专利名称：可作药物的寡糖及其硫酸化产物和它们的制备方法及含该寡糖的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于有抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力活性的，特别是涉及可用作增强免疫力、抗肿瘤，抗爱滋病的保健品或药物的寡糖及其硫酸酯化的产物。具体的涉及主链含α连接的寡糖，本发明还涉及所述寡糖及其硫酸酯化产物的制备方法及含该寡糖的药物组合物。
下图为香菇多糖重复单元7糖的结构。 由上结构式可见，七糖中的连接全部为β连接。
本发明的目的在于确认主链含有α连接的寡糖及其硫酸化产物具有抗病毒、抗肿瘤活性，可做为免疫增强剂、抗肿瘤，抗爱滋病的保健品或药物。
通过寡糖对健康人外周血单核细胞IL-2和TNF-α的基因表达水平的影响以及抑制肿瘤效果的情况进行它们的活性试验；通过这些试验确定的有免疫、抗肿瘤活性并能作为增强免疫力、抗肿瘤，抗爱滋病的硫酸化寡糖中的寡糖的新结构为(1)该寡糖主链为4糖或5糖。R→R→R→R R→R→R→R→RR＝葡萄糖、半乳糖或甘露糖或其它糖(2)该寡糖主链上具有两个侧链。 R，R1，R2＝葡萄糖、半乳糖或甘露糖或其它糖(3)含有这种主链和侧链基本结构的更大的寡糖(如8糖-14糖)或用多官能团载体如多羟基化合物连接成的集簇物如 R，R1，R2＝葡萄糖、半乳糖或甘露糖或其它糖所述的4糖或5糖主链中的糖为均一的葡萄糖或含有其它糖如含有半乳糖、甘露糖。如主链为Glu→Glu→Glu→Glu或Glu→Glu→Glu→Glu→Glu或Man→Glu→Glu→Glu或Man→Glu→Glu→Glu→Glu或Gal→Glu→Glu→Glu或Gal→Glu→Glu→Glu→GluGlu＝葡萄糖，Man＝甘露糖，Gal＝半乳糖所述的主链为1→3β或1→3α连接。
如主链为β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-Glu或β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-Glu或α-Man-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-Glu等所述的寡糖为游离寡糖(还原端为氢)或为寡糖烃基如烷基、烯基、芳基苷或寡糖肽，其烃基碳链长度为1-20，最好是6-18。
所述的侧链R1及R2为单糖或寡糖。
所述的侧链可紧密并排排列，亦可由主链的葡萄糖隔开排列。如 所述的侧链中的糖为葡萄糖、或其它的任何种糖。
所述的侧链中的糖与主链的连接为1→6β或1→6α连接。
所述的侧链中的寡糖可以任何方式连接。
所述的优选的6糖为下式，βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-Glu式中任何一个葡萄糖的位置可用半乳糖或甘露糖代替，如βGal-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-GluβGlu-1→3-(βGal-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-GluβGal-1→3-(βGal-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGal-1→6)-GluαMan-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-GluαMan-1→3-(αMan-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-GluαMan-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(αMan-1→6)-Glu所述的优选的7糖为下式，βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-βGlu-1→3-Glu式中任何一个葡萄糖的位置可用半乳糖或甘露糖代替，如βGal-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-βGlu-1→3-Glu3Glu-1→3-(βGal-