℃下真空干燥，得到灰色固体。将固体从乙酸中再结晶，得到白色固体的标题化合物(0.502,71％):mp 220-222℃；NMR(DMSO-d6):δ12.8(宽s,2H),8.54(s,1H),8.02(s,J=8Hz,1H),7.56-7.409m,4H),7.31(d,J=8Hz,2H),7.23(d,J=8Hz,2H),6.73(dd,J=9,1Hz,1H),6.56(d,J=9Hz,1H),4.85(s,2H),4.74(s,2H),1.97(s,2.49H,0.83mol乙酸)；MS(FAB+):459(20％,M+H)；C26H18O6S·0.83CH3CO2H的分析计算值C,65.46,H,4.24,N,0.00。实测值C,64.47,N,4.05,N,0.03。
实施例75[11-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-8-基氧基]-乙酸甲酯向11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]苯硫-8-酚(0.600g,1.75mmol)和碳酸钾(0.605g,4.38mmol,2.5eq)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的悬浮液中滴加溴乙酸甲酯(0.50ml,5.26mmol)。搅拌26小时后，加入额外的溴乙酸甲酯(0.166ml,1.75mmol)并继续搅拌64小时。去除溶剂并加入水(100ml)。将固体溶于乙醚和二氯甲烷的混合物中并与硅胶混合。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(70/30石油醚/乙酸乙酯)，得到黄色固体的标题化合物(0.300g,35％)。
实施例76[11-(4-羧基甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-8-基氧基]-乙酸向[11-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-8-基氧基]-乙酸甲酯(0.268g,0.551mmol)在四氢呋喃(8ml)和甲醇(5ml)中的溶液中于室温下滴加氢氧化钾水溶液(1N,2.2ml,2.2mmol)。搅拌2小时后，再引入氢氧化钾(1N,1ml,1mmol)。再搅拌14小时后，去除溶剂，将残余物溶于水(50ml)中，用10％盐酸水溶液酸化，并用乙醚萃取有机物。去除溶剂并用苯和石油醚处理，于53℃干燥，得到白色固体的标题化合物(0.18g,43％):mp 245-246℃；NMR(DMSO-d6)δ13.08(宽s,2H),8.44(s,1H),7.93(d,J=8Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),7.31(d,J=9Hz,2H),7.22(d,J=9Hz,2H),7.17(dd,J=3,9Hz,1H),7.10(ddd,J=9,9,1Hz,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),4.84(d,J=7Hz,4H)；MS(EI):[M+]458；C26H18O6S的分析计算值C,68.11,H,3.96,N,0.00。实测值C,66.41,H,3.95,N,0.05。
实施例77[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸甲酯混合2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(1.0g,1.78mmol)、溴乙酸甲酯(0.35ml,3.70mmol)、碳酸钾(0.50g,3.62mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，并于室温下搅拌过夜。将反应混合物加入水中并过滤。固体用水洗涤并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(1.11g,98％):mp 183-184℃；NMR(CDCl3):δ8.36(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.84(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.68(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.62(s,2H),7.57(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.51(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.42(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.18(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.72(ddd,J=8,1,1Hz,1H),4.88(s,2H),3.94(s,3H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，632(30％),634(90％)636(100％)638(35％)；C25H15Br3O3S的分析计算值C,47.27,H,2.38,N,0.00。实测值C,47.17,H,2.19,N,0.09。
实施例78[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯于室温、干燥氮气氛围下，向2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(1.5g,2.66mmol)的无水DMF(10ml)悬浮液中加入碳酸钾(0.496g,3.59mmol)，然后滴加溴乙酸叔丁酯(0.79ml,3.59mmol)。搅拌3小时后，将反应混合物倾入水(250ml)中并过滤。白色固体用水洗涤，然后溶于二氯甲烷中并加入硅胶。去除溶剂，硅胶吸附物经快速色谱(96∶4 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(1.14g,64％):NMR(CDCl3):δ8.36(d,J=8Hz,1H,ArH),7.85(d,J=8Hz,1H,ArH),7.67(ddd,J=8,7,1Hz,1H,ArH),7.60(s,2H,ArH),7.59-7.36(m,3H,ArH),7.19(t,J=7Hz,1H,ArH),6.75(d,J=7Hz,1H,ArH),4.73(s,2H,CH2),1.60(s,9H,3(CH3)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，674(29％),676(85％),678(85％),680(35％)；C28H21Br3O3S的分析计算值C,49.66,H,3.12,N,0.00。实测值C,49.55,H,2.84,N,0.06。
实施例79[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸将1.0N氢氧化钾水溶液(2.66ml,2.66mmol)加入[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸甲酯(1.51g,2.37mmol)在THF(13ml)和甲醇(4ml)中的搅拌溶液中。发生溶解。于室温下2.5小时后，反应混合物用水稀释并用乙醚(100ml)萃取。水相用10％盐酸水溶液酸化并过滤。固体用水洗涤并用石油醚研磨。将固体于70℃下真空干燥，得到白色固体的标题化合物(1.34g,91％):mp 259-261℃；NMR(DMSO-d6):δ8.29(dd,J=8,1Hz,1H),8.06(dd,J=8,1Hz,1H),7.82(s,2H),7.79(ddd,J=8,6,2Hz,1H),7.61(m,2H),7.52(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.32(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.73(dd,J=8,1Hz,1H),4.78(s,2H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，618(30％)620(90％)622(100％)624(50％)；C24H13Br3O3S的分析计算值C,46.41,H,2.11,N,0.00。实测值C,46.38,H,1.99,N,0.01。
实施例80[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸钠盐将氢氧化钠水溶液(1.00N,0.315ml,0.315mmol)加入[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸(194mg,0.315mmol)在THF(1ml)/甲醇(1ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物浓缩，加入水(2.5ml)并滤出固体(101mg)。水相用乙醚(25ml)萃取，将乙醚相蒸发至干，得到第二固体(77mg)。合并固体，用甲苯和苯研磨并真空干燥，得到黄褐色固体的标题化合物(152mg,76％):mp 315-317℃；NMR(DMSO-d6):δ8.28(d,J=8.5Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.79(ddd,J=8,7,2Hz,1H),7.76(s,2H),7.62(m,2H),7.52(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.33(ddd,J=8,8,1Hz,1H),6.69(d,J=8Hz,1H),4.27(s,2H)；MS(-FAB):[M-Na],3个溴同位素图形，617,619,621,622；C24H12Br3O3SNa·0.75H2O的分析计算值C,43.90,H,2.07,N,0.00。实测值C,44.09,H,2.18,N,0.03。
实施例81[(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氰基-苯氧基]-乙酸将5-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-羟基-间苯二腈(0.455g,1.21mmol)、溴乙酸甲酯(0.351ml,3.63mmol)、碳酸钾(0.251g,1.81mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5.0ml)混合并于室温下搅拌2天。反应混合物用水(60ml)稀释并用10％盐酸水溶液酸化至pH1，将水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，用盐水和无水硫酸镁干燥并浓缩，得到白色固体。将固体溶于乙酸乙酯(60ml)中并加入硅胶。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(洗脱液8∶2 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体甲酯(0.370g,83％)将碳酸钾水溶液(170mg溶于5ml水中，1.23mmol)于室温下加入该甲酯(0.275g,0.613mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液中。31小时后，反应混合物用水(100ml)稀释并用10％盐酸水溶液酸化至pH1，水相用乙酸乙酯(150ml)萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，用盐水和无水硫酸镁干燥并浓缩，得到白色固体的标题化合物(0.207g,78％):mp 134-136℃；NMR(CDCl3):δ8.43(s,1H),7.98(dd,J=8,1Hz,1H),7.91(s,2H),7.8(dd,J=8,1Hz,1H),7.58(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.49-7.42(m,3H),7.36(dd,J=8,1Hz,1H),7.18(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.70(dd,J=8,1Hz,1H),4.47(s,2H)；MS(EI):434(100％,MI)；C26H14N2O3S的高分辨率MS(EI)的计算值C,434.072516,实测值434.078475。C26H14N2O3S的分析计算值C,71.88,H,3.25,N,6.45。实测值C,70.80,H,3.14,N,6.18。
实施例82[(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-氰基-苯氧基]-乙酸将5-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-羟基-苯甲腈(0.386g,1.1mmol)、溴乙酸甲酯(0.266ml,2.75mmol)、碳酸钾(0.228g,1.65mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5.0ml)混合并于室温下搅拌1.5小时。反应混合物用水(120ml)稀释并用10％盐酸水溶液酸化至pH1，水性混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，用盐水和无水硫酸镁干燥并浓缩，得到白色固体。将固体溶于乙酸乙酯(60ml)中并加入硅胶。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(洗脱液7∶3 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体甲酯(0.195g,42％)。将碳酸钾水溶液(124mg溶于4ml水中，0.90mmol)于室温下加入该甲酯(0.190g,0.45mmol)在THF(5ml)中的搅拌溶液中。23小时后，反应混合物用水(80ml)稀释并用10％盐酸水溶液酸化至pH1，水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，用盐水和无水硫酸镁干燥并浓缩，得到白色固体的标题化合物(0.116g,63％):mp 235-236℃；NMR(CDCl3):δ8.38(s,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.81(dd,J=8,1Hz,1H),7.72(d,J=2Hz,1H),7.61(dd,J=8,1Hz,1H),7.55(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.45-7.38(m,3H),7.19(d,J=8Hz,1H),7.12(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),5.04(s,2H)；MS(EI):409(100％,MI)；C25H15NO3S的分析计算值C,73.33,H,3.69,N,3.42。实测值C,71.66,H,3.33,N,3.31。
实施例83(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2,6-二碘-苯氧基]-乙酸将4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二碘-苯酚(0.543g,0.94mmol)、溴乙酸甲酯(0.181ml,1.88mmol)、碳酸钾(0.141g,1.03mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5.4ml)混合并于室温下搅拌1小时。将反应混合物加入水中并过滤。固体用水洗涤并真空干燥，得到(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2,6-二碘-苯氧基)-乙酸甲酯白色固体(0.537g,88％):mp 203-205℃。将氢氧化钾水溶液(0.5N,2.54ml,1.28mmol)于室温下加入该甲酯(0.55g,0.85mmol)的THF(5.0ml)搅拌溶液中。1小时后将溶液浓缩，用水(75ml)稀释并10％盐酸水溶液酸化。滤出固体并用水洗涤，得到白色固体的标题化合物(0.428g,80％):mp 250-252℃；NMR(DMSO-d6):δ8.66(s,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),8.01(d,J=8Hz,1H),7.93(s,2H),7.61(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.47(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.27(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.71(d,J=8Hz,1H),4.69(s,2H)；MS(EI):636(100％,MI)；C24H14I2O3S的分析计算值C,45.31,H,2.22,N,0.00。实测值C,44.95,H,1.99,N,0.23。
采用实施例83的方法和合适的原材料，制备实施例84-95中的化合物。
实施例84[4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯氧基]-乙酸由4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚(实施例14)制备。白色固体mp 221-223℃；NMR(DMSO-d6):δ13.05(宽s,1H),8.61(s,1H),8.05(d,J=8Hz,1H),7.96(d,J=7Hz,1H),7.58(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.51-7.40(m,3H),7.33(d,J=9Hz,2H),7.23(d,J=9Hz,2H),7.12(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.71(ddd,J=8,1,1Hz,1H),4.86(s,2H)；MS(EI):[M+],384(100％)；C24H16O3S的分析计算值C,74.98,H,4.20,N,0.00。实测值C,74.62,H,4.14,N,0.08。
实施例85(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2-碘-苯氧基)-乙酸由4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-碘-苯酚(实施例27)制备。白色固体mp 248-249℃；NMR(DMSO-d6):δ8.63(s,1H),8.05(d,J=8Hz,1H),7.98(d,J=7Hz,1H),7.81(d,J=2Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.49-7.48(m,2H),7.44(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.41(dd,J=8,2Hz,1H),7.20(d,J=8Hz,1H),7.17(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.75(d,J=8,Hz,1H),4.96(s,2H)；MS(EI):510(100％,MI)；C24H15IO3S的分析计算值C,56.48,H,2.96,N,0.00。实测值C,56.35,H,2.84,N,0.27。
实施例86{2,6-二甲基-4-[6-甲基-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)]-苯氧基}-乙酸由{2,6-二甲基-4-[6-甲基-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)]-苯氧基}-乙酸甲酯(实施例25)制备。白色固体mp 155-181℃；NMR(DMSO-d6):δ12.95(宽s,1H),8.23(d,J=8Hz,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),7.63(d,J=8,7,1Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.47(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.41(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.15(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.05(s,2H),6.67(d,J=8Hz,1H),4.59(s,2H),2.92(s,3H),2.34(s,6H)；MS(EI):[M+],426(100％)；C27H22O3S的分析计算值C,76.03,H,5.20,N,0.00。实测值C,75.64,H,5.31,N,0.02。
实施例87[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸由[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸甲酯(实施例41)制备。白色固体mp 198-200℃；NMR(CDCl3):δ8.34(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.80(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.36(d,J=9Hz,2H),7.22(d,J=9Hz,2H),7.09(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.71(ddd,J=8,1,1Hz,1H),4.89(s,2H)；MS(EI):[M+],1个溴同位素图形，462(95％),464(100％)；C24H15BrO3S·0.6CH3CO2H·0.28H2O的分析计算值C,60.00,H,3.37,N,0.00。实测值C,59.82,H,3.42,N,0.03。
实施例88[2,6-二甲基-4-(6-氰基-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸由[2,6-二甲基-4-(6-氰基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸甲酯(实施例58)制备。白色固体mp 259-261℃；NMR(DMSO-d6):δ13.2(宽s,1H),8.27(d,J=8Hz,1H),8.16(d,J=8,1H),7.91(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.89(s,2H),7.74-7.65(m,2H),7.59(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.38(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),4.78(s,2H)；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，565(45％),567(100％)569(50％)；C25H13Br32NO3S的分析计算值C,52.93,H,2.31,N,2.47。实测值C,51.96,H,2.07,N,2.31。
实施例89[4-(6-溴-苯并[b1萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯氧基]-乙酸由[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯酚(实施例40)制备。白色固体mp 220-221℃；NMR(CDCl3):δ8.37(ddd,J=8,1,1,1H),7.81(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.69(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.66(ddd,J=8,8,1,1H),7.48(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.38(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.19(s,2H),7.02(ddd,J=8,8,1Hz,1H),6.54(d,J=8Hz,1H),4.69(s,2H),3.42(七重峰，J=7Hz,2H),1.28(d,J=7Hz,6H),1.23(d,J=7Hz,6H)；MS(+FAB):546(90％),548(100)；C30H27BrO3S的分析计算值C,65.81,H,4.97,N,0.00。实测值C,65.56,H,4.89,N,0.10。
实施例90[3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸由3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例42)制备。白色固体mp 180-181℃；MS(+FAB):[M+],462；C24H15BrO3S的分析计算值C,62.21,H,3.26,N,0.00。实测值C,61.90,H,3.19,N,0.13。
实施例91[2-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸由2-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例68)制备。白色固体mp 174-175℃；MS(+FAB):[M+],2个溴同位素图形，540,542,544；C24H14Br2O3S的分析计算值C,53.16,H,2.60,N,0.00。实测值C,52.91,H,2.75,N,0.48。
实施例92[2,4-二溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸由2,4-二溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例69)制备。白色固体mp 256-258℃；MS(+FAB):[M+],618；C24H13Br3O3S的分析计算值C,46.41,H,2.11,N,0.00。实测值C,46.26,H,2.17,N,0.07。
实施例935-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-羧基甲氧基-苯氧基]-乙酸由4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚(实施例42)制备。白色固体mp 222-224℃；MS(+FAB):[M+],536；C26H17BrO6S的分析计算值C,58.11,H,3.19,N,0.00。实测值C,57.58,H,3.00,N,0.15。
实施例943-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-羧基甲氧基-苯氧基]-乙酸由3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚(实施例70)制备。白色固体mp 135-137℃；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形,614,616,618；C26H16Br2O6S的分析计算值C,50.67,H,2.26,N,0.00。实测值C,49.45,H,2.73,N,0.11。
实施例954-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-羧基甲氧基-苯氧基]-乙酸由4-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚(实施例71)制备。白色固体mp 256-257℃；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形,614,616,618；C26H16Br2O6S的分析计算值C,50.67,H,2.26,N,0.00。实测值C,50.88,H,2.96,N,0.04。
实施例96(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯将市售的(S)-2-羟基-3-苯基丙酸(5.0g,30.1mmol)和对-甲苯磺酸水合物(1g)的甲醇(125ml)溶液回流17小时，同时用3A分子筛去除水。将溶液浓缩并溶于乙醚中。乙醚溶液用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并浓缩，得到白色固体的标题化合物(5.32g,98％):NMR(CDCl3):δ7.36-7.20(m,5H),4.47(ddd,J=5,6,7Hz,1H),3.78(s,3H),3.14(dd,J=5,14Hz,1H),2.97(dd,J=7,14Hz),2.69(d,J=6Hz,1H)。
实施例97(R)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯按照实施例96的方法，由市售的(R)-2-羟基-3-苯基丙酸制备。白色固体NMR(CDCl3):δ7.34-7.20(m,5H),4.47(ddd,J=5,6,7Hz,1H),3.78(s,3H),3.14(dd,J=5,14Hz,1H),2.97(dd,J=7,14Hz),2.69(d,J=6Hz,1H)。
实施例98D,L-吲哚-3-乳酸甲酯按照实施例96的方法,由市售的D,L-吲哚-3-乳酸制备。白色固体mp 42-44℃；NMR(CDCl3):δ8.07(m,1H,NH),7.61(d,J=8Hz,1H),7.34(d,J=8Hz,1H),7.19-7.10(m,3H),5.45(q,J=6Hz,1H),3.72(s,3H),3.25(dd,J=7,6Hz,2H),2.75(d,J=6Hz,1H,OH)；MS(EI):[M+],219。
实施例99(S)-(+)-羟基-1,3-二氧代-2-异二氢吲哚丁酸甲酯按照实施例9的方法，由市售的(S)-(+)-α-羟基-1,3-二氧代-2-异二氢吲哚丁酸制备。白色固体mp 123-124.5℃；MS(EI):[M+],263；C13H13NO5的分析计算值C,59.31,H,4.98,N,5.32。实测值C,59.04,H,5.02,N,5.06。
实施例100L-B-咪唑乳酸甲酯盐酸盐在干燥氮气氛围下，在10分钟内，将亚硫酰氯(4.8ml,68.4mmol)滴加至室温下的市售L-β-咪唑乳酸盐酸盐(1.11g,5.7mmol)的甲醇(7ml)搅拌的悬浮液中。将溶液在60℃油浴中加热2天。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯处理，得到粘稠的白色固体的标题化合物(1.07g,90％)；NMR(DMSO-d6):δ8.63(s,1H),7.23(s,1H),4.35(t,J=6Hz,1H),3.62(s,3H,OCH3),2.90(d,J=6Hz,2H)；MS(EI):170(10％,MI),111(40％),81(100％)。
实施例101N-t-BOC-L-β-咪唑乳酸甲酯在干燥氮气氛围下，将三乙胺(0.878ml,6.3mmol)滴加至室温下的L-β-咪唑乳酸甲酯盐酸盐(0.87g,4.2mmol)的甲醇(12ml)搅拌溶液中。继续于室温下搅拌40分钟。6小时后，将反应混合物浓缩，得到油状物并加入二氯甲烷。二氯甲烷用水和盐水洗涤。加入硅胶(12ml)。去除溶剂，硅胶吸附物经快速色谱分离(洗脱液4∶6 石油醚∶乙酸乙酯)，得到油状物的标题化合物(0.86g,75％)；MS(EI):[M+],270。
