专利名称：包含酯基部分带羧基基团的丙烯酸酯的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可光固化单体组合物，具体涉及到一种包含酯基部分带羧基基团的丙烯酸酯的组合物，可用作制备经皮给药系统中的控释膜。
背景技术：
经皮给药系统是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。经皮给药系统基本上可以分成两大类，即膜控释型与骨架扩散型。膜控释型经皮给药系统是药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其他控释材料包裹成贮库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。目前市售的贴剂中东莨菪碱(商品名Transderm-Scop)、可乐定(商品名CatapresTTS)是膜控型，控制膜是微孔聚丙烯膜；硝酸甘油(商品名Transderm-Nitro)、芬太尼(商品名Duragesic)、雌二醇(商品名Estraderm)、睾酮(商品名Androderm)是膜控型，控释膜是聚乙烯-醋酸乙烯；尼古丁(商品名商品名NicoDerm CQ)是膜控型，控制膜是聚乙烯膜。
在欧洲专利No.46069，美国专利No.3,797,494中描述到利用微孔膜控制释药速率。膜的孔隙从0.1至0.85，膜的曲率从1至10，膜厚度从10至100微米，举例用的膜有聚丙烯，聚四氟乙烯，聚碳酸酯，聚氯乙烯，醋酸纤维素，硝酸纤维素，聚丙烯腈等。它们的缺点是可供选用的微孔膜的种类少，满足不了更多的药物制成经皮给药的剂型。
在美国专利No.6,537,571B1中描述到的东莨菪碱贴剂，美国专利No.4,681,584中描述到的硝酸甘油贴剂，所用的控释膜都是乙烯-醋酸乙烯的共聚物。缺点是乙烯-醋酸乙烯共聚物中有机溶剂的残留问题，以及需要不断调节醋酸乙烯的含量以调节药物的通透性。
在欧洲专利No.1103260A2，美国专利No.2004/0028726A1中描述到的可乐定贴剂中，利用丙烯酸-(2-乙基)己酯，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸与醋酸乙烯酯，发生自由基聚合反应，得到的共聚物用作贴剂中的压敏胶层和贮库层，同时能够控制药物的释放。缺点是自由基聚合反应受很多因素影响，有反应时间、反应温度、原料起始浓度、溶剂等因素，贴剂也存在有机溶剂的残留问题。
在经皮给药系统中用到的薄膜，总的来说控释膜种类缺乏，可选择性小，这为经皮给药制剂的开发带来很大阻碍。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种具有优异固化性能，能生产出可用于经皮给药系统中的控释膜的聚合物的单体组合物。
为了解决现有经皮给药系统中控释膜的种类缺乏的缺点，本发明在广泛而深入的研究基础上发现，采用一种特殊的可光固化的单体组合物就可以得到种类丰富，性能优异的控释膜。该组合物包括(A)一种丙烯酸酯的酯基部分带有羧基基团；(B)一种丙烯酸酯或丙烯酰胺单体；(C)一种光引发剂，占组合物质量的0.1％～15％；组合物中单体A、B的比例可以任意调节。
本发明中用到的酯基部分带有羧基基团的丙烯酸酯类单体用通式CR2R1＝CR3COOR4表示，其中R1、R2、R3是任意取代基，包括-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl，R4是带有羧基的取代基，包括-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3COOH、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)6COOH。本发明中用到的例子是2-羧基丙烯酸乙酯，但是不仅仅限于这个单体，所有酯基部分带有羧基基团的丙烯酸酯都可以作为这个单体潜在的替换物。举例如下(甲基)丙烯酸-2-羧基乙酯、(甲基)丙烯酸-3-羧基丙酯、(甲基)丙烯酸-2-羧基丙酯、(甲基)丙烯酸-4-羧基正丁酯、(甲基)丙烯酸-3-羧基正丁酯、(甲基)丙烯酸-2-羧基正丁酯、(甲基)丙烯酸-2-羧基异丁酯、(甲基)丙烯酸-6-羧基正己酯、(甲基)丙烯酸-5-羧基正己酯、(甲基)丙烯酸-4-羧基正己酯、(甲基)丙烯酸-3-羧基正己酯、(甲基)丙烯酸-2-羧基正己酯等等，但不限于以上所列的单体。
本发明中用到的丙烯酸酯类单体可以用通式CR2R1＝CR3COOR4表示，其中R1、R2、R3可以是任意取代基，比如-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl等等，但不限于以上所列的取代基。R4取代基可以是羧基取代的基团，例子同酯基部分带有羧基取代基的丙烯酸酯单体相同。
