专利名称：反式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(Ⅰ)的制备方法
技术领域：
本发明属于功能高分子材料技术领域，具体涉及一种反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法。
背景技术：
近20年来，随着药物筛选对化合物的需求不断地增加，迫切要求发展合成技术，以满足提供大量有机化合物的需要。组合化学正是在此基础上发展而来的一种新型合成技术。该技术一问世便引起药物研究与开发机构广泛的关注，并在多肽，低聚核苷及寡糖等合成研究领域中取得了迅速发展并逐渐成熟[1-2]。这种技术打破了传统合成化学的观念，不再以单个化合物为目标逐个地进行合成，而是采用相似的反应条件，一次性同步合成成千上万种结构不同的分子，即合成一个化合物库；所构建的化合物库不只是以单个化合物的形式，而更多地是以混合物的形式提供进行生物活性测定，从而寻找或者优化先导化合物。组合化学是在固相合成基础上发展起来的一项快速合成新技术，其实质在于能在短时间内合成大量化合物。
近年来，过渡金属催化的碳-碳和碳-杂成键反应已广泛应用于固相组合合成，特别是过渡金属催化的偶联反应可以大批量地合成各种目标化合物，在药物等研究和开发中已有广泛应用。
现有的方法是常用于合成二芳基类化合物，而要合成不饱和的烯烃化合物一般需应用固相Heck反应，常采用的方法是将4-碘苯甲酸(4-HO2C-C6H4-I)固定在高分子载体上，然后在过渡金属Pd或Ni的催化下，与末端烯类化合物进行反应，然后用酸切割得反式-烯烃类化合物。但由于末端烯类化合物来源有限，特别是含有官能团的末端烯类化合物合成较难，所以4-碘苯甲酸为原料固相Heck反应在大批量地、高立体选择性地合成反式-烯烃类化合物方面仍受到限制，而顺式-烯烃类化合物用Heck反应难以得到。若以卤代苯与烯类硼化物或烯类锡化合物进行Suzuki和Stille偶联反应制备反式和顺式-烯烃类化合物，则需要使用较难合成且昂贵的烯类硼化物和烯类有机锡化合物。因此开发高效简便，高立体选择性地固相合成反式和顺式-烯烃类化合物的方法，具有重要的应用价值和理论意义。
关于反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)及反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的合成，国内外文献均未见报道。
发明内容本发明目的在于提供一种反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法。
本发明获得的最终产物为反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)，中间产物分别为反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)、4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)和反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(IV)，其结构式分别如下 本发明提供的反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法，其具体步骤如下(1)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(IV)的制备将4-甲酰基苯甲酸与丙二酸置于容器中，以吡啶为溶剂、哌啶为催化剂发生缩合反应，反应温度为70～120℃，时间为6～24小时，缩合完成后经盐酸中和、过滤、洗涤、P2O5干燥，即得到反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)，其中，4-甲酰基苯甲酸与丙二酸的摩尔比为1∶1.5～5.0；吡啶的加入量与4-甲酰基苯甲酸的摩尔比为5～100∶1。
(2)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的制备将步骤(1)所得的反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)与溴置于容器中，以乙酸为溶剂发生溴化反应，在60-80℃温度下反应10～20小时，反应完成后蒸去乙酸，洗涤，即得到4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，其中，反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)与溴的摩尔比为1∶0.8～1.5；溶剂乙酸的加入量为与4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩尔比为5～100∶1。
(3)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的制备将步骤(2)所得的4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(II)与乙酸银置于容器中，以乙酸为溶剂，在20-150℃温度下反应0.1～24小时，趁热滤去不溶物，滤液蒸去乙酸后，以乙酸乙酯溶解，经饱和亚硫酸钠和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，即得反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(II)与乙酸银的摩尔比为1∶0.8～2.0；溶剂乙酸的加入量与4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(II)的摩尔比为5～100∶1。
(4)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备。
将步骤(3)所得的反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)和Wang树脂置于容器中，以苯为反应介质、N，N`-二环己基碳二亚胺为缩合剂、4-二甲氨基吡啶为催化剂发生缩合反应，在室温下反应18～36小时，经过滤、洗涤、干燥即得到反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)；反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)和Wang树脂的摩尔比为3～6∶1，苯的加入量与Wang树脂的摩尔比为5～100∶1。
本发明步骤(1)中，所述催化剂哌啶的加入量与4-甲酰基苯甲酸的摩尔比为0.001～0.5∶1。
本发明步骤(4)中，所述缩合剂N，N`-二环己基碳二亚胺的加入量与Wang树脂的摩尔比为5～50∶1。
本发明步骤(4)中，所述催化剂4-二甲氨基吡啶的加入量与Wang树脂的摩尔比为0.01～0.5∶1。
本发明步骤(4)中，所述Wang树脂含羟基量为1.0mmol/g、交联度为1％、粒度为100～200目。