实施例102(S)-2-[4-硝基苯甲酰基]-4-苯基丁酸乙酯向冷的(冰浴)市售(R)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯(1.86ml,9.60mmol)、对硝基苯甲酸(6.42g,38.4mmole,4eq)和三苯基膦(10.07g,38.4mmole,4eq.)的无水四氢呋喃(110ml)溶液中在40分钟内滴加偶氮二羧酸二乙酯(6.05ml,38.4mmole,4eq)，同时将内部温度保持在4-5℃。再搅拌1小时后，去除冰浴，将溶液于室温下搅拌5天。去除溶剂，将残余物再溶于乙醚和乙酸乙酯的混合物(600ml)中。加入硅胶(200ml)并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(洗脱液80/20-70/30 石油醚∶乙酸乙酯)，得到黄色油状物的标题化合物(4.03g)；NMR(CDCl3):δ8.30(d,J=9Hz,2H),8.18(d,J=9Hz,2H),7.38-7.18(m,5H),5.28(t,J=2Hz,1H),4.23(q,J=7Hz,2H),2.85(t,J=8Hz,2H),2.40-2.33(m,2H),1.29(t,J=7Hz,3H)；MS[(+)FAB]:[M+H]m/z=358。
实施例103(S)-2-羟基-3-苯基丁酸乙酯在0.5小时内，向氰化钾(0.176g,2.70mmole)的无水乙醇(43ml)悬浮液中加入(S)-2-[4-硝基苯甲酰基]-4-苯基丁酸乙酯(3.86g,10.8mmol)的无水乙醇(38ml)溶液。搅拌2.25小时后去除溶剂，残余物用水稀释并用稀盐酸酸化。有机物用乙醚萃取。将萃取液合并，加入硅胶(60ml)并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离，洗脱液为(梯度90/10-80/20 石油醚/乙酸乙酯)，溶剂用苯处理，得到黄色油状物的标题化合物(1.67g,74％):[a]25D+178.23(10.98mg/ml CHCl3)；NMR(CDCl3):δ7.38-7.16(m,5H),4.30-4.10(m,3H),2.9-2.6(m,3H),2.2-1.9(m,2H),1.15(t,4Hz,3H)；
实施例1043-吡啶-3-基丙酸乙酯按照B.A.Lefker,W.A.Hada,P.J.McGarry Tetrahedron Lett.1994,35,5205-5208的方法，在氮气氛围下，将双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(1.0N在THF中，44.3ml,44.3mmol)滴加至3-吡啶甲醛(4.41ml,46.7mmol)、氯乙酸乙酯(4.93ml,46.7mmol)和THF(34ml)的搅拌溶液中，其滴加速率使得将温度保持在-50℃以下。于-78℃45分钟后，将反应混合物温至0℃，然后用水猝灭并浓缩。将残余物分配于乙醚和水之间。乙醚相用盐水干燥并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并加入碳上的氢氧化钯(湿型，Degussa型，20％Pd含量，1g)。混合物于45psi氢气压下氢化2小时。将反应混合物经thru sulka floc过滤并去除溶剂。残余物经快速色谱分离(2∶3 石油醚∶乙酸乙酯，洗脱液)，得到油状物的标题化合物(3.83g,42％)；NMR(CDCl3)；8.24(m,2H),7.60(d,1H),7.22(dd,1H),4.45(t,1H),4.22(q,2H),3.15(dd,1H),2.95(dd,1H),1.27(t,3H)。
实施例105(S)-(+)-α,3-二羟基-1-氧代-2-异二氢吲哚丁酸甲酯将硼氢化钠(0.474g,12.54mmol)分次加入-20℃的(s)-(+)-α-羟基-l,3-二氧代-2-异二氢吲哚丁酸甲酯(3.0g,11.4mmol)的THF/水(30/1.38ml)的搅拌溶液中6小时。冷却至室温后，小心猝灭反应混合物，用10％盐酸水溶液酸化。水性混合物用乙酸乙酯(300ml)萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤。加入硅胶(15ml)。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(洗脱液95∶5 石油醚∶二氯甲烷)，得到油状物的标题化合物(0.96g,32％):MS(EI):[M+],265。
实施例106(S)-(+)-α-羟基-1-氧代-2-异二氢吲哚丁酸甲酯在干燥氮气氛围下，将三氟乙酸酐(1.1ml,7.66mmol)滴加至(s)-(+)-α,3-二羟基-1-氧代-2-异二氢吲哚丁酸甲酯(0.84g,3.19mmol)的氯仿(10ml)的搅拌悬浮液中2小时。将反应混合物浓缩得到油状物，于室温、干燥氮气氛围下加入三氟乙酸(3.4ml)和三乙基硅烷(1.1m,3.83mmol)。6小时后，小心地用10％碳酸氢钠水溶液猝灭反应混合物。水性混合物用二氯甲烷(150ml)萃取。二氯甲烷萃取液用水和盐水洗涤。加入硅胶(12ml)。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(洗脱液15∶85 石油醚∶乙酸乙酯)，得到油状物(0.50g,63％)；mp 73.5-74.5℃:MS(EI):[M+],247。
实施例107(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯在氮气氛围下，将偶氮二羧酸二乙酯0.437ml,2-74mmol)滴加至室温下的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(1.00g,1.83mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.494g,2.74mmol)、三苯基膦(0.72g,2.74mmol)和苯(12ml)的悬浮液中。发生溶解，将溶液在80℃油浴中加热3.5小时。冷却至室温后，反应混合物用二氯甲烷稀释并加入硅胶(30ml)。将反应混合物浓缩，硅胶吸附物经快速色谱分离(96∶4石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(1.20g,90％):mp138-139.5℃；NMR(CDCl3):δ8.36(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.83(ddd,J=8,1,1Hz,1H),,7.68(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.60(dd,J=5,2Hz,2H),7.60-7.48(m,2H),7.46-7.28(m,6H),7.18(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.74(ddd,J=8,1,1Hz,1H),5.26(t,J=8Hz,1H),3.76(s,3H),3.59(dd,J=8,5Hz,2H)；MS(FAB+):[M+],3个溴同位素图形，722(30％),724(70％)726(100％)728(35％)；C32H21Br3O3S的分析计算值C,52.99,H,2.99,N,0.00。实测值C,52.60,H,2.68,N,0.07。
实施例108(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸将氢氧化钾水溶液(1N,6.37ml,6.37mmol)加入(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(2.31g,3.19mmol)的THF(22ml)/甲醇(15ml)溶液中。2小时后将溶液浓缩,用水(100ml)稀释并用10％盐酸水溶液酸化。滤出固体，用水洗涤并用石油醚研磨。然后将其从甲醇中再结晶，得到白色固体的标题化合物(1.52g,67％):mp 140-142℃:[a]D25=+25.66(10.52mg/ml CHCl3)；NMR(DMSO-d6):δ13.26(宽s,1H),8.29(d,J=8Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.80(m,1H),7.79(dd,J=7,3Hz,2H),7.63(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.51(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.41(d,J=7Hz,2H),7.38-7.32(m,3H),7.31-7.22(m,3H),6.64(d,J=8Hz,1H),5.32(t,J=7Hz,1H),3.41(d,J=7Hz,2H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，708(35％),710(90％)712(100％)714(40％)；C31H19Br3O3S的分析计算值C,52.35,H,2.69,N,0.00。实测值C,52.46,H,2.59,N,0.10。手性分析型HPLC测定该化合物具有约100％的EE[柱Chirbiotic V,5微米(4.6×250mm)；等度洗脱，1∶1 乙醇∶己烷；流速=0.80ml/min；注射体积=0.3μl；样品浓度=0.25mg/ml；保留时间，R-对映体=21分钟；保留时间，s-对映体=16分钟]。
实施例109(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸钠盐于室温下，将氢氧化钠(1N,0.417ml,0.417mmol)加入(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸(0.297g,0.418mmol)在THF(1.3ml)/甲醇(1.3)中的搅拌溶液中。30分钟后去除溶剂，溶剂通过旋转蒸发用苯快速处理，于70℃下干燥过夜，得到白色固体的标题化合物(0.31g,100％):mp 261-265℃:NMR(DMSO-d6):δ8.27(d,J=8Hz,1H),8.03(d,J=8Hz,1H),7.79(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.63(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.58-7.47(m,4H),7.41(d,J=7Hz,2H),7.35-7.32(m,1H),7.22(t,J=7Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),5.42(dd,J=8,4Hz,1H),3.4(m,2H)；MS(ESI):[M-H]-,3个溴同位素图形，707,709,711,713；C31H18Br3O3SNa的分析计算值C,50.78,H,2.47,N,0.00。实测值C,50.82,H,2.79,N,0.02。
实施例110(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯在干燥氮气氛围下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.839ml,5.50mmol)滴加至室温下的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(2.00g,3.55mmol)、(R)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.96g,5.50mmol)、三苯基膦(1.40g,5.50mmol)和苯(15ml)的搅拌悬浮液中。发生溶解，将溶液在80℃油浴中加热19小时。冷却至室温后，反应混合物用乙醚稀释并加入硅胶(60ml)。将反应混合物浓缩，硅胶吸附物经快速色谱分离(95∶5 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(2.48g,94％):mp 140-143℃；[a]D25=-56.87°(10.02mg/ml CHCl3)；NMR(CDCl3):δ8.36(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.83(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.68(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.60(dd,J=5,2Hz,2H),7.60-7.49(m,2H),7.46-7.27(m,6H),7.18(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.74(ddd,J=8,1,1Hz,1H),5.26(dd,J=8,6Hz,1H),3.76(s,3H),3.59(dd,J=8,5Hz,2H)；MS(FAB+):[M+],3个溴同位素图形，722(31％),724(94％)726(100％)728(40％)；C32H21Br3O3S的分析计算值C,52.99,H,2.99,N,0.00。实测值C,52.99,H,2.85,N,0.03。
实施例111(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸将氢氧化钾水溶液(1N,2.40ml,2.40mmol)加入(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.88g,1.21mmol)的THF(12ml)/甲醇(8ml)溶液中。2小时后将溶液浓缩，用水(50ml)稀释并用10％盐酸水溶液酸化。然后将反应混合物分配于水和乙醚之间。将乙醚相浓缩并用乙醚和石油醚研磨。然后将其从甲醇中再结晶，得到白色固体的标题化合物(0.54g,63％):[a]D25=-24.81°(10.08mg/ml CHCl3)；NMR(CDCl3):δ8.36(d,J=8Hz,1H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.68(ddd,J=8,5,3Hz,1H),7.58(dd,J=10,2Hz,2H),7.54-7.48(m,2H),7.44-7.27(m,6H),7.16(ddd,J=8,7,1),6.72(d,J=8Hz,1H),5.45(t,J=7Hz,1H),3.59(d,J=7Hz,2H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，708(24％),710(80％)712(100％)714(40％)；C31H19Br3O3S的分析计算值C,52.35,H,2.69,N,0.00。实测值C,52.05,H,2.59,N,0.10。手性分析型HPLC测定该化合物具有约100％的EE[柱Chirobiotic V,5微米(4.6×250mm)；等度洗脱，1∶1乙醇∶己烷；流速=0.80ml/min；注射体积=0.3μl；样品浓度=0.25mg/ml；保留时间，R-对映体=21分钟；保留时间，s-对映体=16分钟]。
实施例112(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯按照实施例107的方法，由2,6-二溴-4-(6-甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例63)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体(0.608g,96％):NMR(THF-d8):δ8.29-8.26(m,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.72-7.68(dd,2H,J=4,2Hz),7.60-7.56(m,2H),7.48-7.37(m,4H),7.32-7.28(m,2H),7.25-7.23(m,2H),7.20-7.15(m,2H),6.85-6.82(m,1H),5.22(dd,1H,J=14,2,Hz),4.17(s,1H),3.71(s,1H),3.58(s,6H)；MS(FAB+):[M+],2个溴同位素图形，674(40％),676(66),678(45％)；C33H24Br2O4S的分析计算值C,58.60,H,3.58,N,0.00。实测值C,58.11,H,3.53,N,0.19。
实施例113(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丁酸在干燥氮气氛围下，将偶氮二羧酸二乙酯(EDAD,0.210ml,1.33mmol)加入室温下的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(0.500g,0.888mmol)、(S)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(0.277g,1.33mmol)、三苯基膦(0.350g,1.33mmol)和苯(3.8ml)的搅拌悬浮液中。发生溶解，将溶液在80℃油浴中加热2小时。冷却至室温后，反应混合物用乙醚稀释并加入硅胶。将反应混合物浓缩，硅胶吸附物经快速色谱分离(95∶5 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体(0.570g,85％)。将氢氧化钾水溶液(1N,1.4ml,1.4mmol)加入该固体(0.562g,0.746mmol)在THF(12ml)/甲醇(5ml)中的搅拌溶液中。3小时后将溶液浓缩，用水稀释，并用10％盐酸水溶液酸化。滤出固体，用水洗涤并用石油醚研磨，得到白色固体的标题化合物(0.526g,97％):mp 115-120℃；NMR(DMSO-d6):δ13.3(宽s,1H),8.29(d,J=8Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=2Hz,1H),7.81(d,J=2Hz,1H),7.80(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.51(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.33-7.20(m,6H),6.67(d,J=8Hz,1H),5.15(dd,J=6Hz,1H),3.00(m,1H),2.79(m,1H),2.34(m,2H)；MS(FAB+):[M+],3个溴同位素图形，722,724,726,728；C32H21Br3O3S的分析计算值C,52.99,H,2.92,N,0.00。实测值C,52.49,H,2.69,N,0.17。
采用实施例113的方法和合适的原材料，制备实施例114-144中的化合物。
实施例114(S)-2-[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例41)和(R)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例97)制备。白色固体[a]D25=+17.94°(10.30mg/ml,CHCl3):NMR(CDCl3):δ8.31(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.76(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.60(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),7.44-7.29(m,6H),7.24-7.20(m,4H),7.19=7.04(m,3H),6.62(d,J=8Hz,1H),5.08(dd,J=7,5Hz,1H),3.44(d,J=5Hz,1H),3.43(d,J=7Hz,1H)；MS(FAB+):[M+]，溴同位素图形，553(11％),569(12％)；C31H21BrO3S的分析计算值C,67.27,H,3.82,N,0.00。实测值C,65.17,H,3.64,N,0.04。分析型HPLC测定该化合物纯度为98.9％[柱movapak,5微米(4.6×250mm)；等度洗脱，7∶3 乙腈∶0.01M磷酸二氢钾，pH=3.5；流速=1.0ml/min]。
实施例115(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-氰基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由11-(3,5-二溴-4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-6-甲腈(实施例58)和(R)-2-羟基-4-苯基丙酸甲酯(实施例97)制备。白色固体mp176-178℃:NMR(CDCl3):δ8.36(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.85(d,J=8Hz,1H),7.77(ddd,J=8,8,2Hz,1H),7.58(d,J=2Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.56(d,J=2Hz,1H),7.47(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.41(ddd,J=8,1,1,2H),7.36-7.26(m,3H),7.20(ddd,J=8,8,1,1H),6.75(ddd,J=8,1,1Hz,1H),5.46(t,J=7Hz,1H),3.59(d,J=7Hz,2H)；MS(-FAB):[M-H],2个溴同位素图形，654(2％),656(4％),658(2％)；C32H19Br2NO3S的分析计算值C,58.47,H,2.91,N,2.13。实测值C,58.23,H,2.69,N,2.03。
实施例116(R)-2-[4-(6-氰基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-6-甲腈(实施例44)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例97)制备。白色固体mp 145-148℃:[a]D25=-2.03°(7.883mg/ml CHCl3)；NMR(CDCl3):δ8.31(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.78(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.70(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.56(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.47-7.37(m,6H),7.32(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.20(dd,J=8,2Hz,1H),7.14-7.05(m,4H),6.62(ddd,J=8,1,1Hz,1H),5.06(dd,J=7,5Hz,1H),3.44(d,J=5Hz,1H),3.42(d,J=7Hz,1H)；MS(EI):[M+],499(100％)；C32H21NO3S的分析计算值C,76.93,H,4.24,N,2.80。实测值C,75.77,H,4.22,N,2.70。
实施例117(R)-2-[4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚(实施例14)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体[a]25/D=-19.09°(8.538mg/ml,CHCl3)；NMR(CDCl3):δ8.30(s,1H),7.91(d,J=8Hz,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.55-7.24(m,10H),7.14-7.09(m,2H),7.05(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.70(d,J=8Hz,1H),5.09(dd,J=8,5Hz,1H),3.42(m,2H)；MS(EI):[M+],474(100％)；C31H22O3S的分析计算值C,78.46,H,4.67,N,0.00。实测值C,77.09,H,4.60,N,0.03。分析型HPLC纯度(98.5％)。
实施例118(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丁酸由2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例21)和市售的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯制备。白色固体mp 180-181℃；[a]D25=+5.83°(10.3mg/ml CHCl3)；NMR(CDCl3):δ8.36(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.67(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.64(dd,J=5,2Hz,2H),7.63-7.49(m,2H),7.42(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.34-7.22(m,5H),7.12(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),5.30(t,1H),3.21-2.87(m,2H,2.59-2.49(m,2H)；MS(FAB-):[M-H]-,3个溴同位素图形，721,723,725,727；C32H21Br3O3S的分析计算值C,53.00,H,2.92,N,0.00。实测值C,52.63,H,2.68,N,0.09。
实施例119(R)-2-[4-(3-羧基甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由[11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-3-基氧基]-乙酸甲酯(实施例72)和(S)-2-羟基-4-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体mp 191-201℃:；NMR(DMSO-d6):δ13.1(宽s,2H),8.45(s,1H),8.01(d,J=8Hz,1H),7.55-7.25(m,11H),7.16(d,J=9Hz,2H),6.67(dd,J=9,2Hz,1H),6.49(d,J=9Hz,1H),5.18(dd,J=7,4Hz,1H),4.74(s,2H),3.28(dd,J=7,4Hz,1H),3.21(dd,J=14,7Hz,1H)；MS(EI):458(80％,M+)；C33H24O6S的分析计算值C,72.25,H,4.41,N,0.00。实测值C,69.57,H,4.15,N,0.32；分析型HPLC:92％纯度。
实施例120(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸盐酸盐由2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例21)和N-t-BOC-L-β-咪唑乳酸甲酯(实施例101)制备。白色固体mp＞265℃；NMR(CDCl3):δ9.00(s,1H),8.29(d,J=8Hz,1H),8.08(d,J=8Hz,1H),7.84-7.78(m,3H),7.65-7.51(m,4H),7.28(dd,J=8,1Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),5.40(t,J=7Hz,1H),3.49-3.47(m,2H)；MS(+FAB):[M+H]+,3个溴同位素图形，699,701,703,705；C28H17Br3N2O3S的分析计算值C,45.59,H,2.46,N,3.80。实测值C,45.69,H,2.38,N,3.76。
实施例121(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸由2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例21)和市售的(S)-乳酸甲酯制备。白色固体mp 131-133℃；NMR(CDCl3):δ8.37(d,J=9Hz,1H),7.84(d,J=8Hz,1H),7.71-7.65(m,3H),7.57-7.50(m,2H),7.45(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.18(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),5.36(q,J=7Hz,1H),1.82(d,J=7Hz,3H)；MS(EI):[M-H]+,3个溴同位素图形，631(14％),633(44％),635(42％),637(16％)；C25H15Br3O3S的分析计算值C,47.27,H,2.38,N,0.00。实测值C,47.57,H,2.33,N,0.03。
实施例122(R,S)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸由2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例21)和D,L-吲哚-3-乳酸甲酯(实施例98)制备。白色固体mp 146-147℃；NMR(CDCl3):δ8.36(d,J=9Hz,1H),8.04-8.03(m,1H,NH),7.81(d,J=8Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.60(s,2H),7.59-7.59(m,2H),7.42-7.37(m,2Hz),7.28(d,2Hz,1H),7.22(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.16(dd,J=8,1Hz,1H),7.12(dd,J=8,1Hz,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),5.45(t,J=6Hz,1H),3.75(d,J=7Hz,2H)；MS(FAB+):[M+],3个溴同位素图形，747,749,751,753；C33H20Br3NO3S的分析计算值C,52.83,H,2.69,N,1.87。实测值C,53.08,H,2.73,N,1.19。
实施例1232-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-己酸由2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例21)和市售的(R,S)-羟基戊酸甲酯制备。白色固体mp 212-213℃；NMR(CDCl3):δ8.36(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.67(ddd,J=8,5,1Hz,1H),7.63(dd,J=2,1Hz,2H),7.58-7.42(m,3H),7.16(t,J=8,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),5.23(t,J=5Hz,1H),2.26-2.16(m,2H),1.8-1.73(m,1H),1.60-1.41(m,3H),0.99(t,3H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，674(35％),676(90％),678(100％),680(35％)；C28H21Br3O3S的分析计算值C,49.66,H,3.12,N,0.00。实测值C,49.28,H,2.90,N,0.09。
实施例124(2R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸由2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例21)和(S)-(+)-α-羟基-1-氧代-2-异二氢吲哚丁酸甲酯(实施例106)制备。白色固体mp 239-241℃；NMR(CDCl3):δ 8.34(d,J=8Hz,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.66(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.62-7.58(m,4H),7.52-7.47(m,3H),7.39(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.14(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.72(d,J=8,Hz,1H),5.39(t,J=7Hz,1H),4.59(m,2H),4.22-3.93(m,2H),2.65(t,J=6Hz,2H)；MS(+FAB):[M+H]+,3个溴同位素图形,778,780,782,784；C34H22Br3NO4S的分析计算值C,52.33,H,2.84,N,1.79。实测值C,52.11,H,2.73,N,1.79。