所述丙烯酸酯类单体通式中的R4取代基也可以是烷烃基，本发明中用到的例子是丙烯酸正十二烷酯，但是不仅仅限于这个单体，所有R4取代基是烷烃基的丙烯酸酯都可以作为这个单体潜在的替换物。举例如下-CH3、-C2H5、-C3H7、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)11CH3、-CH2CH＝CH2等等，但不限于以上所列的取代基。
所述丙烯酸酯类单体通式中的R4取代基可以是酯基取代的基团，本发明中用到的例子是1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯，但是不仅仅限于这个单体，所有R4取代基是酯基取代的基团的丙烯酸酯都可以作为这个单体潜在的替换物。举例如下-CH2OOCCH＝CH2、-(CH2)2OOCCH＝CH2、-(CH2)3OOCCH＝CH2、-(CH2)4OOCCH＝CH2、-(CH2)5OOCCH＝CH2、-(CH2)6OOCCH＝CH2、-(CH2)8OOCCH＝CH2、-(CH2)2OOCC(CH3)＝CH2、-(CH2)3OOCC(CH3)＝CH2、-(CH2)4OOCC(CH3)＝CH2、-(CH2)5OOCC(CH3)＝CH2、-(CH2)6OOCC(CH3)＝CH2、-(CH2)8OOCC(CH3)＝CH2等等，但不限于以上所列的取代基。
所述丙烯酸酯类单体通式中的R4取代基可以是羟基取代的基团，本发明中用到的例子是2-羟基-3-苯氧基丙烯酸丙酯，但是不仅仅限于这个单体，所有R4取代基是羟基取代的基团的丙烯酸酯都可以作为这两个单体潜在的替换物。举例如下-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-(CH2)5OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)C2H5、-CH2CH(OH)C3H7、-CH2CH(OH)CH2OC6H5、-C2H5CH(OH)CH3、-C2H5CH(OH)C2H5、-C3H6CH(OH)CH3、-C3H6CH(OH)C2H5、-C3H6(OH)CH2OC6H5等等，但不限于以上所列的取代基。
所述丙烯酸酯类单体通式中的R4取代基还可以是烷氧基取代的基团，本发明中用到的例子是2-丁氧基丙烯酸乙酯，但是不仅仅限于这个单体，所有R4取代基是烷氧基的丙烯酸酯都可以作为这个单体潜在的替换物。举例如下-CH2OCH2CH3、-CH2O(CH2)2CH3、-CH2O(CH2)3CH3、-CH2O(CH2)4CH3、-CH2O(CH2)6CH3、-CH2O(CH2)8CH3、-(CH2)2OCH2、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3、-(CH2)3O(CH2)2CH3、-(CH2)2O(CH2)4CH3等等，但不限于以上所列的取代基。
本发明所述丙烯酰胺单体可用通式CR2R1＝CR3CONR4表示，其中R1、R2、R3、R4定义与丙烯酸酯单体相同。本发明中用到的丙烯酰胺类单体为N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)-丙烯酰胺，但是不仅仅限于这个单体，所有丙烯酰胺类单体都可以作为这个单体潜在的替换物。丙烯酰胺类单体例子举例如下(甲基)丙烯酰胺、N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-异丙基(甲基)丙烯酰胺、N-(丁氧基甲基)(甲基)丙烯酰胺、N-(羟甲基)(甲基)丙烯酰胺、N-[(三羟甲基)甲基](甲基)丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)丙烯酰胺等等，但不限于以上所列的单体。
本发明中可以用的光引发剂包括所有用于紫外光固化的引发剂，如过氧化二苯甲酮、1-羟基环己基苯基酮、苯偶姻丙基醚，但是不仅仅局限于这些光引发剂，所有对于紫外光敏感，能引发单体进行固化反应的光引发剂都不受限制。
本发明中的组合物制备得到的聚合物薄膜可用作经皮给药系统(TDDs)中的控释膜，通过调节组合物中单体A、B的种类和含量，可以微调薄膜物化性能，快速制备适用于不同药物的经皮给药系统中的控释膜。采用本发明的组合物制备控释膜时可在混合溶液中加入增塑剂，包括柠檬酸盐、邻苯二甲酸盐、癸二酸盐等，可以进一步改善控释膜的物理性能。本发明拓宽了制备经皮给药系统中的控释膜的材料种类，扩大了材料选择范围。
图1是2-羧基丙烯酸乙酯与丙烯酸正十二烷酯按质量5∶5混合后取30ul，紫外光固化得到的控释膜的通透性实验。
具体实施例方式
以下实施例是对本发明技术方案的进一步说明，而不构成对本发明的限制。
