专利名称：阴离子结合聚合物以及其应用的制作方法
相互参照本申请是下列申请的部分继续系列号码为10/806,495的发明名称为CROSSLINKED AMINE POLYMERS(交联胺类聚合物)，申请日期为2004年3月22日；系列号码为10/701,385的发明名称为POLYAMINE POLYMERS(聚胺类聚合物)，申请日期为2003年11月3日，以及系列号码为10/965,044的发明名称为ANION-BINDINGPOLYMERS AND USES THEREOF(阴离子结合聚合物以及其应用)，申请日期为2004年10月13日，这些申请均全文引入作为本申请的参照资料。并对这些申请按35USC§120要求优先权。
背景技术：
离子选择性吸附剂已被应用于治疗人体的由高磷酸盐血症、高草酸尿症、高钙血症和高钾血症所引起的电解质平衡紊乱。肾衰竭患者会出现高磷酸盐血症，因为患者可从饮食中吸收磷酸盐而其肾脏不能有效地排泄磷酸盐离子。这样会导致很高的血清磷酸盐浓度和高磷酸钙产物。虽然该病因尚未被完全理解，但高磷酸钙产物可导致软组织钙化和心血管疾病。事实上，近一半的肾透析患者最终因心血管疾病而死亡。
铝盐、钙盐以及最近又有镧盐被用于吸附胃肠(GI)道内磷酸盐离子，并使体内的磷酸盐水平恢复至正常范围。但是，这些盐类可在胃肠道内释出可溶性铝正离子和钙正离子，然后这些正离子可部分地被吸收，并进入血液。铝离子吸收可引发严重的副作用，例如，铝骨疾病以及痴呆症；高的钙离子吸收可导致高钙血症，并可增加冠状动脉钙化的风险。
非金属磷盐结合剂，例如强碱性离子交换材料Dowex以及Cholestyramine树脂，可作为磷酸盐结合剂。由于其结合量较低，导致用药剂量较高，因而不太受病人欢迎。
胺功能性聚合物也可作为磷酸盐或草酸盐的结合剂，参见美国专利5,985,938；5,980,881，6,180,094，6,423,754以及PCT公布WO95/05184。例如，Renagel，交联型聚烯丙胺树脂，是一种磷酸盐螯合材料，它作为非金属磷酸盐结合剂已有销售。Renagel的体外结合量在水中约为6mmol/gm，在中性pH的100mM氯化钠和20mM磷酸盐中测定，则约为2.5mmol/gm。对指定病人的推荐剂量通常为5gms/天至15gms/天，以维持磷酸盐浓度低于6mg/dL。已公布的对健康志愿者进行的RenagelI期临床试验结果显示，15gms的Renagel能使排泄尿中的磷酸盐从基线的25mmole降至17mmole，其差值即是排泄在粪便中的游离和聚合物结合磷酸盐。根据上述数据，能确认体内结合量的范围是0.5-1mmol/gm。这是远低于在生理盐水中测得的体外结合量6mmol/gm。如果只考虑在生理盐水中测得的Renagel的体外结合量，剂量为15gm的磷酸盐结合剂所能结合的磷高于正常美国人膳食中的全部磷含量，即37mmol/d。这种测得体外结合量与记载的低体内结合量之间的差异会对该药物的治疗效果带来负面影响，因为需要用更多的树脂才能使血清磷酸盐恢复到安全范围。
离子交换树脂结合量的这种损失不只限于使用于胃肠道(GI)复杂环境的Renagel。虽然，从毒理学观点来看，Renagel通常是安全的，但大剂量以及服用数克树脂所带来的不方便均要求近一步提高树脂的结合量。作为一个实例，在已报道的有关Renagel结合剂的安全性研究中，记录显示，在8周治疗期间，即使剂量低至1.2-2.0gm/天，病人仍有肠胃不适感。服用Renagel 5.4gm/天的病人因副作用，例如GI不适感，而暂停治疗的占病例的8.9％(Slatapolsky，et alKidney Int.55299-307，1999；Chertow，et al Nephrol Dial Transplant142907-2914，1999)。因此，提高体内结合量，使剂量降低至更易接受的水平对于使用树脂的治疗将是很受欢迎。
基于上述的考虑，至今仍然迫切需要有一种安全和高效的结合剂以较少的用药剂量就能将离子从人体选择性地去除，并且具有良好的病人依从性。
病人依从性是使病人遵守K/DOQI建议的主要限制因素之一。剂量上升意味着病人必须每天服用10颗或更多的800mg药丸。Renagel药丸是一种吞服型片剂，需和少量液体服用。这会增加ESRD病人的困难，因为该病人是限制服用液体的。最好是有更易服用的药物制剂。特别对于老年和幼年病人，以及需要服用大量药丸的病人，咀嚼片剂越来越受到欢迎。咀嚼片剂可以允许强度更高的药丸，从而最终减少每次服用的片剂数量。由于在吞咽之前，咀嚼片剂中的活性成分在咀嚼和唾液作用下首先会分散，所以对该片剂在形状和重量方面的要求比对吞服型片剂要宽松得多。但是，由于所使用聚合物的高溶胀特性，至今为止还无法在咀嚼片剂中配制像Renagel那样的水凝胶。通常，Renagel在等渗溶液中能迅速溶胀至其重量的10倍。这样会产生不希望出现的两种后果。首先，该聚合物在口中将会溶胀，并造成一种令人极不舒适的感觉(口干、噎塞)。其次，即使病人能克服口中的不适感，服用溶胀了的凝胶也能对食管产生危害。除此之外，服用若干克高度溶胀的凝胶也会导致一系列副作用，例如肿胀、便秘或腹泻。
发明内容
本发明提供了一类阴离子结合聚合物。在某些实施方案中，本发明提供的阴离子结合聚合物所结合了目标阴离子(例如磷酸盐或草酸盐)，而且该聚合物至少具有下列特性中的两种特性a)溶胀率约小于5；b)在生理介质中测定的凝胶孔体积分布的特征是，一部分所述的孔体积，约小于20％重量的凝胶，可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近；c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。在某些实施方案中，该溶胀率约小于4，或约小于3，或约小于2.8，或约小于2.7，或约小于2.6，或约小于2.5。在某些实施方案中，该聚合物与胆汁酸或柠檬酸盐相结合，其结合量约小于2mmol/gm，或约小于1mmol/gm，或约小于0.5mmol/gm，或约小于0.3mmol/gm，或约小于0.1mmol/gm。在某些实施方案中，该溶胀率是在等渗溶液和中性pH下测定的。在某些实施方案中，该聚合物是由胺单体组成的。在某些实施例中，该胺单体是选自烯丙胺、乙烯胺、乙烯亚胺，1，3-丙二胺，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，1，2，3，4-四氨基丁烷，以及分子式1和分子式2的化合物，其中分子式1和分子式2的化合物具有如下的结构 在某些实施方案中，本发明提供一种含有交联多胺的阴离子结合聚合物。该聚合物是通过逆向悬浮获得的，其溶胀率小于5。
在某些实施方案中，本发明提供一种磷酸盐结合聚合物，该聚合物的特征是至少具有下列特性中的一种特性a)溶胀率约小于5，优选约小于2.5；b)在生理介质中测定的凝胶孔体积分布的特征是，一部分所述的孔体积，约小于20％重量的凝胶，可被分子量约大于200的非作用溶质接近；c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的磷酸盐的离子结合干扰低于约60％。在某些实施方案中，该溶胀率约小于2.8，或约小于2.7，或约小于2.6。在某些实施方案中，该聚合物与胆汁酸或柠檬酸盐相结合，其结合量约小于2mmol/gm，或约小于1mmol/gm，或约小于0.5mmol/gm，或约小于0.3mmol/gm，或约小于0.1mmol/gm。在某些实施方案中，该溶胀率是在等渗溶液和中性pH下测定的。
在某些实施方案中，本发明提供一种磷酸盐结合聚合物，该聚合物的特征是溶胀率约小于5，优选约小于2.8，或约小于2.7，或约小于2.6，最好是约小于2.5。该溶胀率是在等渗溶液和中性pH下测定的。在某些实施方案中，该聚合物具有约大于0.5mole/gm的平均体内磷酸盐结合量。在某些实施方案中，该聚合物是多胺聚合物，聚合物中的氯含量约低于氨基含量的35mol％。
在某些实施方案中，本发明提供一种阴离子结合聚合物，该聚合物与一种目标阴离子结合(例如磷酸盐或草酸盐)，而且至少具有下列特性中的两种特性a)溶胀率约小于5；b)在生理介质中测定的凝胶孔体积分布的特征是，一部分所述的孔体积，约小于20％重量的凝胶，可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近；c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。该聚合物含有一种或多种胺单体以及一种或多种交联剂。该聚合物是通过下述工艺生产的在交联之前先将胺溶于溶剂中，胺与溶剂的用量之比介于约3∶1至约1∶3，而且加到反应混合物中的交联剂的总含量应使与胺单体的连接数(NC)的平均值介于约2.05与约6之间，或介于约2.2与约4.5之间。在某些实施方案中，制备该聚合物时，目标阴离子在进行交联反应时就已经存在，例如通过以下步骤制备，a)胺单体作为游离碱加入，而目标阴离子是以其酸的形式加入，b)加入交联剂，c)进行交联反应，d)洗去目标离子。
在某些实施方案中，本发明提供一种阴离子结合聚合物，该聚合物与一种目标阴离子结合(例如磷酸盐或草酸盐)，而且至少具有下列特性中的两种特性a)溶胀率约小于5；b)在生理介质中测定的凝胶孔体积分布的特征是，一部分所述的孔体积，约小于20％重量的凝胶，可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近；c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。该聚合物含有一种或多种胺单体以及一种或多种交联剂。该聚合物是通过下述工艺生产的，包括a)通过加入全部胺单体组分生成可溶性预聚物；然后持续地加入部分交联剂以形成浆料；b)将该浆料在油中乳化；c)加入剩余的交联剂以形成交联珠粒。
在某些实施方案中，本发明提供一种阴离子结合聚合物，该聚合物与一种目标阴离子结合(例如磷酸盐或草酸盐)，而且至少具有下列特性中的两种特性a)溶胀率约小于5；b)在生理介质中测定的凝胶孔体积分布的特征是，一部分所述的孔体积，约小于20％重量的凝胶，可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近；c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。该聚合物含有一种或多种胺单体以及一种或多种交联剂。该聚合物是通过下述工艺生产的，包括a)首先进行胺单体与交联剂之间的反应以形成凝胶；然后b)使该凝胶与氨基烷基卤化物反应，其中的胺烷基通过胺功能性凝胶的卤化物取代反应与凝胶发生化学连接。
在某些实施方案中，本发明提供一种含有一种或多种胺单体以及一种或多种交联剂的磷酸盐结合聚合物。在制备该聚合物时，加到反应混合物中交联剂的总量应使与胺单体的连接数的平均值介于2.2至4.5之间。
在某些实施方案中，胺单体是选自1，3-丙二胺和N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，交联剂是选自1，3-二氯丙烷和环氧氯丙烷(epichlorohydrin)。在某些实施方案中，本发明提供一种离子结合聚合物，其包含被环氧氯丙烷交联的N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺。在制备该聚合物时，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺与水的的起始浓度比例介于约1∶3至约4∶1，或介于约1.5∶1至约4∶1。
在某些实施方案中，本发明提供一种含有N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺单体和环氧氯丙烷交联剂的磷酸盐结合聚合物。在制备该聚合物时，加入到反应混合物中的环氧氯丙烷交联剂的总量约为N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺的总含量的约200mol％至约300mol％，或约230mol％至约270mol％，或约250mol％。在某些实施方案中，在制备该聚合物时，在初始反应混合物中单体与水的比例介于约3∶1至约1∶1，或约1.73。在某些实施方案中，该聚合物为球状珠粒。
在某些实施方案中，本发明提供一种包含聚烯丙胺单体与环氧氯丙烷交联剂的磷酸盐结合聚合物。在制备该聚合物时，将聚烯丙胺单体溶于水使单体与水的比例介于约3∶1至约1∶3。在某些实施方案中，加入反应混合物中的环氧氯丙烷交联剂的总量约为聚烯丙胺总含量的10mol％。
在某些实施方案中，本发明提供一种包含预聚物的磷酸盐结合聚合物，预聚物含有摩尔比1∶1的1，3-二氨基丙烷与1，3-二氯丙烷交联剂，其中预聚物进一步用环氧氯丙烷交联剂交联，而且其中加入到反应混合物中的全部环氧氯丙烷交联剂为全部预聚物的约200mol％，而反应混合物中预聚物与水的比例介于约1.1∶1至约1.7∶1。
本发明还提供含有任何上述聚合物的组合物，其中聚合物呈颗粒状，而且该聚合物颗粒是包裹在外壳内的。
另一方面，本发明提供药物组合物。在某一实施方案中，该药物组合物含有本发明的聚合物以及药物可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该药物组合物为一液态剂型，其中该聚合物被分散入水和适当赋形剂的液态媒介物中。在某些实施方案中，本发明提供一种包含结合了目标阴离子的阴离子结合聚合物和一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物。该组合物可为咀嚼和/或在口内分散的片剂，该聚合物在通过口腔以及食管所必需的时间内溶胀率约小于5，或约小于2.8，或约小于2.7，或约小于2.6，或最好约小于2.5。在某些实施方案中，咀嚼片剂含有聚合物，其中聚合物的转变温度大于约50℃。
在某些实施方案中，咀嚼片剂所含的药物赋形剂是选自蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖糊精、果糖、山梨糖醇以及其混合物。在制备该咀嚼片剂时，聚合物是与赋形剂预先配制成固态溶液。在某些实施方案中，该聚合物的目标阴离子是磷酸盐。在某些实施方案中，该聚合物与目标离子在体内结合，其结合量大于0.5mmol/gm。在某些实施方案中，该阴离子结合聚合物的含量大于片剂重量的50％。在某些实施方案中，该片剂呈圆柱状，直径为约22mm，高为约4mm，其中阴离子结合聚合物的含量大于约1.6gm。在本发明的某些咀嚼片剂中的赋形剂是选自甜味剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂等。该聚合物可任选地为平均直径小于约40um的颗粒。在某些实施方案中，该甜味剂是选自蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖糊精、果糖、山梨糖醇和以及其混合物。
另一方面，本发明提供一种用于结合目标离子的离子结合聚合物的目标离子结合干扰的测定方法，包括a)将离子结合聚合物加入含有目标离子的非干扰缓冲液中，并测定该聚合物的目标离子结合量，b)用哺乳动物GI酶人工消化标准膳食，和/或从摄入该标准膳食的哺乳动物肠胃食道的上部抽取食糜，其中该标准膳食中含有目标离子，c)加入该离子结合聚合物，并从加入目标离子前后的目标离子浓度减少测定该目标离子的结合量，d)在平衡时相同离子浓度条件下，测定非干扰缓冲液中和在消化过的膳食或体内抽出物中目标离子结合量的相对降低来计算结合的干扰程度，用百分数表示。
另一方面，本发明提供一种选择离子结合聚合物的方法，该聚合物是包含单体和交联剂，而且至少具有下列特性中的一种特性a)溶胀率约小于5，b)在生理介质中测定的凝胶孔体积分布的特征是，一部分所述孔体积，约小于20％重量的凝胶，可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。该方法包括下述步骤i)改变下列组成以及工艺参数1)交联剂与单体的比例，2)反应介质中(单体+交联剂)与溶剂的比例，3)在生理pH以及张力下聚合物的净电荷，和/或4)主干聚合物的亲水/亲油平衡，ii)评定所得聚合物的溶胀率、孔隙率以及所得聚合物的离子结合干扰；iii)选出至少具有上述特性中一种特性的聚合物。另一方面，本发明提供一种改进多胺聚合物的治疗性能和/或给药的适用性和/或药物性能的方法，该方法至少由下列步骤之一所组成a)用交联剂交联该聚合物，使多胺单体的平均连接数介于约2.05至约6之间，和/或b)在制备该聚合物时，水中的多胺与水的起始比例介于约3∶1至约1∶3。
另一方面，本发明提供一种制备结合了目标阴离子的阴离子结合聚合物的方法，该方法通过非均相工艺使胺单体与交联剂结合，所得的磷酸盐结合聚合物至少具有下列特征中的两种特征a)溶胀率约小于5，b)约小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，其中所述百分比是在生理介质中测定的，c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。在某些实施方案中，该胺单体是聚烯丙胺。在某些实施方案中，交联剂是环氧氯丙烷。
另一方面，本发明提供一种结合了目标阴离子的阴离子结合聚合物。制备该聚合物是通过非均相工艺使聚烯丙胺与交联剂交联，而且该聚合物至少具有下列特征中的两种特征a)溶胀率约小于5，b)约小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，其中该百分比是在生理介质中测定的，c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。在某一实施方案中，该聚烯丙胺是被环氧氯丙烷交联的。
