专利名称：包含β－激动剂和其它抗糖尿病药物的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗方法，具体为治疗糖尿病、特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病和与糖尿病有关的病症的方法，以及用于该方法的组合物。
α葡糖苷酶抑制剂抗高血糖剂(α葡糖苷酶抑制剂)和双胍抗高血糖剂(或双胍)一般用于治疗II型糖尿病。阿卡波糖、voglibose、乙格列酯和米格列醇是α葡糖苷酶抑制剂的实例。1，1-二甲基双胍(或甲福明)是双胍的具体实例。
胰岛素促分泌素是促使胰β细胞增加分泌胰岛素的化合物。磺酰脲类是众所周知的胰岛素促分泌素的实例。磺酰脲作为降血糖药物用于治疗II型糖尿病。磺酰脲的实例包括格列本脲(或格列本脲)、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。
欧洲专利申请公告号0,306,228涉及公开具有抗高血糖活性和降血脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228中公开的一种具体噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称为‘化合物(I)’)。WO94/05659公开了包括其实施例1中马来酸盐的化合物(I)的某些盐。
化合物(I)是称为‘胰岛素致敏剂’的一类抗高血糖药物的实例。具体地说，化合物(I)是噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。化合物(I)也是过氧化物酶体增殖因子激活的受体(PPARγ)激动剂的胰岛素致敏剂。
欧洲专利申请公告号0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；国际专利申请公告号92/18501、93/02079、93/22445和美国专利号5104888和5478852也公开了某些噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。
一般认为具有胰岛素致敏剂活性的另一系列化合物是在国际专利申请公告号WO93/21166和WO94/01420中公开的化合物为代表的化合物。这些化合物本文称为‘无环胰岛素致敏剂’。无环胰岛素致敏剂的其它实例是在美国专利号5232945和国际专利申请公告号WO92/03425和WO91/19702中公开的那些化合物。
其它胰岛素致敏剂的实例是在欧洲专利申请公告号0533933、日本专利申请公告号05271204和美国专利号5264451中公开的那些化合物。
国际专利申请公告号WO97/25311和欧洲专利申请公告号EP0882707A1涉及某些下式(I)乙醇胺衍生物或其盐 ，其中R代表氢原子或甲基，R1代表氢原子、卤原子、羟基、苄基氧基、氨基或羟甲基，R2代表氢原子、羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6，R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，而R6，为氢原子或低级烷基，R4和R4，可以彼此相同或不同，并各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6代表氢原子或低级烷基，X代表仲氮原子、氧原子、硫原子或亚甲基，而假如X是仲氮原子、氧原子或硫原子，则R9代表氢原子，而且R7和R8中的一个为氢原子而另一个为氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，或者假如X是亚甲基，R7和R8二者均为氢原子而R9代表氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，*1表示不对称碳原子而*2表示假如R6为低级烷基时碳原子是不对称碳原子。
WO97/25311和EP0882707A1的化合物被指明具有β3肾上腺素受体激动剂活性且公开可用于治疗和预防糖尿病、高脂血症和肥胖。上面提到的公告通过引用结合到本文中。
目前认为，WO97/25311和EP0882707A1的β3肾上腺素受体激动剂化合物联合其它抗糖尿病药对血糖控制提供特别有益的作用，因此提出该联合用药特别可用于治疗糖尿病、特别是II型糖尿病以及与糖尿病有关的病症。这种联合用药可调控血糖，但是不会引起不可接受的副作用。具体地说，预期β-3肾上腺素受体激动剂和其它抗糖尿病药(特别是磺酰脲、胰岛素致敏剂或胰岛素)的联合应用可改善其它抗糖尿病药增加体重的作用。而且，认为β-3激动剂的有益的产热作用在联合用药中得到增强。因此，预期例如β-3激动剂的减轻体重的作用将得到加强。
因此，本发明提供治疗哺乳动物如人类糖尿病特别是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物有效、无毒及药学上可接受的量的β激动剂和另一抗糖尿病药。
另一方面本发明提供用于治疗糖尿病特别是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症的方法的β激动剂和另一抗糖尿病药。
所述方法包括或者同时给予或者顺序给予β激动剂和另一抗糖尿病药。
同时给予包括给予包含β激动剂和所述抗糖尿病药二者的制剂或者基本上同时给予每种药物的独立制剂。
另一方面本发明提供β激动剂和另一抗糖尿病药用于生产治疗肥胖、糖尿病特别是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症的组合物的用途。
所述另一种抗糖尿病药适当地选自α-葡糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌素或胰岛素致敏剂。
更合适的抗糖尿病药是胰岛素。
合适的α葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖。
其它合适的α葡糖苷酶抑制剂是乙格列酯和米格列醇。更合适的α葡糖苷酶抑制剂是voglibose。
合适的双胍包括甲福明、丁福明或降糖灵，特别是甲福明。