实施例125(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由2,6-二溴-4-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩11-基)-苯酚(实施例61)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体mp109-143℃；[a]D25=+47.99°(10.002mg/ml CH3OH)；NMR(DMSO-d6):δ13.26(s,1H),8.30-8.27(m,1H),8.06(d,J=7Hz,1H),7.87-7.81(m,3H),7.71-7.60(m,2H),7.52(dd,J=8,1Hz,1H),7.43-7.24(m,6H),6.60(d,J=8Hz,1H),5.33(t,J=7Hz,1H),3.41(d,J=7Hz,2H)；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，698(8％),700(20％)702(15％)；C32H19Br2F3O3S的分析计算值C,54.88,H,2.74,N,0.00。实测值C,55.29,H,3.11,N,0.10。
实施例126(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由2,6-二溴-4-(6-甲氧基苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例63)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体mp102-110℃；NMR(DMSO-d6):δ13.2(宽峰，1H),8.23(d,J=8Hz,1H),8.02(d,J=8Hz,1H),7.74(dd,J=6,2Hz,2H),7.56(ddd,J=8,7,1,1H),7.56(ddd,J=8,7,1,1H),7.51-7.45(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.36-7.32(m,4H),7.30-7.20(m,2H),6.68(d,J=8Hz,1H),5.30(t,J=7Hz,1H),4.13(s,3H),3.41(d,J=7Hz,2H)；MS(EI):[M+],M/z 660(46％),662(100％),664(54％)；C32H22Br2O4S的高分辨率样品质谱计算值659.960553，实测质谱659.953875，质量偏差6.7nam；C32H22Br2O4S·0.23C6H6的分析计算值C,58.08,H,3.37,N,0.00。实测值C,59.34,H,3.24,N,0.04。
实施例127(R)-2-{2,6-二溴-4-[6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯氧基}-3-苯基-丙酸由2,6-二溴-4-(6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例60)和(S)-2-羟基-4-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体[a]25/D=+19.63°(8.805mg/ml,CHCl3)；NMR(DMSO-d6):δ13.25-13.22(宽单峰，1H),8.32(d,J=8Hz,1H),8.70(d,J=8Hz,1H),7.81-7.79(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.79(dd,J10,2Hz,2H),7.64(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.42-7.32(m,4H),7.29-7.24(m,2H),6.66(d,J=8Hz,1H),5.32(t,J=6Hz,1H),3.41(d,J=7Hz,2H)；MS(-ESI):[(M-H)+],2个溴同位素图形，1个氯同位素图形，663(40％),665(100％),667(60％),669(17％)；C31H19Br2ClO3S的分析计算值C,55.84,H,2.87,N,0.00。实测值C,56.95,H,3.00,N,0.24。
实施例128(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-苯基硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由2,6-二溴-4-(6-苯基硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例64)和(S)-2-羟基-4-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体NMR(DMSO-d6):δ8.50(d,J=8Hz,1H),7.98(d,J=8Hz,1H),7.82(d,J=2Hz,1H),7.81(d,J=2Hz,1H),7.71(ddd,J=6,5,2Hz,2H),7.58(m,2H),7.47(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.42(d,J=8HZ,2H),7.34(t,J=7Hz,2H),7.29-7.20(m,4H),7.17-7.08(m,3H),6.67(d,J=8Hz,1H),5.35(t,J=7Hz,1H,CH),3.41(d,J=7Hz,2H)；MS(+FAB):[M+],2个溴同位素图形，738(35％),740(90％),742(60％)；C37H24Br2O3S2的分析计算值C,60.01,H,3.27,N,0.00。实测值C,58.57,H,3.04,N,0.22。
实施例129(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-苯基硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸由2,6-二溴-4-(6-苯基硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例64)和市售的(S)-乳酸甲酯制备。白色固体mp 232-234℃；NMR(DMSO-d6):δ8.51(d,J=8Hz,1H),8.00(d,J=8Hz,1H),7.89(d,J=2Hz,1H),7.89(d,J=2H,1H),7.71(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.60(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.49(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.28-7.(m,4H),7.17-7.09(m,4H),6.68(d,J=8Hz,1H),5.13(dd,J=7,14Hz,1H),1.64(d,J=7Hz,2H)；MS(+FAB):[M+],2个溴同位素图形，662(35％),664(100％),666(60％)；C31H20Br2O3S2的分析计算值C,56.04,H,3.03,N,0.00。实测值C,55.53,H,2.86,N,0.24。
实施例130(R)-2-[2,6-二氯-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由2,6-二氯-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例67)和(S)-2-羟基-4-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体NMR(DMSO-d6):δ13.25(宽s,1H),8.29(d,J=8Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.80(ddd,J=8,8,1,1H),7.65-7.61(m,1H),7.63(d,J=2Hz,1H),7.61(d,J=2Hz,1H),7.55(dd,J=8,1,1H),7.51(dd,J=8,1,1H),7.41(dd,J=8,1,2H),7.34(ddd,J=8,8,1,2H),7.27(ddd,J=8,8,1,2H),6.66(d,J=8Hz,1H),5.28(t,J=7Hz,1H),3.44-3.30(m,2H)；MS(+FAB):[M+],1个溴同位素图形，2个氯同位素图形，620,622,624；C31H19BRCl2O3S的分析计算值C,59.83,H,3.08,N,0.00。实测值C,59.31,H,2.93,N,0.40。
实施例131(R)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2,6-二碘-苯氧基)-3-苯基-丙酸由4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二碘-苯酚(实施例26)和(S)-2-羟基-4-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体mp 115-117℃；NMR(CDCl3):δ8.36(s,1H),7.95(dd,J=8,1Hz,1H),7.87(d,J=2Hz,1H),7.85(d,J=2Hz,1H),7.78(dd,J=8,1Hz,1H),7.58-7.27(m,9H),7.12(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.77(d,J=8,1Hz,1H),5.56(t,J=7Hz,1H),3.67-3.55(m,2H)；MS(EI):[M+],726；C31H20I2O3S的分析计算值C,51.26,H,2.77,N,0.00。实测值C,51.49,H,2.87,N,0.13。
实施例132(R)-2-(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2,6-二碘-苯氧基)-丙酸由4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二碘-苯酚(实施例26)和市售的(S)-乳酸甲酯制备。白色固体mp 134-136:NMR(CDCl3):δ8.38(s,1H),7.95(dd,J=8,6Hz,1H),7.93(d,J=1Hz,2H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.58(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.59-7.54(m2H),7.49-7.40(m,2H),7.15(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.77(d,J=8,1Hz,1H),5.48(q,J=7Hz,1H),1.82(d,J=7Hz,2H)；MS(+FAB):[M+H]+,651；C26H16I2O3S的分析计算值C,46.18,H,2.48,N,0.00。实测值C,46.60,H,2.50,N,0.21。
实施例133(R)-2-{2,6-二溴-4-[6-(2-二甲氨基乙基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯氧基}-3-苯基-丙酸由2,6-二溴-4-[6-(2-二甲氨基-乙基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚(实施例66)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体mp 169-174℃；NMR(DMSO-d6):δ13.3(宽s,1H),8.64(d,J=8Hz,1H),8.04(d,J=8Hz,1H),7.81(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.76(dd,J=16,1Hz),7.72-7.48(m,4H),7.42-7.22(m,7H),6.64(d,J=8Hz,1H),5.32(t,J=7Hz,1H),3.36-3.14(m,6H),2.64(s,6H)；MS(+FAB):[(M+H)+],2个溴同位素图形，734(55％),736(100％),738(70％)；C35H29Br2NO3S2的分析计算值C,54.45,H,3.92,N,1.81。实测值C,54.46,H,3.76,N,1.66。
实施例134(R)-2-{2,6-二溴-4-[6-(吡啶-4-基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯氧基}-3-苯基-丙酸由2,6-二溴-4-[6-(吡啶-4-基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚(实施例65)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体NMR(DMSO-d6):δ13.3(宽单峰，1H),8.45(m,2H),8.37(d,J=8Hz,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.85(dd,J=7,2Hz,2H),7.77-7.74(m,1H),7.66-7.65(m,2H),7.50(t,J7Hz,1H),7.43-7.25(m,8H),6.68(d,J=8Hz,1H),5.35(dd,J8,2Hz,1H),3-43(d,J=7Hz,2H)；MS(+FAB):[(M+H)+],739.9(70％),741.9(100％),743.9(90％)；高分辨率(FAB)+ve,C36H24Br2NO3S2的计算质量739.95644；实测质量739.96224，质量偏差5.80mmu。C36H23Br2NO3S2的分析计算值C,55.58,H,3.11,N,1.80。实测值C,55.38,H,3.37,N,1.92。
实施例135(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸由2,6-二溴-4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例59)和市售的(S)-乳酸甲酯制备。白色固体mp 129-196℃(分解)；旋光[a]25/D=+4.312°(8.812mg/ml,CHCl3)；NMR(DMSO-d6):δ13.12(宽s,1H),8.12(d,J=8,1Hz,1H),8.06(d,J=7Hz,1H),7.82(q,J=Hz,2H),7.75(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.62-7.49(m,3H),7.27(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.61(d,J=8Hz,1H),5.12(q,J=7Hz,1H),1.63(d,J=7Hz,3H)；MS(+FAB):[M+],2个溴同位素图形，680(45％),682(100％),684(60％)；C25H15Br2IO3S的分析计算值C,44.02,H,2.22,N,0.00。实测值C,44.66,H,2.54,N,0.21。
实施例136(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由2,6-二溴-4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例59)和(S)-2-羟基-4-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体[a]25/D=+31.791°(9.940mg/ml,CHCl3)；NMR(CDCl3):δ8.23(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.81(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.64(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.58(dd,J=9,2Hz,2H),7.52-7.39(m,7H),7.37-7.28(m,2H),6.68(ddd,J=8,1,1Hz,1H),5.48(t,J=7Hz,1H,-CH),3.5(d,J=7Hz,2H)；MS(+FAB):[M+],2个溴同位素图形，756(65％),758(100％),760(90％)；C31H19Br2IO3S的分析计算值C,49.10,H,2.53,N,0.00。实测值C,50.75,H,3.00,N,0.09。
实施例1372-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-吡啶-3-基-丙酸由2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例21)和3-吡啶-3-基-丙酸乙酯(实施例104)制备。白色固体NMR(DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.82(d,J=5Hz,1H),8.57(d,J=8Hz,1H),8,28(d,J=8Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.96(dd,J=8,6Hz,1H),7.82(d,J=2Hz,1H),7.79(m,1H),7.78(d,J=2Hz,1H),7.62(dd,J=8,1Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.27(dd,J=8,1Hz,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),5.45(dd,J=6,2,1H),3.60(m,2H)；MS(+FAB):[M+H]+,3个溴同位素图形，710,712,714,716；C30H18Br3NO3S·HCl的分析计算值C,48.13,H,2.56,N,1.87。实测值C,48.12,H,2.86,N,1.65。
实施例138(R)-2-[2,6-二甲基-4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由2,6-二甲基-4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例25)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体NMR(DMSO-d6):δ13.0(宽带，1H),8.18(d,J=8Hz,1H),7.91(d,J=8Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.43(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.45-7.28(m,5H),7.25-7.21(m,1H),7.01(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.95(d,J=5Hz,2H),6.53(d,J=8Hz,1H),4.75(t,J=7Hz,1H),3.32-3.24(m,2H),2.87(s,3H),2.56(s,3H),2.18(s,3H):MS(EI):[M+],516；C34H28O3S的分析计算值C,79.04,H,5.46,N,0.00。实测值C,79.13,H,5.41,N,0.11。
实施例139(2R)-2-[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯氧基)-3-苯基-丙酸由4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯酚(实施例40)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体NMR(DMSO-d6):δ13.08(宽s,1H),8.27(d,J=8Hz,1H),8.00(d,J=8Hz,1H),7.76(ddd,J=8,8,1,1H),7.66-7.58(m,2H),7.43(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.40-7.34(m,4H),7.31-7.25(m,1H),7.12(s,2H),7.08(ddd,J=8,8,1,1H),6.36(d,J=8Hz,1H),4.55(t,J=7Hz,1H),3.45(七重峰，J=7Hz,2H),3.32(d,J=7Hz,2H),1.14(d,J=7Hz,3H),1.09(d,J=7Hz,3H),1.05(d,J=7Hz,3H),1.03(d,J=7Hz,3H)；MS(+FAB):[M+],636(95％),638(100％)；C37H33BrO3S的分析计算值C,69.70,H,5.11,N,0.00。实测值C,69.48,H,5.11,N,0.11。
实施例140(R)-2-[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯氧基)-丙酸由4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯酚(实施例40)和市售的(S)-乳酸甲酯制备。白色固体mp 214-215℃；NMR(CDCl3):δ8.37(ddd,J=8,1,1,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.70(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.66(ddd,J=8,8,1,1H),7.48(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.37(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.18(s,2H),7.01(ddd,J=8,8,1Hz,1H),6.53(d,J=8Hz,1H),4.75(q,J=7Hz,1H),3.47(七重峰，J=7Hz,1H),3.41(七重峰，J=7Hz,1H),1.71(d,J=7Hz,3H),1.25(d,J=7Hz,6H),1.20(d,J=7Hz,3H),1.19(d,J=7Hz,3H)；MS(EI):560(90％),562(100％)；C31H29BrO3S的分析计算值C,66.31,H,5.21N,0.00。实测值C,65.90,H,5.18,N,0.02。
实施例141(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸由2,6-二溴-4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例62)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体mp117-122℃；[a]D25=+34.13°(9.963mg/ml CHCl3)；NMR(DMSO-d6):δ8.17(d,J=8Hz,1H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.57(dd,J=6,2Hz,2H),7.52-7.46(m,2H),7.42-7.38(m,3H),7.37-7.28(m,3H),7.16-7.10(dt,J=1,6Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),5.45(t,J=7Hz,1H,CH),3.59(d,J=7Hz,2H),2.98(s,3H)；MS(EI):[M+],643.6(20％),644.4(50％),645.5(100％),647.7(30％)；C32H22Br2O3S的分析计算值C,59.46,H,3.43,N,0.00。实测值C,59.34,H,3.24,N,0.04。
实施例142(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸由2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例21)和市售的(S)-(+)-扁桃酸甲酯制备。白色固体mp 135-137℃；MS(FAB-):[M-H]-,693；C30H17Br3O3S的分析计算值C,51.68,H,2.46,N,0.00。实测值C,51.57,H,2.89,N,0.14。
实施例143(S)-2-[2-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸由2-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例68)和市售的(R)-乳酸甲酯制备。白色固体mp 132-134℃；MS(+EI):[M+],2个溴同位素图形，554,556,558；C25H16Br2O3S的分析计算值C,53.98,H,2.90,N,0.00。实测值C,52.97,H,2.98,N,0.04。
实施例144(R)-2-[2-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸由2-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(实施例68)和市售的(R)-乳酸甲酯制备。白色固体mp 133-134.5℃；MS(-ESI):[M-H]-,2个溴同位素图形，553,555,557；C25H16Br2O3S的分析计算值C,53.98,H,2.90,N,0.00。实测值C,53.18,H,2.82,N,0.04。
实施例145(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯在干燥氮气氛围下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.293ml,1.86mmol)滴加至室温下、2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(0.700g,1.24mmol)、(S)-(+)-2-羟基-1,3-二氧代-2-异二氢吲哚丁酸甲酯(0.490g,1.86mmol)、三苯基膦(0.488g,1.86mmol)和苯(5.5ml)的搅拌悬浮液中。发生溶解，将溶液在80℃油浴中加热1.5小时。冷却室温后，反应混合物用二氯甲烷稀释，并加入硅胶(20ml)。将反应混合物浓缩，吸附物经快速色谱分离(83∶17 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.822g,81％):mp 221-222℃；NMR(DMSO-d6):δ8.29(d,J=8Hz,1),8.08(d,J=8Hz,1H),7.98(ddd,J=8,7,1Hz,2H),7.87-7.83(m,4H),7.80(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.53(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.29(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.71(d,J=8Hz,1H),5.16(t,1H),3.94(m,2H),3.71(s,3H),2.50(m,2H)；MS(FAB+):[M+],3个溴同位素图形，805(22％),807(88％),809(100％),811(42％)；C35H22Br3NO5S的分析计算值C,52.01,H,2.74,N,1.73。实测值C,52.02,H,2.70,N,1.73。
实施例146(R)-2-(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2,6-二溴-苯氧基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸在干燥氮气氛围下，将碘代三甲基硅烷(0.203ml,1.43mmol)加入室温下的(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.770,0.953mmol)在二氯甲烷(8ml)中的搅拌悬浮液中。2小时后，每隔12小时将碘代三甲基硅烷(3×0.203ml,4.29mmol)于室温下加入产生的暗褐色溶液中，加入3次。溶液用水(0.4ml)猝灭，浓缩并用苯处理(3×50ml)。将产生的残余物溶于乙酸乙酯(60ml)中并加入硅胶(经酸洗涤的，8ml)。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(7∶3石油醚∶乙酸乙酯)，得到黄色固体的标题化合物(0.304g,45％):mp 222-223℃；NMR(CDCl3):δ8.37(s,1H),7.95(d,J=8Hz,1H),7.89-7.85(m,2H),7.79(dd,J=8,1Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.64(d,J=10Hz,1H),7.62(d,J=10Hz,1H),7.59(dd,J=8,1Hz,1H),7.55(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.46(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.40(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.19(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),5.27(t,J=7Hz,1H,1H,CH),4.12(m,2H),2.65(t,J=6Hz,2H)；MS(FAB-):[M-H]-,2个溴同位素图形，713,714,716；C34H21Br2NO5S的分析计算值C,57.08,H,2.96,N,1.96。实测值C,56.43,H,2.74,N,1.90。
实施例147(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸在干燥氮气氛围下，将碘代三甲基硅烷(2.8ml,1N二氯甲烷溶液)滴加-10℃下的(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(0.770,0.953mmol)在二氯甲烷(14ml)中的搅拌溶液中。让溶液温至室温，然后搅拌过夜。将反应混合物猝灭，用水(100ml)进一步稀释，分配于水和二氯甲烷(2×75ml)之间。将二氯甲烷萃取液浓缩并用石油醚研磨。然后将其从乙酸中再结晶，得到灰色固体的标题化合物(0.228g,52％):mp215-217℃；NMR(CDCl3):δ8.35(d,J=8Hz,1),7.89-7.86(m,2H),7.82(dd,J=8,1Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.67(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.63-7.59(m,3H),7.58(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.42(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.20(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),5.27(t,J=7Hz,1H,1H),4.12(m,2H),2.65(t,J=7Hz,2)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，791(75％),793(98％),795(100％)；797(38％)；C34H20Br3NO5S的分析计算值C,51.41,H,2.54,N,1.76。实测值C,51.65,H,2.37,N,1.70。