另一方面，本发明提供一种从动物去除阴离子的方法，其中通过对动物施用有效剂量的本发明的聚合物。在某些实施方案中，该聚合物是结合了目标阴离子(例如磷酸盐或草酸盐)的阴离子结合聚合物。该聚合物至少具有下列特性中的两种特性a)溶胀率约小于5，b)在生理介质中测定的凝胶孔体积分布的特征是，一部分所述的孔体积，约小于20％重量的凝胶，可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。在某些实施方案中，该聚合物的目标阴离子是磷酸盐；在某些实施方案中，该磷酸盐是从胃肠道去除的；在某些实施方案中，给药的方法是经口的。在某些实施方案中，该动物至少具有下列一种疾病高磷酸盐血症、低血钙症、甲状腺功能亢进症、肾脏骨化三醇合成不足、低血钙症引起的手足搐搦、肾功能不全、软组织异位性钙化以及ESRD。在某些实施方案中，所述动物是人类。
在某些实施方案中，该聚合物至少与下列之一共同给药质子泵抑制剂、钙模拟剂、维生素及其类似物，或磷酸盐结合剂，例如磷酸盐结合剂有碳酸铝、碳酸钙、乙酸钙、碳酸镧，或SEVELAMER盐酸盐。
引用参考在本说明书中所指出的全部出版物和专利申请都被引入作为参考，，每个出版物或专利申请已被特定地或各别地加以注明。
附图的简要说明
图1是结合干扰测定的曲线图。通过把在非干扰缓冲物中目标离子与聚合物的结合等温线与在干扰介质(例如肠胃模拟物或体内抽出物)中目标离子与聚合物的结合相比测定的。
图2是凝胶的非接近体积与探测溶质半径的关系曲线。
图3是磷酸盐结合聚合物(EC172A)的结合干扰测定的曲线。
图4是磷酸盐结合聚合物(RENAGEL)的结合干扰测定的曲线。
图5是用于非作用探测的非接近体积与探测溶质分子量的关系曲线。显示本发明的磷酸盐结合聚合物(EC172A)与市场销售磷酸盐结合剂(RENAGEL)之间的差异。
图6是用于非作用探测的非接近体积与探测溶质半径的关系曲线。显示本发明的磷酸盐结合聚合物(EC172A)与市场销售磷酸盐结合剂(RENAGEL)之间的差异。
图7显示了FR-005-144经氯丙胺盐酸盐改性后的结合量的变化。
在所附权利要求中已对本发明的新颖特征进行了详细的叙述。通过下面对采用本发明原理的示例性实施方案的详细描述并参考附图附图，将更好地理解本发明的特征和优点。
具体实施例方式
I.引言本发明提供一类阴离子结合聚合材料，该材料具有下列特性中的一种或多种特性低溶胀、高体内离子结合、干扰离子只产生低的干扰和/或特定的孔隙率。另一方面，本发明提供一类阴离子结合聚合物的药物组合物，该药物组合物是一种咀嚼片剂或液态制剂。除此之外，本发明还提供制造和改进阴离子结合聚合物的方法，因而该类聚合物可以具有下列特性中的一种或多种特性低溶胀、高体内离子结合、干扰离子只产生低的干扰和/或特定的孔隙率。本发明还进一步提供利用本发明阴离子结合聚合物治疗与离子过量有关的疾病的方法。在一个优选实施方案中，本发明阴离子结合聚合物被用来除胃肠(GI)道中的目标阴离子。可以从胃肠(GI)道中被去除的目标阴离子包括但不仅限于磷酸盐和草酸盐。在另一优选实施方案中，所述的药物组合物可用于治疗高磷酸盐血症、低血钙症、甲状腺功能亢进症、肾脏骨化三醇合成不足、低血钙症引起的手足搐搦、肾功能不全、软组织异常钙、慢性肾功能不全以及合成代谢。
II.聚合物本发明聚合物的特征在于能结合离子。优选本发明的聚合物能结合阴离子，更优选本发明的聚合物能结合磷酸盐和/或草酸盐，最优选本发明的聚合物能结合磷酸根离子。作为实例，将用阴离子结合聚合物，尤其是磷酸盐结合聚合物来加以说明。对于本领域技术人员而言，显然，只要再作适当修改，这种说明也同样适用于所有其它的离子以及溶质。此处所采用的所谓聚合物“结合”离子(例如阴离子)或“离子结合”聚合物(例如“磷酸盐结合”聚合物)，通常，但不一定，是和离子以非共价形式缔合，并具有足够的缔合强度，使得至少有一部分离子在体外或体内条件下保持被结合，为使聚合物可用来从溶液或从体内去除离子而提供足够的时间。“目标离子”是一种能与聚合物结合的离子，通常是指可被聚合物结合的主要离子，或者是其结合到聚合物上被认为能产生聚合物的治疗作用的离子。一个聚合物可能具有一个以上的目标离子。阴离子的“结合”是大于最低限度的结合，即至少约为0.01mmole阴离子/gm聚合物，优选至少约为0.05mmole阴离子/gm聚合物，甚至优选至少约为0.1mmole阴离子/gm聚合物，而最优选至少约为0.5mmole阴离子/gm聚合物。本发明提供的聚合物具有选择结合阴离子的特征，例如在某些实施方案中，本发明提供的聚合物与胆汁酸结合，其结合量约低于2mmol/gm，优选约低于1mmol/gm，更优选约低于0.5mmol/gm，甚至更优选约低于0.3mmol/gm，而最优选约低于0.1mmol/gm。在某些实施方案中，本发明提供的聚合物与柠檬酸盐结合，其结合量约低于2mmol/gm，优选约低于1mmol/gm，更优选约低于0.5mmol/gm，甚至更优选约低于0.3mmol/gm，而最优选约低于0.1mmol/gm。
A.特征本发明提供的聚合物具有下列特性中的一种或多种特性1)低的溶胀率；2)在生理条件下低的结合干扰，3)一种适合于结合目标阴离子的孔隙率并可排除干扰溶质，4)对目标阴离子的体内结合量，足以构成有效的治疗应用。在某些实施方案中，该聚合物是一种阴离子结合聚合物(例如，一种结合磷酸盐和/或草酸盐的聚合物)，该聚合物至少具有下列特征中的两种特征1)溶胀率约小于5，2)一种在生理介质中测定的凝胶孔体积分布，该分布的特征是约小于20％的孔体积可被分子量比目标阴离子的分子量约大一倍以上的水溶性非作用溶质接近，3)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。在某些实施方案中，该聚合物是一种磷酸盐结合聚合物，该聚合物至少具有下列特征中的一种特征1)溶胀率约小于5，最好是约小于2.5，2)一种在生理介质中测定的凝胶孔体积分布，该分布的特征是约小于20％的孔体积可被分子量约大于200的非作用溶质接近，3)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的磷酸盐的离子结合干扰低于约60％。在某些实施方案中，该磷酸盐结合聚合物的溶胀率约小于2.8，或约小于2.7，或约小于2.6。此处所采用的所谓“生理介质”指的是一种中性pH的等渗溶液。在某些实施方案中，本发明提供一种磷酸盐结合聚合物，该聚合物的特征是在中性pH的等渗溶液测定的溶胀率约低于5，优选约低于2.5，任选地对磷酸盐的平均体内结合量约大于0.5mole/gm。在某些实施方案中，该磷酸盐结合聚合物的溶胀率约小于2.8，或约小于2.7，或约小于2.6。在某些实施方案中，本发明提供的聚合物与胆汁酸结合，其结合量约低于2mmol/gm，优选约低于1mmol/gm，更优选约低于0.5mmol/gm，甚至更优选约低于0.3mmol/gm，而最优选约低于0.1mmol/gm。在某些实施方案中，本发明提供的聚合物与柠檬酸盐结合，其结合量约低于2mmol/gm，优选约低于1mmol/gm，更优选约低于0.5mmol/gm，甚至更优选约低于0.3mmol/gm，而最优选约低于0.1mmol/gm。优选该聚合物由胺单体组成的。
通常，下列特征可以通过调控聚合物生产中的一种或多种因素来达到。
1)溶胀率 本发明的聚合物是一类交联材料，这意味着本发明的聚合物是不溶于溶剂的，至多只能在溶剂中溶胀。
在代表着应用环境即胃肠道的生理等渗缓冲液中的溶胀率的典型范围是约1.2至约100，优选约2至约20。在某些实施方案中，本发明的聚合物的溶胀率约小于5，或约小于4，或约小于3，或约小于2.8，或约小于2.7，或约小于2.6，或约小于2.5。此处所采用的所谓“溶胀率”指的是在水性环境中平衡时，每克干燥交联聚合物所吸收溶剂的克数。当对某一特定聚合物的溶胀率进行多次测定时，则测定的平均值即为该聚合物的溶胀率。
溶胀率可用多种方法加以测定。最优选的是重量法，在该方法中，对干燥聚合物称重，并加到过量的液体中。在某些情况下，该液体可能是蒸馏水；优选液体是一种对血清等肾的水性溶液，最优选液体是一种缓冲中性pH的血清等渗水性溶液。例如，可以使用0.9％NaCl溶液，或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在溶胀率测定中，最优选的生理介质是用30mM MES缓冲至pH值介于约6.5至约7.5的0.9％NaCl溶液。通常，该干燥聚合物(例如，磷酸盐结合聚合物)是一种具有反离子的完全质子化形式具有反离子(例如，氯化物)。将该聚合物浸泡在液体中直至平衡。然后，将得到的凝胶进行离心分离，除去上层清液并称取湿凝胶的重量。注意不要在太高的g数下进行离心分离，以避免破坏凝胶。将湿凝胶的重量减去干燥聚合物的重量，再除以干燥聚合物的重量，即为溶胀率(SR)。
另一种方法是染色法。在该方法中，将一种分子量很大而且已知不会与凝胶相互作用的染料，配制成水性溶液。将一定量的干燥聚合物加入该溶液中，并将溶液对聚合物的重量比调节至接近于并稍高于所预料的溶胀率。由于该染料的分子量很大(例如，大于200,000g/mol)，不会渗入凝胶，而水却会渗入凝胶。这样就会导致染料的浓度增高，由此就能测定溶胀率。可以使用染料的实例有用荧光素异硫氰酸盐(FITC)改性的葡聚糖。
聚合物的溶胀率取决于一系列变数，例如温度、离子强度、聚合物电荷密度、聚合物-溶剂的Flory-Huggins系数以及交联密度。由于本发明的离子结合聚合物多数是电荷聚合物(例如，磷酸离子结合多胺是在胃肠道pH下质子化的)，因此其溶胀特性是聚电解质凝胶的典型特性。虽然溶胀率与孔隙大小多少有点关系，即大的孔隙往往伴随有大的溶胀率，但是没有理论基础可以用来精确预测电解质凝胶的排斥极限。
2)结合干扰。在某些实施方案中，本发明提供的聚合物在肠胃(GI)模拟物中测定的结合干扰约低于70％，优选约低于60％，更优选约低于50％，甚至更优选约低于40％，更优选约低于30％，而最优选约低于20％。本发明提供的磷酸盐结合聚合物显示出在肠胃(GI)模拟物中测定的结合干扰约低于70％，优选约低于60％，更优选约低于50％，更优选约低于40％，更优选约低于30％，而最优选约低于20％。
此处所采用的所谓“结合的干扰程度”或“结合干扰”，是指在平衡时相同离子浓度条件下，测定在非干扰缓冲液中和在肠胃(GI)模拟物中的结合量之间的相对降低来计算的结合的干扰程度，用百分数表示。此处所采用的所谓“非干扰缓冲液”，是指缓冲液中不含有一种或多种能对目标离子的结合产生干扰作用的溶质，又能缓冲至与肠胃(GI)模拟物相同的pH值。非干扰缓冲液也不是必须没有所有的干扰溶质，例如，非干扰缓冲液可能含有一种或两种到处都存在的胃肠道氯离子和碳酸氢根离子。如果存在的话，这些离子也仅处于生理浓度。在实施例1中给出了一种非干扰缓冲液的例子。此处所采用的所谓“GI模拟物”，是指一种配制物，该配制物是用来模拟膳食消化后的那部分肠胃(GI)道的环境，而优选用来模拟将会发生聚合物结合大部分目标离子的那部分肠胃(GI)道。在实施例1中也给出了该肠胃(GI)模拟物的典型制备方法。目标离子在该肠胃(GI)道模拟物中的浓度必须与用在非干扰缓冲液研究中的浓度相同。干扰程度可以方便地从在胃肠(GI)道模拟物中和在非干扰缓冲液中所得的两个相应的结合等温线解而得，见图1。在实施例1中还给出了一种利用胃肠(GI)道模拟物测定结合的干扰程度的例子。
通过比较在受试体，最好是受试人的消化抽出物中的目标离子的结合与在非干扰缓冲液中的目标离子的结合，也可以测定结合的干扰程度。如果进行这种测定，抽出物必须是从若干个受试体获取的，可取平均干扰程度作为结合的干扰程度。
已经发现，通过仔细选择溶胀率和/或调节凝胶的分子量排斥极限，以竞争模式(即在体内或在肠胃(GI)道模拟物中)测定的结合量，与其它具有相同聚合物组成但凝胶的孔隙率未最优化的凝胶相比较，能增加许多。
引人注目的是和那些有较少交联和/或缠结的聚合物相比，具有较多交联和/或纠缠的聚合物具有较低的溶胀，而且对目标离子(例如，磷酸盐)具有相同或更大的结合量。这里不希望受理论限制，可以假设本发明聚合物由于筛分作用而只结合溶液中特殊大小的溶质而排除其它较大的可与聚合物内结合点竞争的物质。分子量较大的物质包括无机和有机的阴离子、低肽、碳水化合物、胆红素、脂质胶束和脂质微泡，但并不局限于以上这些物质。
3)孔隙率。现已发现生产聚合物的工艺过程是可以调控的，从而使聚合物能显示最佳的多孔性，以合乎该聚合物所期望的结合目标离子(例如，阴离子)，和排除干扰物质。
聚合物凝胶的孔径大小分布可通过多种方法测得的，例如，汞孔率法、氮吸附法、示差扫描量热法或溶质渗透分配技术。后一种技术，即溶质渗透分配技术是最优选的，因为该方法是在充分水化的状态，即与通常使用环境相同的情况下检测凝胶。溶质渗透分配技术是由Kuga(Kuga S.J.，J.of Chromatography，1986，206449-461)引入的一种非直接方法，包括测定已知分子量的溶质的凝胶分配。该方法包含三个主要步骤(Kremer et al.，Macromolecules，1994，272965-73)1.将含有已知浓度以及分子大小的可溶性溶质的溶液与已经溶胀的凝胶相接触。该溶质分子的大小必须覆盖一个相当大的范围。
2.溶质扩散进入该凝胶。具体溶质的分配取决于溶质的大小以及凝胶的孔径大小分布。
3.该凝胶从其周围的溶液分隔出来，接着测定溶质在其周围溶液中的浓度。每个溶质浓度相对于其初始标准浓度的减少值可用来计算凝胶的孔径大小分布。
为了把大小排斥作用与分子的吸引/排斥作用分离开来，溶质可选自与该凝胶聚合物有少量或没有相互作用的聚合物和低聚物。其中，最适用的是具有狭窄分子量分布的中性亲水聚合物，如聚乙二醇、聚环氧乙烷或糊精。因此，除非另有注明，用于排斥特殊大小溶质的体积(在此也称为“临界渗透体积”)是指用基本上不与该测定用聚合物相互作用的溶质所测定的体积。
按照试验报告以及由Kremer et al.，在Macromolecules，1994，272965-73中所给出的试验报告以及数据处理，孔径大小的分布可描绘成如图2所示。图2中Y轴代表已经溶胀的凝胶不能被已知分子大小的溶质接近的体积。在显示于该图的实例中，只有小于5的小分子才能彻底地渗透进入整个凝胶。在另一极端情况下，具有流体动力学半径大于1000的聚合物完全被排斥在该凝胶外。在此情况下，不能接近的体积与处于平衡状态下凝胶的体积是相同的。
聚合物的大小和分子量可用Mark-Houvink方程式关联，对于用作探测分子的聚合物溶质，该方程式可被制成表格。例如半径()＝0.217M0.498糊精半径()＝0.271M0.517聚乙二醇半径()＝0.166M0.573聚环氧乙烷下列小分子量探测溶质也可以使用尿素分子半径为2.5乙二醇分子半径为2.8甘油分子半径为3.1葡萄糖分子半径为4.4蔗糖分子半径为5.3因此，溶质的大小可以被转换成分子量，反之亦然。
溶质的大小并不表示孔隙的大小，否则将意味着存在于孔隙中大于该溶质分子的全部液体都为可接近的体积。这是不正确的，因为有排斥体积效应，也就是通常所说的壁效应。
分子排斥极限特性可用简单的方法来描写i)对分子探头的分配进行定量分析，ii)按上述方法计算可接近的体积(或重量)，iii)用凝胶总体积(或重量)进行标准化。
通过调节生产工艺变量，例如聚合物链缠结程度和交联剂浓度(见下面)而实现该期望的分子排斥极限。通常，将聚合物制备成具有一个分子排斥极限，该极限是基于被结合的离子(例如阴离子)和期望被排斥的干扰物质的可探测特性，以及具有该聚合物预定用途要求的溶胀量。在本发明的某些实施方案中，离子结合聚合物显示一个按照上述定义在生理介质中测定的凝胶孔体积分布(临界渗透体积)，其中该聚合物孔体积的约小于60％，约小于40％，或约小于20％的部分可被非作用溶质接近，而该溶质的分子量比目标阴离子的分子量(MW)约大一倍以上。在本发明的某些实施方案中，离子结合聚合物显示一个按照上述和定义在生理介质中测定的凝胶孔体积分布(临界渗透体积)。其中该聚合物孔体积的约小于60％，约小于40％，或约小于20％的部分可为非作用溶质接近，而该溶质的分子量是目标阴离子的分子量(MW)约1.8倍以上。在本发明的某些实施方案中，离子结合聚合物显示一个按照上述定义在生理介质中测定的凝胶孔体积分布(临界渗透体积)，其中该聚合物孔体积的约小于60％，约小于40％，或约小于20％的部分可被非作用溶质接近，而该溶质的分子量是目标阴离子的分子量(MW)约1.6倍以上。在本发明的某些实施方案中，离子结合聚合物显示一个按照上述定义在生理介质中测定的凝胶孔体积分布(临界渗透体积)，其中该聚合物孔体积的约小于60％，约小于40％，或约小于20％的部分可被非作用溶质接近，该溶质的分子量是目标阴离子的分子量(MW)约1.4倍以上。在本发明的某些实施方案中，离子结合聚合物显示一个按照上述定义在生理介质中测定的凝胶孔体积分布(临界渗透体积)，其中该聚合物孔体积的约小于60％，约小于40％，或约小于20％的部分可被非作用溶质接近，该溶质的分子量是目标阴离子的分子量(MW)约1.2倍以上。在实施方案中，本发明提供的磷酸盐结合聚合物显示一个按照上述定义在生理介质中测定的凝胶孔体积分布(临界渗透体积)。其中该聚合物孔体积的约小于60％，约小于40％，或约小于20％的部分可被非作用溶质接近，该溶质的分子量约大于200，优选约大于180，更优选约大于160，更优选约大于140，而最优选约大于120。