合适的胰岛素促分泌素是磺酰脲类。
合适的磺酰脲类包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。其它磺酰脲包括醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、glisentide、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列环脲。还包括磺酰脲格列戊脲。
更合适的胰岛素促分泌素是repaglinide。另外的胰岛素促分泌素是nateglinide。
胰岛素致敏剂包括PPARγ激动剂胰岛素致敏剂。胰岛素致敏剂也包括噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。
最佳的胰岛素致敏剂是化合物(I)或其衍生物。
其它合适的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)，5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)，5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或pioglitazone)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或englitazone)。
特别的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或pioglitazone)。
特别的三唑烷噻唑烷二酮胰岛素激活剂胰岛素致敏剂是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)。
特别的β激动剂对人类β3受体是选择性的。特别的β激动剂对人类β1受体和/或β2受体的作用最小，因此产生最小的β1和/或β2介导的副作用。β2介导的副作用包括可能导致心动过速的震颤、低钾血症和血管舒张。β1介导的副作用包括心动过速。
合适的β激动剂是WO/9725311中的式(I)化合物。
特别的β激动剂包括WO/9725311和EP0882707A1中公开的具体实例，这些文献通过引用结合到本文中。WO/9725311或EP0882707A1中的具体化合物选自(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，(S)N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(3-羟基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(3-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6-羟基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，(R)N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，(S)N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，N-甲基-3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯磺酰胺，N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(氧芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(氧芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(氧芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(氧芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲酰胺，N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲酰胺，N-[3-[2[[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2R-基]氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基-3-硝基苯基)乙醇，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基-4-羟苯基)乙醇，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]脲，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基苯基]脲，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]甲酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，2-[N-[2-[(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-(甲氨基)-4-(苄基氧基)苯基)乙醇，2-[N-[2-[(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-(甲氨基)-4-羟苯基)乙醇，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]-2-丙磺酰胺，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-硝基苯基)乙醇，N’-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基苯基)乙醇，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(羟甲基)-4-羟苯基]乙醇，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