实施例148(R)-2-(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸在干燥氮气氛围下，将碘代三甲基硅烷(1.31ml,9.23mmol)滴加到-0℃下的(R)-2-(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(1.17g,2.05mmol)在二氯甲烷(15ml)中的搅拌悬浮液中。1小时后，让溶液温至室温。1小时后，反应混合物用10％亚硫酸氢钠水溶液猝灭，用水(100ml)进一步稀释。水性混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，用盐水和无水硫酸镁干燥并浓缩，得到白色固体。将该固体从乙酸水溶液中再结晶，并经HPLC(Dynamax C18柱，90∶10乙腈∶水(均具有0.1％TFA))纯化，得到浅黄色固体的标题化合物(0.420g,32％):mp 145-147℃；NMR(CDCl3):δ8.31(s,1H),7.92(d,J=8Hz,1H),7.87-7.84(2种非对映体，J=8Hz,2H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.72-7.69(2种非对映体，J=8Hz,2H),7.59(d,J=8Hz,1H),7.49(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.29-7.22(m,2H),7.15(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.05(dd,J=9,8Hz,1H),7.01(dd,J=9,8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),4.99(t,J=6Hz,1H),4.09(t,J=6Hz,2H),2.52(q,J=6Hz,2H)；MS(+FAB):[M+H]+,558；C34H23NO5S的分析计算值C,73.23,H,4.16,N,2.51。实测值C,71.82,H,4.00,N,2.61。
实施例149(R)-2-[4-(3-羧基甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸在干燥氮气氛围下，将偶氮二羧酸二乙酯(DEAD,0.133ml,0.845mmol)加至室温下的11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基氧基)-乙酸甲酯(0.140g,0.338mmol)、L-3-苯乙酸甲酯(0.133g,0.845mmol)、三苯基膦(0.222g,0.845mmol)和苯(1.5ml)的搅拌悬浮液中。发生溶解，将溶液在80℃油浴中加热6小时。再加入偶氮二羧酸二乙酯(DEADm 0.053ml,0.338mmol)、L-3-苯乙酸甲酯(0.070g,0.338mmol)和三苯基膦(0.103g,0.338mmol)。5.5小时后将反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙醚稀释，并加入硅胶。将反应混合物浓缩，吸附物经快速色谱分离(梯度99∶1至98∶2 二氯甲烷∶乙腈)，得到白色固体(0.190g)。将该固体从含0.1％三氟乙酸的乙腈中再结晶，得到白色固体(144mg)。将1.0M三溴化硼(1.4ml,1.4mmol)的二氯甲烷溶液加入-78℃的该固体在二氯甲烷(3.0ml)中的搅拌溶液中。45分钟后，将反应混合物温至室温。3.5小时后，将反应混合物冷却至-78℃，加入额外量的1.0N三溴化硼(0.8ml,0.8mmol)。将反应混合物温至室温。再经2小时后，加入水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯相浓缩并经HPLC(反相具有0.1％三氟乙酸的7∶3 乙腈∶水)纯化。产生的化合物(13mg)从乙酸/水中再结晶，得到白色固体的标题化合物(0.005g,2％):mp 259-260℃；NMR(DMSO-d6):δ13.2(宽s,2H),8.54(s,1H),8.02(d,J=8Hz,1H),7.88-7.81(m,4H),7.55-7.44(m,4H),7.25(dd,J=9,2Hz,2H),7.11-7.04(m,2H),6.79(dd,J=9,2Hz,1H),6.52(d,J=9Hz,1H),5.03(dd,J=8,2Hz,1H),4.75(s,2H),3.92(m,2H),2.32(m,2H)；MS(FAB+):632(10％,M+H)；分析型HPLC纯度为98.8％。
实施例150(R)-2-[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸在干燥氮气氛围下，将三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，10.4ml,10.4mmol)滴加至-10℃的(R)-2-[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯(1.35g,2.08mmol)在二氯甲烷(35ml)中的搅拌溶液中。1小时后，让溶液温至室温。1小时后，将反应混合物猝灭，用水(100ml)进一步稀释，分配于水和二氯甲烷之间。将二氯甲烷相浓缩得到固体。分离出固体，经HPLC(Dynamax C18柱，95∶5 乙腈∶水(均具有0.1％TFA))纯化，得到浅黄色固体的标题化合物(0.420g,32％)mp＞69℃(分解)；NMR(CDCl3):δ8.32(d,J=8Hz,1H),7.86-7.84(2d,J=8Hz,2H),7.77(d,J=8Hz,1H),7.72-7.70(d,J=8Hz,2H),7.64-7.59(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.25-7.16(m,3H),7.05(dd,J=9,8Hz,1H),7.01(dd,J=9,8Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),4.99(t,J=6Hz,1H),4.09(t,J=6Hz,2H),2.52(q,J=6Hz,2H)；MS(EI):[M+],1个溴同位素图形，635(90％),637(100％)；C34H22BrNO5S的分析计算值C,64.16,H,3.48,N,2.20。实测值C,64.19,H,4.04,N,2.08。
实施例151(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-琥珀酸二甲酯在干燥氮气氛围下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.254ml,1.61mmol)滴加至室温下的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(0.600g,1.10mmol)、(S)-(-)-苹果酸二甲酯(0.213ml,1.61mmol)和三苯基膦(0.421g,1.61mmol)在苯(7.5ml)中的搅拌悬浮液中。将溶液在79℃油浴中加热23小时。加入额外的(S)-(-)-苹果酸二甲酯(0.043g,0.321mmol)和三苯基膦(0.084g,0.321mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.050ml,0.321mmol)，将反应混合物再加热10小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，与硅胶(20ml)混合并浓缩。硅胶吸附物经快速色谱分离(92∶8 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.398g,51％):mp 118-121℃；NMR(CDCl3):δ8.36(dd,J=8,0.5Hz,1H),7.83(dd,J=8,0.5Hz,1H),7.68(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.61-7.59(m,3H),7.55-7.43(m,2H),7.26-7.21(m,1H),6.79(d,J=8Hz,1H),5.46(t,J=6Hz,1H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),3.32-3.30(m,1H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，704(5％),706(15％),708(15％),710(4％)；C28H19Br3O5S的分析计算值C,47.55,H,2.71,N,0.00。实测值C,47.93,H,2.65,N,0.14。
实施例152(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-琥珀酸在密封的压力瓶中，将(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-琥珀酸二甲酯(0.317g,0.448mmol)在4M HCl的二噁烷(5ml)溶液与水(5ml)和浓盐酸(1ml)混合并加热9小时。在室温下再保持14小时后，将反应混合物分配于水和乙醚之间。分离各层，将酸处理的硅胶(7ml)加入乙醚层中。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(酸处理的硅胶，洗脱液80∶20 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.142g,47％):mp 163-164℃；[a]D25=+14.16°(8.825mg/ml，甲醇)；NMR(DMSO-d6):δ13.6-13.2(宽单峰，1H),12.7-12.6(宽单峰，1H),8.28(d,J=8Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.82-7.78(m,3H),7.65-7.57(m,2H),7.52(dd,J=7,1Hz,1H),7.31(dd,J=7,1,1H),6.70(d,J=8Hz,1H),5.32(d,J=8Hz),3.67(m,2H)；MS(-FAB):[M-H]-，检测到3个溴图形，675(25％),677(10％),679(25％)；C26H15Br3O5S的分析计算值C,45.78,H,2.23,N,0.00。实测值C,46.42,H,2.40,N,0.05。
实施例1532-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(4-氟-苯基-丙酸叔丁酯在干燥氩气氛围下，将二异丙胺(经CaH2蒸馏，0.169ml,1.2mol)加入无水四氢呋喃(0.65ml)中并冷却至-74℃。滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，0.516ml,1.29mmole)，将混合物温至0℃10分钟，再冷却至-74℃。加入六甲基磷酰胺(0.83ml)，5分钟后缓慢(0.5小时)滴加(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸叔丁酯(0.715g,1.06mmole)的无水四氢呋喃(2.8ml)溶液。于-75℃下搅拌1小时后，滴加4-氟苄基溴(0.158ml,1.29mmol)。于-80℃再搅拌1小时后，将反应混合物温至室温过夜。反应混合物用稀氯化铵水溶液猝灭并分配于水(100ml)和1∶1 二氯甲烷∶乙醚溶液(130ml)之间。用二氯甲烷(50ml)再萃取1次并合并有机层后，加入硅胶并去除溶剂。吸附物经快速色谱(洗脱液7∶3 石油醚∶二氯甲烷)和HPLC(柱Waters SilicaPrep Pak；梯度99∶1至95∶5 石油醚∶乙酸乙酯；流速=225ml/min)，得到白色固体的标题化合物(0.265g,32％):mp 80-100℃；NMR(CDCl3):δ8.35(dd,J=8,1Hz,1H),7.83(dd,J=6,1Hz,1H),7.66(ddd,J=6,5,1Hz,1H),7.58(dd,H=4,2Hz,2H),7.53-7.38(m,J=2Hz,5H),7.18(ddd,J=7,1,1,1H),7.04(t,J=9Hz,2H),6.83(d,J=8Hz,1H),5.31(t,J=6Hz,1H),3.49(t,J=6Hz,2H),1.40(s,9H)；MS(FAB+):[M+],3个溴图形，782(20％),784(70％),786(80％),788(35％)；C35H26Br3FO3S的分析计算值C,53.53,H,3.34,N,0.00。实测值C,53.25,H,3.21,N,0.04。
实施例154(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-萘-2-基-丙酸叔丁酯在干燥氩气氛围下，将二异丙胺(经CaH2蒸馏，0.233ml,1.78mmol)加入无水四氢呋喃(0.91ml)中并冷却至-74℃。滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，0.71ml,1.78mmole)，将混合物温至0℃约20分钟，再冷却至-75℃。加入六甲基磷酰胺(2ml),10分钟后缓慢(0.5小时)滴加(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸叔丁酯(1.004g,1.48mmole)的无水四氢呋喃(3ml)溶液。于-75℃下搅拌1小时后，滴加2-溴甲基萘(0.393g,1.78mmol)。于-80℃再搅拌0.5小时后，将反应混合物温至室温过夜。反应混合物用稀氯化铵水溶液猝灭并分配于水(100ml)和1∶1 二氯甲烷∶乙醚溶液(200ml)之间。用二氯甲烷再萃取1次并合并有机层后，用水(100ml)洗涤并经快速色谱(洗脱液7∶3 石油醚∶乙酸乙酯)和HPLC(2次)(第一个柱Waters SilicaPrep Pak；等梯度98∶2 己烷/乙酸乙酸；流速=225ml/min；第二个柱Waters Silica Prep Pak；梯度，75∶25至60∶40 石油醚∶二氯甲烷)，得到白色固体的标题化合物(0.280g,23％):NMR(CDCl3):δ8.35(d,J=8Hz,1H),7.88-7.80(m,5H),7.66(ddd,J=6,5,1Hz,1H),7.61(d,J=2Hz,1H),7.60(d,H=2Hz,1H),7.58-7.56(m,2H),7.51-7.41(m,4H),7.18(ddd,J=7,1,1,1H),6.83(dd,J=7,1Hz,1H),5.44(t,J=8Hz,1H),1.34(s,9H)；MS(FAB+):[M+],3个溴图形，814(30％),816(95％)818(100％)；C39H296Br3O3S的分析计算值C,57.30,H,3.58,N,0.00。实测值C,57.55,H,3.75,N,0.02。
实施例1552-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸将2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸叔丁酯(0.232g,0.295mmole)在三氟乙酸(5ml)中的悬浮液于55℃加热11小时。冷却至室温后，将反应混合物倾至水(60ml)中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，浓缩并于60℃真空干燥，得到灰白色固体的标题化合物(0.187g,98％):NMR(CDCl3):δ8.36(d,J=7Hz,1H),7.82(d,J=7Hz,1H),7.68(ddd,J=8,6,2Hz,1H),7.58(dd,J=8,2Hz,2H),7.55-7.48(m,2H),7.45-7.35(m,3H),7.15(dt,J=7,1,1Hz,1H),7.03(ttJ=10,3,1,2H),6.71(d,J=8Hz,1H),5.44(t,J=6Hz,1H),3.56(d,J=7Hz,2H)；MS(+FAB):[M+],3个溴同位素图形，726(15％),728(30％),730(35％),732(15％)；C31H18Br3FO3S的分析计算值C,51.06,H,2.49,N,0.00。实测值C,50.80,H,2.46,N,0.10。
实施例1562-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-萘-2-基-丙酸将2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-萘-2-基-丙酸叔丁酯(0.221g,0.270mmole)的三氟乙酸(10ml)溶液加热至50℃15小时。将混合物冷却至室温并与水混合。加入乙醚，从将产生的有机悬浮液与水层分离并浓缩。将残余物于46℃真空浓缩，得到灰白色固体的标题化合物(0.186g,90％):mp 270-271℃；NMR(DMSO-d6):δ13.25(宽单峰，1H),8.28(d,J=8Hz,1H),8.06(d,J=8Hz,1H),7.91(m,4H),781(d,J=2Hz,1H),7.79(d,J=2Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.63-7.47(m,6H),7.25(dd,J=7,1Hz,1H),6.64(d,J=8Hz,1H),5.42(d,J=7Hz,1H),3.59(d,J=7Hz,2H)；MS(FAB+):[M+],3个溴图形,757.8(21％),759.8(100％),761.8(100％)763.8(50％)；C31H19Br3O3S的分析计算值C,55.07,H,3.04,N,0.00。实测值C,55.36,H,2.89,N,0.06。
实施例157三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙酯按照D.P.Phollion和S.S.Andrew Tet.Lett.1986,1477-1480的方法制备。在氮气下,将三氟甲磺酸酐(11.6ml,68.9mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液在20分钟内滴加至-10℃的羟甲基膦酸二乙酯(10.82g,64.4mmol)和吡啶(5.76ml,68.9mmol)的二氯甲烷(170ml)的搅拌溶液中。将混合物于-10℃搅拌1小时，并置于冰箱(-15℃至-20℃)过夜。反应混合物用冷的二氯甲烷稀释并用冷的1N HCl和冰水洗涤。分离有机层，用盐水、无水硫酸镁干燥并浓缩，得到油状物(12.58g,65％):MS(+FAB):[M+H]+,423。
实施例158{2,6-二溴-4-[6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯氧基甲基}-膦酸二乙酯在干燥氮气氛围下，将2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚(1.00g,1.78mmol)的THF(5ml)溶液在15分钟内滴加至0℃的80％氢化钠(0.08g,2.67mmol)的THF(10ml)搅拌溶液中。将混合物于0℃油浴中搅拌40分钟后，在15分钟内滴加三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(0.80g,2.67mmol)溶液。然后将反应混合物温至室温并搅拌1小时。反应混合物用水(80ml)猝灭并稀释。滤出产生的固体，用水洗涤并用石油醚研磨。将固体于50℃真空干燥，得到白色固体的标题化合物(1.12g,88％):mp 178-180℃；NMR(CDCl3):δ8.36(d,J=9Hz,1H),7.84(d,J=8Hz,1H),7.68(ddd,J=7,6,1Hz,1H),7.62(s,2H),7.57-7.49(m,2H),7.45(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.18(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),4.61(s,2H),4.41(q,4H),1.49(t,6H,CH3)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，710(35％),712(95％),714(100％),716(40％)；C27H22Br3O4PS的分析计算值C,45.47,H,3.11,N,0.00。实测值C,45.30,H,2.95,N,0.07。
实施例159[4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基甲基]-膦酸二乙酯在干燥氮气氛围下，将4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(1.00g,3.06mmol)的THF(5ml)溶液在15分钟内滴加至0℃的80％氢化钠(0.138g,4.95mmol)的THF(10ml)搅拌溶液中。将混合物于0℃油浴中搅拌1小时后，在15分钟内滴加三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(1.4g,4.95mmol)溶液。然后将反应混合物温至室温并搅拌2小时。反应混合物用水(150ml)猝灭并稀释。水性混合物用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，用盐水和无水硫酸镁干燥并浓缩，得到白色固体。固体经快速色谱分离(洗脱液7∶3 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.922g,63％):mp 129-130℃；MS(EI):[M+],476(100％,MI)；C27H25O4PS的分析计算值C,68.05,H,5.29,N,0.00。实测值C,66.58,H,5.34,N,0.00。
实施例1603-苯基-1-氢-1-丙基膦酸二乙酯将氧化铝(15g)加入室温下的氢化肉桂醛(3.93ml,28.3mmol)和亚磷酸二乙酯(3.72ml,28.3mmol)的二氯甲烷(30ml)的搅拌溶液中。将混合物于室温下搅拌2天。将反应混合物过滤，将二氯甲烷滤液浓缩并用石油醚研磨，得到白色固体的标题化合物(4.10g,53％):mp 60-61℃；MS(+FAB):[M+H]+,273(100％,MI)；C13H31O4P的分析计算值C,57.35,H,7.77,N,0.00。实测值C,57.48,H,7.87,N,0.04。
实施例161{1-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙基}-膦酸二乙酯在干燥氮气氛围下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.420ml,2.67mmol)滴加至2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚(1.00g,1.78mmol)、3-苯基-1-氢-1-丙基膦酸二乙酯(0.730g,2.67mmol)、三苯基膦(0.700g,2.67mmol)和苯(9ml)的室温下的搅拌悬浮液中。将溶液于80℃油浴中加热4小时钟。冷却至室温后，将反应混合物分配于水(80ml)和二氯甲烷(100ml)之间。二氯甲烷相用10％盐酸水溶液(80ml)洗涤并加入硅胶(20ml)。去除溶剂，硅胶吸附物经快速色谱分离(95∶5 二氯甲烷∶乙腈)，得到白色固体的标题化合物(1.17g,73％):mp 161-162℃；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，814,816,818,820；C35H30Br3O4PS的分析计算值C,51.43,H,3.70,N,0.00。实测值C,51.36,H,3.67,N,0.03。
实施例162[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基甲基]-膦酸在干燥氮气氛围下，将碘代三甲基硅烷(0.63ml,4.41mmol)在10分钟内滴加至0℃的{2,6-二溴-4-[6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯氧基甲基}-膦酸二乙酯(1.05g,1.47mmol)的二氯甲烷(29ml)搅拌溶液中。于0℃1小时后，反应混合物用水(0.5ml)猝灭，于室温下搅拌30分钟，然后用水(50ml)稀释。滤出固体，将其分配于乙酸乙酯(100ml)和20％盐酸水溶液(60ml)之间并搅拌3小时。滤出固体，用水洗涤并用石油醚研磨。将固体于100℃真空干燥，得到灰白色固体的标题化合物(0.428g,44％):mp 334-335℃；NMR(DMSO-d6):δ8.26(d,J=9Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.84(s,2H),7.79(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.52(dd,J=7,1Hz,1H),7.32(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),4.32(d,J=1Hz,2H)；MS(ESI):[M-H]-,3个溴同位素图形；C23H14Br3O4PS的分析计算值C,42.04,H,2.15,N,0.00。实测值C,41.26,H,2.12,N,0.05；Karl Fischer:0.58molH2O。
实施例163[4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基甲基]-膦酸在干燥氮气氛围下，将碘代三甲基硅烷(0.78ml,5.49mmol)在10分钟内滴加至0-5℃的[4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基甲基]-膦酸二乙酯(0.871g,1.83mmol)的二氯甲烷(24ml)的搅拌溶液中。1小时后，该溶液用水(0.6ml)猝灭，加入10％碳酸钠水溶液(100ml)，混合物用二氯甲烷洗涤。水层用10％盐酸水溶液酸化。滤出固体，从甲醇(75ml)中再结晶，得到白色固体的标题化合物(0.65g,85％):mp240-242℃；MS(EI):[M+],420；C23H17O4PS的分析计算值C,65.17,H,4.08,N,0.00。实测值C,63.95,H,3.89,N,0.41。
实施例164{1-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙基}-膦酸在干燥氮气氛围下，将碘代三甲基硅烷(0.56ml,3.93mmol)在10分钟内滴加至0℃、{1-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙基}-膦酸二乙酯(1.07g,1.31mmol)的二氯甲烷(26ml)搅拌溶液中。于0℃1小时后，反应混合物用10％亚硫酸氢钠水溶液(1ml)猝灭，于室温下搅拌30分钟。将混合物分配于二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之间。二氯甲烷相用18％盐酸水溶液(100ml)洗涤，浓缩，用石油醚研磨，得到粗制固体(0.894g)。将固体从85％乙酸水溶液(50ml)中再结晶，得到灰白色固体的标题化合物(0.466g,47％):NMR(CDCl3):δ8.33(d,J=9Hz,1H),7.76(d,J=7Hz,1H),7.59(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),7.36-7.28(m,2H),7.06-6.98(m,5H),6.91-6.83(m,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),5.47-5.42(m,1H),4.50(s,2H),3.05-2.85(m,2H),2.59-2.41(m,2H)；MS(FAB-):[M-H]-,3个溴同位素图形，756；C31H22Br3O4PS的分析计算值C,48.91,H,2.91,N,0.00。实测值C,49.29,H,2.90,N,-0.02。
实施例1652-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酰胺用氨气于0℃吹扫甲醇(10ml)10分钟。加入[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸甲酯(0.50g,0.787mmol)并密封容器，温至室温并搅拌2天。将反应混合物浓缩，用乙醚稀释并过滤。将固体在乙酸乙酯(8ml)中煮沸，热过滤并用乙酸乙酯和戊烷洗涤，并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(0.22g,45％):mp 263-265℃；NMR(DMSO-d6):δ8.29(d,J=8Hz,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.88(s,2H),7.80(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.67-7.51(m,5H),7.30(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.71(d,J=8Hz,1H),4.56(s,2H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，617(30％),619(90％)621(100％)623(40％)；C24H14Br3NO2S的分析计算值C,46.48,H,2.28,N,2.26。实测值C,45.69,H,2.02,N,2.14。
实施例166(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酰胺在干燥氮气氛围下，将3滴DMF加入室温下的(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸(2.09g,2.94mmol)、草酰氯(0.31ml,3.53mmol)和二氯甲烷(31ml)的搅拌溶液中。2.5小时后加入草酰氯(0.10ml,1.14mmol,6小时后再加入草酰氯(0.10ml,1.14mmol)。6.5小时后，将反应混合物浓缩并真空干燥。将固体溶于二氯甲烷(25ml)中并在2分钟内加入冷却的(0℃)浓氢氧化铵(50ml)中。去除二氯甲烷，滤出产生的固体，用水洗涤并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(1.99g,95％):mp 220-222℃；NMR(DMSO-d6):δ8.28(d,J=8Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.80(ddd,8,7,1Hz,1H),7.75(d,J=2Hz,lH),7.74(d,J=2Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.41-7.24(m,7H),6.69(d,J=8Hz,1H),5.74(s,1H,0.5eq CHCl2),5.23(t,J=6Hz,1H),3.46-3.27(m,2H)；MS(+FAB):[M+],3个溴同位素图形，707(30％),709(75％)711(100％)713(40％)；C31H20Br3NO2S·0.56CH2Cl2的分析计算值C,50.02,H,2.82,N,1.85。实测值C,49.67,H,2.67,N,1.96。
实施例167(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-N-羟基-3-苯基-丙酰胺将DMF(2滴)加入(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸(0.736g,1.03mmol)、草酰氯(0.11ml,1.27mmol)和二氯甲烷(11ml)的搅拌溶液中。1小时后去除溶剂。将残余物溶于氯仿(3.5ml)中，并滴加至快速搅拌的0℃下的盐酸羟胺(0.097g,1.34mmol)、碳酸钠(0.191,1.65mmol)、水(3.5ml)和氯仿(3.5ml)的悬浮液中。将该搅拌的悬浮液温至室温并搅拌过夜。加入水，反应混合物用氯仿萃取，将2％磷酸/甲醇处理的硅胶加入氯仿相中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(梯度4∶1至3∶2 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.464g,64％):mp 143-144℃；NMR(DMSO-d6):δ9.03(d,J=2Hz,1H),8.29(d,J=8Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.81(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.78(s,2H),7.63(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.56(d,J=8Hz,1H),7.52(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.36-7.25(m,6H),6.71(d,J=8Hz,1H),5.32(dd,J=9,5Hz,1H),3.51-3.39(m,2H)；MS(FAB+):[M+],3个溴同位素图形723(20％),725(55％)727(50％)729(30％)；C31H20NBr3O3S的分析计算值C,51.27,H,2.78,N,1.93。实测值C,51.19,H,2.69,N,1.86。