4)结合量 在此描述的聚合物离子显示结合特性，通常是阴离子结合特性。在优选实施方案中，该聚合物显示出磷酸盐结合特性。离子(例如，磷酸盐)结合量是离子结合剂在已知溶液中结合特定离子数量的量度。例如，离子结合聚合物的结合量可以在体外测定，如在水中或在食盐溶液中的离子结合，或者在体内，如尿排泄物中的离子(例如，磷酸盐)结合，或者来自体内，如体内吸出物和从实验动物、病人或志愿者处获得的食糜中的离子结合。测定可以在只含目标离子的溶液或至少没有其它与目标离子竞争的溶质的溶液中进行。在这些情况中，应当用非干扰缓冲液。另一方面，测定也可以在有其它竞争溶质存在下进行，例如，其它离子或代谢物为和聚合物结合而与目标离子竞争。
聚合物的离子结合量可以用式V*(Cstart-Ceq)/P来进行计算，其结果的单位为mmol/gr，式中V为所用溶液的固定体积，以L计。Cstart是该溶液中起始目标离子的浓度，以mM计。Ceq是平衡时该溶液中目标离子的浓度，以mM计。加入重量为P克的聚合物使溶液达到平衡。
在某些实施方案中，该聚合物结合磷酸盐。供体内用时，例如，在治疗高磷酸盐血时希望该聚合物具有高磷酸盐结合量。结合量的体外测定结果不需转化成体内结合量。因此，在定义结合量时可用既是体外又是体内结合量的术语。
本发明聚合物在非干扰缓冲液中的体外磷酸盐结合量可以约大于0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，5.0，6.0 8.0，或10.0mmol/gr。在某些实施方案中，本发明聚合物对于目标离子的体外磷酸盐结合量约大于0.5mmol/gr，优选约大于2.5mmol/gr，更优选约大于3mmol/gr，更优选约大于4mmol/gr，最优选约大于6mmol/gr。在某些实施方案中，该磷酸盐结合量可在约0.5mmol/gr至约10mmol/gr之间变化，优选在约2.5mmol/gr至约8mmol/gr之间变化，更优选在约3mmol/gr至约6mmol/gr之间变化。本领域有若干技术可以用来测定磷酸盐结合量。本发明聚合物的体外磷酸盐结合量的测定，如同实施例1中描述的对在非干扰缓冲液中进行的结合量测定。
在某些实施方案中，由受试人已消化的抽出物中测定本发明磷酸盐结合聚合物的平均体内的磷酸盐结合量是约大于0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.0，1.2，1.4，1.6，1.8，2.0，2.5，3.0，4.0，5.0，或6.0mmol/gr。正如实施例1中描述的体内抽出物是从正常受试人处获得的，结合量的测定是用和在非干扰缓冲液中结合量的测定使用相同的方法。平均值取自约5-15，或约15-30，或约30-60名受试人。在某些实施方案中，测定是取自约6-12名受试人。
除非另有注明，此处所采用的所谓“平均体内磷酸盐结合量”是指在正常的受试人中测定的聚合物结合量，而且该聚合物的磷酸盐结合是通过在磷酸盐尿排泄物中的减少与排泄在粪便中游离磷酸盐和聚合物结合磷酸盐的测量结果合并起来测定的(见下)。平均值是取自约5-15，或约15-30，或约30-60名受试人的测定。在某些实施方案中，测定是在6-12名受试人中进行的。在某些实施方案中，优先在受试人中测定的本发明聚合物的平均体内磷酸盐结合量，至少为约0.3mmol/gr，至少为约0.5mmol/gr，至少为约0.8mmol/gr，至少为约1.0mmol/gr，至少为约1.5mmol/gr，至少为约2.0mmol/gr，至少为约3.0mmol/gr，至少为约4.0mmol/gr，至少为约5.0mmol/gr，或至少为约6.0mmol/gr。
聚合物的体内结合量可通过在哺乳动物中，优选在人体中，测量目标离子(例如，磷酸盐离子)的平衡而测定。对受试人给以含有一定含量的磷酸盐和结合聚合物的膳食，随后对磷酸盐的摄取和磷酸盐在粪便和尿中的排泄进行检测。本研究包含一个清除阶段，继之受试人每天摄取磷酸盐，最好一天三次，然后以若干天不处理但观测直至回归底线。磷酸盐在尿中的递减通常与磷酸盐在粪便中的增加相对应。排泄在粪便中的磷酸盐摩尔数减去底线后再除以给药的结合剂重量，就给出该体内结合量的量度。除非另有注明，“体内”测量是指使用上述的方法。另一方法包括按照实施例1中指出的方法在体内且原位地测定磷酸盐结合，其中哺乳动物被用双腔管插入以收回在小肠某一位置的食糜。一起提供具有一定磷酸盐含量的膳食和已知量的磷酸盐结合剂以及一种标示物。该标示物可以是一种染料或是一种不被吸收的聚合物(例如，聚乙二醇)，然后可在食糜中被滴定分析以测定在消化过程中发生的稀释。结合剂的实际浓度可以从在膳食中的起始浓度和从标示物试验测得的稀释率计算得到。总磷酸盐量可从食糜样品中分析得到。该“可溶的”磷酸盐是通过离心分离试样后，将上层清液轻轻倒出，并分析测定其中磷酸盐而得到。“被结合”磷酸盐可通过磷酸盐的总量与可溶量之间的差值得到。两个系列的试验是在一组受试人(6-12名)中进行的，受试人交替地服用药剂和无效对照剂(微晶状纤维素)。通过两组试验的测量，即有和没有给药之间的“被结合”磷酸盐的增加值除以结合剂的浓度而获得结合量。可以以一个受试人为基础或者以每组受试人为基础进行计算。
B.聚合物的制备本发明的聚合物是通过本领域技术人员公知的方法制备的。例如，离子结合的单体或其前体可在交联剂的存在下进行共聚合反应；通过化学反应或者辐射照射使预合成的离子结合聚合物发生交联反应；或者聚合物前体先被交联，再进一步在该聚合物上反应生成离子结合功能基团。
通过下列方法可以获得聚合物直接或反向悬浮、乳化、沉淀等技术、在气溶胶中的聚合或用本体聚合/交联方法、以及尺寸缩减工艺，如挤出和研磨。工艺过程可以是间歇式、半连续式和连续式的。
溶胀率、结合干扰、结合量和分子量(MW)排斥极限等至少会受到下列组成和工艺变量的影响1-聚合物链的化学交联浓度，2-在交联反应中(单体+交联剂)对溶剂的比例，3-聚合物的净电荷(在生理pH和所用张力环境中)，4-主干聚合物的亲水/亲油平衡，5-有没有核心-外壳结构，其中外壳组成制约核心材料的溶胀程度。
以具有磷酸盐结合性质的交联聚合胺材料为例，对组成以及生产工艺变量的优选操作范围进行了描述。可以理解这些仅仅是示范性的条件。对于本领域技术人员显而易见，此处所述的方法可被用于选择及生产能结合各式各样溶质的聚合物。
1)聚合物链上化学交联的密度 化学交联的密度是一种重要的特性，可以用来控制聚合物的溶胀性质和孔径分布。描述本发明聚合物的一个简捷的办法是确定胺的重复单元和与聚合物剩余部分连接的平均数。“A”被定义为胺的重复单元，以及“NC”被定义为由A连接的平均数；NC可以为2、3、4和更高。为了形成不溶性凝胶，NC通常应约大于2。
NC值可用下列方程式转化为胺对交联剂的化学计量比。
对于低分子量单体，例如，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺或1，3-丙二胺，NC＝B′Fb/A，其中B是交联剂的摩尔数，Fb是为构成共价键时B中与A反应的基团数，而A是胺的摩尔数。
当胺材料具有高分子量，而且又是由胺单体，例如，乙烯胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺或聚烯丙胺，经聚合而成，该公式可转变为用来说明聚合物主链内有2个连接点连接单体的重复单位。NC便成为NC＝(2′A+B′Fb)/A相反地，交联剂对胺的摩尔比可由期望的NC值通过上述公式计算而得。
低分子量胺B/A＝NC′Fb高分子量胺B/A＝(NC-2)′Fb下面表格显示了NC与实际交联剂对胺的比例之间某些转化实例，其中胺为高分子量材料或小分子，交联剂可以是双功能的或三功能的。
(a)B/A＝NC/Fb(b)B/A＝(NC-2)/Fb令人惊奇地发现，反映体内效果的结合选择性相对于NC会经历一个最佳值。在低NC值范围内，材料有相当的溶胀趋势，结果显示在肠胃(GI)道模拟物中有大量的结合干扰。然后，在高范围内，材料具有低的内在结合量，该结合量显著降低了体内的整体性能。已经发现，最佳的NC值处于2.05至5之间，取决于使用的胺/交联剂。
然而，使最终聚合物具有所期望的特性组合的最佳范围取决于所采用的具体单体和交联剂，以及生产过程中所采用的其它条件，如反应介质中单体的起始浓度。因此，最佳范围需通过一系列实验来决定。
在某些实施方案中，聚合物中交联剂对单体总氨基的比例是约大于50mol％，60mol％，70mol％，80mol％，或90mol％。
在本发明的某些实施方案中所提供了一类含有一种或多种低分子量胺单体和一种或多种交联剂的磷酸盐结合聚合物，该聚合物的NC值约大于2，或大于3，或大于4。在某些实施方案中，聚合物是由N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺单体(低Mw单体)经环氧氯丙烷交联而成的(Fb＝2)，其中B/A是从约2.0(mol/mol)至约3.0(mol/mol)(即NC值是从约4至约6)，或从约2.3(mol/mol)至约2.7(mol/mol)(即NC值是从约4.6至约5.4)，或约2.5(mol/mol)(即NC值是约5.0)。在某些实施方案中，聚合物是由N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺单体经环氧氯丙烷交联而成的，其中单体对水的起始比例是从约3∶1(w/w)至1∶3(w/w)，或从约1.5∶1(w/w)至2∶1(w/w)，或约1∶1(w/w)，或约3∶1(w/w)，其中B/A是从约2.0(mol/mol)至约3.0(mol/mol)(即NC值是从约4至约6)，或从约2.3(mol/mol)至约2.7(mol/mol)(即NC值是从约4.6至约5.4)，或约2.5(mol/mol)(即NC值是约5.0)。
2)交联反应中(单体+交联剂)对溶剂的比例 当所有其它条件保持不变，高的(单体+交联剂)对溶剂的比例对于密交联材料是极为有利的。例如，当使用的胺具有很高的分子量以及链长和聚合物的浓度足够高时，一旦分子结构进行化学交联，就会发生链的缠结，由此产生许多交联结点。更为通常的是，对于高分子量以及低分子量两种胺，高的(单体+交联剂)对溶剂的比例会使副反应的程度降至最低，而副反应将导致凝胶的缺陷(例如，链内的交联导致环状结构，不完全的交联反应导致悬空尾端)。
反应条件主要取决于单体(例如，胺)和交联剂两者在反应介质中的浓度。在本发明的某些实施方案中，单体和交联剂在反应介质中的浓度是约大于20w％，优选约大于40w％，更优选约大于60w％。在某些实施例中，使用的(单体+交联剂)∶溶剂(例如，水)的比例介于约3∶1至约1∶3(w/w)。在某些实施方案中，使用的(单体+交联剂)∶溶剂(例如，水)的比例介于约3∶1至约1∶3(w/w)。在某些实施方案中，使用的(单体+交联剂)∶溶剂(例如，水)的比例为约3∶1，或约2.5∶1，或约2.0∶1，或约1.5∶1，或约1∶1(w/w)。交联剂可以在不同的时间加入，这取决于聚合反应的过程。在某些实施方案中，起始的单体∶溶剂的比例(在加入交联剂之前)是介于约4∶1至约1∶1，或介于约3∶1至约1∶1。然后再加入交联剂使起始单体含量介于约100mol％至约400mol％，或介于约200mol％至约300mol％。在某些实施方案中，单体是N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺单体，交联剂是环氧氯丙烷，而起始的单体∶水的比例是介于约4∶1至约1∶1，或介于约3∶1至约1∶3或约是1.7，或约是1.73。而加入交联剂使单体含量介于约200mol％至约300mol％，或约230mol％至约270mol％，或约是250mol％。
在某些实施方案中，例如，在使用单体是聚烯丙胺的实施方案中，单体的用量要比交联剂的用量多得多(例如，以摩尔为基础时，10倍交联剂的用量；以重量为基础时，甚至更多)。此外，如果交联剂用量忽略不计，则上述比例可表示为单体∶溶剂。在某些实施方案中，单体(例如，聚烯丙胺)的用量是以单体∶溶剂的比例约3∶1至约1∶1存在的。在某些实施方案中，单体是聚烯丙胺，交联剂是环氧氯丙烷，其中，聚烯丙胺是以单体∶水的比例约3∶1至约1∶1存在的，以及加入到反应混合物中的环氧氯丙烷的用量约为总的聚烯丙胺含量的10mol％。
如果可能的话，不使用溶剂的工艺过程是更优选的。在某一实施方案中，胺和交联剂快速混合，然后分散于一连续相，例如，水中。交联反应发生在分散的液滴内，并被包裹成珠粒。
3)聚合物的净电荷(在生理pH和张力下)聚合物的净电荷可从离子结合的摩尔含量、其内在电荷、以及在生理pH下的离子化程度来求得。电荷密度优选在3至20mmol/gr范围内，优选是在6至15mmol/gr之间。
4)主干聚合物的亲水/亲油平衡 通过主干聚合物的亲水/亲油平衡可在一定程度上控制化学交联密度和溶胀率。溶胀率对聚合物和溶剂间的作用参数Xij是非常敏感的，该参数在Flory-Huggins的形式论中已有叙述(Flory P.J.“Principles of Polymer Chemistry，Cornell IthacaPub.1953)。将Xij值增至0.4或更高，以形成对聚合物的不良溶剂条件，能使单体与溶剂(水)间的作用减到最小，从而使聚合物溶胀得更少。这是可以通过在凝胶中引入亲油组成部分，例如，长链亲油物和(多)芳香取代基或含氟基团来达到的。如果选用上述对策来控制溶胀的程度以及凝胶的排斥极限，则亲油单体和交联剂的含量是介于约0.5mol％至约50mol％之间，优选介于约20mol％至约50mol％之间。
在优选方法中，绝对亲油性是用单体的log P绝对差进行量化。单体的亲油/亲水性质可以根据具体单体用log P加以定量，这是一个辛醇-水分配系数。log P值是十分有名的，可按照标准的实验方法测定。该法是在一个水/1-辛醇的混合物中测定单体的浓度。使用可买到的计算机程序或者上互联网可估算具体单体的log P值。在本申请中的某些log P值是从网址http://syrres.com/interkow/kowdemo.htm中估算的。通过简单写入CAS登记号或化学符号对于分子提供估算的log P值。亲油的单体一般会有一个高于零的log P值，而亲水的单体一般会有一个接近于或低于零的log P值。通常用于本发明的亲油单体的log P值应该至少约为0.5，优选至少约为0.75，更优选至少约为1.0，更优选至少约为1.5，而最好是至少约为2。
5)核心外壳结构，该外壳部分限制核心材料的溶胀界限。具有核心外壳结构的凝胶颗粒在本发明的范围内是有用的。该外壳材料能限制溶胀，通过把机械阻力施加于由核心材料发生的溶胀压力从而制约排斥极限，否则会溶胀到非常高的程度。该外壳材料可能与核心是同一组成，但外壳具有较高的交联密度。这种核心-外壳材料的设计以及其制备方法可以从美国专利申请号10/814,789中找到。
该外壳材料可以用化学方法固定或者用物理方法涂复到核心材料上。在前者的方法中，该外壳可以通过化学方法长在核心组分上。例如，通过外壳聚合物的化学接枝到核心上，即使用活化点的活性聚合固定到核心聚合物上。或者通过界面反应，即位于核心颗粒表面的化学反应或界面的缩聚作用。也可在核心颗粒合成期间用嵌段共聚物作为悬浮剂。
当采用化学方法时，界面间的反应和采用嵌段共聚物是更为可取的技术。在界面间反应的途径中，核心颗粒的周围通过在核心界面上起作用的小分子或大分子被化学改性了。例如，含胺离子结合核心颗粒与含有胺反应性基团的聚合物反应而形成环绕该活性的交联外壳。其中，胺反应性基团为环氧树脂、异氰酸酯、活性酯、卤素基等。
在另一实施方案中，首先用界面的缩聚作用或溶剂的凝聚作用生成胶囊，然后用形成核心的前体来充填该胶囊的内部，从而在胶囊的外壳内建成核心。
在某些实施方案中，利用嵌段共聚物方法，一个两性的嵌段共聚物可以在反向或直接悬浮颗粒形成过程中用作悬浮剂而形成核心颗粒。在用反向油包水悬浮过程中，该嵌段共聚物含有一个可溶于连续油相中的第一嵌段，而包含的另一个亲水嵌段含有能与核心聚合物反应的功能团。当该嵌段共聚物与形成核心的前体一起加入水相和油相时，该共聚物是位于油包水的界面上且作悬浮剂。亲水的嵌段与核心材料反应或与形成核心的前体反应。当颗粒从油相分离出来后，该嵌段共聚物形成一个薄薄的外壳，并以共价键连接在该核心的表面上。改变该嵌段的化学性质与长度可使外壳的渗透特性朝有利溶质的方向改变。
当外壳材料物理吸附于核心材料上时，可以利用公知的微囊化方法，例如，溶剂凝聚、流化床喷涂设备，或多层乳化过程。优选的微囊化方法是使用Wurster结构的流化床喷涂设备。在另一种实施方案中，外壳材料仅仅是起着临时作用，延迟核心颗粒在口腔和食道内的溶胀，任选地在胃或十二指肠内崩解。通过建立一个具有高亲油性和很低液态水渗透性的薄层，可利用该薄层外壳来阻碍水迁移进入核心颗粒。
因此，一方面，本发明提供一种选择离子结合聚合物的方法，该聚合物含有单体以及交联剂，并至少具有下列特征中的一种特征a)溶胀率约小于5，b)在生理介质中测定的凝胶孔体积分布，其特征是约小于20％重量的凝胶的孔体积可被分子量比目标阴离子的分子量(MW)约大一倍以上的非作用溶质接近，c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。该方法通过以下手段实现i)改变下列组成以及工艺过程的变量1)交联剂与单体的比例，2)反应介质中(单体+交联剂)与溶剂的比例，3)在生理pH以及张力下聚合物的净电荷，和/或4)主干聚合物的亲水/亲油平衡。
ii)评定所得聚合物的溶胀率、孔隙率以及离子干扰，iii)选出至少具有上述特性中一种特性的聚合物。
另一方面，本发明提供一种改进多胺聚合物的治疗性质和/或给药的适用性和/或药物性质的方法。该方法至少由下列步骤之一所组成a)用交联剂交联该聚合物，以便多胺单体的平均连接数介于约2.05至约6之间，b)在制备该聚合物时，水中的多胺与水的起始比例介于约3∶1至约1∶3。