-3-羟苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-4-羟苯基]甲磺酰胺，(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N-[3-[2-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，(])-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N，N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]-，N-二甲基磺酰胺，(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[3-[2-[2-(氧芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(氧芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(R)-N’-[5-[2-[2-(氧芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，(S)-N’-[5-[2-[2-(氧芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N-[5-[2-[2-(氧芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(氧芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(硫芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(硫芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N-[3-[2-[2-(硫芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[5-[2-[2-(硫芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(硫芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(硫芴-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氨基苯基]-N-苄基-N-甲基磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟甲基苯基]甲磺酰胺N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]-N-苄基-N-甲基磺酰胺，N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]-N，N-二乙或磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺和N-[5-[2-[2-(硫芴-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟苯基)乙醇，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇，2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羟苯基)乙醇，(R，R)-2-[N-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2-基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，(R)-[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，(S)-[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(3-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(3-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(3-羟基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(6-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，[2-[N-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2-基]氨基]-1-苯基]乙醇和[2-[N-[2-(氧芴-3-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇。N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(硫芴-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺，N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺和N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；或它们的盐。
其它合适的β激动剂包括美国专利号5786356和欧洲公开专利申请号EP764640A的化合物，特别是其中包括LY-377640的具体实例。
合适的β激动剂也包括WO 9616938和EP 801059的化合物，特别是其中包括2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-(2R)-2-丙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇(AD-9677)及其衍生物的具体实例。这些文献中的各文献公开内容通过引用结合到本文中，尤其是引用其中的制备方法和所述化合物的药学上可接受的衍生物。