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGal-1→6)-βGlu-1→3-GluαMan-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(αMan-1→6)-βGlu-1→3-GluαMan-1→3-(αMan-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(αMan-1→6)-βGlu-1→3-GluβGal-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(αMan-1→6)-βGlu-1→3-GluαMan-1→3-(αMan-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGal-1→6)-βGlu-1→3-Glu本发明还涉及上述6糖、7糖及更大的糖的合成方法该方法包括以酰基葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯或卤代物1为糖基供体，以1，25，6-二-O-异丙叉基的葡萄糖2为糖基受体，首先得到1，3-β-连接的双糖3，选择性地水解掉5，6-O-异丙叉基，得到5，6位为游离羟基的双糖4，再使糖基供体1与糖基受体4偶联，得到三糖5，将5在酸性条件下水解得到6、接着乙酰化得到7、再选择性地脱掉1位的乙酰基得到8，对8进行活化，得到三糖供体9。
用类似的方法合成3位为游离羟基的葡萄糖的三糖受体，即用3-O-烯丙基-2，4，6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖的糖基供体10，使其与单糖受体2在路易斯酸催化下，室温搅拌下偶联得到相应的双糖11，水解掉异丙叉基得到双糖12，使其与1偶联得到三糖13，选择性地水解掉3位的烯丙基，即得到三糖受体14，如下结构式所示 X＝Br或Cl或CCl3C(NH)-(三氯乙酰亚胺基)将等摩尔比的三糖供体9与三糖受体14在路易斯酸催化下，室温搅拌下偶联，得到部分保护的6糖15，水解掉异丙叉基同时扩环得到16，将16乙酰化，然后用硷脱掉酰基，即得到游离的6糖18。如下图所示 X＝Br或Cl或CCl3C(＝NH)O-四糖受体用类似于制备三糖受体14的方法制备。可采用各种方法，这里只例举-种，即将三糖13水解、扩环、活化，得到另一个三糖供体19，使其与三位为游离羟基的单糖20偶联即得到四糖21，将其三位脱保护，即得到四糖受体22。 将三糖供体9与四糖受体22偶联，得到保护的七糖23，再去保护即得到所需要的七糖24。 用类似的方法，可以合成更大的寡糖如九糖、十糖、十二糖、十四糖等。
所述的糖基供体制备中，R基为乙酰基或苯甲酰基，X为溴、氯或三氯乙酰亚胺酯。
所述的糖基受体制备中，R基为乙酰基，氯乙酰基，烯丙基，卞基或取代的苄基等，X为溴、氯或三氯乙睛。
所述的保护的六糖、七糖中，R基为乙酰基或苯甲酰基。
所述的四糖受体末端基及七糖末端基为α或β连接，非糖体部分烃基如烷基、烯基、芳基苷或寡糖肽，其烃基碳链长度为1-20，最好是6-18。
所述的路易斯酸为银盐如碳酸银、三氟甲磺酸银，或为三氟化硼，或为三氟甲磺酸三甲基硅酯。
所述的寡糖要被硫酸化，羟基硫酸化的程度大于1/5，最好是1/3-2/3。
所述的硫酸化寡糖在使用时可注射或口服(单独用或与其它物质合用)。可用作增强免疫力、抗肿瘤，抗爱滋病的保健品或药物。
下面结合实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1.三糖供体9的制备(1)双糖3，4的制备 苯甲酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1(5.6克，7.56毫摩尔)溶于40毫升二氯甲烷中，得溶液A，1，25，6-二-O-异丙叉基葡萄糖2(2.8克，10.77.毫摩尔)溶于20毫升二氯甲烷中，得溶液B，将B与A混合得溶液C，向C中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTF，0.08毫摩尔)，在室温反应二小时后，薄层色谱分析表明反应完成。将反应液以100毫升二氯甲烷稀释，用0.5％的HCl/CH3OH溶液稀释并搅拌1小时，选择性地水解掉5，6-O-异丙叉基，三乙胺中和，减压蒸掉溶剂，用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到双糖4(5.43克)，产率90％。
