专利名称：含胺基小分子化合物的用途及制备生物降解材料的方法
技术领域：
本发明涉及含胺基无毒或低毒小分子化合物在制备医药用生物降解材料中的用途，及制备医药用生物降解材料的方法。所述的医药用生物降解性材料特别是脂族聚酯类聚合物。
背景技术：
随着药物新剂型的发展，目前控缓释制剂已经成为国内外发展最快、产业化水平最高的新型药物制剂之一。研发控缓释制剂的关键问题是药物辅料的研究。用于控缓释制剂的药用高分子辅料需要满足以下条件可生物降解性，良好的生物相容性，降解产物能够被机体吸收或者代谢，无毒副作用。其优点是不仅能将药物直接输送到体循环，而且当药物完全释放后不需要外科手术将其取出。人工合成的脂族聚酯，如聚L-乳酸(P(L-LA))，聚D，L-乳酸(P(D，L-LA))，聚乙醇酸(PGA)，聚己内酯(PCL)及其共聚体等由于具有优良的生物相容性、生物安全性，生物可降解性受到重视，并作为药用高分子辅料已经通过美国FDA认证。已有多种药物控缓释制剂已经上市销售或者正在临床实验中。在合成脂族聚酯时公认的催化效率最好的商用催化剂为辛酸亚锡Sn(OCt)2，尽管其已经得到美国FDA认证，由于在实验过程中无法将含锡催化剂由所合成聚合物中彻底去除，锡类化合物在体内无法代谢而长期积累，锡元素的细胞毒性会带来不安全隐患。
因此，仍然需要提供一种无毒、高效聚合反应催化剂用于合成具有高度生物安全性的医药用生物降解材料。
发明内容
为解决现有技术的上述技术问题，本发明人进行了广泛和深入的研究，并出乎意料地发现含胺基无毒或低毒小分子化合物可以作为催化剂用于药用医用高分子材料、尤其是脂族聚酯类聚合物的制备。
因此，根据本发明的第一个方面，提供了含胺基无毒或低毒小分子化合物作为催化剂在制备医药用生物降解材料中的用途。
本发明的再一个方面中提供了一种制备医药用生物降解材料的方法，其中使用含胺基无毒或低毒小分子化合物作为催化剂。
本发明人在经过对大量含胺基无毒或低毒小分子化合物的试验后发现，氨基酸可以替代现有技术中辛酸亚锡作为催化剂使用，从而合成无金属且具有高度生物安全性的医用生物降解性材料。
适用于本发明的含胺基无毒或低毒小分子化合物可以用下式(I)表示NR3(I)其中，R独立地选自氢或C1-C6烷基，优选链烷基，当至少两个R为C1-C6烷基时，两个所述R非必要地和它们所连接的氮原子一起形成5或6元环状结构，该5或6元环非必要地被氧杂或氮杂、或被氧取代形成酮基或缩酮基；或者，当未形成环状结构时，所述C1-C6烷基被选自OH、NR′2、羧基、(端)羟基取代的C1-C6烷基取代，其中R′定义与R相同，前提条件是至少一个R为C1-C6烷基。
术语“(端)羟基取代的C1-C6烷基”意指所述取代羟基非必要地处于C1-C6烷基的末端。在本发明的具体实施方案中，该羟基优选处于C1-C6烷基的末端。
优选地，含胺基无毒或低毒小分子化合物包括，但不限于氨基酸类，n＝2，3，4，5；氨基醇类，包括乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)；多胺基类化合物，包括三亚乙基四胺，二亚乙基三胺，三亚乙基三胺，乙二胺，二亚乙基三胺；环氨基类化合物，包括吡咯，哌啶，吗啉，哌啶酮，哌嗪，哌啶缩酮；或它们的混合物。
可以选用下述含胺基无毒或低毒小分子化合物 n＝2，3，4，5 三乙醇胺 乙醇胺 二乙醇胺 TRIS 三亚乙基四胺 二亚乙基三胺三亚乙基三胺乙二胺二亚乙基三胺 哌啶 吗啡 哌啶酮哌嗪哌啶缩酮 吡咯这些含胺基小分子化合物被公认为基本无毒或低毒。
在本发明中，术语“医药用生物降解材料”尤其指可生物降解的脂族聚酯类聚合物。该可生物降解的脂族聚酯可通过环酯类单体的开环均聚合或共聚合反应合成。
上述术语“环酯类单体”具有本领域通常所知的含义，包括交酯，例如L-丙交酯(L-LA)，D，L-丙交酯(D，L-LA)，乙交酯(GA)等；和内酯，例如ε-己内酯(ε-CL)，丁内酯，戊内酯等。适用于本发明的环酯类单体优选包括，但不限于乙交酯、丙交酯、ε-己内酯、β-戊内酯、γ-戊内酯、β-丁内酯、或其混合物。
可根据本发明获得的可生物降解的脂族聚酯包括上述环酯类单体的均聚物，也可以包括它们的共聚物。上述共聚物中不同组分可以以任意比例共聚。例如，在本发明的具体实施方案中，所述的共聚物优选为乳酸-羟基乙酸共聚物、乳酸-己内酯共聚物、乳酸-戊内酯共聚物、乳酸-丁内酯共聚物、羟基乙酸-己内酯共聚物、羟基乙酸-戊内酯共聚物、羟基乙酸-丁内酯共聚物、己内酯-戊内酯共聚物、己内酯-丁内酯共聚物、戊内酯-丁内酯共聚物、或任意三种组分的三元共聚物。
根据本发明获得的可生物降解的脂族聚酯可以具有以下特征产率可达90％以上、分子量Mw可为0.5-10.0×104，分子量分布指数PDI可为1.10-2.30，适宜用作控释药物载体。
本方法尤其适用于本体聚合法，工艺简单，无环境污染物生成。