关于EP 801059，其中包括的其它具体β激动剂选自2-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇；2-[3-(7-乙氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇；2-[3-(7-甲氧基羰基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇；2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇；及其衍生物。
当然所述β激动剂和另一种抗糖尿病药各自以药学上可接受的形式给予，包括药学上可接受的衍生物，例如根据相关的药物活性剂的情况为其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物。在本文的某些情况下，用于所述另一种抗糖尿病药的名称可以涉及所述相关活性剂的具体药用形式当然所有的所述活性剂的药学上可接受的形式本身包括在本发明中。
所述另一种抗糖尿病药的合适药学上可接受的形式取决于所用的具体药物，但包括选定的具体药物的已知药学上可接受的形式。这样的衍生物在诸如英国药典和美国药典、Remington药物科学(Mack出版社)、Martindale The Extra药典(伦敦，药学出版社)(例如见第31版第341页和其中引用的页码)或上述公开出版物的标准参考文献中找到或提到。
包括盐形式和溶剂化形式的所述式(I)β激动剂的合适药学上可接受的形式，包括在WO97/25311和EP08827A1中描述的那些形式。
所述β激动剂按照公开的方法制得，例如当所述β激动剂是WO97/25311和EP08827A1的式(I)化合物，或者诸如其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物的衍生物时，则按照其中公开的方法制得。
本文提到的某些化合物，例如WO97/25311、EP0882707A1、USP5786356、EP 764640A、WO 9616938和EP 801059的β激动剂和所述噻唑烷二酮，可以包含一个或多个手性碳原子，从而可以存在两种或多种异构体形式，所有这些或者为单独的异构体或者为包括外消旋物的异构体混合物，都包括在本发明中。本文提到的某些化合物，尤其是诸如化合物(I)的噻唑烷，可以为几种互变异构形式中的一种，所有这些作为其单独互变异构形式或混合物都包括于本发明中。
所述β激动剂和精选的另一种抗糖尿病药按照已知的方法制备，这些方法在诸如英国药典和美国药典、Remington药物科学(Mack出版社)、Martindale The Extra药典(伦敦，药学出版社)(例如见第31版第341页和其中引用的页码)或上述公开出版物的标准参考文献中找到或提到。
本文使用的术语“与糖尿病有关的病症”包括那些与糖尿病前状态有关的病症、与糖尿病本身有关的病症和与糖尿病有关的并发症。
本文使用的术语“与糖尿病前状态有关的病症”包括诸如胰岛素抵抗的病症，包括先天性胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常和高胰岛素血症。
本文使用的术语“与糖尿病本身有关的病症”包括高血糖症、包括获得性胰岛素抵抗的胰岛素抵抗和肥胖症。与糖尿病本身有关的其它病症包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉硬化和与胰岛素抵抗有关的病症。与胰岛素抵抗有关的病症包括多囊卵巢综合征和类固醇引发的胰岛素抵抗和妊娠糖尿病。
“与糖尿病有关的并发症”包括肾脏疾病，尤其是与II型糖尿病有关的肾脏疾病、神经病变和视网膜病变。
与II型糖尿病有关的肾脏疾病包括肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化和晚期肾疾病。
本文使用的术语‘药学上可接受的’包括人类和兽医应用例如术语‘药学上可接受的’包括兽医学上可接受的化合物。
糖尿病最好为II型糖尿病。
本发明的疗法提供的对血糖控制的特别有益的作用相对于所述联合应用中的一种化合物单独使用且使用剂量为产生与本发明的所述联合应用效力相等的剂量的治疗比，本发明的联合用药的治疗比适当提高。
在一个优选的方面，指出本发明的疗法提供对血糖控制的特别有益的作用是相对于由所述单独活性剂所预期的血糖控制，具有协同作用。
在本发明的另一方面中，所述β激动剂和另一药物的联合剂量比其中任何一种药物以所述联合治疗中该药物剂量的二倍剂量产生的作用，产生更有益的作用。
血糖控制可以采用常规方法鉴定，例如通过测定诸如饥饿血糖或糖基化血红蛋白(Hb Alc)的血糖控制常规使用的指标。采用标准方法测定这样的指标，例如在Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390以及Frank P.，‘利用糖基化血红蛋白测定监测糖尿病患者’，Clinical Products 1998。
在一个优选的方面，按照本发明的疗法使用的各所述活性剂的剂量水平将小于血糖控制的单纯相加作用所需要的剂量。
也认为本发明的疗法相对于各单独药物，将改善晚期糖基化终末产物(AGE)和血清脂质水平，总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇，包括改善其比率，尤其是改善以下血清脂质水平总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇，包括改善其比率。
如上所述，还认为采用所述β激动剂和所述其它抗糖尿病药(特别是磺酰脲类、胰岛素致敏剂或胰岛素)的联合治疗将大大减少(最好是去除)所述其它抗糖尿病药增加体重的作用。
还认为所述β-3激动剂的生热作用将在本发明的联合治疗中得到加强。因此，例如所述β-3激动剂的减轻体重作用将在本发明的联合治疗中得到加强。
在本发明的疗法中，所述活性药物最好以药用组合物形式给予。如上所述，这种组合物可以包含两种药物或只包含其中一种药物。
因此，在一个方面，本发明还提供包含一种β激动剂和另一抗糖尿病药及其药学上可接受的载体的药用组合物。
