专利名称：：具有高剪切稳定性的聚乙酸乙烯酯水分散体的制作方法具有高剪切稳定性的聚乙酸乙烯酯水分散体本发明涉及具有改善剪切稳定性的聚乙酸乙烯酯分散体以及制备该分散体的方法。聚乙酸乙烯酯分散体及其许多用途已经为人们所知。US5252704公开了可再分散于水中的聚合物粉末,其通过使用聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作为分散剂制备。该聚合物粉末是在常规乳液聚合中使用乙烯基酯制备的。在喷雾干燥之前，PVP被加入乳液中。聚合物粉末特别作为添加剂加入水泥混合物中。DE19709532A描述了可再分散的聚合物粉末或聚合物颗粒用于涂覆药物或农业制剂的用途，其中粉末或颗粒包含10-95重量％聚乙酸乙烯酯和5-90重量％的含有N-乙烯基吡咯烷酮的聚合物以及如果适合的其它添力口剂。德国专利申请P102004011349.1描述了在离子乳化剂存在下制备可再分散的聚合物，尤其(甲基)丙烯酸酯的聚合物。还概括地提到了聚乙烯基酯。药物制剂通常按照DE19709532所述通过使用必须能再分散于水中的聚合物粉末来制备。制备可再分散的粉末的原因在于水性制剂一般不可能具有合适的微生物稳定性以使它们满足制药中起始原料要达到的严格要求。因此，必须不存在微生物侵袭也不存在颗粒粗糙或甚至凝聚或沉淀，因为它们会危及药物的可靠生产。水性制剂通常仅在数星期内是稳定的。为了延长保存期限，水性制剂被转化为粉末，然后在使用前还必须再将该粉末通过搅拌于水中生产水性制剂。因此，这样的分散体的剪切稳定性必须满足更严格的要求，尤其对于需要阻止凝聚的药物和化妆品方面的应用。WO02/26845描述了在保护胶体和离子乳化剂存在下通过将乙酸乙烯酯自由基聚合制备聚乙酸乙烯酯^L体，然而，该方法得到的分散体在剪切稳定性方面仍然有待于改进。长期以来已经知道药物分散体中的稳定剂对于成膜有不利影响，因此，在"AqueousPolymericcoatingsforPharmaceuticalDosageForms"，笫2版，Ed.JamesW.McGinity1997,MarcelDekkerInc.,NewYork,56-67页中，陈述了表面活性剂和水溶性添加剂对于成膜以及膜的性能有非常不利的影响。特别提到了能改变膜的结构、力学和渗透性能的十二烷基硫酸钠，因为它在成膜过程中迁移进入聚合物粒子间的小空间。亲水化合物例如聚乙氧基化物也会对膜产生不利影响，因此，发生了例如相分离、絮凝、活性组分释》文加速、力学性能劣化、乳化剂结晶以及类似的不利现象。本发明的目的是发现具有改善的剪切稳定性且含有最低乳化剂含量的聚乙酸乙烯酯分散体。我们发现通过聚乙酸乙烯酯水分散体达到了该目的，该聚乙酸乙烯酯分散体是在0.05-5重量％丙烯酸或甲基丙烯酸或其混合物存在下，通过乙酸乙烯酯自由基聚合得到的，前提是单体总重量为100重量％,且基于单体总重量计存在0.001-1重量％的至少一种离子乳化剂。丙烯酸或曱基丙烯酸的量优选是0.05-0.9重量％，尤其优选0.1-0.6重量％。优选使用丙烯酸。在本发明的分散体中可以提供常用的阴离子乳化剂作为离子乳化剂，例如下述物质的碱金属盐和铵盐烷基硫酸(烷基C8-C16)、烷基磺酸(烷基C8-C16)、乙氧基化烷醇的硫酸半酯(EO度4-100，烷基C12-C16)、乙氧基化烷基酚(EO度3-50,烷基C4-C12)、烷基芳基磺酸(烷基C9-C18)。被证明有益的其他阴离子乳化剂是例如Dowfax2Al(DowChemicalCompany商品名)的化合物。优选十二烷基硫酸钠。使用离子乳化剂的浓度为0.001-1重量％，优选0.1-0.5重量％，基于总单体含量计。如果需要的话，也可以另外使用常用的非离子乳化剂，但是，优选仅使用阴离子乳化剂。在一个优选实施方式中，分散体包含保护胶体。保护胶体的优选存在量为1-20重量％，尤其优选5-12重量％,基于单体总重量计。