(2)三糖5的制备
苯甲酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1(3.7克，5.01毫摩尔)溶于30毫升二氯甲烷中，得溶液A，双糖4(4.0克，5.01毫摩尔)溶于30毫升二氯甲烷，得溶液B，将B与A混合得溶液C，在冰盐浴冷却下，向C中加入TMSOTF 0.05毫摩尔，然后自然恢复至室温，在室温反应3小时后，薄层色谱分析表明反应完成。将反应液以三乙胺中和，用水洗涤，弃去水相，有机相在真空下抽干，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到纯的三糖7(5.86克)，产率85％。
(3)三糖7的制备 三糖5(6.0克，4.36毫摩尔)溶于50毫升80％乙酸水溶液中，在60℃搅拌下水解，用薄层色谱分析检测反应，反应完成后。将反应液在减压下蒸干，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到纯的三糖6(5.24克)产率90％，将6按常规方法用乙酸酐/吡啶定量乙酰化，得到全酰化的三糖7。
(4)三糖供体9的制备 三糖7(5.5克，3.76毫克分子)溶于30毫升二甲基甲酰胺中，加入NH4HCO33克，反应在室温下进行，并用薄层色谱分析检测反应，反应完成后，减压蒸干溶剂，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到纯的三糖8(4.8克)，产率90％，将8(6克，4.2毫克分子)溶于40毫升二氯甲烷中，加入三氯乙睛3毫升，碳酸钾3克，室温下搅23小时，薄层分析表明反应完成，用常规方法进行后处理，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到纯的三糖供体9(6.01克)，产率91％。
2.三糖受体14的制备 按1与2偶联的条件，使3-O-烯丙基-2，4，6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯10(4.10克，8.38毫克分子)与1，25，6异丙叉基葡萄糖2(2.13克8.20毫克分子)偶联，反应完成后，将反应液以100毫升二氯甲烷稀释，用0.5％的HCl/CH3OH溶液稀释并搅拌1小时，选择性地水解掉5，6-O-异丙叉基，三乙胺中和，减压蒸掉溶剂，用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到双糖12(4.12克)，产率88％。按1与2偶联的条件，再使1与双糖受体12偶联，得到三糖13(5.07克，64％)，将13用乙酸酐-吡啶乙酰化，产率98％。将乙酰化后的13溶于100毫升干燥的甲醇溶液中，加入氯化钯0.5克，在室温、搅拌下反应，并以薄层分析检测，当检测表明烯丙基已被选择性移除时，过滤，减压下蒸干溶剂，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到三糖14(4.22克)，产率87％。
3.六糖18的制备 将三糖供体9(3克，1.92毫克分子)与三糖受体14(2.12克，1.91毫克分子)溶于40毫升二氯甲烷中，在冰盐浴冷却下加入TMSOTf(0.02毫摩尔)，然后自然恢复至室温，在氮气保护，室温、搅拌下进行反应，用薄层分析检测，反应完成后，用常规方法后处理，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(2/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到六糖15(4.11克)，产率80％。将15(3.5克，1.31毫摩尔)溶于40毫升80％乙酸水溶液中，在60℃搅拌下水解，用薄层色谱分析检测反应，反应完成后。将反应液在减压下蒸干，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(2/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，将其按常规方法用乙酸酐/吡啶定量乙酰化，得到全酰化的六糖(3.25克)。产率90％。