本发明的方法避免了使用目前广泛使用的具有细胞毒性的辛酸亚锡类催化剂，从而合成出无金属且具有高度生物安全性的医用生物降解性材料。
除非另有规定，在这里使用的表示成分、反应条件等的所有数值或表达被认为在所有情况下可以用词语“大约”来修饰。
在本专利申请中公开了许多数值范围。因为这些范围是连续的，所以它们包括了在最小值和最大值之间的每一个值。除非另有明确规定，在本申请中指定的各种数值范围是近似值。
根据本发明的优选实施方案，可以通过以下步骤合成医药用生物降解性聚酯材料将环酯类单体(如L-LA或LA和GA的混合物)及催化剂按摩尔比(30-4,000)∶1.0投入反应器中，抽真空脱除空气后再充以高纯氮气，如此重复三次，最后真空下关闭反应器。将反应器在搅拌下缓慢升温，然后在恒定温度，例如100-200℃，优选120-160℃下，反应一定时间，例如6-96小时，优选72小时。停止反应后，将聚合物用丙酮溶解，然后倒入去离子水中沉淀，滤除水相后沉淀在50℃干燥24-72小时，得到固体，即为所合成生物降解聚合物。
i)合成可生物降解的脂族聚酯(均聚物)的反应可以表示如下以交酯作为聚合单体 RH，CH3或以内酯作为聚合单体 RH，烷基 m＝3，4，5或者，ii)合成可生物降解的脂族聚酯(共聚物)的反应可以表示如下
M1，M2，M3独立选自D，L-LA，L-LA，GA，ε-CL，β-戊内酯，γ-戊内酯，γ-丁内酯Cat.为上述列出的含胺基无毒或低毒小分子化合物上述合成的可生物降解的脂族聚酯均聚物和/或共聚物以四氢呋喃为溶剂，μ-Styragel填充柱，35℃以Waters 410凝胶色谱仪测定分子量，(以单分散性聚苯乙烯为标样并经普适值校正)。所合成聚合物分子量可控制在Mw＝0.5～10.0×104，分子量分布指数(PDI)在1.10-2.30，产率90％以上。
具体实施例方式
在下面的实施例中更具体地说明了本发明，但这些实施例仅仅用来举例说明，因为其中的许多修改和变动是本领域技术人员所显而易见的。除非另有规定，所有份和百分率按重量计。
实施例实施例1以氨基己酸作为催化剂合成聚丙交酯均聚物在反应釜中装入14.4克的丙交酯，按单体∶催化剂＝100∶1(摩尔比)加入氨基己酸131毫克。将反应釜抽真空，然后用氮气置换重复操作三次，真空下关闭反应器，将反应釜缓慢加热，在140℃反应6小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，然后加入丙酮溶解釜内聚合物。然后加入去离子水，将聚合物沉淀出来。滤除水相，最后将沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小时，得到粉末状固体产物。
产率91.1％。聚合物重均分子量为0.6×104，PDI1.82。
实施例2以二乙醇胺作为催化剂合成聚(丙交酯-乙交酯)共聚物在反应釜中装入137克的丙交酯和乙交酯的混和物(摩尔比为3∶1)，按单体∶催化剂＝80∶1(摩尔比)加入二乙醇胺1.31克。将反应釜抽真空，然后用氮气置换重复操作三次，真空下关闭反应器，将反应釜缓慢加热，120℃反应24小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，然后加入丙酮溶解釜内聚合物。然后加入去离子水，将聚合物沉淀出来。滤除水相，最后将沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小时，得到粉末状固体产物。
产率94。7％。聚合物重均分子量为2.1×104，PDI1.53。
实施例3以三乙醇胺作为催化剂合成聚己内酯在反应釜中装入82克的己内交酯，按单体∶催化剂＝500∶1(摩尔比)加入三乙醇胺298毫克。将反应釜抽真空，然后用氮气置换重复操作三次，真空下关闭反应器，将反应釜缓慢加热，150℃反应72小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，然后加入丙酮溶解釜内聚合物。然后加入去离子水，将聚合物沉淀出来。滤除水相，最后将沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小时，得到粉末状固体产物。
产率97.2％。聚合物重均分子量为3.2×104，PDI1.84。
实施例4以三亚乙基四胺作为催化剂合成聚(己内酯-乙交酯)共聚物在反应釜中装入99克的己内酯和乙交酯的混和物(摩尔比为1∶1)，按单体∶催化剂＝1000∶1(摩尔比)加入三亚乙基四胺146毫克。将反应釜抽真空，然后用氮气置换重复操作三次，真空下关闭反应器，将反应釜缓慢加热，150℃反应72小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，然后加入丙酮溶解釜内聚合物。然后加入去离子水，将聚合物沉淀出来。滤除水相，最后将沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小时，得到粉末状固体产物。