因此，在再一方面，本发明提供制备包含一种β激动剂、另一种抗糖尿病药及其药学上可接受的载体的药用组合物的方法，所述方法包括混合所述β激动剂、另一抗糖尿病药及其药学上可接受的载体。
所述组合物最好为相关日用剂量的适当量的单位剂型。
β激动剂或所述另一种抗糖尿病药的特别包括单位剂量的合适剂量包括所述或者在参考文献中指出的这些化合物的包括单位剂量的已知剂量，所述文献诸如英国药典和美国药典、Remington药物科学(Mack出版社)、Martindale The Extra药典(伦敦，药学出版社)(例如见第31版第341页和其中引用的页码)或上述公开出版物。
因此，WO97/25311和EP0882707A1的β激动剂的合适剂量包括其中公开的剂量，例如0.01-2000mg/天。同样，本文提到的其它β激动剂的合适剂量包括在上面提到的相关公告中所述的剂量，例如合适的AD-9677剂量包括在WO 9616938和EP 801059中公开的剂量，诸如在0.01-20mg/kg/天范围内，包括0.05-10mg/kg/天。
对于所述α葡糖苷酶抑制剂，阿卡波糖的合适剂量在25-600mg范围内，包括50-600mg，例如100mg或200mg。
对于所述双胍，甲福明的合适剂量在100-3000mg之间，例如250mg、500mg、850mg或1000mg。
对于所述胰岛素促分泌素，格列本脲的合适量在2.5-20mg范围内，例如10mg或20mg；格列吡嗪的合适量在2.5-40mg范围内；格列齐格的合适量在40-320mg范围内；妥拉磺脲的合适量在100-1000mg范围内；甲苯磺丁脲的合适量在1000-3000mg范围内；氯磺丙脲的合适量在100-500mg范围内；格列喹酮的合适量在15-180mg范围内。同样，格列美脲的合适量是1-6mg而格列戊脲的合适量在2.5-20mg。
repaglinide的合适量在0.5-20mg范围内，例如16mg。同样，nateglinide的合适量在90-360mg范围内，例如270mg。
在一个具体方面，所述组合物包含2-12mg的化合物(I)。
所述组合物适当地包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)。
所述组合物特别包含2-4、4-8或8-12mg的化合物(I)。
所述组合物特别包含2-4mg化合物(I)。
所述组合物特别包含4-8mg化合物(I)。
所述组合物特别包含8-12mg化合物(I)。
所述组合物优选包含2mg化合物(I)。
所述组合物优选包含4mg化合物(I)。
所述组合物优选包含8mg化合物(I)。
其它胰岛素致敏剂的合适单位剂量包括100-800mg的troglitazone，如200、400、600或800mg，或者5-50mg pioglitazone，包括10-40mg的pioglitazone，如20、30或40mg，也包含15、30和45mg的pioglitazone。
在所述疗法中所述药物可以每天给予1-6次，但最好每天1-2次。
同样，任何给定组合物中的每种具体活性剂的剂量可以根据需要在该化合物的接受剂量方案中需要的已知剂量范围内变化。每种活性剂的剂量也可以根据需要改变以考虑联合本文所述药物的有益作用。
当然所述β激动剂和另一种抗糖尿病药是药学上可接受的形式，根据选定的相关药物活性剂的情况包括诸如其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物的药学上可接受的衍生物。在本文某些情况下，用于抗糖尿病药的名称可以涉及合适活性剂的具体药用形式当然所述活性剂的所有药学上可接受的形式本身均包括于本发明中。
本发明还提供用作活性治疗物的包含β激动剂、另一抗糖尿病药及其药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明特别提供包含β激动剂、另一抗糖尿病药及其药学上可接受的载体的药用组合物，用于治疗糖尿病、特别是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症。
通常所述组合物适用于口服给予。然而，它们可以适用于其它给予形式，例如胃肠外给予、舌下给予或经皮给予。
所述组合物可以是以下形式片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可复制散剂或者液体制剂，例如口服或无菌的胃肠外溶液剂或悬浮剂。
为了得到一致性给药，本发明的组合物最好为单位剂量形式。
口服给予的单位剂量存在形式可以是片剂或胶囊剂形式，而且如有必要可包含诸如粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和润湿剂的常规赋形剂、。
可通过混合、填充或者制片的常规方法制备所述固体口服组合物。重复性的混合操作可以用来使所述活性剂在使用大量填充剂的组合物中分布均匀。此类操作当然是常规工艺。所述片剂可根据在通常的制药实践中广为人知的方法包衣，特别肠溶包衣。
例如，口服液体制剂可以是乳剂、糖浆剂或者酏剂的形式，或者可以为在使用前用水或其它合适载体复制的干制品。这样的液体制剂可以包含诸如以下的常规添加剂悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或者金合欢胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分级分离的椰子油，诸如甘油酯、丙二醇酯或乙醇酯的油性酯；防腐剂，例如对羟基苯甲甲酯、对羟基苯丙酯或者山梨酸；以及如果需要的话，常规的调味剂或着色剂。
对胃肠外给药，流体单位剂型采用所述化合物和无菌溶媒制得，而且根据所用的浓度，可以将其悬浮或者溶解于所述溶媒中。在制备溶液时，可将所述化合物溶于注射用水中，在装入合适的小瓶或安瓿之前过滤除菌，然后封装。优选地，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅助剂可溶于所述溶媒中。为了增强稳定性，所述组合物在装入所述小瓶中后冷冻，在真空下除去水分。以大体上相同的方法制备胃肠外悬浮液剂，不同的是所述活性化合物悬浮而不是溶解在所述溶媒中，而且不能通过过滤除菌。所述化合物可以在悬浮于所述无菌溶媒中之前通过暴露于环氧乙烷中灭菌。所述组合物优选包含表面活性剂或润湿剂以有助于所述化合物均匀分布。