实施例168(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-N-(3-次氮基(nitrolo)-丙基)-3-苯基-丙酰胺在干燥氮气氛围下，将二环己基碳二亚胺(0.605g,2.926mmol)加入0℃搅拌的(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸(2.08g,2.926mmol)、2-氨基丙腈(0.215ml,2.926mmol)、HOBT(0.448g,2.926mmol)的DMF(7.2ml)溶液中。16.5小时后，将反应混合物加入水中并分配于水/乙酸乙酯和THF之间。将硅胶加入有机相中并去除溶剂。吸附物经快速色谱(7∶3，石油醚∶乙酸乙酯)，得到灰白色固体(2.23g)。将该固体溶于二氯甲烷中并加入硅胶。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(梯度二氯甲烷至97.5∶2.5 二氯甲烷∶乙腈)，得到白色固体的标题化合物(1.89g,85％):mp 194-195℃；NMR(DMSO-d6):δ8.70(t,J=6Hz,1H),8.28(ddd,J=8,1,1Hz,1H),8.07(dd,J=8,1Hz,1H),7.80(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.76(s,2H),7.63(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.52(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.48(dd,J=8,1,1Hz,1H),7.37-7.24(m,6H),6.74(d,J=8Hz,1H),5.16(t,J=6Hz,1H),3.51-3.26(m,2H),2.62(t,J=6Hz,1H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，760 762,764,766；C34H23Br3N2O2S的分析计算值C,53.50,H,3.04,N,3.67。实测值C,53.24,H,2.86,N,4.02。
实施例169[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙腈将溴乙腈(0.25ml,3.56mmol)加入室温下搅拌的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(1.0g,1.78mmol)和碳酸钾(0.615g,4.45mmol)的DMF(5ml)溶液中。2.5小时后，将反应混合物加入水中，过滤，用水洗涤并用石油醚研磨。将固体于80℃真空干燥，得到白色固体的标题化合物(1.03g,96％):NMR(DMSO-d6):δ8.29(d,J=8Hz,1H),8.08(d,J=8Hz,1H),7.92(s,2H),7.80(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.65-7.51(m,3H),7.27(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),5.36(s,2H)；MS(+FAB):[M+],3个溴同位素图形，599,601,603,605；C24H12Br3NOS的分析计算值C,47.87,H,2.01,N,2.33。实测值C,47.83,H,1.92,N,2.32。
实施例170(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙腈将三氟乙酸酐(0.375,2.65mmol)加入室温下搅拌的(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酰胺(1.68g,2.37mmol)、吡啶(0.393ml,4.74mmol)和二噁烷(5.4ml)的悬浮液中。发生溶解，将溶液于105℃油浴中加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用5％盐酸和盐水洗涤。将硅胶加入乙醚相中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(乙醚作为洗脱液)，得到白色固体的标题化合物(1.38g,84％):mp 160-165℃；NMR(DMSO-d6):δ8.29(d,J=8Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.93(d,J=2Hz,1H),7.91(d,J=2Hz,1H),7.80(ddd,8,7,1Hz,1H),7.65-7.33(m,8H),7.23(ddd,8,7,1Hz,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),5.87(t,J=7Hz,1H),3.58(m,2H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，689(30％),691(95％),693(100％)695(40％)；C31H18Br3NOS的分析计算值C,53.74,H,2.62,N,2.02。实测值C,53.60,H,2.60,N,1.83。
实施例1715-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基甲基]-1H-四唑在干燥氮气氛围下，将三甲基铝(2.55ml,3.84mmol,2.0M甲苯溶液)加入[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙腈(0.615g,1.02mmol)中。然后加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.510ml,3.84mmol)，将溶液在80℃油浴中加热。16.5小时后将反应混合物冷却至室温，小心地加入水中。将混合物分配于稀盐酸水溶液和乙酸乙酯之间。分离各层，将2％磷酸的甲醇溶液洗涤的硅胶加入有机相中。去除溶剂，吸附物用2％磷酸的甲醇溶液洗涤的硅胶进行快速色谱分离(洗脱液梯度4∶1至7∶3 石油醚∶乙酸乙酯)，从环己烷中再结晶，得到白色固体的标题化合物(0.365g,55％):mp 243-245℃；NMR(DMSO-d6):δ8.29(d,J=8Hz,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.89(s,2H),7.80(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.55(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.40(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.71(d,J=8Hz,1H),5.64(s,2H),1.34(环己烷，0.3摩尔量)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，642,644,646,648；C24H13Br3N4OS·0.33C6H12的分析计算值C,46.39,H,2.55,N,8.32。实测值C,46.28,H,2.43,N,7.90。
实施例172(R)-5-{1-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-2-苯基-乙基}-1H-四唑在干燥氮气氛围下,将三甲基铝(7.24ml,14.4mmol,2.0M甲苯溶液)加入(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙腈(1.33g,1.93mmol)中。然后加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.92ml,14.4mmol)，将溶液在85℃油浴中加热。7小时后将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释。小心地加入水，停止起泡后，将混合物分配于稀盐酸水溶液和乙醚之间。将乙醚相浓缩，依次用石油醚、少量甲醇、少量乙醚、最后用石油醚研磨，得到白色固体的标题化合物(0.802g,57％):mp 238-239℃；NMR(DMSO-d6):δ8.28(d,J=8Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.81-7.74(m,3H),7.62(ddd,8,7,1Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.44(ddd,8,7,1Hz,1H),7.38-7.22(m,5H),6.60(d,J=8Hz,1H),5.87(dd,J=9,7Hz,1H),3.90(dd,J=13,7,1H),3.80(dd,J=13,8,1H)；MS(-ESI):[M-H],3个溴同位素图形，731(60％),733(90％)735(100％)737(60％)；C31H19Br3N40S的分析计算值C,50.64,H,2.61,N,7.62。实测值C,49.65,H,2.434,N,7.16。
实施例173(R)-6-溴-11-[3,5-二溴-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩在干燥氮气氛围下，将(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.30g,0.414mmol)的THF(4.2ml)滴加至-78℃下搅拌的氢化铝锂/氯化铝(1.0M THF溶液)的混合氢化物(0.435ml,0.414mmol)的THF(3ml)溶液中。1小时后，让溶液温至室温。2小时后，小心地用甲醇(3ml)猝灭反应混合物，用水(80ml)进一步稀释。水性混合物用乙酸乙酯(2×80ml)进一步萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，用盐水和无水硫酸镁干燥并浓缩，得到白色固体的标题化合物(0.28g,97％):mp 83-85℃；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，694,696,698,700。
实施例174(R)-6-溴-11-[3,5-二溴-4-(1-溴甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩在干燥氮气氛围下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.151ml,0.96mmol)滴加至0℃下搅拌的三苯基膦(0.257g,0.98mmol)的THF(6ml)溶液中。20分钟后，将溴化锂加入近无色的反应混合物中，然后加入(R)-6-溴-11-[3,5-二溴-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩(0.273g,0.392mmol)的THF(3ml)溶液。1小时后，让溶液温至室温。2小时后，用水(0.2ml)猝灭反应混合物，用乙醚(50ml)进一步稀释。加入硅胶(8ml)。去除溶剂，硅胶吸附物经快速色谱分离(洗脱液98∶2 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.23g,73％):mp＞90℃(分解)；MS(EI):[M+],4个溴同位素图形，756,758,760,762,764；C28H17Br3N2O3S·0.25己烷的分析计算值:C,49.97,H,2.97,N,0.00。实测值C,49.97,H,2.83,N,0.02。
实施例1755-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-噻唑烷-2,4-二酮在干燥氮气氛围下，将(双)三甲基甲硅烷基氨化锂(1.0M在THF中，5.32ml,5.32mmol)在20分钟内滴加至-78℃下搅拌的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(1.50g,2.66mmol)、5-溴噻唑烷二酮(Zask等，J.Med Chem,1990,33,1418-1423,0.522g,2.66mmol)和THF(20ml)溶液中。45分钟后，将反应混合物温至室温。2小时后，将反应混合物加入水中并用10％盐酸酸化，用乙醚萃取。将硅胶加入乙醚相中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(7∶3 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.882g,49％):NMR(DMSO-d6):δ12.75(s,1H),8.30(dd,J=8,1Hz,1H),8.09(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.92(s,2H),7.81(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.54(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.27(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.96(s,1H),6.65(d,J=8Hz,1H)；MS(-ESI):[M-H]-,3个溴同位素图形，674,676,678,680；C25H12Br3NO3S2的分析计算值C,44.27,H,1.78,N,2.07。实测值C,44.20,H,1.90,N,2.14。
实施例176磷酸二叔丁酯2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯在干燥氮气氛围下，将四唑(0.215g,3.0mmol)于室温下一次性加入搅拌的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(0.527g,1.0mmol)、N,N-二乙基氨基磷酸二叔丁酯(93％,0.353ml,1.0mmol)的THF的悬浮液中。发生溶解。1小时后，将溶液冷却至-40℃，产生悬浮液。缓慢加入间氯苯甲酸(80％,0.26g,1.2mmol)，以使得不升高温度。将产生的悬浮液缓慢温至室温，此时发生溶解。加入10％亚硫酸氢钠水溶液并将二相混合物搅拌20分钟。将反应混合物溶于乙醚中并用亚硫酸氢钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将乙醚相浓缩并过滤。白色固体用乙醚研磨，然后经快速色谱分离(梯度二氯甲烷至97.5∶2.5 二氯甲烷∶乙腈)，得到白色固体的标题化合物(0.324g,43％):NMR(DMSO-d6):δ8.25(d,J=9Hz,1H),8.06(d,J=8Hz,1H),7.86(s,2H),7.75(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.56(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.50(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.44(d,J=8Hz,1H),7.14(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),1.51(s,18H)；MS(+FAB):[M+],3个溴同位素图形，752,754,756,758；C30H28Br3O4PS的分析计算值C,47.71,H,3.74,N,0.00。实测值C,47.87,H,3.69,N,0.10。
实施例177磷酸一-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯基]酯将HCl(4N在二噁烷中，1.5ml,6mmol)加入室温下搅拌的磷酸二叔丁酯2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(2.90g,0.384mmol)的二噁烷(6ml)溶液中。4.5小时后，去除溶剂，固体用乙醚、石油醚研磨，并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(0.220,86％):NMR(DMSO-d6):δ8.29(d,J=8Hz,1H),8.08(d,J=8Hz,1H),7.83(s,2H),7.80(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.64(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.26(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.71(d,J=8Hz,1H)；MS(+FAB):[M+],3个溴同位素图形，640,642,644,646；C22H12Br3O4PS的分析计算值C,41.09,H,1.88,N,0.00。实测值C,41.71,H,2.22,N,0.07。
实施例1782-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸在3小时内，将固体氢氧化钠(0.682g,17.05mmol)以3个等份加入0℃下搅拌的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯(0.800g,1.421mmol)、1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇四水合物(1.06g,4.263mmol)的丙酮(7.5ml)悬浮液中。将产生的悬浮液温至室温并搅拌15小时。将反应混合物加入水中，用10％盐酸水溶液酸化并用乙醚萃取。向乙醚相中加入酸洗涤的(2％磷酸的甲醇溶液)硅胶并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(2％磷酸的甲醇溶液处理的硅胶；洗脱液梯度9∶1至8∶2 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.620g,67％):NMR(DMSO-d6):δ13.00(宽s,1H),8.29(d,J=8Hz,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.85(s,2H),7.81(ddd,J=7,6,1Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.52(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.23(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),1.70(s,6H)；MS(-ESI):[M-H],3个溴同位素图形，645(20％),647(60％),649(1000％),651(30％)；C26H17Br3O3S的分析计算值C,48.10,H,2.64,N,0.00。实测值C,47.78,H,2.76,N,0.31。
实施例1793-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸在干燥氮气氛围下，将β-丙醇酸内酯(0.186ml,2.66mmol)加入室温下搅拌的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(1.5g,2.66mmol)、叔丁醇钾(0.314g,2.66mmol)的THF(33ml)溶液中。2天后将反应混合物加入水中，用10％盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。向乙酸乙酯相中加入酸洗涤的(2％磷酸的甲醇溶液)硅胶并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(2％磷酸的甲醇溶液处理的硅胶；洗脱液梯度9∶1至8∶2 石油醚∶乙酸乙酯)，得到灰白色固体的标题化合物(0.748g,44％):mp 218-220℃:NMR(DMSO-d6):δ12.48(宽s,1H),8.28(d,J=8Hz,1H),8.08(d,J=8Hz,1H),7.83(s,2H),7.79(ddd,J=7,6,1Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.52(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.31(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.69(d,J=8Hz,1H),4.44(t,J=6Hz,2H),2.89(t,J=6Hz,2H)；MS(+FAB):[M+],3个溴同位素图形，632(30％),634(70％)636(80％)638(40％)；C25H15Br3O3S的分析计算值C,47.27,H,2.38,N,0.00。实测值C,47.68,H,2.36,N,0.01。
实施例180(R)-3-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丁酸在干燥氮气氛围下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.420ml,2.66mmol)滴加至室温下搅拌的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚(0.50g,0.89mmol)、甲基-(S)-(+)-3-羟基丁酸酯(0.30ml,2.66mmol)、三苯基膦(0.70g,2.66mmol)的苯(6ml)的悬浮液中。发生溶解，将溶液于80℃油浴中加热4小时。冷却至室温后，反应混合物用二氯甲烷稀释并加入硅胶(15ml)。去除溶剂，硅胶吸附物经快速色谱分离(洗脱液9∶1 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的甲酯(0.345g,52％):mp143-144℃将盐酸水溶液(3.0ml)于室温下加入搅拌的该甲酯(0.308g,0.464mmol)的4.0M氯化氢/二噁烷(6.0ml)溶液中。将压力反应器中的该悬浮液于80℃油浴中加热2小时。将溶液浓缩并将乙醚(40ml)加入产生的残余物中。加入硅胶(3ml)。去除溶剂，硅胶吸附物经快速色谱分离(洗脱液∶乙酸乙酯)，得到为白色固体的标题化合物(0.143g,48％):mp175-176℃NMR(DMSO-d6):δ8.36(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.68(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.61-7.58(m,3H),7.52(dd,J=8Hz,1H),7.43(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.17(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.78(d,J=8Hz,1H),5.29(q,J=7Hz,1H),3.20(dd,J=6Hz,1H),2.91(dd,J=6Hz,1H),1.62(d,J=7Hz,3H)；MS(EI):M+,3个溴同位素图形，646,648,650,652；C26H17Br3O3S的分析计算值C,48.10,H,2.64 N,0.00。实测值C,48.49,H,2.63,N,0.16。
实施例181(R)-2-[4-(6-羟基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二溴-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯在干燥氮气氛围下，在25分钟内，向冷的(-70℃干冰/异丙醇浴)(R)-2-[4-(6-甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二溴-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(1.10g,1.63mmol)的干燥二氯甲烷(11ml)溶液中滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(5.20ml,5.20mmol,3.2eq)。于-55℃静置过夜后，将反应混合物于-20℃至-30℃之间保持搅拌5小时，然后倾至水(50ml)中，有机物用乙醚(100ml)萃取。乙醚相用水和盐水洗涤，浓缩，用石油醚处理，得到黄色固体的标题化合物(1.10,100％)。
实施例182(R)-2-[4-(6-苄氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二溴-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯在室温、干燥氮气氛围下，向(R)-2-[4-(6-羟基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二溴-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.50g,0.755mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中滴加苄基溴(0.27ml,2.27mmol,3eq)。搅拌约17小时后，反应物用水(50ml)猝灭，有机物用乙醚萃取。萃取液用水、盐水洗涤并于硅胶混合。去除溶剂，硅胶吸附物经快速色谱分离(97/3 石油醚/乙酸乙酯)，并用苯和石油醚处理溶剂，得到浅黄色固体的标题化合物(0.572g,84％):NMR(CDCl3):δ8.30(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.82(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.68(ddd,J=8,1,1Hz,2H),7.62(dd,J=3,2Hz,2H),7.60-7.55(m,2H),7.51-7.26(m,10H),7.16(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.81(ddd,J=8,1Hz,1H),5.34(s,2H),5.25(dd,J=6,2Hz,1H),3.76(s,3H),3.59(七重峰，J=Hz,2H)；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，750(2％),752(3.5％),754(2.5％)；C39H28Br2O4S的分析计算值C,62.25,H,3.75,N,0.00；实测值C,61.66,H,3.53,N,0.25。
实施例183(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-甲氧羰基甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯在室温、干燥氮气氛围下，向(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-羟基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.60g,0.906mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾(0.376g,2.72mmol,3eq)和溴乙酸甲酯(0.26ml,2.72mmol,3eq)。搅拌24小时后，将反应混合物与水(60ml)混合，有机物用乙醚(2×100ml)萃取。合并萃取液并用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤。加入硅胶并去除溶剂。吸附物经2次快速色谱分离(洗脱液88/12 石油醚/乙酸乙酯和85/15 乙醚/乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.493g,73％):NMR(CDCl3):δ8.38(d,J=8Hz,1H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.64-7.59(m,3H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.48(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.43-7.26(m,6H),7.16(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.79(d,J=8Hz,1H),5.25(dd,J=8,6Hz,1H),4.94(s,2H),3.92(s,3H),3.76(s,3H),3.57(七重峰，J=7Hz,2H)；MS(EI):M+,2个溴同位素图形，732(1.8％),734(4％),736(0.8％)；C35H26Br2O6S的分析计算值C,57.24,H,3.57,N,0.00。实测值C,57.01,H,3.42,N,-0.07。
实施例184(R)-2-[4-(6-苄氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二溴-苯氧基]-3-苯基-丙酸向(R)-2-[4-(6-苄氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二溴-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.484g,0.644mmol)在四氢呋喃(9ml)和甲基(3ml)的溶液中于室温下滴加氢氧化钾水溶液(1N,1.29ml,1.29mmol,2eq)。搅拌2.5小时后去除溶剂，将残余物分配于稀盐酸水溶液和乙醚之间。将该二相体系剧烈振摇并分离各层。乙醚层用水和盐水洗涤，并与酸处理的(2％磷酸的甲醇溶液)硅胶混合。去除乙醚，吸附物经快速色谱分离(酸处理的硅胶，90/10 石油醚/乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.354g,74.5％):[a]25/D=+24.77°(10.091mg/ml,CHCl3)；NMR(CDCl3):δ8.29(d,J=8Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.68(d,J=8Hz,2H),7.61(dd,J=10,2Hz,2H),7.59-7.56(m,1H),7.51-7.47(m,3H),7.46-7.27(m,8H),7.15(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.80(d,J=Hz,1H),5.47(t,J=7Hz,1H),5.34(s,2H),3.59(d,J=7Hz,2H)；MS(CI):[(M+H)+],2个溴同位素图形，737(6％),739(10％),741(4％)；C38H26Br2O4S的分析计算值C,61.80,H,3.55,N,0.00；实测值C,62.15,H,3.52,N,0.07。