存在于本发明分散体中的保护胶体优选聚乙烯基吡咯烷酮，尤其优选其K值介于20-40。还可以再另外使用水溶性或水溶胀性保护胶体，例如纤维素衍生物、优选羟丙基甲基纤维素、曱基纤维素或羟乙基纤维素，半乳甘露聚糖、果胶、黄原胶、聚乙烯醇、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、羧甲基淀粉钠、纤维素、降解淀粉、麦芽糊精等。另外保护胶体可以在聚合前、聚合中和聚合后加入，优选在聚合中加入。本发明还涉及一种制备聚合物水分散体的方法，其中乙酸乙烯酯在至少一种离子乳化剂存在下发生自由基聚合反应，其中聚合反应是在0.05-5重量o/。丙烯酸或甲基丙烯酸或其混合物存在下进行的，前提是单体总重量是100重量％，且基于单体总量计存在0.001-1重量％的至少一种离子乳化剂。因此，95-99.95重量％乙酸乙烯酯单体和0.05-5重量％丙烯酸或曱基丙烯酸单体或所述酸的混合物通过自由基引发的乳液聚合进行聚合反应。聚合反应优选在保护胶体存在下在水中进行乳液聚合。在这种情况下，保护胶体与离子乳化剂的重量比为至少4:1，直至100:1，单体与保护胶体的重量比为99:1-4:1，优选19:1-4:1。聚合使用的自由基引发剂优选钠、钾或铵的过氧二硫酸盐，但也可以使用其他常用自由基引发剂，例如过氧化氢、有机过氧化物、氢过氧化物或偶氮化合物，或它们与氧化还原组分例如抗坏血酸组合使用。此外还建议在緩沖体泉存在下进行聚合反应，根据本发明使用的緩沖体系优选具有碱性作用的试剂，例如选自以下酸的盐碳酸、硼酸、乙酸、本发明的聚合物水分散体优选是"调节的"聚合物分散体，即聚合在聚合调节剂存在下进行，特别适合的调节剂是含硫化合物，例如硫甘醇、叔十二烷基硫醇、正十二烷基硫醇和巯基乙酸乙基己基酯，根据本发明它们使得K值优选为45-200、更优选为60-100、尤其优选65-85,所述K值在0.1重量％四氢呋喃溶液中测量，是可设定的并且使得到的聚合物具有含硫的端基。基于总单体含量计引入乳液进料中的调节剂的总量通常为0.05-1%、优选0.1-0.5%。乳液聚合按已知方式在40°C-95°C、优选在80。C以下的温度进行。该方法优选采用全部保护胶体存在于初始进料中的半连续进料工艺进行，进一步优选的过程是使100份离子乳化剂中的50份以上存在于初始进料中。通过本发明方法得到的分散体通常具有10-45重量o/。、优选15-35重量%的固含量。本发明分散体的特征在于高稳定性和相对较低的乳化剂含量，本发明方法的优点是在所得分散体性能方面的改进的重现性。与均聚乙酸乙烯酯分散体相比，其它使用性能也非常令人满意。除了分子量和K值以外，对于生产涂层尤其重要的是分散体粒子的粒径。因此本发明的聚合物分散体优选具有平均粒径仅为50-300nm、优选100-200nm的分散体粒子，检测使用常用方法，例如通过超速离心机、光子相关光i普仪进行，或通过透光度测定。粒径通常通过乳化剂浓度控制，尽管聚合中仅使用了非常少量的乳化剂，但本发明得到的分散体粒子是非常细的粒子。本发明还涉及包含本发明聚合物作为涂敷剂和/或成膜赋形剂的药物和化妆品制剂，其中既可以作为水分散体也可以作为聚合物粉末使用的聚合物是通过开始时描述的方法得到的。药物制剂优选^M包衣片剂、膜包衣微片剂、糖包衣片剂、包衣锭剂、胶嚢、晶体、颗粒或丸。根据本发明可以使用的活性制药成分除了医药物质还有维生素、膳食补充物以及膳食活性成分。该制剂显示了活性成分的延迟释放。这些形式还被认为是具有持续释放的形式。在这方面，持续方式表示释放发生在4-36小时的时间区间内并且80。/。的活性成分的释^L发生在最初的4小时以后，这样的持续释放形式区别于快速释放形式，后者最迟1小时之后80%的活性成分就被释放了。这些形式的释放独立于pH值，独立于pH释放的意思是在模拟胃液(0.1NHCl;pH1.2)中的释放与在模拟肠液(磷酸盐緩沖液；pH6.8)中的释放没有区别。这意味着释放在每次测试时的区别不应超过10%。