C.单体本发明的聚合物可使用任何合适的单体以及交联剂。如果聚合物是用于结合磷酸盐或草酸盐，该聚合物应含有多胺和交联剂。该类多胺包括各种胺功能单体，例如，在下列专利中所叙述的胺类美国专利号5,496,545；5,667,775；6,509,013；6,132,706；及5,968,499；以及美国专利申请号10/806,495和10/701,385。本发明全文引入这些专利以及专利申请作为参考。
在某些实施方案中，本发明提供了含有交联胺部分的离子结合聚合物。在某些实施方案中，聚合物具有下列特征中的一种或多种特征低溶胀、在体内高的离子结合、干扰离子的低干扰、和/或特定的孔隙率。具有重复交联胺单元的聚合物，包括均聚物和共聚物，在此均被认为是交联胺聚合物。聚合物中的重复单元可被具有相同或不同长度的重复连接(或插进)单元分隔。在某些实施方案中，聚合物包含胺与插进连接单元的重复单元。在某些实施方案中，多个胺单元可被按一种或多种连接单元分隔。
本发明聚合物中的单体可以是一种胺，其通式如I所示。
其中，每个n是独立的，等于或大于3；m等于或大于1；每个R1是独立的，是H或是任选取代的烷基或芳基，或者连接到相邻的R1以生成任选取代的脂环族、芳香族或杂环族的基团。在一个实施方案中，本发明提供一种含有如通式I所示胺的交联胺聚合物，其中该胺是通过交联剂被交联的。
优选的通式1的胺包括 一方面，本发明提供了利用本发明聚合物治疗动物包括人的多种方法。在这方面的一项实施方案是一种从动物的胃肠道除去磷酸盐的方法，其中包括给动物施用有效量的交联胺聚合物，其中该聚合物含有通式I的胺。
另一种用于本发明聚合物中的单体是一个如通式II所示的胺。
其中，p是1、2、3、或4；每个R1是独立的，是H或是任选取代的烷基或芳基，或者连接到相邻的R1以生成任选取代的脂环族、芳香族或杂环族的基团；R2和R3是独立的，是H或任选取代的烷基或芳基，同时必须满足下列条件，当p＝1时，R2和R3两者均不是H，以及当p＝2、3或4时，R2和R3是H、烷基或-C(R1)2-R4-N(R1)R2，R4是键或者是亚甲基。此外，在某些实施方案中，通式II所示的胺可以包括p大于4的各种胺。在各种实施方案中，p可以大于8，大于12，大于16，或大于20。在其它实施方案中，p可以小于25，小于20，小于15，或小于10。在一个实施方案中，本发明提供一种含有如通式II所示胺的交联胺聚合物，其中该胺是通过交联剂被交联的。
优选的通式II的胺包括
本发明的一个实施方案是一种从动物的胃肠道去除磷酸盐的方法，其中包括给动物施用有效数量的交联胺聚合物，该聚合物含有如通式II的胺。
第三种用于本发明聚合物中的单体是一个如通式III所示的胺。
其中，q是0、1、或2；每个R1是独立的，是H或是可带有取代基的烷基或芳基，或者连接到相邻的R1以生成可带有取代基的脂环族、芳香族或杂环族的基团。在一个实施方案中，本发明提供一种含有如通式III所示胺的交联胺聚合物，其中该胺是通过交联剂而被交联的。
优选的通式III的胺包括
本发明的一个实施方案是一种从动物的胃肠道除去磷酸盐的方法，其中包括给动物施用有效量的交联胺聚合物，该聚合物含有如通式III的胺。
第四种用于本发明聚合物中的单体是一个如通式IV所示的胺。
其中，每个n是独立的，等于或大于3；每个r是独立的，可以是0、1、或2；每个R1是独立的，是H或是可带有取代基的烷基或芳基，或者连接到相邻的R1以生成可带有取代基的脂环族、芳香族或杂环族的基团。在一个实施方案中，本发明提供一种含有如通式IV所示胺的交联胺聚合物，其中，该胺是通过交联剂而被交联的。
优选的通式IV的胺包括
本发明的一个实施方案是一种从动物的胃肠道除去磷酸盐的方法，其中包括给动物施用有效量的交联胺聚合物，该聚合物含有如通式IV的胺。
第五种实用于本发明的聚合物中的单体是一个如通式V所示的胺。
其中，每个n是独立的，等于或大于3；每个r是独立的，是0、1、或2；每个R1是独立的，是H或是可带有取代基的烷基或芳基，或者连接到相邻的R1以生成可带有取代基的脂环族、芳香族或杂环族的基团。在一个实施方案中，本发明提供一种含有如通式V所示胺的交联胺聚合物，其中，该胺是通过交联剂而被交联的。
优选的通式V的胺包括 本发明的一个实施方案是一种从动物的胃肠道除去磷酸盐的方法，其中包括给动物施用有效量的交联胺聚合物，该聚合物含有如通式V的胺。
第六种实用于本发明的聚合物中的单体是一个如通式VI所示的胺。
其中，每个m是独立的，是等于或大于3。在一个实施方案中，本发明提供一种含有如通式VI所示胺的交联胺聚合物，其中，该胺是通过交联剂而被交联的。
本发明的一个实施方案是一种从动物的胃肠道除去磷酸盐的方法，其中包括给动物施用有效量的交联胺聚合物，该聚合物含有如通式VI的胺。
以通式I-IV代表的胺类可以通过本领域公知的方法加以合成。这些合成工艺方法包括醇的催化转化、羰基化合物的还原胺化、米歇尔(Michael)加成，以及睛的氢化(参见，例如，Karsten Eller et al.，Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry 2002 by Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KgaA)。而且有些低级胺单体和/或胺加上插进连接单元还可以购买。
在一实施方案中，描述于下的一种可用于本发明的胺，四亚甲基四胺，可以通过市售二氨基马来睛(DAMN)的催化氢化合成而得 可以用于本发明的胺并不限于这些。只要是能作为聚合反应中的单体或单体单元部分的典型低级胺都可适用。在某些实施方案中，所用的单体都是低分子量的单体，即分子量小于200g/mol的单体。
在本发明的某些实施方案中，单体是非聚合型的，例如，非聚合胺。此处使用的所谓“聚合物”是指一种具有较高分子质量的分子，该分子的结构实质上是由多次重复的单元构成，而该单元在事实上或概念上是从具有较低分子质量的分子衍生来的。
表1列出了适用于本发明、可用来合成聚合物的单体的实例胺类。但本发明胺类并不限于此。
表1
另外，可能用于本发明聚合物的的胺单体还包括连位胺的组成部分。该聚合物可能是一种含有连位胺重复单元的均聚物，或是一种共聚物，含有一个或多个连位胺重复单元以及其它单体，例如，丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基酯、乙烯基酰胺、烯烃、苯烯烃等。该聚合物的大小可以变化，例如可介于约500至1,000,000道尔顿(Daltons)之间。
用于本发明聚合物中的单体可以是一种连位胺单体，如通式VII所示。
其中，n是0、1或大于1；每个R是独立的，是一种可补偿氮原子价的适当化学基团；每个R’是独立的，为H、烷基或氨基。
在另一实施方案中，聚合物的特征是具有通式VIII的重复单元。
或是其共聚物，其中，n是0、1或大于1；每个R是独立的，是一种可补偿氮原子价的适当化学基团；每个R’是独立的，是H、烷基或氨基；X-是一种带负电荷的有机或无机反离子。
优选的通式VIII的聚合物包括 本发明的聚合物还包括一类其特征为具有通式IX的重复单元的聚合物。
通式IX其中，n是0、1或大于1；每个R是独立的，是一种可补偿氮原子价的适当化学基团；每个R’是独立的，以是H、烷基或氨基；X-是一种带负电荷的有机或无机反离子。
在一个实施方案中，氮原子周围的R基相互连接在一起并构成如通式X的结构。
通式X其中，Q是键、烷基、烷氨基、烷羰基、链烯基、芳基，或杂环基。
在此处所描述的聚合物中，n是0、1或大于1。在优选实施方案中，n是0-5。在更优选实施方案中，n是0或1。
n’的值取决于所期望聚合物的性质、聚合物的潜在用途，以及使用的合成技术。
通式VII、VIII、IX以及X中悬挂氮原子可以连接到下列原子，例如C、H、O、S、P和N上，从而形成诸如亚硝基、硝基、氧化氮基团、亚硝氮、羰基、氮宾、异氰酸盐、卡巴肼、肼基、重氮基、亚胺、脒、胍、氨基磺酸盐、氨基磷酸盐、以及杂环的侧基。
作为R基团的实例包括H、卤素、R”、CO2H、CO2R”、COR”、C(＝NR”)(NR”)、CN、CONH2、CONR”2、OR”、SO3R”、Si(R”)3、以及P(O)(OR”)2。适当的R”基包括H、可带有取代基的烷基、酰基、烷氨基、链烯基、杂环基，以及芳基。更可取的R’基是H、甲基，或氨基。
R”基团的取代基可以是含有氧、氮、磷，或硫的离子基团。取代基的实例是羧酸基、磺酸基、氨基磺酸基、砜基、膦酸基、膦嗪基、氨基磷酸基、季铵基、或胺基，包括一级或二级的烷基或芳基胺。其它适当的取代基的实例包括羟基、烷氧基、羧酰胺基、磺酰胺基、卤素、烷基、芳基、肼基、胍胺基、尿素基、以及羧酸酯基。
优选的R基团包括H以及下列基团
带负电荷的反离子，X-，可以是有机离子、无机离子、或这些离子的组合。适用于本发明的无机离子包括卤化物(尤其是氯化物)，碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、过硫酸盐以及亚硫酸盐。适用的有机离子包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸、柠檬酸盐、柠檬酸二氢盐、柠檬酸氢盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、以及胆酸盐。更可取的X-是氯化物或碳酸盐。
在优选的实施方案中，反离子不应对病人产生不利的副作用。当选择反离子时，要考虑到有利于病人的治疗或营养。
另一种用于本发明聚合物中的单体如通式XI所示
其中，R是H或CH3，R具有与前面所述的相同含义。优选当R＝H的通式XI的结构。
在一个实施方案中，聚合物是一种含有由此处所述的单体的重复单元构成的共聚物。
本发明的共聚物可以是交替共聚物或无规共聚物。通常，能与胺前体共聚的单体包括选自下列单体中的一种或多种苯乙烯、取代苯乙烯、丙烯酸烷基酯、取代丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、取代甲基丙烯酸烷基酯、丙烯睛、甲基丙烯睛、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N，N-二烷基丙烯酰胺、N，N-二烷基甲基丙烯酰胺、异戊二烯、丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯、N-乙烯酰胺、马来酸衍生物、乙烯醚、烯丙基、甲代烯丙基单体以及这些单体的组合。这些单体的功能性变体同样也能使用。本发明中使用的具体单体或者共聚单体包括但并不限于甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有的异构体)、甲基丙烯酸丁酯(所有的异构体)、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸异冰片基酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯睛、α-甲基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有的异构体)、丙烯酸丁酯(所有的异构体)、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异冰片基酯、丙烯酸、丙烯酸苄酯、丙烯酸苯酯、丙烯睛、苯乙烯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸羟丙酯(所有的异构体)、甲基丙烯酸羟丁酯(所有的异构体)、甲基丙烯酸N，N-二甲基氨乙酯、甲基丙烯酸N，N-二乙基氨乙酯、甲基丙烯酸三甘油酯、衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯(所有的异构体)、丙烯酸羟丁酯(所有的异构体)、丙烯酸N，N-二甲基氨乙酯、丙烯酸N，N-二乙基氨乙酯、丙烯酸三甘油酯、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-tert-丁基甲基丙烯酰胺、N-n-丁基甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-tert-丁基丙烯酰胺、N-n-丁基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、4-丙烯酰胺吗啉、乙烯基苯甲酸(所有的异构体)、二乙氨基苯乙烯(所有的异构体)、α-甲基乙烯基苯甲酸(所有的异构体)、二乙氨基α-甲基苯乙烯(所有的异构体)、p-乙烯基苯磺酸、p-乙烯基苯磺酸钠盐、甲基丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二异丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二异丙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二异丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二异丙氧基甲硅烷基丙酯、马来酸酐、N-苯基马来酰亚胺、N-丁基马来酰亚胺、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、烯丙胺、甲基烯丙胺、烯丙醇、甲基-乙烯基醚、乙基-乙烯基醚、丁基-乙烯基醚、丁二烯、异戊二烯、氯丁二烯、乙烯、乙酸乙烯基酯，以及这些单体的组合。优选的单体或共聚单体是丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、乙酸乙烯基酯、丙烯酸甲酯，以及丙烯酸丁酯。
可用于本发明聚合物中的单体还包括
其中，每个R是独立的，是H或是可带有取代基的烷基，如低级烷基(例如，具有1至5个碳原子，包括首尾在内)，烷氨基(例如，具有1至5个碳原子，包括首尾在内，如乙氨基)，或芳基(例如，苯基)。
其中，每个R是独立的，是H或是可带有取代基的烷基(例如，具有1至5个碳原子，包括首尾在内)，烷氨基(例如，具有1至5个碳原子，包括首尾在内，如乙氨基)，或芳基(例如，苯基)，每个X-是可以交换的带负电荷的反离子。
另一种适合的单体具有如下的结构通式。
其中，R可以是H或是可带有取代基的烷基(例如，具有1至5个碳原子，包括首尾在内)，烷氨基(例如，具有1至5个碳原子，包括首尾在内，如乙氨基)，或芳基(例如，苯基)。
另一种适合的单体具有如下的结构通式。
其中，每个R1和R2是独立的，是H或是可带有取代基的烷基(例如，具有1至5个碳原子，包括首尾在内)，烷氨基(例如，具有1至5个碳原子，包括首尾在内，如乙氨基)，或芳基(例如，苯基)，每个X-是可以交换的带负电荷的反离子。在某一实施方案中，至少有一个R基是氢原子。
另一种适合的单体具有如下的结构通式。
其中，每个R1和R2是独立的，是H或是可带有取代基并碳原子数为1至20的烷基，烷氨基(例如，具有1至5个碳原子，包括首尾在内，如乙氨基)，或碳原子数为6至12的芳基(例如，苯基)。
另一种适合的单体具有如下的结构通式。
其中，每个R1和R2和R3是独立的，是H或是可带有取代基并且碳原子数为1至20的烷基，烷氨基(例如，具有1至5个碳原子，包括首尾在内，如乙氨基)，或碳原子数为6至12的芳基(例如，苯基)，以及每个X-是可以交换的带负电荷的反离子。
在这些单体的每个实例中，R基团可以具有一个或多个取代基。适合的取代基包括治疗性阴离子基团，例如，季铵盐或胺基，例如，一级和二级的烷基或芳基胺。其它适合的取代基的实例包括羟基、烷氧基、羧酰胺基、氨磺酰基、卤素、烷基、芳基、肼、胍、尿素，以及羧酸酯。
带负电荷的反离子，X-，可以是有机离子、无机离子、或这些离子的组合。适用于本发明的无机离子包括卤化物(尤其是氯化物)，碳酸盐、碳酸氢、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、过硫酸盐以及亚硫酸盐。适用的有机离子包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸二氢盐、柠檬酸氢盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、以及胆酸盐。
含有胍基的聚合物也可用作本发明的组成，该聚合物可通过此处所叙述的方法制得，并具有所期望的性质。而且又与阴离子结合，例如，硫酸盐及草酸盐。美国专利6,132,706和5,968,499描述了该类聚合物，这些专利均以全文引入作为本申请的参照资料。简单地说，胍基可附着到聚合物结构上。因为结合作用是由于胍基引起的，所以聚合物主链的性质并不是最重要的。优选其中交联以及其它因素可控的聚合物，包括一类经二乙烯苯交联并具有聚乙烯主链的聚合物。也可以使用具有无机主链的聚合物，例如，聚膦嗪。这类聚合物可能是由两种或多种不同类型单体衍生而成的共聚物。作为另外可使用的聚合物的实例是碳水化合物一类的聚合物，包括纤维素和琼脂糖。胍基是依靠化学结合通过胍基(NH2-C(＝NH)-NH-)末端的NH基而附着到聚合物主链上的。胍基与聚合物主链之间的化学结合可能是直接地或者通过某种作为间隔基(spacer)形式的基团使胍基附着到聚合物主链上。有多种附着形式可以选用，优选的形式随聚合物的基本类型而异。例如，1，4-碳原子的烯烃基、酰胺基、醚基、或这些基团的组合都是可以使用。显而易见，胍基附着到聚合物主链上的方式取决于主链的性质。但是为了简便起见，可能的话更优选的方式是主链的原子与胍基的NH之间的直接结合。
制备含胍基聚合物的方法是本领域技术人员公知的，例如，该类聚合物可以按照Schnaar，R.L.and Lee，Y.C.，1975，Biochemistry 14，1535-1541中所提出的方法制得，这方法已以整体引入作为本申请的参照资料，其中著者描述了一种方法可使生物活性的配位体连接到聚合物基体上。含胍基的聚合物也可以方便地通过与含有氨基的聚合物的反应来制得，而这些氨基是附着在(a)3，5-二甲基砒唑-1-羧脒硝酸盐，(b)S-甲基硫脲硫酸盐，或(c)O-甲基异脲硫酸氢盐的聚合物主链上的。