实施例185(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-羧基甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸向(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-羧基甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.436g,0.594mmol)在四氢呋喃(9ml)和甲醇(3ml)的溶液中于室温下滴加氢氧化钾水溶液(1N,2.37ml,2.37mmol,4eq)。搅拌3.5小时后去除溶剂，将残余物与水混合。该悬浮液用10％盐酸水溶液酸化并加入乙醚。将该二相混合物充分振摇，然后分离各层。有机物用水洗涤并浓缩。残余物用石油醚研磨并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(0.366g,87％):mp110-120℃；[a]25/D=+49.62°(10.076mg/ml,甲醇)；NMR(DMSO-d6):δ13.21(宽s,2H),8.40(d,J=8Hz,1H),8.03(d,J=8Hz,1H),7.74(dd,J=2,8Hz,2H),7.68(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.57(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.37-7.11(m,2H),7.10-7.20(m,2H),6.69(d,J=8Hz,1H),5.30(t,J=7Hz,1H),4.90(s,2H),3.41(d,J=7Hz,2H)；MS(+FAB):[M+],2个溴同位素图形，704(9％),706(22％),708(22％)；C33212Br2O6S的分析计算值C,56.11,H,3.14,N,0.00,实测值C,55.93,H,3.28,N,0.09。
实施例186[2,6-二溴-4-(6-溴-5,5-二氧代-5H-6-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)]-苯氧基]-乙酸于室温下向搅拌的[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸(0.050g,0.0805mmol)在冰乙酸(2ml)中的悬浮液中滴加30％过氧化氢水溶液(0.082ml,0.805mmol,10eq)。将悬浮液于105-107℃加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温并滤出固体，用石油醚洗涤，得到标题化合物(0.042g,79％):mp281-282.5℃；NMR(DMSO-d6):δ8.42(d,J=8Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.50(d,J=8Hz,1H),6.51-6.48(m,1H),4.75(s,3H),1.90(s,3H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，650(32％),652(95％),654(100％),656(38％)；C24H13Br3O5S·CH3COOH的分析计算值C,43.79,H,2.40,N,0.00；实测值C,43.66,H,2.26,N,0.08。
实施例187[2,6-二溴-4-(6-溴-5-氧代-5H-4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)]-苯氧基]-乙酸于室温下向搅拌的[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸(0.450g,0.725mmol)在冰乙酸(4ml)中的悬浮液中滴加30％过氧化氢水溶液(0.75ml,7.25mmol,10eq)。将悬浮液于105℃加热。但不发生溶解时，再加入15ml乙酸。迅速发生溶解，将溶液于105℃加热5.5小时。冷却至室温时，沉淀出黄色固体。取出固体并与取自稀释的滤液的乙醚萃取液混合。固体不完全溶于乙醚中，当加入乙酸乙酯时也不溶解，经过滤取出固体。将固体从乙酸中再结晶，经热过滤，得到黄色固体的标题化合物(0.055g,12％):mp287-289℃；NMR(DMSO-d6):δ13.3(宽带，1H),8.39(d,J=8,1H),8.14(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.91(d,J=2Hz,1H),7.84(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.60-7.50(m,3H),6.45(ddd,J=8,1,1Hz,1H),4.75(s,2H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，634(25％),636(70％),638(75％),640(30％)；C24H13Br3O4S的分析计算值C,45.24,H,2.06,N,0.00；实测值C,44.89,H,1.76,N,0.06。
实施例188(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-5,5-二氧代-5H-5(λ6)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯于室温下向搅拌的(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.94g,1.30mmol)在冰乙酸(38ml)中的悬浮液中和30％过氧化氢水溶液(1.5ml,13mmol)于100-110℃加热(发生溶解)5.5小时，然后于室温下保持过夜。去除溶剂，将固体残余物溶于二氯甲烷中并加入硅胶。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(80∶20 石油醚∶乙酸乙酯)，得到黄色固体的标题化合物(0.937g,95％):mp156-157℃；[a]D25=+47.92°(10.017mg/ml CHCl3)；NMR(CDCl3):δ8.48(d,J=7Hz,1H),7.89(d,J=6Hz,1H),7.74(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.64(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.54(dd,J=7,4Hz,2H),7.50-7.27(m,8H),6.44(dd,J=7,1Hz,1H),5.27(dd,J=6,8Hz,1H),3.75(s,3H),3.56(m,2H)；MS(+FAB):[M+H]+,3个溴图形，755(8％),757(20％),759(30％),761(10％)；C32H21Br3O5S的分析计算值C,50.75,H,2.80,N,0.00；实测值C,50.75,H,2.61,N,-0.04。
实施例189(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-5,5-二氧代-5H-5(λ6)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸将氢氧化钾水溶液(1N,2.22ml,2.22mmol)加入(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-5,5-二氧代-5H-5(λ6)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.832g,1.11mmol)在四氢呋喃(7.5ml)/甲醇(5.5ml)中的搅拌溶液中。1小时后将溶液浓缩，用水稀释并用10％盐酸水溶液酸化。有机物用乙醚萃取。去除乙醚，将残余物于53℃真空干燥过夜，得到白色固体的标题化合物(0.534g,65％):mp173-193℃；[a]D25=+42.73°；NMR(CDCl3):δ8.47(dd,J=8,1Hz,1H),7.76(dd,J=8,1Hz,1H),7.74(ddd,J=7,3,1Hz,1H),7.64(ddd,J=7,3,1Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.41-7.27(m,7H),6.42(d,J=8Hz,1H),5.44(t,J=7Hz,1H)3.57(d,J=7Hz,2H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，740(2％),742(8％),744(6％),746(2％)；C31H19Br3O5S的分析计算值C,50.09,H,2.58,N,0.00；实测值C,50.18,H,2.71,N,0.00。
实施例1905’-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-[1,1’；3’,1”]三联苯-2’-酚将4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二碘-苯酚(1.26g,2.18mmol)、苯硼酸(0.584g,4.80mmol)、氢氧化钡八水合物(2.75g,8.72mmol)、乙酸钯(10mg,0.087mmol)和6∶1 二甲氧基乙烷∶水(49ml)的溶液加热至80℃过夜。加入额外量的苯硼酸(0.29g,2.40mmol)和催化量的乙酸钯，将溶液再加热4小时。反应混合物用浓盐酸酸化至pH1，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。去除溶剂，粗制产物经快速色谱分离(99∶1乙酸乙酯∶石油醚)，得到白色固体的标题化合物(0.948g,91％):NMR(DMSO-d6):δ8.76(s,1H),8.61(s,1H),8.05(d,J=8Hz,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.77(d,J=9Hz,1H),7.63-7.30(m,13H),7.25(s,2H),7.22(ddd,J=8,8,1Hz,1H),7.08(d,J=9Hz,1H)；MS(EI):492(100％,MI)；C34H22OS·1.6H2O的分析计算值C,80.48,H,5.01,N,0.00；实测值C,80.26,H,4.63,N,0.05。
实施例191(5’-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-[1,1’；3’,1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸将5’-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-[1,1’；3’,1”]三联苯-2’-酚(0.145g,0.30mmol)、溴乙酸甲酯(0.057ml,0.61mmol)、碳酸钾(0.046g,0.33mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)混合并于室温下搅拌3天。将反应混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠洗涤并干燥*(硫酸镁)。去除乙酸乙酯，粗制产物经快速色谱分离(95∶5 乙酸乙酯∶石油醚)，得到白色固体的(5’-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-[1,1’；3’,1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸甲酯(0.177g)。将氢氧化钾水溶液(1N,1.61ml,1.61mmol)于室温下入该甲酯在3∶2 THF∶甲醇(5.0ml)中的搅拌溶液中。2小时后将溶液浓缩，用水(75ml)稀释并用10％盐酸水溶液酸化。滤出固体并用水洗涤，得到白色固体的标题化合物(0.119g,69％):mp＞132℃(分解)；NMR(DMSO-d6):δ12.60(s,1H),8.63(s,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.76(d,J=8Hz,1H),7.67-7.41(m,11H),7.40-7.33(m,2H),7.24(ddd,J=8,8,1Hz,1H),6.91(d,J=9Hz,1H)；MS(EI):536(100％,MI)；C36H24O3S·0.5H2O的分析计算值C,79.24,H,4.62,N,0.00；实测值C,78.80,H,4.57,N,0.09。
实施例1923-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-苄氧基-苯酚将3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-苯-1,2-二酚(0.390g,0.78mmol)和碳酸钾(0.108g,0.78mmol)在DMF(4ml)中的悬浮液于0℃、干燥氮气氛围下加热20分钟。将苄基溴(0.093ml,0.78mmol)在10分钟内滴加至该混合物中。将混合物于0℃搅拌6.5小时后，反应混合物用盐酸水溶液猝灭至pH1，用水(60ml)进一步稀释，水性混合物用二氯甲烷(2×60ml)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤并用盐水干燥。加入硅胶(5ml)。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(洗脱液石油醚∶二氯甲烷 6∶4至石油醚∶乙酸乙酯 6∶4)，得到标题化合物(87％)和2-溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-6-苄氧基-苯酚(13％)的混合物(271mg,59％)。该混合物不用分离而用于下一个反应NMR(CDCl3):δ8.35(d,J=8Hz,1H),7.79(d,J=8Hz,1H),7.72-7.33(m,9H),7.18(d,J=2Hz,1H),7.17(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.93(d,J=2Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),5.71(s,1H),5.32(t,J=7Hz,2H)。
实施例1932-溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-6-甲氧基-苯酚在20分钟内，将碘甲烷(0.086ml,1.38mmol)滴加至室温下搅拌的[3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-苄氧基-苯酚(纯度87％，污染有2-溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-6-苄氧基-苯酚(13％),0.271g,0.46mmol)、碳酸钾(0.191g,1.384mmol)和DMF(2ml)的浅色悬浮液中。将混合物于室温下搅拌3小时后，反应混合物用盐酸水溶液猝灭至pH1，并用水(40ml)进一步稀释，水性混合物用二氯甲烷(80ml)萃取。有机萃取液用水洗涤，用盐水和无水硫酸镁干燥并浓缩，得到11-(3-甲氧基-4-苄氧基-5-溴-苯基)-6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩(87％)和11-(4-甲氧基-3-苄氧基-5-溴-苯基)-6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩(13％)的混合物(279mg,100％)。该混合物无需分离而用于下一步反应。将该混合物(279mg,0.49mmol)和10％披钯碳(28mg)的乙酸乙酯∶乙醇(1.5∶10,15ml)溶液在Parr容器中于51psi、室温下氢化6小时。反应混合物通过Solka Floc床过滤并用热乙酸乙酯∶乙醇(1.5∶10)洗涤。将硅胶(5ml)加入滤液中。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(洗脱液石油醚∶二氯甲烷 6∶4至石油醚∶乙酸乙酯 7∶3)，得到白色固体(145mg)，它含有约73％2-溴-4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-6-甲氧基-苯酚和27％的标题化合物。按照实施例34(苯酚的酰化)、实施例37(6位的溴化)和实施例41(酰基部分的皂化)所概述的方法，将溴再引入大多数(73％)的6位，得到白色固体的标题化合物mp216-218℃:NMR(CDCl3):δ8.36(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.21(d,J=2Hz,1H),7.18(d,J=8Hz,1H),6.93(d,J=8Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),6.20(s,1H),3.86(s,3H)；MS(+FAB):[M+],2个溴同位素图形，512。
实施例194(R)-2-[2-溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-6-甲氧基-苯氧基]-3-苯基-丙酸按照实施例113的方法，由2-溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-甲氧基-苯酚(实施例193)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体mp＞103℃(分解)；NMR(CDCl3):δ8.36(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.83(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.67(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.57-7.26(m,9H),7.18(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.89(ddd,J=8,1,1Hz,1H),6.79(ddd,J=8,7,1Hz,1H),5.29(t,1H),3.76,3.74(ds,3H),3.39-3.46(m,2H)；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，660；C32H22Br2O4S的分析计算值C,58.02,H,3.35,N,0.00。实测值C,58.04,H,3.73,N,0.02。
实施例1953-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-甲氧基-苯酚将碘甲醇(0.074ml,1.2mmol)在5分钟内加至室温下搅拌的3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚(0.30g,0.60mmol)、碳酸钾(0.083g,0.6mmol)在DMF(1.5ml)中的浅色悬浮液中。将混合物于室温下搅拌1.5小时后，反应混合物用盐酸水溶液猝灭至pH1，用水(80ml)进一步稀释，水性混合物二氯甲烷(120ml)萃取。有机萃取液用水洗涤并用盐水干燥。加入硅胶(5ml)。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(洗脱液石油醚∶二氯甲烷7∶3至1∶1然后石油醚∶乙酸乙酯7∶3)，得到白色固体的标题化合物(85mg,29％):mp233-234℃；NMR(CDCl3):δ8.35(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.82(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.66(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.65(dd,J=8,1Hz,1H),7.48(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.43(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.17(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.15(d,J=2Hz,1H),7.00(d,J=2Hz,1H),6.87(ddd,J=8,1,1Hz,1H),5.93(s,1H),4.14(s,3)；MS(EI):[M+],2个溴同位素图形，512；C23H14B2O2S的分析计算值C,53.72,H,2.74,N,0.00。实测值C,53.85,H,2.98,N,0.02。
实施例196(R)-2-[3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-苯基-丙酸按照实施例113的方法，由3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-甲氧基-苯酚(实施例195)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(实施例96)制备。白色固体mp＞99℃(分解)；NMR(CDCl3):δ8.34(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.79(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.64(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.52(dd,J=8,1Hz,1H),7.45(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.39(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.28-7.07(m,7H),6.67(ddd,J=8,1,1Hz,1H),6.63(d,J=2Hz,1H),4.91-4.84(m,1H),3.33-3.20(m,2H),3.95,3.89(ds,3H)；MS(+FAB):[M+H]+,2个溴同位素图形，660,662,664；C32H22Br2O4S的分析计算值C,58.02,H,3.35,N,0.00。实测值C,58.37,H,3.63,N,0.03。
实施例1972,4-二氟-3-甲氧基-苯甲酸将5-溴-1,3-二氟-2-甲氧基-苯(12.35g,55.4mmole,L-I.Kruse等，Biochemistry 1986,25,7271-7278)的无水四氢呋喃(350ml)溶液通过管道转移到火焰干燥的1L烧瓶中。在干燥氮气氛围下，将溶液冷却至-80℃，在搅拌下在1小时内通过注射泵滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，24.35ml,60.9mmol)溶液。搅拌2.5小时后，将干燥二氧化碳通入冷却的反应混合物中0.5小时。然后将溶液倾至碎冰中并搅拌0.5小时。将混合物小心地加入水(600ml)中并用10％盐酸酸化。有机物用乙醚萃取。将萃取液合并并用盐水洗涤。浓缩并于室温下静置2天后，将残余物再溶于乙醚中并与酸处理(2％H3PO4的甲醇溶液)的硅胶混合。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离，得到灰白色固体的标题化合物mp191-192℃；NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.37(宽单峰，1H),7.63-7.58(m,1H),7.25-7.20(m,1H),3.92(s,3H)；MS(+FAB):(M+H):189(12％),154(100％),136(75％)；C8H6F2O3的分析计算值C,51.08,H,3.21。实测值C,50.98,H,3.15。浓缩极性较低的流分，得到白色固体的6-溴-2,4-二氟-3-甲氧基-苯甲酸(3.44g,23％):mp 92-94℃；NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.18(宽单峰，1H),7.65(dd,J=3,1Hz,1H),3.94(s,3H)；MS:(+FAB)(M+H):267/269(38％),91(100％)；C8H5BrF2O3的分析计算值C,35.98,H,1.89,N,0.00。实测值C,36.26,H,1.79,N,0.03。
实施例198(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-4-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮在干燥氮气氛围下，向2,4-二氟-3-甲氧基-苯甲酸(3.55g,18.9mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)的无水二氯甲烷(70ml)悬浮液中滴加草酰氯(2.80ml,32.1mmol)。搅拌3小时后，加入额外的草酰氯(1.6ml,16.1mmol)。再搅拌1小时后，去除溶剂和过量的草酰氯，得到半固体残余物，将其用于随后的反应。
在干燥氮气氛围下，在55分钟内向冷却至-80℃的2-苄基苯并[b]噻吩(3.85g,17.2mmole)和上述酰基氯(3.90g,18.9mmole)的二氯甲烷(56ml)的稠悬浮液中滴加氯化锡Ⅳ(4.43ml,37.8mmol)。再搅拌1小时后，去除冰浴。当溶液温至室温时发生溶解。搅拌约15小时后，将反应混合物加入水(200ml)中，有机物用乙醚萃取。将萃取液合并，用盐水洗涤，与硅胶混合。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(梯度100％石油醚至97/3 石油醚/乙酸乙酯)，得到黄色油状物的标题化合物(2.19g,34％的得率):NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.97-7.94(m,1H),7.77-7.20(m,10H),4.33(s,2H),4.24(s,3H)；MS(EI)(M+):394(100％)。
实施例1993-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯酚在干燥氮气氛围下，向冷的(-78℃)(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-4-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮(2.07g,5.28mmole)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中，通过注射泵在43分钟内滴加三溴化硼(1.60ml,16.9mmol)。再搅拌14分钟后去除冰浴，将反应物于室温下搅拌约4小时。将暗红色混合物在冰浴中冷却，用水小心猝灭，有机物用乙醚萃取。萃取液用盐水洗涤并浓缩，得到黄色泡沫状物的粗制产物(2.2g)。将固体再溶于乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中，与硅胶(60ml)混合。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(90/10 石油醚/乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(1.4g,74％):NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.57(s,1H),8.69(s,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),8.02(d,J=8Hz,1H),7.64-7.23(m,6H),6.94-6.83(m,2H)。
实施例2003-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯酚向冷的(-23℃干冰/四氯化碳浴)3-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯酚(1.38g,3.81mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中，在28分钟内非常缓慢地滴加溴(0.22ml,4.19mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。再搅拌1.5小时后，反应物用稀亚硫酸氢钠猝灭，有机物用乙醚萃取。将萃取液浓缩，得到黄色固体(1.64g,98％的粗得率)。将一小份溶于二氯甲烷中并与硅胶混合。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(85/15 石油醚/乙酸乙酯)，得到灰白色固体的标题化合物mp180-182℃；NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),8.30(d,J=9Hz,1H),8.09(d,J=9Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.64-7.51(m,3H),7.42-7.37(m,1H),7.33-7.29(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.81-6.78(m,1H)；MS(FAB):(M-H)观察到1个溴图形，439/441(8％)；C22H11BrF2OS的分析计算值C,59.88,H,2.51,N,0.00％。实测值C,59.82,H,2.59 N,0.06。
实施例201[3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯氧基]-乙酸在室温、干燥氮气氛围下，向3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯酚(0.200g,0.453mmol)和碳酸钾(0.085,0.612mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)悬浮液中滴加溴乙酸甲酯(0.086ml,0.906mmol)。搅拌2.5小时后，将反应混合物与水(50ml)混合，有机物用乙醚萃取。将萃取液与硅胶混合，去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(90/10石油醚/乙酸乙酯)。溶剂用苯(2×)和石油醚处理，得到白色固体的[3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯氧基]-乙酸甲酯(0.198g,85％)。向该甲酯(0.190g,0.370mmol)在四氢呋喃(3ml)和甲醇(1ml)溶液中于室温下滴加1N氢氧化钾水溶液(0.5ml,0.55mmol)。搅拌1小时后去除溶剂，将水加入固体残余物中。水性混合物用10％盐酸酸化，有机物用乙醚萃取。剧烈振摇数分钟后，分离各层，有机层用水洗涤并浓缩。残余物用苯处理并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(0.177g,95％)；mp195-197℃；NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.11(宽s,1H),8.31(d,J=8Hz,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.64-7.46(m,4H),7.31-7.27(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),4.89(s,1H)；MS(-FAB):(M-H)观察到1个溴图形497/499(35％/38％)；HRMS:C24H13BrF2O3S M+的计算值497.97368,实测质量497.97787,质量偏差4.19mmu；分析型HPLC纯度97％；C24H13BrF2O3S的分析计算值C,57.72,H,2.62％,N,0.00。实测值C,56.77,H,2.79％,N,0.00。
实施例202(R)-2-[3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丙酸在室温、干燥氮气氛围下，向3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯酚(0.570g,1.29mmol)、市售的(S)-乳酸甲酯(O.246ml,2.58mmol)和三苯基膦(0.677g,2.58mmol)的无水苯(7ml)溶液中，加入偶氮二羧酸二乙酯(0.406ml,2.58mmol)。将反应混合物密封在压力瓶中并浸入预热的105℃油浴中。加热2.5小时后，将混合物于室温下搅拌约14小时。然后反应混合物用二氯甲烷稀释并与硅胶混合。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(90/10 石油醚/乙酸乙酯)。得到白色固体的(R)-2-[3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丙酸甲酯(O.59g,86％)。于室温下向该甲酯(0.46g,0.929mmol)的四氢呋喃(18ml)和甲醇(6ml)溶液中滴加1N氢氧化钾水溶液(1.39ml,1.39mmol)。搅拌2小时后去除溶剂，将残余物与水(50ml)混合并用10％盐酸酸化。将固体萃取到乙醚中。将各层一起充分振摇，分离各层，有机层用水洗涤并浓缩，得到白色固体的标题化合物(0.396g,88％):[a]D25=+13.22(9.383mg/ml甲醇)；NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.11(s,1H),8.31(d,J=8Hz,1H),8.10-8.08(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.65-7.46(m,4H),7.32-7.19(m,2H),6.82-6.75(m,1H),4.98-4.93(m,1H),1.53-1.50(m,3H)；MS(-FAB):(M-H)-观察到1个溴图形511/513(2％)；C25H15BrF2O3S的分析计算值C,58.49,H,2.95,N,0.00。实测值C,58.41,H,3.44,N,0.02。