将其(2克，0.72毫克分子)溶于40毫升甲醇中，用氨饱和，室温过夜，用薄层分析检测反应，反应完成后，减压蒸干溶剂，用二氯甲烷洗涤，弃掉洗涤液，得到粉末装产物18’(681毫克)，产率95％。4.六糖辛醇苷的制备 将六糖16(2.34克，1毫克分子)溶于20毫升二氯甲烷中，加入三氯乙睛3毫升，碳酸钾3克，室温下搅23小时，薄层分析表明反应完成，用常规方法进行后处理，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到纯的产率81％，将此六糖供体溶于10毫升二氯甲烷中，加入辛醇240毫克，再加入TMSOTF15微升，反应在室温下进行2小时后完成，蒸干反应物，用硅胶柱层析精制(用2/1石油醚/乙酸乙酯为淋洗剂)得到保护的六糖辛醇苷1.82克，产率80％，将其溶于氨-甲醇的饱和溶液，室温下反应7天，蒸干溶剂，用乙酸乙酯洗涤，得到白色固体辛醇苷645毫克，产率95％。5.由乙二醇连接的两个六糖的集簇体17的制备将六糖供体16′(2.39克，1毫克分子)，乙二醇(124毫克，2毫克分子)溶于30毫升干燥的二氯甲烷中，加入TMSOTF 30微升，反应在室温下进行2小时后完成，蒸干反应物，用硅胶柱层析精制(用2/1石油醚/乙酸乙酯为淋洗剂)得到乙二醇连接的两个六糖的集簇体3.6克，产率69％。将其溶于氨-甲醇的饱和溶液，室温下反应7天，蒸干溶剂，用乙酸乙酯洗涤，得到集簇体17的白色固体1.28克，产率91％。 6.含半乳糖的六糖的制备 按照由三糖供体9和三糖受体14制备六糖18的方法，由含半乳糖的三糖供体9’(2.4克)与三糖受体14(1.7克)经过相同的反应步骤得到含半乳糖的六糖18”560毫克。7.四糖受体22的制备 R’＝Ac R”＝Me按三糖5转化为三糖供体9的条件，将三糖13转化为三糖供体19，然后按1与2偶联的条件，使19(3.12克，2.13毫克分子)与单糖受体20(0.80克，2.50毫克分子)偶联，得到4糖21(2.34克，产率69％)。8.七糖24的制备按13到14的过程制备四糖受体22。按9和14偶联制备六糖18的方法，由9(2.30克，1.4毫克分子)和22(2.26克，1.45毫克分子)偶联，得到七糖23(3.02克，产率70％)。脱保护基得到香菇多糖重复单元七糖24。 9.硫酸化六糖的制备将三氧化硫-吡啶络合物4克溶于5毫升DMF中，加热至80℃，搅拌下滴加500毫克六糖或其辛醇苷在15毫升吡啶中的溶液，反应物再在80℃下反应100分钟，在热的条件下，倒掉上清夜，将余下的粘稠物用10毫升甲醇洗涤三次，去掉残余的甲醇，将产品溶于15毫升水中，在搅拌下用乙酸钡中和至pH为6，离心，分掉上清夜，余下的钡盐用水洗三次，将上清夜与洗涤液合并，用阳离子交换树脂DOWEX50W-X8-400精制，用水淋洗直到淋洗液为中性，将淋洗液用乙酸钠中和，溶液用1升丙酮稀释，离心，对游离六糖得到硫酸化产物0.88克，产率55％，对六糖辛醇苷得到硫酸化产物0.82克，产率51％。硫酸化的七糖用与上述相同的方法制备。
所述的寡糖和硫酸化寡糖在使用时可注射或口服(单独用或与其它物质合用)。可用作增强免疫力、抗肿瘤，抗爱滋病的保健品或药物。
1.药品与试剂乙二醇连接的两个六糖的集簇体17，国产香菇多糖(天地欣)为南京振中生物工程有限公司生产。
2.动物；C57小鼠由中科院动物中心提供，体重20±2g。
3.分组与给药按体重随机分组，分10组每组5只如下。
1)正常对照组生理盐水ip 0.1ml/d*8d2)乙二醇连接的两个六糖的集簇体17 ip 1mg/kg，0.1ml/d*8d3)国产香菇多糖低剂量，0.1ml/d*8d4)正常对照组生理盐水ip 0.1ml/d*8d5)乙二醇连接的两个六糖的集簇体17 ip 10mg/kg，0.1ml/d*8d6)国产香菇多糖高剂量，0.1ml/d*8d实验内容利用C57小鼠作为实验模型腹腔注射不同剂量的香菇多糖，维持一星期后，取脾的B淋巴细胞进行实验。取106的B细胞在U型底96孔板中，用Bal/bc小鼠的淋巴细胞作为抗原刺激，4天后加入3H-TdR掺入细胞，18小时后收细胞，利用液闪测定同位素的掺入。与阴性对照和阳性对照相比较，检测香菇多糖对小鼠的免疫增强作用。合成寡糖及香菇多糖免疫活性测定的结果
硫酸酯化寡糖抗HIV活性使用MTT，MT-4细胞系和HIV-1HTLV-III病毒进行(方法见文献J.Virol.Methods，20(1988)309-321)，结果如下六糖辛醇苷硫酸化产物在0.10-0.18μg/mL的浓度下可抑制50％的HIV病毒。药物组合物实施例配方实施例1