本发明中优选的单体是胺。使用于本发明中最优选的单体包括烯丙胺、乙烯胺、乙烯亚胺、亚甲基-1，3-二氨基丙烷、以及N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，1，2，3，4-四氨基丁烷，以及分子式1和分子式2的化合物，其中分子式1和分子式2的化合物具有如下的结构式 在某些实施方案中，本发明的聚合物是由一种或多种胺单体以及一种或多种交联剂所组成。该聚合物是通过下述工艺生产的。在交联之前，胺存在于溶剂中，其中胺与溶剂的比例介于约3∶1至约1∶3；加到反应混合物中的交联剂的总含量应使与胺单体的连接数(NC)的平均值介于约2.05与约6之间，或介于约2.2与约4.5之间。在某些实施方案中，本发明提供一类由一种或多种胺单体以及一种或多种交联剂组成的磷酸盐结合聚合物，其中在制备该聚合物时，加到反应混合物中交联剂的总量应使与胺单体的连接数的平均值介于2.2至4.5之间。在某些优选实施方案中，胺单体是选自1，3-丙二胺和N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，交联剂是选自1，3-二氯丙烷和环氧氯丙烷。在某些实施方案中，本发明提供的聚合物是由一种或多种胺单体以及一种或多种交联剂组成的聚合物，其中的胺单体不是聚烯丙胺和/或交联剂不是环氧氯丙烷。
在某些实施方案中，例如，对于磷酸盐结合聚合物，最好将最终聚合物中氯化物对胺的比例保持在低于某一水平。在某些实施方案中，这个比例是约为0至约为35mol％。而优选比例是约为0至约为15mol％。单体可按照这个标准进行选择。
D.交联剂本发明使用的交联剂包括所有在下列专利中记载的交联剂。美国专利号5,496,545，5,667,775，6,509,013，6,132,706，及5,968,499；以及美国专利申请号10/806,495及10/701,385。
交联剂是一类至少具有两个功能基团的独特的化合物，该功能基团可选自卤素基、羰基、环氧基、酯基、酸酐基、酸卤化物基、异氰酸盐基、乙烯基、以及氯甲酸盐基。交联剂可以附着到胺聚合物的碳主链上或悬挂氮原子上。适合于本发明中合成聚合物所用的交联剂，作为实例包括有如表2所示的交联剂，但这并不限于此。
表2
本发明中适合的交联剂的实例包括二丙烯酸酯及二甲基丙烯酸酯(例如，乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯)、亚甲基双丙烯酰胺、亚甲基双甲基丙烯酰胺、亚乙基双丙烯酰胺、亚乙基双甲基丙烯酰胺、乙叉基双丙烯酰胺、二乙烯基苯、双酚A二甲基丙烯酸酯、双酚A二丙烯酸酯、双环氧化合物、二卤化物、二异氰酸酯、二酰氯、二酸酐、以及二甲酯。
优选交联剂的实例包括环氧氯丙烷、1，4-丁二醇二环氧甘油醚、1，2-乙二醇二环氧甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酸二酰氯、琥珀酸二甲酯、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯、丙烯酸甲酯、亚乙基双丙烯酰胺、以及均苯四酸二酐。
E.聚合聚合反应可以通过已知的方法来完成。本发明的实施例对聚合反应作了详细的说明。如上所述，聚合的条件是可以调节的，以便生成的聚合物具有所期望的特性。
交联反应可以在本体溶液(即使用纯的胺以及纯的交联剂)中或者在分散介质中进行。生成凝胶的交联反应可以通过许多工艺来进行，这些过程可以归为以下两类i)均相工艺，其中胺功能前体(小分子胺或高分子量聚胺)溶解于连续相中，而通过交联反应所生成的凝胶以本体凝胶或凝胶浆料存在于连续相中。在本体凝胶工艺中，全部溶剂和凝胶网络形成一个整块，然后通过挤出、粉碎以及有关方法将整块凝胶粉碎成较小的颗粒。采用本体过程时，需仔细选择溶剂，使溶剂能和反应物共溶，而且不干扰胺的交联反应。适用的溶剂有水、低沸点醇类(甲醇、乙醇、丁醇)、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、甲乙酮等。通常在反应介质的粘度处于低范围时，能独获得凝胶浆料，高剪切速率使得如此生成的凝胶碎片可以浆料状态保持在悬浮液中。
ii)非均相工艺，其中胺功能前体(小分子胺或高分子量聚胺)不溶于连续相，而形成分散的液滴或颗粒。这些液滴或颗粒再经交联反应形成珠粒或不规则状颗粒悬浮于连续相中。
使用均相工艺制备本发明所设想的具有有限溶胀率的交联材料是不切实际的能产生所期望的溶胀率和孔径分布的交联程度通常会导致很短的凝胶时间以及很高的局部粘度，而这两者对于大规模生产都是不利的。
对于本发明而言，一个更为可取的合成方式是利用非均相工艺。非均相工艺也被称为在分散介质中的聚合反应，并包括逆向悬浮、直接悬浮、沉淀聚合、乳液聚合以及微乳液聚合、气溶胶中的反应等等。连续相可以选自非极性溶剂，例如，甲苯、苯、烃、卤代溶剂、超临界二氧化碳等等。对于直接悬浮和乳液工艺而言，可以利用水，尽管盐水可用来促使将胺和交联剂“盐析”出来成为液滴分离相，这方面在美国专利5,414,068中已有叙述。单体前体可以在连续相中分散成纯的形式或者是溶液。胺以及交联剂最好是在两个分开的步骤中加入，首先将胺分散成液滴，随后再将交联剂加入反应介质中，然后交联剂会迁移到分散的液滴相。交联反应发生在液滴相内部，这样不会引起分散体系的粘度有任何显著的增加。上述情况是十分有利于消除放热反应所释放的热量，这能保证在珠粒的内部有良好的凝胶均匀性。一种优选的合成方式包括如下步骤i)将胺单体或胺聚合物溶于水中
ii)用酸如HCl中和一部分胺iii)将上述胺溶液分散到一种与水不混溶的溶剂中，以制成乳液iv)分阶段往乳液中加入交联剂v)使交联反应进行完毕vi)通过蒸馏把水除去vii)通过过滤分离珠粒viii)洗涤以及干燥在该工艺中所得的聚合物为球状珠粒，优选将颗粒的直径控制在5至500微米范围内，最好是在25至250微米之间。在某些实施方案中，珠粒的平均直径小于40微米。
本发明提供一种制备结合目标阴离子的阴离子结合聚合物的方法，该方法通过非均相工艺使胺单体与交联剂结合，所得的磷酸盐结合聚合物至少具有下列特征中的两种特征a)溶胀率约小于5，或约小于4.5，或约小于4，或约小于3；b)约小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，其中所述百分比是在生理介质中测定的；c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。在某些实施方案中，胺单体是聚烯丙胺。在某些实施方案中，交联剂是环氧氯丙烷。
另一方面，本发明提供一种与目标离子结合的阴离子结合聚合物，制备该聚合物是通过非均相工艺使聚烯丙胺交联，而且该聚合物至少具有下列特征中的两种特征a)溶胀率约小于5，或约小于4.5，或约小于4，或约小于3；b)约小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，其中百分比是在生理介质中测定的；c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。在某一实施方案中，聚烯丙胺是通过环氧氯丙烷交联的。
如上所述，交联剂对胺的摩尔比可以用来控制凝胶的程度及其交联密度。摩尔比太低可能导致不完全交联和低聚物的生成，而摩尔比太高则将产生一种只有很小结合性的极紧密的网络。胺组分可以是一种胺或多种胺的混合物，交联剂组分同样也可以是一种交联剂或多种交联剂的混合物。对于任何胺类以及交联剂类混合物的新组合可能都需要进行最优化，因为两者的功能都会影响到凝胶生成的程度和溶胀特性。在某些实施方案中，例如，采用Fb为2的交联剂交联低分子量单体，交联剂对胺的摩尔比(B/A)约为0.2至约为10，优选约为0.5至约为5，而最优选为0.5至约为2。根据胺单体是高分子量还是低分子量单体，和/或交联剂的Fb值(参见下面的讨论和前面的表格)，可以对该比例加以调节。
在有些情况下，聚合物是在聚合反应后再交联的。产生这种交联的一种方法是使聚合物与双功能交联剂进行反应，所用的交联剂包括环氧氯丙烷、琥珀酰氯、双酚A二环氧甘油醚、均苯四酸二酐、甲苯二异氰酸酯以及乙二胺。一个典型实例是聚乙烯亚胺与环氧氯丙烷的反应。在该实例中，将环氧氯丙烷(1至100份)加入到含有聚乙烯亚胺(100份)的溶液中，加热促成反应。另一典型实例是聚连位胺与环氧氯丙烷的反应。在该实例中，将环氧氯丙烷(1至200份)加入到含有聚连位胺(100份)的溶液中，加热促成反应。可以对于已经制得的聚合材料进行诱导交联的其它方法包括电离辐射、紫外辐射、电子束、以及热解，但并不仅仅局限于这些方法。
交联反应可以间歇或连续方式进行。在后一种方式中，可以将胺或者将交联剂作为起始原料先加入，然后在一定时间内计量加入共反应物。在某一实施方案中，可溶性预聚物是如下形成的通过加入全部胺单体组分，然后再连续加入部分交联剂，形成浆料。然后将该浆料在一个连续油相中进行乳化成为液滴，并加入剩余的交联剂以形成交联珠粒。当交联剂是烷基卤化物时，反应中生成的酸可用碱加以清除。无机的或有机的碱均可使用。优选NaOH。碱对交联剂的比例最好在约0.5至约2之间。
在某些实施方案中，对聚合物要进行后胺化处理(用3-氯丙胺进行后胺化反应)。在该实施方案中，首先通过胺单体与交联剂之间的反应生成凝胶，然后将该凝胶与氨基烷基卤化物进行后胺化反应，其中氨基烷基经由胺官能凝胶取代卤化物而与凝胶发生化学结合。
此处叙述的所有聚合物均可进一步被交联，并用阴离子加以标记，例如，磷酸盐。在某一实施方案中，目标阴离子(例如，磷酸盐或草酸盐)是一直存在于聚合过程中的。然后，当交联反应结束，洗去该目标阴离子。这种方法称为“标记”，有助于提高凝胶对阴离子溶质的化学亲合力。这是通过在凝胶内部建立“模型”空穴来达到的，而这类空穴对于特定的阴离子具有很高的结合识别。下列资料叙述了磷酸盐标记凝胶的实例Fujiwara et al，Analytical Sciences April 2000，vol.16，407，和ACS symposium series 703，“Molecular and IonicRecognition with Imprinted Polymers，Bartsch RA and Maeda M.Editors，1998，Chap.22，315.具有代表性的是阴离子对胺(以氮原子表示)的摩尔比是在约10％至约100％之间，优选在约10％至约60％之间，而最优选在约30％至约50％之间。最优选将阴离子以其酸的形式(例如，磷酸/草酸)加入，而胺以其游离碱的形式加入，以致在反应中生成铵/阴离子盐。然后如先前所述进行交联反应，使用适当的交联剂对胺的比例以便获得所期望的溶胀率、临界渗透体积以及结合干扰方面的凝胶特性。对于交联反应生成的凝胶先要在强酸性(例如pH＜2)或者在强碱性(例如pH＞12)介质中进行充分的洗涤，以除去标记阴离子，然后再用中性介质进一步洗涤。当所有的参数相同(如胺对交联剂的比例，单体对溶剂的比例)时，此处所述的标记方法通常会使结合量增加1.1、1.3甚至1.5倍。
III药物组合物本发明提供药物组合物。在某一实施方案中，该药物组合物是咀嚼片剂。在另一实施方案中，药物组合物是液体制剂。
本发明的药物组合物包括这样的组合物，其中存在有效量的本发明聚合物如交联胺聚合物，有效量即能有效地达到治疗和/或预防效果的量。对于某种具体应用而言，实际的有效量取决于被治疗的病人的条件(例如，年令、体重)以及给药途径。本领域技术人员能够确定本发明药物组合物的有效量，尤其是基于本文中公开的内容。
用于人体的有效量可以通过动物模型来测定。例如，可以根据在动物体内达到的有效循环浓度和/或肠胃浓度来配制对人体的剂量。
药物组合物含有聚合物如交联胺聚合物、一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及任选的附加治疗剂。
本发明的药物组合物，可以根据通常的方法，利用一种或多种适用生理的载体，包括可使活性化合物更容易加工成为药用制剂的赋形剂和助剂，进行配制。适宜的配方取决于所选择的给药途径。制备胺类药物组合物的合适技术是本领域公知的，可参见Gennaro AR(ed)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，20thEdition，Lippincott，Williamsand Wilkins，Baltimore MD(2001)。在此引入其全文作为参考。
本发明的药物组合物可以使用用众所周知而且容易获得的组分通过已知方法制备。在制备本发明的药物组合物时，离子结合聚合物，例如，磷酸盐结合聚合物，可以是单独存在，或是与载体混合，或是用载体稀释，或是包裹在可为胶、小袋、纸的载体或其它容器内。当载体用作稀释剂时，载体可以是固体、半固体或液态材料，而液态材料对聚合物起着媒介物、赋形剂、或介质的作用。因此，药物组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋剂型、扁剂、酏剂、悬浮剂、膏剂、糖浆剂、气雾剂(为固体状或在液态介质中)、软性或硬性胶质胶、无菌包装粉剂等。优选剂型是咀嚼片剂和液体制剂。可以用于这些剂型以及其它剂型中的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括食品、饮料、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯，羟基苯甲酸丙酯，以及滑石。
另一方面，配制的阴离子(例如，磷酸盐)结合聚合物是无反离子的游离胺。短期以及长期研究已经证实用Renagal(聚烯丙胺盐酸盐)治疗的血液渗透病人的血清碳酸氢盐浓度明显低于用含钙磷酸盐结合剂(即不合氯化物)治疗的病人。在Brezina B.et al，KidneyInternational，vo.66，suppl.90(2004)，39-45中已显示SEVELAMER盐酸盐(Renagel药物活性组分的商品名)会诱发酸量增大，并导致酸毒症。酸毒症对于这类病人有严重的副作用。在另一实施方案中，胺交联聚合物是一多胺聚合物，聚合物中的氯含量约低于胺基含量的40mol％，更优选约低于胺基含量的20mol％，甚至更优选约低于胺基含量的5mol％。最优选该聚合物基本上不合氯化物。
A.咀嚼片剂在某些实施方案中，本发明的聚合物以咀嚼片剂形式的药物组合物来提供。
病人依从性已成为使病人遵守在治疗离子不平衡紊乱，如高磷酸盐血症中使病人遵守建议的主要限制因素之一。例如，在使用现有的磷酸盐结合聚合物，如RENAGEL，治疗高磷酸盐血症中，最新的调查结果表明病人必须每天平均服用9至10颗800mg药丸，而占病人总数的25％的病人每天的剂量甚至高达12至15颗药丸。Renagel是吞服型片剂，需和消化片剂必需的少量流体给药。这会增加ESRD病人的困难，因为该类病人是禁忌液体的。由于每天的大剂量导致了较低的病人依从性，这已明显地影响到对该类药物的接受程度。
最好是有更容易服用的药物制剂。虽然通过咀嚼片剂进行药物输送在许多情况下是有好处的，但这种剂型的使用在获得满意的感官特性方面经常受到限制。在咀嚼一片剂时，下列感官参数是十分重要的砂性、牙齿填塞、口感以及全面的可口性。
现有的咀嚼片剂大部分是用于那些需要服用大量活性成分的场合，包括非处方药物，例如，维生素、解酸剂、通便剂和疼痛药物。处方咀嚼片剂有孕期维生素以及咀嚼抗菌素和抗病毒药物，这些都是需要大剂量经口给药的。虽然片剂经常是较大的，但其几何形状需要优化，以便易于咀嚼，并且其“硬度”也需要适合咀嚼。片剂通常被加工成具有坡口边缘的圆柱状，其高度/直径之比约为0.3至0.4。
除了活性组分之外，下列各类赋形剂也是经常使用的。甜味剂可提供必要的可口性，在甜味剂不足以使片剂具有足够的硬度的场合要再加用黏合剂。润滑剂可减少对冲模壁的摩擦作用使片剂在成型后更易离开冲模。在某些配方中，要加入少量崩解剂使咀嚼更容易。通常，在目前销售的咀嚼片剂中赋形剂水平约为活性组分的3-5倍，而大部分的非活性组分是由甜味剂构成的。
在设计含有离子结合聚合物的咀嚼片剂时，一个重要的考虑是该聚合物的溶胀率。因为本发明提供的聚合物具有低溶胀率，这些聚合物可以用于咀嚼配方，而且不会产生令人不愉快的、有时甚至是危险的副作用。而用高溶胀率聚合物配制的咀嚼片剂，则会伴随有上述的现象。例如，由于高溶胀材料Psyllium在口腔给药中的困难可引起噎塞和食管阻塞。Psyllium来自Plantago ovata plant的碾碎种籽，这种植物原籍部分亚洲、欧洲地中海沿岸地区以及北非洲。在美国通常用作通便剂。Psyllium通常能溶胀35-50倍，因此必须摄取大量的流体。给药时，吸收不足量的流体会导致纤维溶胀，并造成食管的噎塞甚至破裂。对于咽下困难和/或者食管狭窄的病人禁忌使用Psyllium。
本发明提供一类咀嚼片剂，其中含有一种或多种本发明的聚合物以及一种或多种适用于咀嚼片剂的药物赋形剂。用于本发明咀嚼片剂的聚合物在通过口腔以及食管所需的时间内具有约小于5的溶胀率，优选约小于4，更优选约小于3，进一步优选约小于2.5，最优选约小于2。在某些实施方案中，该聚合物是一种阴离子结合聚合物，例如，一种磷酸盐或草酸盐结合聚合物。在某一优选实施例中，该聚合物是一种磷酸盐结合聚合物。该聚合物与适当的赋形剂相混合，再进一步配制而成的片剂能提供可以接受的感官性能，例如，口感、味觉以及牙齿填塞。而且在咀嚼并与唾液接触后也不致于有引起食管堵塞的危险。