实施例203(R)-2-[3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯氧基]-3-苯基-丙酸在室温、干燥氮气氛围下，向3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯酚(0.700g,1.59mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.572g,3.17mmol)和三苯基膦(0.831g,3.17mmol)的干燥苯(10ml)溶液中，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.50ml,3.17mmol)。将反应混合物密封在压力瓶中并浸入预热的105℃油浴中，加热2.5小时。于室温下搅拌约14小时，反应混合物用二氯甲烷稀释并与硅胶混合。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(90/10 石油醚/乙酸乙酯)，得到灰白色固体的(R)-2-[3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.73g,76％)。向该甲酯(0.66g,1.09mmol)的四氢呋喃(21ml)和甲醇(7ml)溶液中滴加1N氢氧化钾水溶液(1.64ml,1.64mmol)。搅拌2小时后去除溶剂,将残余物与水(50ml)混合并用10％盐酸酸化。将固体萃取到乙醚中，将各层一起振摇数分钟，然后分离各层，有机层用水洗涤并浓缩，得到白色固体的标题化合物(0.613g,95％):[a]D25=-13.81(9.413mg/ml氯仿)；NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.21(s,1H),8.30(d,J=8Hz,1H),8.18(d,J=8Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.62-7.41(m,4H),7.35-7.14(m,7H),6.74(dd,J=8,9Hz,1H),5.17-5.11(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.19-3.12(m,1H),NMR显示存在0.22摩尔量的苯；MS(+FAB):(M:+)观察到1个溴图形588/590(78％,75％)；C31H19BrF2O3S·0.22C6H6的分析计算值C,63.99,H,3.38,N,0.00。实测值C,64.52,H,3.48,N,0.06。
实施例2042-苯并呋喃基苯基-甲酮按照Syn.Comm.1987,17,341-354的方法，将水杨醛(21.3ml,0.20mol)、2-溴苯乙酮(39.8g,0.20mol)、碳酸钾(30％,30g在700ml水中)、四丁基硫酸铵(3.5g,5％(摩尔))和二氯甲烷(1.5L)剧烈搅拌19小时。分离各层，二氯甲烷相用水和盐水洗涤。然后将其浓缩，残余物从乙醇(200ml)中再结晶，得到白色晶体的标题化合物(37.9g,85％)；mp88-90℃；NMR(DMSO-d6):δ8.00(m,2H),7.86(ddd,J=8,1.5,0.5Hz,1H),7.80(d,J=1Hz,1H),7.77(ddd,J=8,2,1Hz,1H),7.77(ddd,J=8,2,1Hz,1H),7.72(m,1H),7.63-7.55(m,3H),6.73(dd,J=8,1Hz,1H),7.39(ddd,J=8,7,1Hz,1H)；MS(EI):[M+],222(100％)；C15H10O2的分析计算值C,81.07,H,4.54,N,0.00。实测值C,81.05,H,4.44,N,-0.09。
实施例2052-苄基-苯并呋喃将2-苯并呋喃基苯基-甲酮(34.8g,0.157mol)、肼一水合物(31ml,0.639mol)和二甘醇(72ml)的悬浮液加热至回流10分钟，冷却至室温。加入氢氧化钾(22.9g,0.408mol)。将反应混合物在130℃油浴中加热1小时，冷却至室温并加入水中。油状物用乙醚萃取。将硅胶加入乙醚相中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(洗脱液石油醚)，得到油状物的标题化合物(23.9g,90％)；NMR(CDCl3):δ7.5-7.1(m,9H),6.38(s,1H),4.10(s,2H)。
实施例206(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮在室温、干燥氮气氛围下，将四氯化锡(6.5ml,55.5mmol)在30分钟内加至2-苄基-苯并呋喃(10.0g,48.01mmol)、茴香酰基氯(8.51g,49.93mmol)和二硫化碳(53ml)的搅拌溶液中。15小时后，将反应混合物加入水中，用二氯甲烷萃取。将硅胶加入二氯甲烷相中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(95∶5 石油醚∶乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到白色固体的标题化合物(13.84g,84％)；mp84-85℃；NMR(CDCl3):δ7.87(dm,J=9Hz,2H),7.46(dm,1H),7.36-7.12(m,8H),6.97(dm,J=9Hz,2H),4.29(s,2H),3.90(s,3H)；MS(EI):342(100％,MI)；C23H18O3的分析计算值C,80.68,H,5.30,N,0.00。实测值C,80.61,H,5.25,N,0.10。
实施例207(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲酮按照实施例207的方法，由2-苄基-苯并呋喃和2,4-二甲氧基苯甲酰氯制备。白色固体(6.88g):mp 74-76C；NMR(CDCl3):δ7.47(d,J=8Hz,1H),7.40(dd,J=2.1Hz,1H),7.31-7.24(m,5H),7.24-7.19(m,2H),7.16-7.12(m,1H),6.55(d,J=2,Hz,1H),6.48(s,1H),4.29(s,2H),3.89(s,3H),3.58(s,3H),MS(EI):[M*+m/z]372(55％),165(100％),234(88％)；C24H20O4的分析计算值C,77.40,H,5.41,N,0.00。实测值C,77.48,H,5.44,N,0.09。
实施例2084-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯酚在干燥氮气氛围下，将三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，130ml,130mmol)在30分钟内滴加至于-78℃搅拌的(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(12.0g,35.05mmol)的二氯甲烷(140ml)溶液中。将溶液温至室温。23小时后，小心加入水。分离各层，二氯甲烷层用水(3×)、盐水洗涤，向其中加入硅胶。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(梯度9∶1至1∶1 石油醚∶乙酸乙酯)，得到灰白色固体的标题化合物(4.56g,42％):mp137-138℃；NMR(CDCl3):δ8.01(dt,J=8Hz,1H),7.94(s,1H),7.89(dm,J=8Hz,1 H),7.53(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.38(d,J=9Hz,2H),7.10(d,J=9Hz,2H),7.13-7.06(m,1H),7.01(dm,J=8Hz,1H)；MS(EI):310(100％,MI)；高分辨率MS(EI)C22H14O2的计算值310.0993803，实测值310.09878；C22H14O2的分析计算值C,85.14,H,4.55,N,0.00。实测值C,84.33,H,4.30,N,0.03。
实施例2094-(苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯-1,3-二酚在干燥氮气氛围下，向冷的(-76℃干冰，异丙醇浴)(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲酮(6.13g,16.5mmol)的无水二氯甲烷(60ml)溶液中，在20分钟内滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(100ml,100mmol,6.06eq)。去除干冰浴，将反应混合物于室温下搅拌45小时。在冰浴中冷却后，小心加入水，猝灭反应混合物后，用水(300ml)进一步稀释反应混合物。有机物用乙醚和二氯甲烷萃取。合并萃取液，用水和盐水洗涤，并与硅胶混合。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(80/20 石油醚/乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(2.07g,38％):mp201-202℃；NMR(CDCl3):δ8.03(ddd,J=8,7,1Hz,1H),8.01(s,1H),7.82-779(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.20(d,J=8Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),6.70(m,2H),5.00(s,1H),4.70(s,1H)；高分辨率MS C22H14O3的样品质量计算值326.0942951,实测值326.09019,质量偏差4mmu。C22H14O3的分析计算值C,80.97,H,4.32,N,0.00。实测值C,79.80,H,4.10,N,0.07。
实施例2102,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯酚将4-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯酚(3.0g,9.67mmol)在乙酸(85ml)和水(6ml)中的搅拌悬浮液略微加热以实现溶解。然后在10分钟内滴加溴(1.8ml,34.01mmol)的乙酸(20ml)溶液。将产生的悬浮液于室温下搅拌2小时。加入水和固体硫代硫酸钠，并将反应混合物过滤。固体用水洗涤并用石油醚研磨，得到白色固体(4.37g,83％)。将1份(1.0g)该固体从乙酸(45ml)中再结晶，然后从己烷中再结晶，得到白色固体的标题化合物mp175-176℃；NMR(CDCl3):δ8.45(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.74(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.62(s,2H),7.53-7.48(m,2H),7.20(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.02(ddd,J=8,1,1Hz,1H),6.17(s,1H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，544(30％),546(100％),548(100％),550(30％)；C22H11Br3O2的分析计算值C,48.30,H,2.03,N,0.00。实测值C,48.22,H,1.79,N,0.11。
实施例2112,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-3-羟基-苯酚于室温下，在20分钟内向4-(苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯-1,3-二酚(1.48g,4.55mmol)和乙酸钾盐(4.46g,45.5mmole)的冰乙酸(15ml)溶液中滴加溴(0.75ml,14.6mmol)。搅拌0.5小时后将混合物浓缩，残余物用水(20ml)稀释。滤出产生的固体，用水和石油醚洗涤，于40℃真空干燥，得到粗制产物(2.5g)。将固体溶于乙酸乙酯中，与硅胶混合并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(梯度85/15 石油醚/乙酸乙酯)，得到黄色固体(0.990g，二溴化和三溴化产物的混合物)。在氮气下，向该固体(0.437g,1.11mmol)的无水二氯甲烷(10ml)的冷(-10℃)溶液中在30分钟内滴加溴(0.057ml,1.11mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液。在温浴中搅拌过夜后，将该反应混合物倾入水(80ml)中，用乙醚提取。合并提取物，用稀的亚硫酸氢钠水溶液和盐水充分洗涤，加入硅胶。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(87/13 石油醚/乙酸乙酯)，得到灰白色固体的标题化合物(0.429g):mp226-228℃；NMR(CDCl3):δ8.48(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.73-7.69(m,2H),7.66(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.51(ddd,J=8,1,1Hz,2H),7.49(s,1H),7.22(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.04(ddd,J=8,1,1Hz,1H),6.18(s,1H),5.47(s,1H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，560(20％),562(75％),564(44％),566(25％)；C22H11Br3O3的分析计算值C,46.93,H,1.97,N,0.00。实测值C,46.63,H,1.93,N,0.09。
实施例2124-(苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-乙酸甲酯将溴乙酸甲酯(0.554ml,5.8mmol)加入于室温下搅拌的4-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯酚(0.90g,2.90mmol)、碳酸钾(0.81g,5.8mmol)和二甲基甲酰胺(7ml)的悬浮液中。20小时后，将反应混合物加入水中并用乙醚萃取。将硅胶加入乙醚相中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(9∶1 石油醚∶乙酸乙酯作为洗脱液)，得到白色固体的标题化合物(0.845g,76％)；mp146-147℃；NMR(DMSO-d6):δ8.19(s,1H),8.13(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),7.58(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.50(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.43(d,J=9Hz,2H),7.24(d,J=9Hz,2H),7.17(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.88(dd,J=8,5Hz,1H),4.98(s,2H),3.76(s,3H)；MS(EI):382(100％,MI)；C25H18O4分析计算值C,78.52,H,4.74,N,0.00。实测值C,77.88,H,4.71,N,0.07。
实施例2134-(苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-乙酸将氢氧化钾(1.0M,2.85ml,2.85mmol)加入4-(苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.80g,2.09mmol)在THF(9ml)和甲醇(9ml)中的搅拌溶液中。2小时后，去除溶剂，加入水，反应混合物用10％盐酸酸化。搅拌过夜后，滤出固体并用水洗涤，用己烷研磨并于100℃真空干燥，得到白色固体(0.735g,95％)。将该固体从乙酸、然后从已烷/乙酸乙酯中再结晶，得到白色固体的标题化合物(0.338g,44％):mp205-207℃:NMR(CDCl3):δ8.01(d,J=8,1,0.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.76(ddd,J=8,1,0.5Hz,1H),7.55-7.36(m,4H),7.47(d,J=9Hz,2H),7.21(d,J=9Hz,2H),7.08(ddd,J=9,8,1Hz,1H),6.88(ddd,J=8,1,5Hz,1H),4.89(s,2H)；MS(EI):368(100％,MI)；C24H16O4分析计算值C,78.25,H,4.38,N,0.00。实测值C,77.84,H,4.30,N,0.14。
实施例214[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯氧基]-乙酸甲酯将溴乙酸甲酯(.554ml,5.8mmol)加入于室温下搅拌的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯酚(1.6g,2.92mmol)、碳酸钾(0.81g,5.8mmol)和二甲基甲酰胺(7ml)的悬浮液中。21小时后，将反应混合物加入水中并过滤。将固体溶于THF中并加入硅胶。去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(9∶1 石油醚∶乙酸乙酯作为洗脱液)，得到白色固体的标题化合物(0.987g,55％)；mp188-189℃；NMR(DMSO-d6):δ8.37(d,J=8Hz,1H),7.91(s,2H),7.84(d,J=8Hz,1H),7.80(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.31(t,J=8Hz,1H),6.92(d,J=8,1H),4.88(s,2H),3.80(s,3H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，616(30％),618(100％),620(100％)622(30％)；C25H15Br3O4分析计算值C,48.50,H,2.44,N,0.00。实测值C,48.53,,2.29,N,0.00。
实施例215[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯氧基]-乙酸将氢氧化钾(1.0M,1.60ml,1.60mmol)加入[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯氧基]-乙酸甲酯(0.90g,1.45mmol)在THF(9ml)和甲醇(5ml)中的搅拌溶液中。3小时后，去除溶剂，加入水，反应混合物用10％盐酸酸化。搅拌过夜后，滤出固体并用水洗涤，用己烷研磨并于100℃真空干燥，得到白色固体的标题化合物(0.821g,94％):mp250-252℃:NMR(DMSO-d6):δ8.37(d,J=8Hz,1H),7.90(s,2H),7.84(d,J=8Hz,1H),7.70(ddd,J=8,6,1Hz,1H),7.61(ddd,J=8,1,1Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.31(ddd,J=8,7,1Hz,1H),6.92(ddd,J=8,1,1Hz,1H),4.75(s,2H)；MS(EI):[M+],3个溴同位素图形，602(40％),604(95％)606(100％)608(40％)；C24H13Br3O4分析计算值C,47.64,H,2.17,N,0.00。实测值C,47.33,H,1.95,N,0.04。
实施例216(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸在干燥氮气氛围下，将偶氮二羧酸二乙酯(DEAD,0.108ml,0.686mmol)加入室温下搅拌的2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯酚(0.250g,0.457mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.124g,0.686mmol)、三苯基膦(0.180g,0.686mmol)和苯(2ml)的溶液中。发生溶解，将溶液于80℃油浴中加热4.5小时。冷却至室温后，反应混合物用乙醚稀释并加入硅胶。将反应混合物浓缩，硅胶吸附物经快速色谱分离(95∶5 石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体(0.266g,82％)。将氢氧化钾水溶液(1N,1.3ml,1.3mmol)加入该油状物在THF(3ml)/甲醇(1.3ml)中的搅拌溶液中。1.5小时后将溶液浓缩，用水(100ml)稀释并用10％盐酸水溶液酸化。滤出固体，用水洗涤并用石油醚研磨，得到白色固体的标题化合物(0.256g,98％):NMR(DMSO-d6):δ13.25(宽s,1H),8.36(d,J=8Hz,1H),7.84-7.77(m,3H),7.67-7.56(m,3H),7.40(d,J=8 Hz,2H),7.33(d,J=8Hz,2H),7.27(t,J=8Hz,2H),6.85(ddd,J=8,1,1Hz,1H),5.31(t,J=7Hz,1H),3.41(d,J=7Hz,2H)；MS(+FAB):[M+],3个溴同位素图形，692(35％),694(90％),696(100％)698(50％)；C31H19Br3O4的分析计算值C,53.56,H,2.75,N,0.00。实测值C,52.44,H,2.82,N,-0.13。
实施例217[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-3-羟基-苯氧基]-乙酸在室温、干燥氮气氛围下，向[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-3-羟基-苯酚(1.28g,2.27mmole)的无水四氢呋喃(64ml)溶液中加入三苯基膦(1.193g,4.55mmole)、乙醇酸甲酯(0.351ml,4.55mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.305ml,4.55mmole)。于室温下搅拌8天后，反应物用水(10ml)猝灭并去除溶剂。将黄色残余固体溶于二氯甲烷、乙醚和乙酸乙酯的混合物中，与硅胶混合。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(40/60石油醚/二氯甲烷)，得到白色固体(0.342g,24％)。于室温下向该固体(0.490g,0.772mmol)的四氢呋喃(6ml)和甲醇(2ml)溶液中滴加0.5M氢氧化钾水溶液(3.24ml,1.62mmol,2.1eq)。于室温下搅拌1.5小时后，去除溶剂，将残余物与水混合。用乙醚(20ml)去除杂质后，水相用10％盐酸水溶液酸化。有机物用乙醚萃取。将萃取液合并、浓缩，用苯处理数次并于60℃真空干燥，得到灰白色固体的标题化合物(0.380g,79％):mp194-240℃；NMR(DMSO-d6):δ13.15(s,1H),9.58(s,1H,OH),8.35(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.78(ddd,J=8,7,1Hz,1H),7.67-7.57(m,4H),7.31(t,J=8Hz,1H),6.94-6.92(m,1H),4.70(s,2H)；MS(+FAB):[M+],3个溴同位素图形，618(34％),620(100％),622(100％),624(34％)；C24H13Br3O5的分析计算值C,46.41,H,2.11,N,0.00。实测值C,46.78,H,2.05。
权利要求
1．具有下式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐 其中A为氢、卤素或OH；B和D各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、6-12个碳原子的芳烷基、硝基、氨基或OR；R为氢、1-6个碳原子的烷基、-COR1、-CH2CO2R1、-CH(R1a)CO2R1或-SO2R1；R1和R1a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或芳基；E为S、SO、SO2、O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基或-OCH2CO2R1b；R1b为氢或1-6个碳原子的烷基；Y和Z各自独立地为氢或OR2；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或-CH2CO2R3；R3为氢或1-6个碳原子的烷基；C为氢、卤素或OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W、-C(CH3)2CO2R6、5-噻唑烷-2,4-二酮、-CH(R7)CH2CO2R6、-COR6、-PO3(R6)2或-SO2R6；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2(3-吡啶基)或-CH2CO2H；W为-CO2R6、-CONH2、-CONHOH、CN、-CONH(CH2)2CN、5-四唑、-PO3(R6)2、-CH2OH或-CH2Br、-CONR6CHR7CO2R8；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R7为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基。
2．根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A和B各自独立地为氢或溴；C和D为OH；E为S或O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的烷氧基、6-12个碳原子的芳氧基；6-12个碳原子的芳基烷氧基、芳基硫烷基或吡啶基硫烷基；Y和Z为氢。
3．根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为氢；B和D各自独立地为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、6-12个碳原子的芳烷基或1-6个碳原子的烷氧基；C为OR4；E为S、O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、CN、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基；Y和Z为H；R4为H、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W或5-噻唑烷-2,4-二酮；R5为H氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基、芳基、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)或-CH2(3-吡啶基)；W为-CO2R6、-CONH2、-CONHOH、5-四唑或-PO3(R6)2；R6为氢或1-6个碳原子的烷基。
4．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
5．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
6．权利要求1的化合物,其为(5’-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-[1,1’；3’1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
7．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
8．权利要求1的化合物，其为2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(4-氟苯基)-丙酸或其药学上可接受的盐。
9．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2-溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-6-甲氧基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
10．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
11．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
12．权利要求1的化合物，其为2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-己酸或其药学上可接受的盐。
13．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
14．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
15．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-苯基-硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
16．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-苯基-硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
17．权利要求1的化合物，其为(R,S)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸或其药学上可接受的盐。
18．权利要求1的化合物，其为(R)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2,6-二碘-苯氧基)-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
19．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丁酸或其药学上可接受的盐。
20．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
21．权利要求1的化合物，其为(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丁酸或其药学上可接受的盐。
22．权利要求1的化合物，其为(R)-2-(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2,6-二溴-苯氧基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸或其药学上可接受的盐。
23．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸或其药学上可接受的盐。