用于药品制剂的分散体还可以与常用的药学上可接受的赋形剂混合，赋形剂选自通常用量的防沫剂、填料、着色剂、颜料、抗氧剂、防腐剂、光泽改进剂和增塑剂。当活性成分溶解性较低时，除了控制释放以外还建议加入成孔剂，合适的成孔剂的例子是羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物例如KollicoatIR，聚乙烯醇，乙烯基吡咯烷酮均聚物和共聚物，天然多糖，或低分子量水溶性物质例如糖、糖醇、无机盐。这些成孔剂的量才艮据溶解度介于1-30重量％、优选2-20重量％,基于成膜剂计。赋形剂的总比例可以是直至50重量％，基于分散体的固含量计。进一步还可以使用不溶于水、但能被水溶胀的小粒径物质，例如微晶纤维素、交联的羧基甲基纤维素钠或淀粉和交联的聚乙烯基吡咯烷酮。水分散体的一个特殊优点是不易于起泡，因此不易于凹陷。水分散体还显示出由于剪切稳定性和沉积稳定性显然可以看出的很好的稳定性，按照本发明得到的涂层还显示了除乳化剂低含量以外的其他优点，因此，与相当的商购组合物相比，薄膜的粘性被降低。另外，涂层显示优异的力学性能。降低的乳化剂比例和改善的成膜性导致了更持续的释放和储藏中几乎没有变化的活性成分释放。固化效果，即在升高的温度下活性成分释放的变化同样非常小或根本没有变化。本发明的分散体还可以与其他分散体混合使用，因此，例如其可以与丙烯酸酯^t体例如可商购的Kollicoat⑧或Eudragit⑧型一起使用。这些包括例如聚丙烯酸酯分散体30%Ph.Eur.(kollicoat@EMM30D，EudragitNE30D)、氨甲基丙烯酸酯共聚物A和B型USP/NF(Eudragi條RL和RS)和甲基丙烯酸共聚物C型(Kollicoat⑧MAE30DP，EudragitL30-55)，特别适合的还有如德国专利申请P102004011349.1描述的丙烯酸酯组合。本发明的分散体还可以与乙基纤维素分散体例如AquacoatECD或Surelease⑧很好地组合，使本身较脆的乙基纤维素尤其在柔韧性方面得到改善。聚合物的制备一般方法聚合容器用氮气吹扫。将去离子水、十二烷基硫酸钠(15重量％水溶液)和Kollidon30以及然后进料02的一部分在搅拌下(120rpm)加入聚合容器(初始进料)。初始进料被加热到75。C内部温度(IT)。在IT65°C,快速加入进料01(7重量％过氧二硫酸钠水溶液)。当达到75'C时，开始加入进料02(乳液进料)和进料03(7重量％过氧二硫酸钠水溶液)。进料02和进料03分别在2和3小时内加入，进料2和进料3加完后，聚合继续进行2个小时。混合物然后,支加热到85'C,真空蒸馏2小时(在大约200毫巴下)。聚合混合物被冷却到20。C，用1%氢氧化钠溶液调节pH值到4.5-5。Kollidon30=K值为30的聚乙烯基吡咯烷酮(BASF)。实施例1VAc/Aa单体比率=99.5:0.5重量％的分散体通过一般方法制备，乳化剂比例为0.25重量％，基于单体重量计。初始进料559.0g去离子水4.80g十二烷基硫酸钠(15重量％水溶液)40.00gKollidon3085.6g进料02进料Ol8.7g过氧二硫酸钠(7重量％水溶液)进料02450.3g去离子水0.28g十二烷基硫酸钠(固体，即100重量％)2.0g乙酸钠x3H20398.0g乙酸乙烯酯2.0g丙烯酸0.96g#又-十二烷基石危醇进料0317.6g过氧二石危酸钠(2.5重量％水溶液)蓝白色水分散体具有29%重量的固含量。平均粒径为160nm。在0.1重量。/。THF溶液中测定的K值为75。实施例2步骤同实施例1，但是初始进料中使用6.35g十二烷基硫酸钠(15重量％溶液)，进料02中使用0，37g十二烷基硫酸钠(固体，即100重量％)。使用巯基乙酸2-乙基己基酯代替叔-十二烷基硫醇。乳化剂比例为0.33重量％，基于单体重量计。蓝白色水^1体具有29重量％的固含量。