本发明合成的反式-β-溴代烯烃是一类非常有用的合成中间体，它可通过Stille、Suzuki、Negishi、Heck、Sonogashira、Buchwald等过渡金属催化的偶联反应形成碳-碳和碳-杂键，立体选择性地合成(E)-烯烃化合物[3-4]，因而在医药、农药、液晶、天然产物、功能材料等的合成中有着广泛的应用。特别重要的是本发明利用合成的含游离羧酸基的反式β-溴代烯烃(II)与固相载体偶联合成反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)，由于β-溴乙烯基在过渡金属作用下有很强的反应活性，在经碳-碳或碳-杂偶联后，经切断，得到含羧酸基的目标化合物，因而可广泛应用于组合合成，立体选择性的合成各种反式-烯烃化合物。不饱和烯烃的合成在有机合成中占有极其重要的地位，在合成有生理活性的碳-碳双键的药物、农药、天然产物时，一般只有一种异构体具有生理活性，因此立体化学控制是非常重要和有意义的，因此高立体选择性合成取代的烯烃，并引入功能基团一直是有机合成中最重要的课题之一。因此反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂可用于医药、农药、液晶、天然产物、功能材料等的合成，因而具有重大的应用前景。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1(1)反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)的制备 在装有回流冷凝管、温度计的50mL三颈瓶中，加入0.751g(5mmol)4-甲酰基苯甲酸、1.041g(10mmol)丙二酸、10mL吡啶、0.01mL哌啶，升温至80℃，磁力搅拌反应8小时，TLC跟踪检测(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸＝10∶20∶3做展开剂)。反应结束后冷却至室温，以6M冷盐酸在中和至PH＝2，经过滤、100mL冰水及100mL乙醇分三次洗涤、P2O5真空干燥得白色粉末0.932g，即反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)，收率97％。mp 362～363℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.97(2H，d，J＝8.1Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，d，J＝16.1Hz)，6.65(1H，d，J＝16.1Hz)。
(2)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的制备 在装有回流冷凝管、温度计的50mL三颈瓶中，依次加入反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)0.961g(5mmol)、乙酸10mL、液溴0.28mL(5.5mmol)，升温至70℃，搅拌反应18小时，TLC跟踪检测(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸＝10∶5∶1做展开剂)。反应结束后减压蒸去乙酸，固体经氯仿洗涤得略带黄色粉末1.742g，即(4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，收率99％。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.93(d，2H，J＝7.3Hz)，7.77(d，2H，J＝7.3Hz)，5.62(d，1H，J＝11.8Hz)，5.35(d，1H，J＝11.8Hz)。
(3)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的制备
在装有回流冷凝管、温度计的50mL三颈瓶中，依次加入1.760g(5mmol)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)、0.918g(5.5mmol)乙酸银、10mL乙酸，在100℃下搅拌反应2小时，趁热滤去不溶物，减压蒸去乙酸后以乙酸乙酯溶解残余物，乙酸乙酯层经饱和亚硫酸钠和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯得白色粉末1.062g，即反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，收率94％。
m.p.268℃(EtOAc)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(d，2H，J＝8.1Hz)，7.17(d，1H，J＝13.8Hz)，6.97(d，1H，J＝13.8Hz).Anal.Calcd for C9H7BrO2C，47.61；H，3.11；Br，35.19.FoundC，47.55；H，3.02；Br，35.17.
(4)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备 在装有氯化钙干燥管的100mL圆底烧瓶烧瓶中，加入含羟基量为1.0mmol/g、交联度为1％、粒度为100-200目的Wang树脂5g(5mmol)，加入3.389g(15mmol)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，加入3.095g(15mmol)N，N`-二环己基碳二亚胺，加入0.122g(1mol)4-二甲氨基吡啶，并加入30mL苯。在室温下搅拌反应24小时，反应物过滤，虑饼依次用3×30mL苯、二氯甲烷、甲醇洗涤，经P2O5真空干燥过夜得粉末5.852g，即得反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)，收率82％。IR(KBr)1734，1601，1510cm-1。
实施例2(1)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的制备 在装有回流冷凝管、温度计的50mL三颈瓶中，依次加入反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(6)0.961g(5mmol)、乙酸10mL、液溴0.28mL(5.5mmol)，升温至90℃，搅拌8小时，TLC跟踪检测(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸＝10∶5∶1做展开剂)。反应结束后减压蒸去乙酸，固体经氯仿洗涤得略带黄色粉末1.671g，即4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，收率95％。
(2)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的制备 在装有回流冷凝管、温度计的50mL三颈瓶中，依次加入1.760g(5mmol)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)、0.841g(6.0mmol)乙酸银、10mL乙酸，在60℃下搅拌反应12小时，趁热滤去不溶物，减压蒸去乙酸后以乙酸乙酯溶解残余物，酯层经饱和亚硫酸钠和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯得白色粉末1.096g，即反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，收率96％。
(3)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备 在装有氯化钙干燥管的100mL圆底烧瓶烧瓶中，加入含羟基量为1.0mmol/g、交联度为1％、粒度为100-200目的Wang树脂5g(5mmol)，加入5.648g(25mmol)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，加入5.158g(25mmol)N，N`-二环己基碳二亚胺，加入0.122g(1mol)4-二甲氨基吡啶，并加入30mL苯。在室温下搅拌反应24小时，反应物过滤，虑饼依次用3×30mL苯、二氯甲烷、甲醇洗涤，经P2O5真空干燥过夜得粉末6.280g，即得反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)，收率88％。
实施例3(1)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的制备 在装有回流冷凝管、温度计的50mL三颈瓶中，依次加入反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)0.961g(5mmol)、乙酸10mL、液溴0.28mL(5.5mmol)，升温至105℃，搅拌5小时，TLC跟踪检测(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸＝10∶5∶1做展开剂)。反应结束后减压蒸去乙酸，固体经氯仿洗涤得略带黄色粉末1.569g，即(4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，收率95％。