24．权利要求1的化合物，其为{1-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙基}-膦酸二乙酯或其药学上可接受的盐。
25．权利要求1的化合物，其为(R)-2-{2,6-二溴-4-[6-(吡啶-4-基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯氧基}-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
26．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[4-(6-苄氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二溴-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
27．权利要求1的化合物，其为(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯或其药学上可接受的盐。
28．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-苯基-乙酸或其药学上可接受的盐。
29．权利要求1的化合物，其为[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
30．权利要求1的化合物，其为[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基甲基]-膦酸或其药学上可接受的盐。
31．权利要求1的化合物，其为[2,6-二溴-4-(6-氰基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
32．权利要求1的化合物，其为2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-萘-2-基-丙酸或其药学上可接受的盐。
33．权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸或其药学上可接受的盐。
34．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
35．权利要求1的化合物，其为(R)-5-{1-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-2-苯基-乙基}-1H-四唑或其药学上可接受的盐。
36．权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-N-羟基-3-苯基-丙酰胺或其药学上可接受的盐。
37．权利要求1的化合物，其为5-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
38．权利要求1的化合物，其为(R)-2-(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2,6-二碘-苯氧基)-丙酸或其药学上可接受的盐。
39．权利要求1的化合物,其为2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-吡啶-3-基-丙酸。
40．权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
41．权利要求1的化合物，其为4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯酚或其药学上可接受的盐。
42．权利要求1的化合物，其为4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚或其药学上可接受的盐。
43．权利要求1的化合物，其为3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚或其药学上可接受的盐。
44．权利要求1的化合物,其为4-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚或其药学上可接受的盐。
45．权利要求1的化合物，其为[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
46．权利要求1的化合物，其为2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯酚或其药学上可接受的盐。
47．权利要求1的化合物，其为[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
48．权利要求1的化合物，其为4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚；11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]苯硫-3-酚；4-(6-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯酚；3-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯-1,2-二酚；8-甲氧基-11-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩；11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]苯硫-8-酚；2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；11-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩；11-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩；11-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩；2,6-二甲基-4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二碘-苯酚；4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2碘-苯酚；11-(4-甲氧基-3,5-二碘苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩；11-(3-碘-4-甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩；5-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2-甲氧基-间苯二腈；5-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-甲氧基-苄腈；5-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2-羟基-间苯二腈；5-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2-羟基-苄腈；4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚)乙酸酯；乙酸3-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯；乙酸2-乙酰氧基4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯；4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酚)乙酸酯；乙酸3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯；乙酸2-乙酰氧基-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯；4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-6-甲腈；甲磺酸4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯酯；甲磺酸4-(6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯；甲磺酸4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯；甲磺酸4-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯；甲磺酸4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯；4-(6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；4-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；4-(6-甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；4-(6-苯硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；4-[6-(2-二甲氨基-乙基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚；4-[6-(吡啶-4-基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚；11-(3,5-二溴-4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-6-甲腈；2,6-二溴-4-(6-碘-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；2,6-二溴-4-(6-氯-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；2,6-二溴-4-(6-三氟甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；2,6-二溴-4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；2,6-二溴-4-(6-甲氧基苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；2,6-二溴-4-(6-苯硫烷基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；2,6-二溴-4-[6-(吡啶-4-基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚；2,6-二溴-4-[6-(2-二甲氨基-乙硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯酚；2,6-二氯-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；2-溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；2,4-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酚；[11-(4-羟基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-3-基氧基]-乙酸甲酯；[11-(4-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-3-基氧基]-乙酸甲酯；[11-(4-羧基甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-3-基氧基]-乙酸；[11-(4-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-8-基氧基]-乙酸甲酯；[11-(4-羧基甲氧基-苯基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-8-基氧基]-乙酸；[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸甲酯；[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯；[2,6-二氯-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸钠盐；[(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氰基-苯氧基]-乙酸；[(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-氰基-苯氧基]-乙酸；(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2,6-二碘-苯氧基)-乙酸；[4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-苯氧基]-乙酸；(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-2-碘-苯氧基)-乙酸；{2,6-二氯-4-[6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)]-苯氧基}-乙酸；[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸；[3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸；[2-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸；[2,4-二溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸；5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-羧基甲氧基-苯氧基]-乙酸；3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-羧基甲氧基-苯氧基]-乙酸；4-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-羧基甲氧基-苯氧基]-乙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸钠盐；(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯；(S)-2-[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[2,6-二溴-4-(6-氰基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(6-氰基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(3-羧基甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸盐酸盐；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-{2,6-二溴-4-[6-(2-二甲氨基-乙基硫烷基)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基]-苯氧基}-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2,6-二甲基-4-(6-甲基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二异丙基-苯氧基]-丙酸；(S)-2-[2-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸；(R)-2-[2-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯；(R)-2-(4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸；(R)-2-[4-(3-羧基甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸；(R)-2-[4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-琥珀酸二甲酯；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-琥珀酸；2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-(4-氟-苯基-丙酸叔丁酯；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-萘-2-基-丙酸叔丁酯；{2,6-二溴-4-[6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)]-苯氧基甲基}-膦酸二乙酯；[4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基甲基]-膦酸二乙酯；[4-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基甲基]-膦酸；{1-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙基}-膦酸；2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酰胺；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酰胺；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-N-(3-硝基-丙基)3-苯基-丙酰胺；[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙腈；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙腈；5-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基甲基]-1H-四唑；(R)-6-溴-11-[3,5-二溴-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩；(R)-6-溴-11-[3,5-二溴-4-(1-溴甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩；磷酸二叔丁酯2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯酯；磷酸一-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯基]酯；2-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；3-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丙酸；(R)-3-[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-丁酸；(R)-2-[4-(6-羟基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二溴-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯；(R)-2-[4-(6-苄氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二溴-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-甲氧基羰基甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-羧基甲氧基-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；[2,6-二溴-4-(6-溴-5,5-二氧代-5H-6-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸；[2,6-二溴-4-(6-溴-5-氧代-5H-4-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-乙酸；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-5,5-二氧代-5H-5(λ6)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯；(R)-2-[2,6-二溴-4-(6-溴-5,5-二氧代-5H-5(λ6)-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；5’-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基-[1,1’；3’1”]三联苯-2’-酚3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-苄氧基-苯酚；2-溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-6-甲氧基-苯酚；3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-甲氧基-苯酚；(R)-2-[3-溴-5-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；3-(苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯酚；3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯酚；[3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯氧基]-乙酸；(R)-2-[3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丙酸；(R)-2-[3-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]噻吩-11-基)-2,6-二氟-苯氧基]-3-苯基-丙酸；4-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯酚；4-(苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯-1,3-二酚；2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-3-羟基-苯酚；4-(苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基-苯氧基)-乙酸甲酯；4-(苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基-苯氧基)-乙酸；[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-苯氧基]-乙酸甲酯；[2,6-二溴-4-(6-溴-苯并[b]萘并[2,3-d]呋喃-11-基)-3-羟基-苯氧基]-乙酸；或其药学上可接受的盐。
49．在需要治疗的哺乳动物中治疗由胰岛素抗性或高血糖介导的代谢紊乱的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物具有下式结构的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐 其中A为氢、卤素或OH；B和D各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、6-12个碳原子的芳烷基、硝基、氨基或OR；R为氢、1-6个碳原子的烷基、-COR1、-CH2CO2R1、-CH(R1a)CO2R1或-SO2R1；R1和R1a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或芳基；E为S、SO、SO2、O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙硫烷基或-OCH2CO2R1b；R1b为氢或1-6个碳原子的烷基；Y和Z各自独立地为氢或OR2；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或-CH2CO2R3；R3为氢或1-6个碳原子的烷基；C为氢、卤素或OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W、-C(CH3)2CO2R6、5-噻唑烷-2,4-二酮、-CH(R7)CH2CO2R6、-COR6、PO3(R6)2或-SO2R6；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2(3-吡啶基)或-CH2CO2H；W为-CO2R6、-CONH2、-CONHOH、CN、-CONH(CH2)2CN、5-四唑、-PO3(R6)2、-CH2OH或-CH2Br、-CONR6CHR7CO2R8；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R7为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基。
50．在需要治疗的哺乳动物中治疗或抑制Ⅱ型糖尿病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物具有下式结构的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐 其中A为氢、卤素或OH；B和D各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、6-12个碳原子的芳烷基、硝基、氨基或OR；R为氢、1-6个碳原子的烷基、-COR1、-CH2CO2R1、-CH(R1a)CO2R1或-SO2R1；R1和R1a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或芳基；E为S、SO、SO2、O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基或-OCH2CO2R1b；R1b为氢或1-6个碳原子的烷基；Y和Z各自独立地为氢或OR2；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或-CH2CO2R3；R3为氢或1-6个碳原子的烷基；C为氢、卤素或OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W、-C(CH3)2CO2R6、5-噻唑烷-2,4-二酮、-CH(R7)CH2CO2R6、-COR6、-PO3(R6)2或-SO2R6；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2(3-吡啶基)或-CH2CO2H；W为-CO2R6、-CONH2、-CONHOH、CN、-CONH(CH2)2CN、5-四唑、-PO3(R6)2、-CH2OH或-CH2Br、-CONR6CHR7CO2R8；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R7为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基。
51．在需要治疗的哺乳动物中调节葡萄糖水平的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物具有下式结构的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐 其中A为氢、卤素或OH；B和D各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、6-12个碳原子的芳烷基、硝基、氨基或OR；R为氢、1-6个碳原子的烷基、-COR1、-CH2CO2R1、-CH(R1a)CO2R1或-SO2R1；R1和R1a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或芳基；E为S、SO、SO2、O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基或-OCH2CO2R1b；R1b为氢或1-6个碳原子的烷基；Y和Z各自独立地为氢或OR2；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或-CH2CO2R3；R3为氢或1-6个碳原子的烷基；C为氢、卤素或OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W、-C(CH3)2CO2R6、5-噻唑烷-2,4-二酮、-CH(R7)CH2CO2R6、-COR6、PO3(R6)2或-SO2R6；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2(3-吡啶基)或-CH2CO2H；W为-CO2R6、-CONH2、-CONHOH、CN、-CONH(CH2)2CN、5-四唑、-PO3(R6)2、-CH2OH或-CH2Br、-CONR6CHR7CO2R8；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R7为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基。
52．药用组合物，其包含具有下式结构的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及一种药用载体 其中A为氢、卤素或OH；B和D各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、6-12个碳原子的芳烷基、硝基、氨基或OR；R为氢、1-6个碳原子的烷基、-COR1、-CH2CO2R1、-CH(R1a)CO2R1或-SO2R1；R1和R1a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或芳基；E为S、SO、SO2、O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N,N-二甲氨基乙基硫烷基或-OCH2CO2R1b；R1b为氢或1-6个碳原子的烷基；Y和Z各自独立地为氢或OR2；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或-CH2CO2R3；R3为氢或1-6个碳原子的烷基；C为氢、卤素或OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W、-C(CH3)2CO2R6、5-噻唑烷-2,4-二酮、-CH(R7)CH2CO2R6、-COR6、-PO3(R6)2或-SO2R6；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2(3-吡啶基)或-CH2CO2H；W为-CO2R6、-CONH2、-CONHOH、CN、-CONH(CH2)2CN、5-四唑、-PO3(R6)2、-CH2OH或-CH2Br、-CONR6CHR7CO2R8；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R7为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基。
全文摘要
本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,其中A为氢、卤素或OH;B和D各自独立地为氢、卤素、CN、1－6个碳原子的烷基、芳基、6－12个碳原子的芳烷基、硝基、氨基或OR;R为氢、1－6个碳原子的烷基、－COR
文档编号C07D307/77GK1308627SQ99808422
公开日2001年8月15日 申请日期1999年5月10日 优先权日1998年5月12日
发明者J·E·弗罗贝尔, A·J·迪特里希, 李泽南 申请人:美国家用产品公司