产率98.3％。聚合物重均分子量为4.6×104，PDI1.97。
实施例5以吗啉作为催化剂合成聚(丙交酯-乙交酯)共聚物在反应釜中装入130克的丙交酯和乙交酯的混和物(摩尔比为1∶1)，按单体∶催化剂＝1000∶1(摩尔比)加入吗啉87毫克。将反应釜抽真空，然后用氮气置换重复操作三次，真空下关闭反应器，将反应釜缓慢加热，150℃反应72小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，然后加入丙酮溶解釜内聚合物。然后加入去离子水，将聚合物沉淀出来。滤除水相，最后将沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小时，得到粉末状固体产物。
产率95.5％。聚合物重均分子量为1.2×104，PDI1.74。
实施例6以哌啶酮作为催化剂合成聚(丁内酯-己内酯)共聚物在反应釜中装入68克的丁内酯和己内酯的混和物(摩尔比为1∶1)，按单体∶催化剂＝300∶1(摩尔比)加入哌啶酮300毫克。将反应釜抽真空，然后用氮气置换重复操作三次，真空下关闭反应器，将反应釜缓慢加热，150℃反应72小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，然后加入丙酮溶解釜内聚合物。然后加入去离子水，将聚合物沉淀出来。滤除水相，最后将沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小时，得到粉末状固体产物。
产率91.7％。聚合物重均分子量为1.8×104，PDI1.34。
现已参考具体实施方案描述了本发明。在阅读并理解了该详细说明之后，其它人员会想到显而易见的修改和变化。本发明意图包括所有此类修改和变化，只要它们是在本发明或其等同物的范围之内。
权利要求
1.含胺基无毒或低毒小分子化合物作为催化剂在制备可生物降解的脂族聚酯中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述可生物降解的脂族聚酯通过环酯类单体的开环均聚合或共聚合反应合成。
3.权利要求1的用途，其中所述含胺基无毒或低毒小分子化合物具有下式(I)NR3(I)其中，R独立地选自氢或C1-C6烷基，优选链烷基，当至少两个R为C1-C6烷基时，两个所述R非必要地和它们所连接的氮原子一起形成5或6元环状结构，该5或6元环非必要地被氧杂或氮杂、或被氧取代形成酮基或缩酮基；或者，当未形成环状结构时，所述C1-C6烷基被选自OH、NR′2、羧基、(端)羟基取代的C1-C6烷基取代，其中R′定义与R相同，前提条件是至少一个R为C1-C6烷基。
4.权利要求3的用途，其中所述含胺基无毒或低毒小分子化合物选自氨基酸类，n＝2，3，4，5；氨基醇类，包括乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三(羟甲基)氨基甲烷；多胺基类化合物，包括三亚乙基四胺，二亚乙基三胺，三亚乙基三胺，乙二胺，二亚乙基三胺；环氨基类化合物，包括吡咯，哌啶，吗啉，哌啶酮，哌嗪，哌啶缩酮；或它们的混合物。
5.权利要求2的用途，其中所述环酯类单体为乙交酯、丙交酯、ε-己内酯、β-戊内酯、γ-戊内酯、β-丁内酯、或其混合物。
6.权利要求2的用途，其中所述共聚物为乳酸-羟基乙酸共聚物，乳酸-己内酯共聚物，乳酸-戊内酯共聚物，乳酸-丁内酯共聚物，羟基乙酸-己内酯共聚物，羟基乙酸-戊内酯共聚物，羟基乙酸-丁内酯共聚物，己内酯-戊内酯共聚物，己内酯-丁内酯共聚物，戊内酯-丁内酯共聚物，或其任意三种组分的三元共聚物。
7.权利要求1-6任一项的用途，其中可生物降解的脂族聚酯具有重均分子量Mw＝0.5-10.0×104，分子量分布指数PDI＝1.10-2.30。
8.合成可生物降解的脂族聚酯的方法，包括以含胺基无毒或低毒小分子化合物为催化剂进行环酯类单体的开环均聚合或共聚合反应。
9.权利要求8的方法，其中所述均聚合或共聚合反应在本体中进行。
10.权利要求8的方法，其中单体与催化剂的摩尔比为30-4000∶1，聚合温度在100-200℃，聚合时间为6-96小时。
全文摘要
本发明涉及含胺基无毒或低毒小分子化合物在制备医药用生物降解材料中的用途，及制备医药用生物降解材料的方法。本方法使用无毒、无金属的含胺基无毒或低毒小分子化合物为催化剂进行环酯类单体的开环均聚合或共聚合反应，从而合成高度生物体安全性医药用生物降解材料。
文档编号C08G63/08GK101037500SQ200710002629
公开日2007年9月19日 申请日期2007年1月25日 优先权日2006年1月27日
发明者刘克良, 王晨宏, 郭甜甜 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所