实施例1将2-羧基丙烯酸乙酯与丙烯酸正十二烷酯按质量比5∶5混合，再加入5％(w/w)的过氧化二苯甲酮，溶解，过滤，取混合溶液30ul，放在载体基底上，涂布铺平，置于紫外光固化仪中固化完全。
得到的固化膜，置于改良的Franz扩散池，供给池中是水杨酸甲酯溶液，接受池中是pH7.4的磷酸盐缓冲液。利用高效液相色谱分析水杨酸甲酯的释放速率。见图1水杨酸甲酯对固化膜的通透性实验(相关系数r＝0.9874)，从图中可看出固化膜对药物有线性控释作用。
实施例2将2-羧基丙烯酸乙酯与1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯按质量按质量比2∶8混合，再加入8％(w/w)的过氧化二苯甲酮，溶解，过滤，取混合溶液30ul，放在载体基底上，涂布铺平，置于紫外光固化仪中固化完全。
实施例3将2-羧基丙烯酸乙酯与丙烯酸-4-羟基丁酯按质量比2∶8混合，再加入5％(w/w)的过氧化二苯甲酮，溶解，过滤，取混合溶液30ul，放在载体基底上，涂布铺平，置于紫外光固化仪中固化完全。
实施例4将2-羧基丙烯酸乙酯与2-丁氧基丙烯酸乙酯按质量比7∶3混合，再加入0.1％(w/w)的1-羟基环己基苯基酮，取混合溶液30ul，放在载体基底上，涂布铺平，置于紫外光固化仪中固化完全。
实施例5将2-羧基丙烯酸乙酯与N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)-丙烯酰胺按质量按质量比1∶9混合，再加入15％(w/w)的苯偶姻丙基醚，溶解，过滤，取混合溶液30ul，放在载体基底上，涂布铺平，置于紫外光固化仪中固化完全。
权利要求
1.一种包含酯基部分带羧基基团的丙烯酸酯的组合物，其特征在于该组合物包括(A)一种丙烯酸酯的酯基部分带有羧基基团的单体；(B)一种丙烯酸酯或丙烯酰胺单体；(C)一种光引发剂，占组合物质量的0.1％～15％；组合物中单体A、B的比例可以任意调节。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述丙烯酸酯的酯基部分带有羧基基团的单体用通式CR2R1＝＝CR3COOR4表示，其中R1、R2、R3是任意取代基，包括-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl，R4是带有羧基的取代基，包括-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3COOH、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)6COOH。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述丙烯酸酯单体用通式CR2R1＝＝CR3COOR4表示，其中R1、R2、R3是任意取代基，包括-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl；R4取代基是羧基取代的基团，包括-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3COOH、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)6COOH，或是烷烃基，包括-(CH2)3CH3、-(CH2)11CH3、-CH2CH＝CH2，或是酯基取代的基团，包括-(CH2)2OOCCH＝CH2、-(CH2)4OOCCH＝CH2、-(CH2)6OOCCH＝CH2，或是羟基取代的基团，包括-(CH2)2CH2OH、-(CH2)3CH2OH、-(CH2)4CH2OH，或是烷氧基取代的基团，包括-(CH2)2O(CH2)2CH3、-(CH2)3O(CH2)2CH3、-(CH2)2O(CH2)4CH3；所述丙烯酰胺单体用通式CR2R1＝＝CR3CONR4表示，其中R1、R2、R3、R4定义与丙烯酸酯单体相同。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述光引发剂是所有用于紫外光固化的引发剂。
全文摘要
本发明涉及一种包含酯基部分带羧基基团的丙烯酸酯的组合物，该组合物包括(A)一种丙烯酸酯的酯基部分带有羧基基团；(B)一种丙烯酸酯或丙烯酰胺单体；(C)一种光引发剂，占组合物质量的0.1％～15％；组合物中单体A、B的比例可以任意调节。由此组合物制备得到的聚合物薄膜可用作经皮给药系统TDDs中的控释膜，通过调节组合物中单体A、B的种类和含量，可以微调薄膜物化性能，快速制备适用于不同药物的经皮给药系统中的控释膜。
文档编号C08F220/00GK1687158SQ200510024588
公开日2005年10月26日 申请日期2005年3月24日 优先权日2005年3月24日
发明者毛振民, 詹晓平 申请人:上海交通大学