在某些方面，本发明的聚合物可提供通常是靠赋形剂来实现的机械以及热性质，因而可以减少配方所需的赋形剂的用量。在某些实施例中，活性组分(例如，聚合物，优选阴离子结合聚合物)超过咀嚼片剂重量的约30％，优选超过约40％，更优选超过约50％，而最优选超过约60％，剩余部分包括适当的赋形剂。在某些实施方案中，聚合物如阴离子结合聚合物占片剂重量中的约0.6gm至约2.0gm，优选约0.8gm至约1.6gm。在某些实施方案中，聚合物如阴离子结合聚合物占有超过片剂重量中的约0.8gm，优选超过片剂重量中的约1.2gm，而最为优选超过片剂重量中的约1.6gm。制备的聚合物应具有适宜的强度/脆性和颗粒大小，用于提供与常用的赋形剂相同的性质，例如，适当的硬度、良好的口感、可压缩性，等等。用于本发明咀嚼片剂中聚合物颗粒的平均直径低于约80、70、60、50、40、30、或20微米。在某些优选实施例中，颗粒平均直径低于约80微米，优选低于约60微米，而最优选低于约40微米。
用于本发明咀嚼片剂中的药物赋形剂包括，黏合剂，例如，微晶纤维素、胶体二氧化硅，以及其混合物(Prosolv 90)，carbopol，聚维酮(providone)，黄原胶；增香剂，例如，蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖糊精、果糖或山梨糖醇；润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酯钠，以及植物基脂肪酸；以及任选的崩解剂，例如，交联羧甲基纤维素钠、gellan gum、低取代度的羟丙基纤维素醚、淀粉甘醇酸钠。其它添加剂可能还包括增塑剂、颜料、滑石，等等。上述添加剂和其它适当的组分在制药业是众所周知的，可参见Gennaro AR(ed)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，20thEdition。
在某些实施方案中，本发明提供一种配制成咀嚼片剂的药物组合物，其含有磷酸盐结合聚合物以及适当的赋形剂。在某些实施方案中，本发明提供一种配制成咀嚼片剂的药物组合物，其含有磷酸盐结合聚合物、填充剂以及润滑剂。在某些实施方案中，本发明提供一种配制成咀嚼片剂的药物组合物，它含有磷酸盐结合聚合物、填充剂以及润滑剂，其中填充剂选自蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖糊精、果糖、山梨糖醇，以及其中润滑剂是脂肪酸的镁盐，例如，硬脂酸镁。
该片剂可以制成任何大小以及形状，只要能满足咀嚼性和口内崩解性。优选是圆柱状，直径为约10mm至约40mm，高为约2mm至约10mm，最优选直径为约22mm以及高为约6mm。
在某一实施方案中，聚合物的转化温度大于约30℃，优选大于约50℃。
在另一实施方案中，本发明聚合物与赋形剂预先配制成为固态溶液，其中聚合物与赋形剂是彻底混合的，而且赋形剂具有高Tg/高熔点和低分子量，例如，甘糖醇、山梨糖、以及蔗糖。所用的混合方法包括挤出、喷雾干燥、冷冻干燥、冷冻脱水、或湿式造粒。混合程度可以使用常见的物理方法加以测定，例如，差示扫描量热法或动态力学分析法。
可以使用常见的方法用于制备其中药物组分包括聚合物的咀嚼片剂的方法是本领域公知的，，参见，例如，欧洲专利申请No.EP373852A2，美国专利No.6,475,510以及Remington’sPharmaceutical Sciences。这些资料均以全文引入作为参考。
B.液体制剂在某些实施方案中，本发明提供的聚合物以液体制剂的形式形成药物组合物。在某些实施方案中，该药物组合物含有分散于适当液态赋形剂中的离子结合聚合物。适当的液态赋形剂在制药业是已知的，关于常用的液态赋形剂可参见，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences。
IV治疗方法另一方面，本发明提供一类治疗离子不平衡紊乱的方法。此处的术语“离子不平衡紊乱”是指存在于体内的某种离子水平处于不正常状态。在某一实施方案中，本发明提供一类治疗磷酸盐不平衡紊乱的方法。此处所谓的“磷酸盐不平衡紊乱”是指存在于体内的磷水平处于不正常状态。高磷酸盐血症是一个磷酸盐不平衡紊乱的实例。此处的术语“高磷酸盐血症”是指存在于体内的元素磷处于较高的水平。例如，如果病人每升血中的磷酸盐浓度高于约4.5mg和/或肾小球过滤速率降低超过约20％，则该病人通常会被诊断为高磷酸盐血症。
本发明提供一类通过给动物施用有效量的本发明聚合物从动物体内清除阴离子的方法。在某些实施方案中，本发明提供的阴离子结合聚合物结合了目标阴离子(例如磷酸盐或草酸盐)，该聚合物至少具有下列特性中的两种特性a)溶胀率约小于5；b)在生理介质中测定的凝胶孔体积分布的特征是，一部分所述的孔体积，约小于20％重量的凝胶，可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近；c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。在某些实施方案中，本发明聚合物的目标阴离子是磷酸盐。在某些实施方案中，磷酸盐是从胃肠道清除的。在某些实施方案中，给药方法是经口的。在某些实施方案中，该动物患有至少下列疾病中的一种高磷酸盐血症、低血钙症、甲状腺功能亢进症、肾脏骨化三醇合成不足、低血钙症引起的手足搐搦、肾功能不全、软组织异位钙化以及ESRD。在某些实施方案中，所述动物是人类。由此可知，所述的任何一种聚合物可用于结合动物体内的阴离子，和/或者用于治疗由动物体内离子不平衡所引起的病症。在优选实施方案中，该聚合物是一种磷酸盐结合聚合物，其中该聚合物至少具有下列特征中的一种特征a)溶胀率小于约5，优选小于约2.5，b)在生理介质中测定的凝胶孔体积分布的特征是，一部分所述的孔体积，约小于20％重量的凝胶，，可被分子量约大于200的非作用溶质接近，c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的磷酸盐的离子结合干扰低于约60％。在某些实施方案中，该磷酸盐结合聚合物的溶胀率小于约2.8，或小于约2.7，或小于约2.6。
本发明的方法、组合物以及成套产品可以用来治疗其它疾病，包括低血钙症、甲状腺功能亢进症、饥饿骨骼综合症、肾脏骨化三醇合成不足、低血钙症引起的手足搐搦、肾功能不全、以及在软组织包括关节、肺、肾、结缔以及心肌组织中的异位性钙化。此外，本发明也可以被用来治疗ESRD和透析病人，以及上述任何疾病的预防。
本发明的聚合物也可作为辅助品用于其它方面，例如，用于磷摄入饮食控制、无机金属盐类和/或者其它聚合物树脂的透析。
本发明的组合物还可以用来从胃肠道中清除氯化物、碳酸氢盐、铁离子、草酸盐以及胆汁酸。能清除草酸盐离子的聚合物可以用来治疗草酸盐不平衡紊乱，例如，草酸毒症或高草酸尿症，这些疾病会使生成肾结石的风险增大。能清除氯化物离子的聚合物可应用于治疗，例如，酸毒症、胃灼热、胃酸回流、酸胃或胃炎。在某些实施方案中，本发明的组合物可以用来清除脂肪酸、胆红素以及有关化合物。通过某些实施方案也可以结合和除去高分子量分子，例如，蛋白质、核酸、纤维素或细胞碎片。
本发明提供对动物进行治疗的方法、药物组合物以及成套产品。此处所谓的“动物”或“受试动物’’包括人类以及其它哺乳动物。本发明的某一实施方案是一种从动物的胃肠道中清除磷酸盐的方法，该方法是给动物施用有效量的至少一种本发明的交联胺聚合物。
此处所谓的“治疗”以及其合乎文法的对应词语，包括达到治疗效果和/或者预防效果。治疗效果是指根除、改善或预防所治疗的潜在紊乱。例如，对高磷酸盐血症病人的治疗效果包括根除或改善病人的高磷酸盐血症。例如，对于患有肾功能不全和/或者高磷酸盐血症的病人来说，施用本发明的交联胺聚合物不仅可使病人的血清磷酸盐水平下降以达到治疗的效果，而且可以改善病人其它由于肾功能不全和/或高磷酸盐血症而伴随的疾病，例如，异位钙化和肾病性骨营养不良。为了达到预防的效果，对于可能发展成高磷酸盐血症的病人或者具有一个或多个高磷酸盐血症生理症状的病人，也可以施用本发明的交联胺聚合物，尽管病人还不能够诊断为高磷酸盐血症。例如，本发明的交联胺聚合物可以施用于患有慢性肾病的病人，尽管高磷酸盐血症还不能确诊。
在动物中聚合物如交联胺聚合物的剂量将取决于治疗的疾病、给药的途径以及动物身体的特性。在某些实施例中采用的是交联胺聚合物，该交联胺聚合物用于治疗和/或预防的剂量水平可以从约1gm/天至约30gm/天。这些聚合物最好是在进餐时服用。服用该聚合物可以是每天1次，每天2次，每天3次。可取的剂量范围是从约2gm/天至约20gm/天，更为可取的剂量范围是从约3gm/天至约7gm/天。在此所述的聚合物的剂量可以小于约50gm/天，优选小于约40gm/天，优选小于约30gm/天，甚至优选小于约20gm/天，而最为优选小于约10gm/天。
用于治疗和/或者预防的离子结合聚合物如交联胺聚合物最好是以单独或者以所述药物组合物的形式给药。例如，根据治疗的条件本发明交联胺聚合物可以与其它交联胺聚合物活性药物共同给药。可以共同给药的药物包括但并不局限于质子泵抑制剂、钙模拟剂(例如，cinacalcet)、维生素D和其类似物，以及磷酸盐结合剂。适用的磷酸盐结合剂包括碳酸铝、碳酸钙、乙酸钙(PhosLo)、碳酸镧(Fosrenol)以及Renagel，但并不局限于此。共同给药包括两种药剂以同一剂型同时给药，以各自剂型同时给药，或以各自剂型单独给药。例如，对于高磷酸盐血症的治疗，交联胺聚合物可与钙盐共同给药，该钙盐是用来治疗高磷酸盐血症所导致的低血钙症。钙盐和聚合物可以以同一剂型配制在一起，并同时给药。另一方面，钙盐和聚合物可以同时给药，但两种药剂分别存在于不同的剂型中。另一种方法是使钙盐跟随在聚合物之后给药，或者反之亦然。在单独给药的方法中，聚合物和钙盐可以相隔几分钟给药，或者相隔几小时给药，或者相隔几天给药。
本发明聚合物可以经注射、经局部，经口腔，经皮肤或经直肠给药。优选聚合物以及含有聚合物的药物组合物经口腔给药。聚合物可以经口腔给药的剂型包括粉剂、片剂、胶、溶液，或乳浊液。有效剂量可以通过单次剂量或有适宜的时间间隔如数小时的一连串剂量给药。
本发明还提供一个从废水中清除阴离子污染物的方法，该方法是使废水与本发明阴离子结合聚合物相接触，其中阴离子污染物，例如，磷酸盐，被聚合物吸附。
V.药盒本发明还提供了可用于治疗阴离子不平衡如磷酸盐不平衡的药盒。该药盒包括了一种或多种本发明的聚合物以及说明书，说明该药盒的各种使用方法。该药盒还可能包括各种信息，如科学参考文献，包装说明书，临床实验结果，和/或这些资料的总结。这些信息显示和说明了组合物的活性和/或优点。这些信息是基于各种研究的结果，而这些研究包括了使用动物的体内实验和人体临床实验。该药盒可以提供和销售给于医疗人员，包括医生，护士，药剂师，制剂师，以及其它类似人员。用于化妆目的的药盒也可以直接提供和销售给于顾客。
所有在本专利说明书中提到的出版物和专利申请在此引入用作参考文献，和每一个出版物和专利申请具体地被引用作为参考文献一样。
显然对于本领域普通技术人员来说，本发明可有许多变化和改进，而这些变化和改进仍然在本发明权利要求的范围之内。
实施例实施例1磷酸盐结合量的测定方法本实施例描述了可用于测定聚合物的阴离子结合量的各种方法，在这里阴离子是磷酸盐。
在非干扰缓冲液中测定磷酸盐结合量试样量的干燥聚合物P(gr)和固定体积V(L)的缓冲液在缓慢搅拌下混合，该缓冲液含有20mM H3PO4，80mM NaCl，100mM MES钠盐(吗啉乙磺酸)且pH6.5。当进行单一结合测定时，可使用该缓冲液。当进行多个结合测定并画一个结合等温线时，可变化缓冲液磷酸盐的浓度。缓冲液磷酸盐的初始浓度定为Pstart(mM)。该缓冲液被称为非干扰缓冲液，因为不含有能和聚合物结合而和磷酸盐竞争的溶质。当和聚合物达到平衡后，通过离心分离溶液，然后用离子色谱分析溶液中的残留磷酸盐的浓度Peq(mM)。结合量可用V*(Pstart-Peq)/P进行计算，并用mmol/gr表示。下列的表中列出了相应聚合物的磷酸盐结合量。
在肠胃模拟物中测定磷酸盐结合量该方法用于模拟肠胃(GI)道中磷酸盐结合聚合物对磷酸盐(目标溶质)的结合，并在其它代谢产物(竞争溶质)存在下测定该磷酸盐结合聚合物对磷酸盐的结合特性。一种液体食物在胃蛋白酶和胰汁的存在下进行人工消化产生肠胃(GI)模拟物。控制酶的添加顺序和pH值可模拟低至空肠的肠胃消化过程。
在约2.5L的二次去离子水(ddH2O)中依次加入下列组分奶粉291克，蛋白质(beneprotein)72.8克，葡萄糖Dextrosel 52克，Polycose156克，和NaCl 17.6克，搅拌下溶解，可激烈搅拌但要避免产生大量泡沫。当NaCl溶解后，加入240克玉米油。然后加ddH2O将体积调节至4L。再将该混合物激烈搅拌2小时。这时混合物pH～6.4。滴加153mL的3M HCl使最终pH2.0(～150mL)。将混合物搅拌15分钟，pH增加至～2.1。加入800mL的胃蛋白酶在10mM HCl中的溶液，使胃蛋白酶最终浓度为1mg/mL。将所得混合物在室温(RT)下搅拌30分钟，这时混合物pH～2.3。然后加入5L的胰酶和胆盐在100mMNaHCO3中的溶液(pH8.4)，使胰酶的最终浓度为0.3mg/mL而胆盐的最终浓度为2mg/mL。将所得混合物在室温下搅拌120分钟，这时混合物pH～6.5。该消化食物模拟物在使用前可在-80℃下储藏最长一个月。
离心分离试样量的肠胃(G1)模拟物，然后分析上澄清液中的磷酸盐。除了使用液体肠胃(G1)模拟物外，可用上述非干扰缓冲液相同的方法进行磷酸盐结合分析。
在体内抽出物中的磷酸盐结合量健康志愿者食用和上述制备肠胃模拟物时相同组成的食物，然后使用一根置于在小肠内的管道采取食糜试样。
将一根双层聚乙烯管道插入志愿者的小肠，该管道头部带有含汞小以帮助管道运动至小肠。用荧光镜透视检查帮助对管道的导向，其中双层聚乙烯管道的一个吸口留在胃内，而另一个吸口则进入空肠的上部(特赖茨韧带处)。
当管道在正确位置后，通过在胃内的吸口向胃内注入550mL液化试验食物，含有2mg/550mL聚乙二醇(PEG)作为标记，注入速率为每分钟22mL。用约25分钟向胃内注入整个的食物，以模拟正常的用餐过程。
然后，使用在特赖茨韧带处的吸口将空肠食糜吸出。在二个半小时内，每30分钟收集液体样品共产生5个样品。这些样品混合后测量体积，然后冷冻干燥。
使用该体内抽出物进行磷酸盐结合分析。除了使用体内抽出物液体(用冷冻干燥样品加适当去离子水重组而成)外，测定方法和上述非干扰缓冲液的方法相同。在体内抽出物中的磷酸盐结合量可用和上述肠胃(G1)模拟物实验中相同的方法进行计算。
实施例2使用本体溶液方法产生交联聚合物库并测定磷酸盐结合量产生聚合物库下面五个实例每个包括一个聚合物库，而每个聚合物库含有最高24个交联聚合物。这些聚合物使用排列为4×6阵列的间歇反应器合成，每个反应器进行磁性搅拌并带有温度控制，体积为350微升或3毫升。在一个典型的流程中，首先，在任选的搅拌下，由机械手将胺，交联剂和溶剂以及可能使用的碱加入反应器。然后反应器被密封并加热至指定温度，恒温15小时。然后将反应器排列卸下，交联聚合物块转移至玻璃瓶内。粉碎后用去离子水反复洗涤，再冷冻干燥。表3显示了这五个聚合物库以及其相应的合成反应条件。
表3
在非干扰缓冲液中磷酸盐结合量的测定测定聚合物库中的每一个聚合物的磷酸盐离子的结合量。测定的方法可见实施例1。
结果表4-8提供了用于生成5个聚合物库中的聚合物的材料以及数量，同时也提供了在非干扰缓冲液中测得的所生成的聚合物的磷酸盐结合量。表中每一条数据对应于用于每个反应的化学试剂的重量以mg计，同时也对应于所得到的聚合物凝胶的磷酸盐结合量(空白表示在该特定的反应中无交联凝胶生成)。
表4聚合物库板盘3(ID100275)单位mg
表5聚合物库板盘1(ID100277)单位mg
表6聚合物库板盘3(ID100279)单位mg
表7聚合物库板盘1(ID100353)单位mg
表8聚合物库板盘1(ID100384)单位mg
实施例3用悬浮方法合成1，3-二氨基丙烷/环氧氯丙烷交联珠粒使用的反应器是一个容积为3L带有三口以及四边有挡板的圆底烧瓶。该烧瓶用油浴加热并装有一个水冷回流冷凝器和一个3螺旋浆式的机械搅拌器。首先将1，3-二氨基丙烷(90.2g，1.21mole)溶于90.2g水中的溶液、表面活性剂(6.4g支链十二烷基苯磺酸钠溶于100g水中)和1kg甲苯加入到该反应器中。将这批初始原料在600rpm下搅拌2分钟，然后在300rpm下搅拌10分钟后加入环氧氯丙烷。在剩余的试验期间，始终保持300rpm下搅拌。反应溶液加热到80℃，并在整个试验期间保持这一温度。
在另一容器内，配制一个40质量％的环氧氯丙烷在甲苯中的溶液。使用注射泵将1.2当量的环氧氯丙烷(134.7g，1.45mole)经3小时加入到该初始原料反应器中。反应再继续进行2小时，然后加入由0.75当量的氢氧化钠(36.5g，0.91mole)配制而成的40重量％溶液。用注射泵将该氢氧化钠溶液经2.5小时加入到反应器中。反应于80℃继续进行8小时。
所生成的珠粒经去除甲苯，再用1000mL丙酮洗涤，继续用甲醇、20％NaOH溶液(以去除表面活性剂)，以及两倍以上的去离子水洗涤，而得到净化。珠粒经冷冻干燥3天后，得到160g(收率92％)细小白色粉末，其颗粒平均直径为93μm。
实施例4合成1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷交联聚合物用水作为溶剂，在一个容积为20mL的闪烁管内将1000mg的B-SM-22-DA与1524mg的X-Cl-3以及2524mg的水混合。在磁性搅拌下以及温度为80℃下反应过夜，随后在90℃下反应再继续进行2小时。通过3次水洗涤/离心分离步骤，将34重量％(1716mg)的反应混合物提纯，最后可得144.7mg的本发明粉状聚合物。