(2)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的制备 在装有回流冷凝管、温度计的50mL三颈瓶中，依次加入1.760g(5mmol)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)、0.841g(6.0mmol)乙酸银、10mL乙酸，在80℃下搅拌反应4小时，趁热滤去不溶物，减压蒸去乙酸后以乙酸乙酯溶解残余物，酯层经饱和亚硫酸钠和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯得白色粉末1.084g，即反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，收率95％。
(3)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备 在装有氯化钙干燥管的100mL圆底烧瓶烧瓶中，加入含羟基量为1.0mmol/g、交联度为1％、粒度为100-200目的Wang树脂5g(5mmol)，加入4.518g(20mmol)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，加入4.126g(20mmol)N，N`-二环己基碳二亚胺，加入0.122g(1mol)4-二甲氨基吡啶，并加入30mL苯。在室温下搅拌反应48小时，反应物过滤，虑饼依次用3×30mL苯、二氯甲烷、甲醇洗涤，经P2O5真空干燥过夜得粉末6.067g，即得反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)，收率88％。
参考文献[1]Nielson，J.Combinatorial synthesis of natural products，Curr.Opin.Chem.Biol.2002，6，297-305. Guillier，F.；Orain，D.；Bradley，M.Linkers and cleavage strategies in solid-organic synthesisand combinatorial chemistry，Chem.Rev.2000，100，2091-2157. Meijere，A.D.；Diederich，F.Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，Wiley-VCH，NewYork，2004. Negishi，E.-I.Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，Wiley-Interscience，New York，2002。
权利要求
1.一种反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法， 其特征在于具体步骤如下(1)反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)的制备将4-甲酰基苯甲酸与丙二酸置于容器中，以吡啶为溶剂、哌啶为催化剂发生缩合反应，反应温度为70～120℃，时间为6～24小时，缩合完成后经盐酸中和、过滤、洗涤、P2O5干燥，即得到反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)，其中，4-甲酰基苯甲酸与丙二酸的摩尔比为1∶1.5～5.0；吡啶与4-甲酰基苯甲酸摩尔比为5～50∶1；(2)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的制备将步骤(1)所得的反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)与溴置于容器中，以乙酸为溶剂发生溴化反应，在60～80℃温度下反应10～20小时，反应完成后蒸去乙酸，洗涤，即得到4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，其中，反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)与溴的摩尔比为1∶0.8～1.5；溶剂乙酸与反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸的摩尔比为5～100∶1；(3)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的制备将步骤(2)所得的4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(II)与乙酸银置于容器中，以乙酸为溶剂，在20～150℃温度下反应0.1～24小时，趁热滤去不溶物，滤液蒸去乙酸后，以乙酸乙酯溶解，经饱和亚硫酸钠和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，即得反式～4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(II)与乙酸银的摩尔比为1∶0.8～2.0；溶剂乙酸与4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸的摩尔比为5～100∶1；(4)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备将步骤(3)所得的反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)和Wang树脂置于容器中，以苯为反应介质、N，N`-二环己基碳二亚胺为缩合剂、4-二甲胺基吡啶为催化剂发生缩合反应，在室温下反应18-36小时，经过滤、洗涤、干燥即得到反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)；反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)和Wang树脂的摩尔比为3～6∶1，苯和Wang树脂的摩尔比为5～100∶1。
2.根据权利要求1所述的反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述催化剂哌啶与4-甲酰基苯甲酸的摩尔比为0.001～0.5∶1。
3.根据权利要求1所述的反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述缩合剂N，N`-二环己基碳二亚胺与Wang树脂的摩尔比为5～50∶1。
4.根据权利要求1所述的反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述催化剂4-二甲氨基吡啶与Wang树脂的摩尔比为0.01～0.50∶1。
5.根据权利要求1所述的反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述Wang树脂含羟基量为1.0mmol/g、交联度为1％、粒度为100～200目。
全文摘要
本发明属于功能高分子技术领域，具体涉及一种反式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法，本发明采用反式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酸和Wang树脂为原料，在N，N`－二环己基碳二亚胺为缩合剂和4－二甲氨基吡啶存在下，在室温下合成了含溴乙烯活性基团的反式和顺式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂。本方法合成的反式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂以溴乙烯为反应活性基团，可作为多类化合物组合化学合成的起始原料，用于药物、农药、有生理活性的天然产物、液晶、功能材料等的合成。
文档编号C08F8/14GK101070357SQ20071004077
公开日2007年11月14日 申请日期2007年5月17日 优先权日2007年5月17日
发明者匡春香, 江玉波, 张文生 申请人:同济大学