平均粒径为150nm。在0.1重量％THF溶液中测定的K值为73。对比实施例A使用100重量％的乙酸:乙烯酯作为单体按照实施例1制备过程类似地进行聚合反应，没有得到稳定的^t体。一般方法要测定的分散体通过筛目宽度125Mm的筛子，称量100g滤液加入到250ml玻璃烧杯中。双头螺旋搅拌器(d=36mm，外环上具有4个5x3mm的柱螺栓，并且，在5mm的距离上，内环上具有4个4x3mm的柱螺栓，长度都是lcm)被夹紧在搅拌马达上。双头螺旋搅拌器的下沿距离玻璃烧杯底部0.5cm。玻璃烧杯同样被固定，分散体在2000rpm下搅拌15分钟，随后通过筛目宽度125jam的篩子倾倒。得到的残余物被转移到一个已经在105'C下干燥1小时的过滤器中，然后称重。然后带有残余物的过滤器在105""C的干燥炉中再次被千燥1小时。在干燥器中冷却后，过滤器在分析天平上被再次称重。为了评定，计算搅拌时凝固的量(过滤器+残余物-空过滤器重量)x100搅拌时凝固的量(％)=-分散体中的固含量(％)搅拌时凝固的量越大意味着测试的分散体的剪切稳定性越低。对比实施例B为了对比，按照WO02/26845的实施例1测定乳化剂含量为1.004重量％的纯聚乙酸乙烯酯分散体的剪切稳定性。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>权利要求1、一种聚合物水分散体，其通过乙酸乙烯酯在0.05-5重量％丙烯酸或甲基丙烯酸或其混合物存在下的自由基聚合制备，前提是单体总重量为100重量％，且存在0.001-1重量％的至少一种离子乳化剂。2、根据权利要求1所述的聚合物水分散体，其中丙烯酸或甲基丙烯酸或其混合物占单体总量的比例为0.1-0.6重量％。3、根据权利要求1或2所述的聚合物水分散体，其中使用丙烯酸制备。4、根据权利要求l-3任一项所述的聚合物水分散体，其中包含阴离子乳化剂作为离子乳化剂。5、根据权利要求4所述的聚合物水分散体，其中阴离子乳化剂是十二烷基硫酸钠。6、根据权利要求1-5任一项所述的聚合物水分散体，其包含保护胶体。7、根据权利要求l-6任一项所述的聚合物水分散体，其中保护胶体是K值为20-40的聚乙烯基吡咯垸酮。8、根据权利要求l-7任一项所述的聚合物水分散体，其中乳化剂的用量为0.1-0.5重量%。9、根据权利要求l-8任一项所述的聚合物水分散体，其中分散体粒子的平均粒径为50-300nm。10、根据权利要求1-9任一项所述的聚合物水分散体，其中分散体粒子的平均粒径为100-200nm。11、一种在至少一种离子乳化剂存在下通过乙酸乙烯酯的自由基聚合物制备权利要求1-8任一项所述聚合物水分散体的方法，包括在0.05-5重量％丙烯酸或甲基丙烯酸或其混合物存在下进行聚合，前提是单体总重量为100重量％，且存在0.001-1重量％的至少一种离子乳化剂。12、根据权利要求11所述的方法，其中聚合在保护胶体的存在下进行。13、一种由权利要求l-12任一项所述的水分散体得到的粉末形式的聚合物。项所述的水分散体或粉末形式的聚合物在药物或化妆品制剂中的用途。14.15、根据权利要求13所述的用途，其中分散体包含作为附加助剂的药学上可接受的赋形剂，其选自防沫剂、填料、着色剂、颜料、抗氧剂、防腐剂、成孔剂、光泽改进剂和增塑剂。16、一种活性成分延迟释放的药物制剂，其包含至少一种活性药物成分，其中活性成分被由权利要求1-11任一项所述的水分散体或聚合物制得的涂膜涂敷。全文摘要本发明涉及一种在0.05-5重量％丙烯酸或甲基丙烯酸或其混合物存在下通过乙酸乙烯酯的自由基聚合制备的聚合物水分散体，前提是单体总重量为100重量％，且存在0.001-1重量％的至少一种离子乳化剂。文档编号C08J3/00GK101253225SQ200680031705公开日2008年8月27日申请日期2006年8月23日优先权日2005年9月2日发明者K·科尔特,M·安格尔申请人:巴斯夫欧洲公司