实施例5合成1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷交联聚合物用水作为溶剂，在一个容积为20mL的闪烁管内将2000mg的B-SM-22-DA与3048mg的X-Cl-3以及5048mg的水混合。在磁性搅拌下以及温度为80℃下反应过夜。
因为反应使用的交联剂是烷基卤化物，所以在反应3小时后，加入用3597mg NaOH配制而成的30重量％水溶液，以清除反应生成的酸。通过3次水洗涤/离心分离步骤，将20.3重量％(2773.5mg)的反应混合物提纯，最后可得591.3mg的本发明粉状聚合物。
实施例6采用预聚合物方法由1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷合成制备交联珠粒预聚合物的制备使用的反应器是一个容积为250mL带有两口的圆底烧瓶。该烧瓶装有一个水冷回流冷凝器和磁性搅拌器。反应是在氩气氛下进行的。首先在反应器中加入由1，3-二氨基丙烷(31.15g，0.42mole)溶于30.15g水中配制而成的水溶液。将该初始原料在300rpm下搅拌。反应溶液加热到80℃，并在整个试验期间保持在这一温度。使用注射泵将1当量的1，3-二氯丙烷(47.47g，40.0mL，0.42mole)(Aldrich 99％)经2小时加入到反应器中。反应再继续进行2小时，然后加入由10mole％(相对于1，3-二氨基丙烷而言)的氢氧化钠(1.68g，0.042mole)配制而成的40重量％水溶液。使用移液管将氢氧化钠水溶液经2分钟加入到反应器中。反应在80℃下继续进行4小时。最后所得的溶液在80℃下呈黏稠状，而冷却至25℃时成为易溶于水的固体。
提纯在该固体中加入水，用200mL的水和200mL的MeOH洗涤。然后将此混合物转入一个含有MeOH/异丙醇(50/50)溶液的1L烧杯中。有白色聚合物沉淀析出。该沉淀物经离心分离后，去除上层清液。这一过程再用异丙醇进一步重复操作2次。将白色沉淀物在减压和室温下干燥去除异丙醇。分离出聚合物的分子量Mn～600(GPC相对于聚乙烯亚胺标准品)。
交联颗粒的合成将8.7g白色预聚合物置于一个含有1.3g支链十二烷基苯磺酸钠(30重量％水溶液)以及34.8g甲苯的烧瓶中，得到一个悬浮于甲苯中的20重量％预聚合物悬浮液。该聚预合物经机械粉碎机(机器品牌IKA.ModelUltra-Turax T8)粉碎成微米级的颗粒。再将2.2g上述悬浮液装入一个10mL反应瓶中，该反应瓶装有加热器、机械搅拌器、以及注射泵。将另一份3779mg甲苯加入该反应瓶中并加热到80℃，用搅拌器搅拌(500RPM)。在此温度下搅拌3小时后，经1.5小时加入112.2mg(0.0012mole)的环氧氯丙烷。让反应继续进行2小时，然后经2小时加入224.4mg(0.0056mol)氢氧化钠(40重量％水溶液)。将反应混合物冷却至室温，停止搅拌。珠粒经过下列步骤进行提纯去除甲苯，用甲醇、再用20％NaOH水溶液(去除表面活性剂)洗涤，再用去离子水洗涤两次以上。所得的颗粒在冷冻下干燥3天，成为白色粉末。在非干扰缓冲液中测得该颗粒的结合量为3.85mmol/gr。
实施例7由1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷1合成制备以及分离低分子量聚合物(预聚合物)用于下列实施例中的缩写词ECH环氧氯丙烷BTAN，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺BC结合量本实施例显示了改变反应混合物中单体(此处是预聚合物)与溶剂的比例对结合量和溶胀率的影响。本实施例所叙述的过程包括两部分第一，由1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷合成可溶性预聚合物。第二，通过该预聚合物用ECH进一步交联制备不溶性颗粒。第二个反应是一个逆向悬浮过程，其中水与预聚合物的比例是可以改变的。这种改变对结合性能和溶胀的效果进行了评价。
预聚合物的合成步骤1(预聚合物的制备)使用的反应器是一个容积为250mL带有两口的圆底烧瓶。该烧瓶装有一个水冷回流冷凝器和磁性搅拌器。反应是在氩气氛下进行。首先在该反应器中加入由1，3-二氨基丙烷(31.15g，0.42mole)溶于30.15g水配制而成的水溶液。该初始原料在300rpm下搅拌。反应溶液加热到80℃，并在整个试验期间保持在这一温度。使用注射泵将1当量的1，3-二氯丙烷(47.47g，40.0mL，0.42mole)(Aldrich 99％)经2小时加入到反应器中。反应继续进行2小时，然后加入由10mole％(相对于1，3-二氨基丙烷而言)的氢氧化钠(NaOH21.68g，0.042mole)配制而成的40重量％水溶液。使用移液管经2分钟将氢氧化钠水溶液加入到反应器中。反应在80℃下再继续进行4小时。最后所得的溶液在80℃下呈黏稠状，而冷却至25℃时成为易溶于水的固体。
步骤2(提纯)在该固体中加入水，用200mL的水和200mL的MeOH洗涤。然后将此混合物转入一个含有MeOH/异丙醇(50/50)溶液的1L烧杯中。有白色聚合物沉淀析出。该沉淀物经离心分离后，去除上层清液。这一过程再用异丙醇进一步重复操作2次。将白色沉淀在减压和室温下干燥去除异丙醇。分离出的聚合物的分子量Mn～600(GPC相对于聚亚乙基压胺标准品)。
在半连续24孔穴平行聚合反应器中由1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷的预聚合物合成制备微米级交联颗粒将8.7g白色预聚合物置于一个含有1.3g支链十二烷基苯磺酸钠(30重量％水溶液)以及34.8g甲苯的烧瓶中，得到悬浮于甲苯中的20重量％聚合物溶液。该乳液经高剪力均化机(机器品牌IKA.ModelUltra-Turax T8)粉碎成微米级的液滴。再将2.2g得到的乳液装入24个10mL反应瓶中，该反应瓶装有加热器、机械搅拌器、以及注射泵。将另一份3779mg甲苯加入反应瓶中并加热到80℃，用搅拌器搅拌(500RPM)。加入必要量的水以产生预聚合物与水的各种比例。在此温度下搅拌3小时后，经1.5小时加入所需量的环氧氯丙烷(在此实施例中，环氧氯丙烷的加入量等于20％的预聚合物干燥重量)。反应继续进行2小时，然后经2小时加入224.4mg(0.0056mol)的氢氧化钠(40重量％水溶液)。冷却反应产物至室温，停止搅拌。珠粒经过下列步骤提纯去除甲苯，用甲醇、再用20％NaOH水溶液(去除表面活性剂)洗涤，然后用HCl使颗粒质子化。再用去离子水洗涤两次以上，以去除过量的HCl。珠粒在冷冻下干燥3天，成为白色粉末。
对于如此合成的聚合物颗粒在非干扰缓冲液以及肠胃(GI)模拟物中的结合量(BC)以及溶胀率进行分析。测得的结果汇总于表9。
表9.1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷/ECH凝胶珠粒。单体与水的比例对结合量以及溶胀的影响
表中结果显示，在非干扰缓冲液以及肠胃(GI)模拟物中的结合量随单体与水的比例的增加而增加，然而溶胀率却降低并到达所期望的范围。
实施例8在24孔穴平行聚合反应器中由粉碎的BTA/ECH本体凝胶合成微米级交联颗粒本实施例显示了改变交联剂和单体用量的比例对结合量以及溶胀率的影响。
制备下列储备溶液。首先将2摩尔当量的浓HCl经2小时加入到1摩尔当量的BTA中。然后将水加入到该溶液中使所得的溶液达到下列重量％组成BTA 45重量％，HCl 10重量％，水45重量％。在24孔穴反应器中，使用5mL的反应瓶并放入0.6g储备溶液。将一定量的环氧氯丙烷加入到每个反应瓶中以达到所需的单体和交联剂的比例。加热反应器至80℃并维持9小时，然后使反应器冷却。在每个反应瓶内加入水使溶胀生成凝胶。用高剪力均化机(机器品牌IKA.ModelUltra-Turax T8)将该凝胶粉碎至微米级。颗粒通过下列步骤提纯。去除甲苯，用甲醇、再用20％NaOH水溶液洗涤，然后用HCl使功能化的胺颗粒质子化。然后，用去离子水洗涤颗粒两次去除过量的HCl。颗粒在冷冻下干燥3天，成为白色细粉末。
结合量以及溶胀率的测定结果汇总于表10。
表10.BTA/ECH凝胶交联剂含量对溶胀率和结合量的影响。本体凝胶(在水中单体对水的比例为75重量％Bow-Tie(2HCl))。单体对水的比例在3.5(ECH∶BTA＝0.85)至4.8(ECH∶BTA＝6.4的范围内
这些数据表明在肠胃(GI)模拟物中的结合量随着交联剂对胺的比例的改变而经过一极大值。在这个特定体系内，可见在肠胃(GI)模拟物中的最大结合量出现在交联剂对胺的比例为1.8至2.8之间，其所相应的NC值分别为3.6至5.6。在这种交联范围内，溶胀率是极小的。对于其它的单体和交联剂，可以使用这种聚合测试步骤进行类似的常规试验来确定单体和交联剂的比例，以便得到根据聚合物的具体用途而所期待的结果。
实施例9通过逆向悬浮合成微米级交联BTA/ECH珠粒制备下列储备溶液。首先将2摩尔当量的浓HCl经2小时加入到1摩尔当量的BTA中。然后将水和表面活性剂(支链十二烷基苯磺酸钠，30重量％水溶液)加入到该溶液中，使所得的溶液具有下列重量％组成BTA 41.8重量％，HCl 9.4重量％，水41.1重量％，表面活性剂(30重量％水溶液)7.7重量％。
使用的反应器是一个容积为0.25L带有三口以及四边有挡板的圆底烧瓶。该烧瓶使用油浴加热并装有一个水冷回流冷凝器以及1螺旋浆式的机械搅拌器。首先将25g储备溶液和75g甲苯加入到该反应器中。
在另一容器内，配制40重量％的环氧氯丙烷在甲苯中的溶液。用注射泵将所需量的环氧氯丙烷经90分钟加入到反应器中。反应进行2小时，然后开始用迪安-斯达克(dean stark)装置脱水。当所有的水从该体系被去除时，反应即达到终点。珠粒经过下列步骤提纯。去除甲苯，用甲醇、再用20％NaOH水溶液(去除表面活性剂)洗涤，然后用HCl使珠粒质子化。由此所得的颗粒再用去离子水洗涤至少两次去除过量的HCl。颗粒在冷冻下干燥3天，成为白色粉末。
结合量以及溶胀率测定结果汇总于表11。
表11.BTA/ECH凝胶珠粒交联剂含量对溶胀率和结合量的影响
这些数据表明，在GI模拟物中的结合量随着交联剂对胺的比例的改变而经过一极大值。在这个特定体系内，在GI模拟物中的最大结合量出现在交联剂的比例为1.75至3之间，其所相应的NC值分别为3.5至6。在这种交联范围内，溶胀率是最小的。对于其它的单体和交联剂，可以使用这种聚合测试步骤进行类似的常规试验来确定单体和交联剂的比例，以便得到根据聚合物的具体用途而所期待的结果。
实施例10使用24孔穴平行聚合反应器由粉碎的聚烯丙胺/ECH本体凝胶合成微米级交联颗粒这个实施例说明了使用高分子量单体以及变化反应混合物中单体对水的比例进行聚合物合成的过程。除了用聚烯丙胺(Mw＝60,000g/mole)代替BTA之外，其它所用的反应条件与实施例8中的完全相同。ECH与烯丙胺重复单元的比例范围为1∶0.106(对应的NC值为2.2)，而初始聚烯丙胺与水的比例范围为1∶1至1.4。使用从Renagel片剂中分离出来的交联聚烯丙胺作为比较例。
这些数据表明，较高的胺对水的比例会导致较小的溶胀率，并具有在GI模拟物中较高的结合量。对于其它的单体和交联剂，可以使用这种聚合测试步骤进行类似的常规试验来确定单体和交联剂的比例，以便得到根据聚合物的具体用途而所期待的结果。
实施例11结合干扰程度的测定这个实施例说明了使用本发明的聚合物以及用于对比的背景技术聚合物来测定结合干扰。按照实施例4中的实验步骤制备了一种交联聚胺材料(EC172A)，其中BTA∶ECH的摩尔比为2.5以及(BTA+ECH)对水的比例为1.73。而结合干扰是与Renagel相比较的。
此处所采用的“结合的干扰程度”或“结合干扰”，是指在平衡时相同目标阴离子浓度条件下，在非干扰缓冲液中的结合试验和在肠胃(GI)模拟物中的结合试验之间所测到的对目标离子的结合量的相对降低。通过将结合量对各种磷酸盐浓度在平衡时的磷酸盐浓度作图便可获得在非干扰缓冲液中的结合等温线。然后，使该等温线符合成指数函数以预测在任何磷酸盐浓度时的结合量。将在GI模拟物中测得的结合量记到该同样的等温线上，再将磷酸盐浓度的点对在GI模拟物中平衡时的磷酸盐结合作图，并通过此点的垂直线延长，直至于与非干扰缓冲等温线相交。干扰程度就此可按(BCNI-BCGI)/BCNI*100进行计算。
下面的表以及图3显示了对于EC127A的结合干扰。
下面的表以及图4显示了对于RENAGEL的结合干扰。
对于EC127A的结合干扰为约34％，这比RENAGEL的低。
实施例12在人体体内抽出物中的离子结合性质按照实施例4中的实验步骤制备了一种交联聚胺材料(EC172A)，其中BTA∶ECH的摩尔比为2.5以及(BTA+ECH)对水的比例为1.73。测试该材料在人体抽出物中磷酸盐的结合，而抽出物是按照实施例1中的实验步骤收集的。
EC172A的磷酸盐结合与从Renagel(Genzyme)中分离出的交联聚烯丙胺活性药物的磷酸盐结合相比较。EC172A显示出更低的干扰程度以及更低的溶胀指数(对于Renagel为2.5比9)。
在另一实施例中，使用EC172A和Renagel两种材料对不同的人体类似体内抽出物对磷酸盐结合的干扰程度进行定量，而对磷酸盐结合的干扰出自溶质(例如柠檬酸盐阴离子以及胆汁酸)的竞争结合。柠檬酸盐阴离子和胆汁酸可分别用离子色谱法和酶测定法测定。下面所列的数据(6名志愿者的平均值)表明本发明的聚合物具有更好的选择性和对磷酸盐的全面结合。
实施例13用溶质分配技术测定凝胶孔隙率这个实施例说明了凝胶孔隙率的测定。该测定是对本发明的聚合物进行的，并以市场销售的磷酸盐结合聚合物作为比较。按实施例10中所述的方法制备了一种交联聚胺材料(ECl72A)作为本发明的聚合物，其中BTA∶ECH的摩尔比为2.5，而且(BTA+ECH)对水的比例为1.73。为了比较起见，对Renagel也进行了同样的孔隙率测定。
探测溶质是8种聚乙二醇(PEG)，分子量(MW)范围由200至20,000Da，以及4种聚环氧乙烷(PEO)(30,000至230,000Da)。
将所有的探测溶质溶于30mM乙酸铵缓冲溶液pH5.5(浓度5g/L)中。再将所得探测溶质的溶液加入到预先称重的EC172A HCl洗液(5mL/g)和Renagel HCl洗液(15mL/g干燥凝胶)。用旋涡振荡器振荡4天。
为了使检测器处于直线范围以保证峰面积的比例等与重量浓度的比例，在用Polymer Lab Evaporative Light Scattering Detector进行LC分析之前，先将探测溶质的溶液稀释10倍。
非接近体积的计算＝msw+[1-cbefore/cafter]msolv；其中msw由凝胶吸收的水量[g/g干凝胶]msolv用在开始阶段溶解探测溶质的水量[g/g干凝胶]cbefore和cafter在平衡前后的探测溶质的浓度。其比例cbefore/cafter等于由LC分析所得峰面积的比例。
图5和6显示了该比较实施例的结果。图5是用分子量来表示的结果，而图6是用溶质的大小来表示的结果。EC127A显示了对于溶质分子恒定的排斥直至分子量(MW)降至200。而Renagel显示当分子量(MW)高达1000时对溶质分子排斥降低。
实施例14用氯丙胺盐酸盐进行对珠粒进行改性配制储备溶液·氯丙胺盐酸盐(B-SM-34-A)水溶液50重量％-d＝1.132·氢氧化钠水溶液30重量％(通过稀释50重量％溶液)-d＝1.335合成按照实施例9制备磷酸盐结合聚合物FR-0005-144(BTA∶ECH摩尔比为2.5)以及重量比(BTA+ECH)水为1.73作为进一步反应的基体。使用二个4×6的板盘，每个板盘带有21个小瓶。将FR-0005-144珠粒转移入4mL的小瓶内。再用一台自动液体配料装置加入水、氯丙胺盐酸盐储备溶液以及氢氧化钠储备溶液。小瓶用盖封好，并将板盘安置于备有加热系统和单独搅拌装置的反应器上。
启动加热和搅拌，维持12小时。反应器的温度为85℃，搅拌速率为1200rpm。
提纯将各个材料转移入一次性培养管(16×100mm)内，用甲醇洗涤一次、1M的盐酸水溶液洗涤两次、再用水洗涤三次。每次洗涤后，珠粒均经离心分离。
然后，将洗涤后的颗粒在冷冻干燥器中干燥，并对其使用消化过的食糜筛选、非干扰缓冲液和溶胀率进行分析。分析结果已表明在表12及图7中。
表12.用氯丙胺盐酸盐改性制备的颗粒的聚合物特性
实施例15由N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺/环氧氯丙烷合成磷酸盐模型的微米级交联颗粒制备下列储备溶液将1摩尔当量的磷酸(Aldrich，85重量％水溶液)经2小时加入到1摩尔当量的N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺中。然后将水加入到该溶液中，以致所得的溶液达到下列重量％组成N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺42重量％，H3PO413重量％，水45重量％。反应器带有可容纳5mL小瓶的24孔穴，每个小瓶带有磁性搅拌棒。在每个小瓶中放入0.6-0.7g配制的储备溶液。启动搅拌。在每个小瓶中加入所需量的环氧氯丙烷，加热反应器至60℃并维持1小时，然后至80℃并维持8小时。使反应器冷却。在每个小瓶内加入水产生溶胀生成凝胶。将凝胶转移到带有10mL试管的4×6板盘。然后，使用一台机械粉碎机(机器品牌IKA.ModelUltra-TuraxT8)将该凝胶粉碎成微米级颗粒。所得凝胶颗粒可通过下列步骤进行提纯。去除水，用甲醇、再用20％NaOH溶液洗涤。再用1.0摩尔HCl溶液继续洗涤凝胶颗粒，混合30分钟。然后，静置凝胶颗粒，并轻轻倒去上层清液。这一过程要重复5次用氯化物使胺功能性颗粒质子化，并取代连接的H3PO4。该凝胶颗粒再用20％NaOH溶液洗涤使胺功能性颗粒去质子化。然后，凝胶颗粒用去离子水洗涤两次，以去除过量的NaOH/NaCl。颗粒再在冷冻下干燥3天，成为白色粉末。合成结果汇总于表13中。