将1000毫克、5000毫克和10000毫克式18或18’的6糖分别溶于1000毫升的1％生理食盐水中，分别配置成浓度为1毫克/毫升、5毫克/毫升及10毫克/毫升的注射用药物，此注射药物通常在使用时配置。配方实施例2使用与上述实施例1配方的相同方法，不同之处在于所用的寡糖为式24的7糖。配方实施例3取99克淀粉、99克葡萄糖和1克6糖，均匀混合，制成片剂，在此可制成1000片，每片为200毫克，内含1毫克6糖。配方实施例4使用与上述实施例3配方的相同方法，不同之处在于所用的寡糖为式24的7糖。
权利要求
1.一种具有抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力等药理作用的寡糖及其硫酸酯化产物的结构，其特征在于寡糖的结构为(1)该寡糖主链为4糖或5糖。R→R→R→R R→R→R→R→RR＝葡萄糖、半乳糖或甘露糖或其它糖(2)该寡糖主链上具有两个侧链。 R，R1，R2＝葡萄糖、半乳糖或甘露糖或其它糖(3)含有这种主链和侧链基本结构的更大的寡糖(如8糖-14糖)或用多官能团载体如多羟基化合物连接成的集簇物如 R，R1，R2＝葡萄糖、半乳糖或甘露糖或其它糖所述的4糖或5糖主链中的糖为均一的葡萄糖或含有其它糖如含有半乳糖、甘露糖。如主链为Glu→Glu→Glu→Glu或Glu→Glu→Glu→Glu→Glu或Man→Glu→Glu→Glu或Man→Glu→Glu→Glu→Glu或Gal→Glu→Glu→Glu或Gal→Glu→Glu→Glu→GluGlu＝葡萄糖，Man＝甘露糖，Gal＝半乳糖所述的主链为1→3β或1→3α连接。如主链为β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-Glu或β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-Glu或α-Man-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-Glu等所述的寡糖为游离寡糖(还原端为氢)或为寡糖的烃基如烷基、烯基、芳基苷或寡糖肽，其烃基碳链长度为1-20，最好是6-18。所述的侧链R1及R2为单糖或寡糖。所述的侧链可紧密并排排列，亦可由主链的葡萄糖隔开排列。如 所述的侧链中的糖为葡萄糖、或其它的任何种糖。所述的侧链中的糖与主链的连接为1→6β或1→6α连接。所述的侧链中的寡糖可以任何方式连接。所述的优选的6糖为下式，βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-Glu式中任何一个葡萄糖的位置可用半乳糖或甘露糖代替，如βGal-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-GluβGlu-1→3-(βGal-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-GluβGal-1→3-(βGal-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGal-1→6)-GluαMan-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-GluαMan-1→3-(αMan-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-GluαMan-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(αMan-1→6)-Glu所述的优选的7糖为下式，βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-βGlu-1→3-Glu式中任何一个葡萄糖的位置可用半乳糖或甘露糖代替，如βGal-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGlu-1→6)-βGlu-1→3-GluβGlu-1→3-(βGal-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGal-1→6)-βGlu-1→3-GluαMan-