组合物根据给药方法可以包含0.1-99％(重量)、优选10-60％(重量)的所述活性物质而定。
粘合剂的实例包括金合欢胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、dextrates、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液化葡萄糖、瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆、西黄蓍胶。
填充剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、蜜饯糖、dextrates、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙、果糖、甘油棕榈酸硬脂酸酯(glycerylpalmitostearate)、甘氨酸、氢化植物油-I型、陶土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预胶凝化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石、三代磷酸钙、木糖醇。
润滑剂的实例包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈油酰硬脂酰甘油酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂基反丁烯二酸钠、滑石、硬脂酸锌。
助流剂的实例包括胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅、滑石。
崩解剂的实例包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳胶、硅酸铝镁、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、polacrilin钾、预胶凝化淀粉、藻酸钠、十二烷基硫酸钠、淀粉乙醇酸钠。
药学上可接受的润湿剂的实例是十二烷基硫酸钠。
所述组合物根据诸如那些在标准参考文献中公开的常规方法制备和配制，这些参考文献例如英国药典和美国药典、Remington药物科学(Mack出版社)、Martindale The Extra药典(伦敦，药学出版社)(例如见第31版第341页和其中引用的页码)和Harry’Cosmeticology(Leonard Hill Books)或上述提到的公开出版物。
举例来说，所述固体口服组合物可通过混合、填充或者制片的常规方法制备。重复性的混合操作可以用来使所述活性剂在使用大量填充剂的组合物中均匀分布。此类操作当然是常规工艺。所述片剂可根据在通常的药学实践中广为人知的方法包衣。
如果需要，组合物可以为写有或印有使用说明的包装形式。
预计本发明的所述组合物或方法在上述剂量范围内是无毒性副作用。
权利要求
1.治疗诸如人类的哺乳动物糖尿病和与糖尿病相关的病症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效、无毒性而且药学上可接受量的β激动剂和另一种抗糖尿病药。
2.按照权利要求1的方法，其中所述另一种抗糖尿病药选自α葡糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌素、胰岛素致敏剂和胰岛素。
3.按照权利要求1或2的方法，其中所述另一种抗糖尿病药是α葡糖苷酶。
4.按照权利要求3的方法，其中所述α葡糖苷酶选自阿卡波糖、乙格列酯、米格列醇和voglibose。
5.按照权利要求1或2的方法，其中所述另一种抗糖尿病药是一种双胍。
6.按照权利要求5的方法，其中所述双胍选自甲福明、丁福明和苯乙福明。
7.按照权利要求1或2的方法，其中所述另一种抗糖尿病药是一种胰岛素促分泌素。
8.按照权利要求7的方法，其中所述胰岛素促分泌素是一种磺酰脲。
9.按照权利要求7或8的方法，其中所述磺酰脲选自格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、glisentide、格列索脲、格列派特、格列吡脲、格列环脲(glycylamide)和格列戊脲。
10.按照权利要求1或2的方法，其中所述另一种抗糖尿病药是一种胰岛素致敏剂。
11.按照权利要求10的方法，其中所述胰岛素致敏剂是化合物(I)或其衍生物。
12.按照权利要求10或11的方法，其中所述胰岛素致敏剂是化合物(I)或其衍生物。
13.按照权利要求10或11的方法，其中所述胰岛素致敏剂是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或pioglitazone)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或englitazone)，或它们的衍生物。
14.按照权利要求1至13的任一项的方法，其中所述β激动剂是WO/9725311的式(I)化合物。
15.按照权利要求1至14的任一项的方法，其中所述β激动剂选自WO/972531l的实例表。
16.一种药用组合物，包含一种β激动剂和另一种抗糖尿病药以及其药学上可接受的载体。
17.按照权利要求16的组合物，其中所述另一种抗糖尿病药选自α葡糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌素或胰岛素致敏剂。
18.按照权利要求17的组合物，它为单位剂型。
全文摘要
治疗哺乳动物(例如人类)糖尿病和与糖尿病有关的病症的方法,所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效、无毒而且药学上可接受的量的β激动剂和另一抗糖尿病药物。
文档编号C07D209/82GK1332638SQ9981538
公开日2002年1月23日 申请日期1999年11月11日 优先权日1998年11月11日
发明者J·R·S·哈洛 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司