表13.合成用磷酸作分子标记的凝胶
如上所述，所合成的聚合物与磷酸盐结合。
在比已示出并叙述了本发明的一些优选实施方案，这些实施方案仅仅是作为本发明技术的例子而提供的。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明的精神下可以进行各种调整、变化，以及变通，。可以理解在实现本发明时可以采用本发明实施方案的各种替代方式。权利要求就是用来明确表示本发明的范围，其覆盖了在这些权利要求的范围内的方法和结构及其同等物。
权利要求
1.一种阴离子结合聚合物，其中所述聚合物与目标阴离子结合，而且所述聚合物至少具有下列特性中的两种特性a)溶胀率约小于5，b)约小于20％重量的凝胶可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，其中所述百分比是在生理介质中测定的，c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的其与目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。
2.权利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物与胆汁酸或柠檬酸盐相结合，结合量约小于2mmol/gm。
3.权利要求1所述的聚合物，其中所述溶胀率是在等渗溶液和/或中性pH下测定的。
4.权利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物含有胺基。
5.权利要求4所述的聚合物，其中的胺单体选自烯丙胺、乙烯胺、乙烯亚胺，以及分子式1和分子式2的化合物，其中分子式1和分子式2的化合物具有如下的结构
6.权利要求4所述的聚合物，其中的胺单体是非聚合胺单体，选自1，3-丙二胺，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，和1，2，3，4-四氨基丁烷。
7.权利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物含有非聚合胺单体和交联剂。
8.权利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物含有胺单体和交联剂，其中交联剂的量大于单体的总胺含量的50mol％。
9.一种含有非聚合胺单体和交联剂的阴离子结合聚合物，其中所述聚合物是通过非均相工艺制得的，且聚合物的溶胀率小于5。
10.一种药物组合物，该组合物含有权利要求1或9所述的聚合物以及药物可接受的赋形剂。
11.权利要求1所述的组合物，其中目标阴离子选自磷酸盐或草酸盐。
12.权利要求1所述的组合物，其中目标阴离子是磷酸盐。
13.一种含有非聚合胺单体和交联剂的磷酸盐结合聚合物，其中所述聚合物至少具有下列特性中的一种特性a)溶胀率约小于5；b)约小于20％重量的凝胶可被分子量约大于200的非作用溶质接近，其中所述百分比是在生理介质中测定的；c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的磷酸盐的离子结合干扰低于约60％。
14.一种包含非聚合胺单体和交联剂的磷酸盐结合聚合物，该聚合物至少具有下列特性中的一种特性a)溶胀率约小于2.5；b)约小于20％重量的凝胶可被分子量约大于200的非作用溶质接近，其中所述百分比是在生理介质中测定的；c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的磷酸盐的离子结合干扰低于约60％。
15.一种磷酸盐结合聚合物，其中所述聚合物至少具有下列特性中的一种特性a)约小于20％重量的凝胶可为分子量约大于200的非作用溶质接近，其中所述百分比是在生理介质中测定的，b)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的磷酸盐的离子结合干扰低于约60％。
16.权利要求15所述的聚合物，其中所述聚合物含有胺单体和交联剂，其中交联剂的用量大于单体的总胺含量的50mol％。
17.权利要求14所述的聚合物，其中所述聚合物与胆汁酸或柠檬酸盐结合，其结合量约低于2mmol/gm。
18.权利要求14所述的聚合物，其中所述聚合物的溶胀率是在等渗溶液和/或生理pH下测定的。
19.权利要求15所述的聚合物，其中所述聚合物在体内的平均磷酸盐结合量约大于0.5mole/gm。
20.权利要求15所述的聚合物，该聚合物是多胺聚合物，聚合物中的氯含量低于胺基含量的35mol％。
21.权利要求1所述的聚合物，该聚合物含有一种或多种胺单体及一种或多种交联剂，聚合物是通过以下方法制备的在交联之前，胺存在于溶剂中，胺与溶剂的用量之比为约3∶1至约1∶3；而加到反应混合物中的交联剂总含量应使得与胺单体的连接数(NC)的平均值介于约2.05与约6之间。
22.权利要求21所述的组合物，其中加到反应混合物中的交联剂总含量应使得NC介于约2.2与约4.5之间。
23.权利要求1所述的聚合物，聚合物是通过以下方法制备的其中在交联反应过程中存在目标阴离子。
24.权利要求23所述的聚合物，其中交联反应包括如下步骤a)加入胺单体作为游离碱，目标阴离子以其酸的形式加入，b)加入交联剂，c)进行交联反应，d)洗去目标离子。
25.权利要求1所述的聚合物，该聚合物含有一种或多种胺单体以及一种或多种交联剂，制备该聚合物的过程包括如下步骤a)生成可溶性预聚物，这是通过i)加入胺单体，然后ii)加入部分交联剂以形成浆料，b)将该浆料在油中乳化，以及c)加入剩余的交联剂以形成交联珠粒。
26.权利要求1所述的聚合物，该聚合物含有一种或多种胺单体以及一种或多种交联剂组成，制备该聚合物的过程包括如下步骤a)首先进行胺单体与交联剂之间的反应以形成凝胶，然后b)使所述凝胶与氨基烷基卤化物反应，其中氨基烷基通过卤化物的取代与凝胶化学连接。
27.一种药物组合物，该组合物含有权利要求21所述的聚合物和药物可接受的赋形剂。
28.权利要求1所述的聚合物，该聚合物呈颗粒状，而且该聚合物颗粒是包裹在外壳内的。
29.包含一种或多种胺单体以及一种或多种交联剂的磷酸盐结合聚合物，在制备该聚合物时，加到反应混合物中交联剂的含量应使得与胺单体的连接数的平均值介于约2.2至约4.5。
30.权利要求29所述的聚合物，其中胺单体选自1，3-丙二胺以及N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，交联剂选自1，3-二氯丙烷以及环氧氯丙烷。
31.一种药物组合物，该组合物含有权利要求29所述的聚合物和药物可接受的赋形剂。
32.一种离子结合聚合物，其包含由氧氯丙烷交联的N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，在制备该聚合物时，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺与水的起始浓度比例介于约1∶3至约4∶1。
33.权利要求32所述的聚合物，其中N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺与水的起始浓度比例介于约1.5∶1至约4∶1。
34.一种药物组合物，该组合物含有权利要求32所述的聚合物以及药物可接受的赋形剂。
35.一种磷酸盐结合聚合物，其包含由氧氯丙烷交联的N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，制备该聚合物时，加入到反应混合物中的环氧氯丙烷交联剂用量为N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺总含量的约200mol％至约300mol％。
36.权利要求35所述的聚合物，在制备该聚合物时，在初始反应混合物中单体与水的比例介于约3∶1至约1∶1。
37.权利要求35所述的聚合物，其中加入到反应混合物中的环氧氯丙烷交联剂总量为N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺总含量的约230mol％至约270mol％。
38.权利要求35所述的聚合物，其中加入到初始反应混合物中的环氧氯丙烷交联剂总量为N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺总含量的约250mol％。
39.权利要求38所述的聚合物，在制备该聚合物时，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺+环氧氯丙烷的总量与水的比例为约1.73。
40.权利要求35所述的聚合物，其中所述聚合物为球状珠粒。
41.一种包含聚烯丙胺单体与环氧氯丙烷交联剂的磷酸盐结合聚合物，该聚合物是通过将聚烯丙胺单体溶于水而制得的，其中单体与水的比例为约3∶1至约1∶3。
42.权利要求41所述的聚合物，其中加入反应混合物中的环氧氯丙烷交联剂总量为聚烯丙胺含量的约10mol％。
43.一种含有预聚物的磷酸盐结合聚合物，其中聚合物含有1∶1摩尔比的1，3-二氨基丙烷与1，3-二氯丙烷交联剂，该预聚物再用环氧氯丙烷交联剂交联，其中加入反应混合物中的环氧氯丙烷交联剂是该预聚物总量的约200mol％，而且反应混合物中预聚物与水的比例为约1.1∶1至约1.7∶1。
44.权利要求10，24，31或34所述的药物组合物，其中所述组合物是一种含有水和药物可接受赋形剂的液态制剂。
45.一种药物组合物，其含有结合目标阴离子的阴离子结合聚合物和一种或多种药物可接受的赋形剂，该组合物是可咀嚼和/或口内分散的片剂，该聚合物在通过口腔以及食管所必需的时间内具有约小于5的溶胀率。
46.一种药物组合物，其含有结合目标阴离子的阴离子结合聚合物和一种或多种药物可接受的赋形剂，该组合物是可咀嚼和/或口内分散的片剂，并且该聚合物具有下列特征a)约小于20％重量的凝胶可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，其中所述百分比是在生理介质中测定的，b)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。
47.权利要求46所述的药物组合物，其中聚合物的转变温度大于约50℃。
48.权利要求46所述的药物组合物，其中药物赋形剂中的一种是选自蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖糊精、果糖、山梨糖醇和它们的混合物，在制备该药物组合物时，聚合物与所述赋形剂预先配制成固态溶液。
49.权利要求46所述的药物组合物，其中聚合物的目标阴离子是磷酸盐。
50.权利要求46所述的药物组合物，其中的聚合物与目标离子在体内结合，其结合量大于0.5mmol/gr。
51.权利要求46所述的药物组合物，其中阴离子结合聚合物的含量大于片剂重量的50％。
52.权利要求46所述的药物组合物，其中的片剂呈圆柱状，直径约22mm，高约4mm，其中阴离子结合聚合物的含量大于约1.6gm。
53.权利要求46所述的药物组合物，其中赋形剂选自甜味剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂等。
54.权利要求53所述的药物组合物，其中聚合物是平均直径小于约40um的颗粒。
55.权利要求53所述的药物组合物，其中的甜味剂是选自蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖糊精、果糖、山梨糖醇以及它们的混合物。
56.一种用于测定离子结合聚合物的目标离子结合干扰的方法，包括a)将离子结合聚合物加入含有目标离子的非干扰缓冲液中，并测定聚合物的目标离子结合量，b)通过将经哺乳动物GI酶人工消化标准膳食，和/或从摄入该标准膳食的哺乳动物肠胃食道的上部抽取食糜，配制成干扰缓冲液，其中标准膳食中含有目标离子，c)将离子结合聚合物加入干扰缓冲液中，并测定目标离子的结合量，其中所述结合量可由干扰缓冲液中的目标离子浓度在添加离子结合聚合物前后的差值计算而得，d)在平衡时相同离子浓度条件下，测定非干扰缓冲液中和干扰缓冲液中目标离子的结合量的相对降低，来计算结合的干扰程度。
57.一种选择结合目标离子的离子结合聚合物的方法，所述聚合物含有单体以及交联剂，其中所述聚合物至少具有下列特征中的一种特征a)溶胀率约小于5，b)约小于20％重量的凝胶可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，其中所述百分比是在生理介质中测定的，c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。所述方法包括如下步骤i)改变1)交联剂与单体的比例，2)反应介质中(单体+交联剂)与溶剂的比例，3)在生理pH以及张力下聚合物的净电荷，和/或4)主干链聚合物的亲水/亲油平衡。ii)评定所得聚合物的溶胀率、孔隙率以及离子结合干扰，iii)选出至少具有上述特性中一种特性的聚合物。
58.一种改进多胺聚合物的治疗性能和/或给药的适用性和/或药物性能的方法，该方法至少由下列步骤之一所组成a)用交联剂交联所述聚合物，使得连接多胺单体的平均数介于约2.05至约6之间，b)在制备该聚合物时，水中的多胺与水的初始比例介于约3∶1至约1∶3。
59.一种制备结合目标阴离子的阴离子结合聚合物的方法，其包括通过非均相工艺使胺单体与交联剂结合，其中磷酸盐结合聚合物至少具有下列特征中的两种特征a)溶胀率约小于5，b)约小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，其中所述百分比是在生理介质中测定的，c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。
60.权利要求59所述的方法，其中胺单体是非聚合胺单体。
61.权利要求59所述的方法，其中的聚合物含有胺单体以及交联剂，交联剂的用量大于单体的总胺含量的50mol％。
62.权利要求59所述的方法，其中的胺单体是聚烯丙胺。
63.权利要求62所述的方法，其中的交联剂是环氧氯丙烷。
64.一种与目标离子结合的阴离子结合聚合物，其中聚合物是通过非均相工艺使胺单体与交联剂交联而制备的，而且其中所述聚合物至少具有下列特征中的两种特征a)溶胀率约小于5，b)约小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，其中所述百分比是在生理介质中测定的，c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。
65.权利要求64所述的聚合物，其中的胺单体是非聚合胺单体。
66.权利要求64所述的聚合物，其中的聚合物含有胺单体以及交联剂，交联剂的用量大于单体的总胺含量的50mol％。
67.权利要求64所述的聚合物，其中的胺单体是聚烯丙胺。
68.权利要求64所述的聚合物，其中的聚烯丙胺是通过环氧氯丙烷交联的。
69.一种从动物体内去除阴离子的方法，其中包括向动物施用有效量的聚合物，该聚合物是结合目标阴离子的阴离子结合聚合物，而且所述聚合物至少具有下列特征中的两种特征a)溶胀率约小于5，b)约小于20％重量的凝胶可被分子量(MW)比目标阴离子的分子量约大一倍以上的非作用溶质接近，其中所述百分比是在生理介质中测定的，c)相对于非干扰缓冲液，在肠胃模拟物中测定的目标阴离子的离子结合干扰低于约60％。
70.权利要求69所述的方法，其中的聚合物包含非聚合胺单体以及交联剂。
71.权利要求69所述的方法，其中的聚合物包含胺单体以及交联剂，交联剂的用量大于单体的总胺含量的50mol％。
72.权利要求69所述的方法，其中的阴离子是磷酸盐。
73.权利要求72所述的方法，其中所述动物至少患有下列一种疾病高磷酸盐血症、低血钙症、甲状腺功能亢进症、肾脏骨化三醇合成不足、低血钙症引起的手足搐搦、肾功能不全、软组织异位性钙化以及ESRD。
74.权利要求72所述的方法，其中所述动物是人类。
75.权利要求72所述的方法，其中所述磷酸盐是从胃肠道去除的。
76.权利要求72所述的方法，其中所述施用是经口的。
77.权利要求72所述的方法，其中的聚合物至少与下列之一共同给药质子泵抑制剂、钙模拟剂、维生素及其类似物，或磷酸盐结合剂。
78.权利要求77所述的方法，其中的磷酸盐结合剂是下列的至少一种碳酸铝、碳酸钙、乙酸钙、碳酸镧，或SEVELAMER盐酸盐。
全文摘要
本申请涉及一种阴离子结合聚合物。该阴离子结合聚合物在某些情况下是一种低溶胀的阴离子结合聚合物。在某些情况下，该阴离子结合聚合物具有一定的孔体积分布，使得当非作用溶质的分子量超过聚合物目标离子的分子量(MW)一定百分数时，该聚合物的一部分不会被该溶质接近。在某些情况下，该阴离子结合聚合物的特征是具有低的离子结合干扰，例如，这种干扰可通过在肠胃模拟物中相对于在非干扰缓冲液中测定。本申请还涉及药物组合物，使用方法以及成套产品。
文档编号C08G73/00GK1878822SQ200480032799
公开日2006年12月13日 申请日期2004年11月3日 优先权日2003年11月3日
发明者埃里克·康纳, 多米尼克·沙尔莫, 张汉廷, 弗洛朗斯·罗歇, 格里特·克莱尔内尔, 桑·霍艾·恩古延 申请人:伊立普萨公司