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(αMan-1→6)-βGlu-1→3-GluαMan-1→3-(αMan-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(αMan-1→6)-βGlu-1→3-GluβGal-1→3-(βGlu-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(αMan-1→6)-βGlu-1→3-GluαMan-1→3-(αMan-1→6)-αGlu-1→3-βGlu-1→3-(βGal-1→6)-βGlu-1→3-Glu
2.一种具有抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力等药理作用的寡糖及其硫酸酯化产物，其特征在于权利1中所述6糖、7糖及更大的糖的简明合成方法该方法包括以酰基葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯或卤代物1为糖基供体，以1，25，6-二-O-异丙叉基的葡萄糖2为糖基受体，首先得到1，3-β-连接的双糖3，选择性地水解掉5，6-O-异丙叉基，得到5，6位为游离羟基的双糖4，再使糖基供体1与糖基受体4偶联，得到三糖5，将5在酸性条件下水解得到6、接着乙酰化得到7、再选择性地脱掉1位的乙酰基得到8，对8进行活化，得到三糖供体9。 用类似的方法合成3位为游离羟基的葡萄糖的三糖受体，即用3-O-烯丙基-2，4，6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖的糖基供体10，使其与单糖受体2在路易斯酸催化下，室温搅拌下偶联得到相应的双糖11，水解掉异丙叉基得到双糖12，使其与1偶联得到三糖13，选择性地水解掉3位的烯丙基，即得到三糖受体14，如下结构式所示 X＝Br或Cl或CCl3C(NH)-(三氯乙酰亚胺基)将等摩尔比的三糖供体9与三糖受体14在路易斯酸催化下，室温搅拌下偶联，得到部分保护的6糖15，水解掉异丙又基同时扩环得到16，将16乙酰化，然后用硷脱掉酰基，即得到游离的6糖18。如下图所示 X＝Br或Cl或CCl3C(＝NH)O-四糖受体用类似于制备三糖受体14的方法制备。可采用各种方法，这里只例举一种，即将三糖13水解、扩环、活化，得到另一个三糖供体19，使其与三位为游离羟基的单糖20偶联即得到四糖21，将其三位脱保护，即得到四糖受体22。 R’＝CH3CO-或PhCO-R”＝alkyl或aryl将三糖供体9与四糖受体22偶联，得到保护的七糖23，再去保护即得到所需要的七糖24。 用类似的方法，可以合成更大的寡糖如九糖、十糖、十二糖、十四糖等。所述的糖基供体制备中，R基为乙酰基或苯甲酰基，X为溴、氯或三氯乙酰亚胺酯。所述的糖基受体制备中，R基为乙酰基，氯乙酰基，烯丙基，卞基或取代的苄基等，X为溴、氯或三氯乙睛。所述的保护的六糖、七糖中，R基为乙酰基或苯甲酰基。所述的四糖受体末端基及七糖末端基为α或β连接，非糖体部分为烃基如烷基、烯基、芳基，其碳链长度为1-20，最好是6-18；非糖体部分也可为氨基酸及肽链，所述的路易斯酸为银盐如碳酸银、三氟甲磺酸银，或为三氟化硼，或为三氟甲磺酸三甲基硅酯。
3.一种具有抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力等药理作用的寡糖及其硫酸酯化产物，其特征在于权利1中所述的寡糖硫酸酯化产物的羟基硫酸化的程度要大于1/5，最好是1/3-2/3。
4.权利1中所述的寡糖和权利3中所述的寡糖硫酸酯化产物可单独用或与其它物质合用，用作抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力的保健品或药物。
全文摘要
本发明涉及具有抗病毒,抗感染,抗肿瘤及提高免疫力等药理作用的葡萄六糖、七糖及其硫酸酯化产物的结构及制备。其寡糖结构为β,α交替的1－3连接主链,带有1－6连接的侧链。采用三糖加三糖或三糖加四糖的策略制备,然后用通常的方法进行硫酸化。
文档编号C08G83/00GK1358730SQ0113623
公开日2002年7月17日 申请日期2001年10月11日 优先权日2001年7月6日
发明者宁君, 孔繁祚, 顾建新 申请人:中国科学院生态环境研究中心