专利名称：在碱性条件下具有pH响应性能的高分子囊泡的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种在碱性条件下具有pH响应性能的高分子囊泡的合成方法，具体 是利用以胺基为端基的亲水高分子链段和主链上具有羧基基团的疏水高分子链段为材料， 利用胺基和羧基的相互作用形成两亲超分子接枝型聚合物，然后在含水的混合溶剂中的自 组装制备高分子囊泡。
背景技术：
近年来，高分子囊泡在缓释药物的包装，人造细胞的模拟，活性生物大分子的包 覆保护以及颜料载体等领域有很大的潜在应用价值。而具有PH响应性能的高分子囊泡 更是在药物控制释放领域里有巨大的应用前景。目前，高分子囊泡主要是通过具有特殊 嵌段结构的两亲聚合物，如嵌段聚合物(Journal of Polymer Science :Part B :Polymer Physics, 2004， 42， 923 938)禾口接枝聚合物(Journal of the American Chemical Society, 2006， 128， 2168 2169)在混合溶剂中的自组装来制备的。然而，目前嵌段聚合 物主要是通过阴离子聚合(Chemical Reviews, 2001， 101， 3747 3792)，原子转移自由基 聚合(Chemical Reviews, 2001， 101， 2921 2990)，基团转移自由基聚合(Journal of the American Chemical Society, 1983， 105， 5706 5708)等手段实现的。这些合成方法反应 条件苛刻，工艺复杂。而接枝聚合物的合成也较为复杂，一般利用某种聚合物(侧链)的端 基与另一聚合物(主链)上的基团反应(Nature, 1995， 373， 49 52)所得，也可通过主链 上的基团引发聚合形成侧链得到(Langmuir，2002， 18， 8641 8646)。以上方法的共性都是 以共价键的形式连接不同的嵌段结构。本发明则利用超分子相互作用将不同的嵌段连接起 来得到超分子接枝聚合物，具体是利用以胺基为端基的亲水高分子链段和主链上具有羧基 基团的疏水高分子链段为材料，利用胺基和羧基的相互作用形成两亲接枝型聚合物，然后 在含水的混合溶剂中利用上述超分子接枝聚合物的自组装合成高分子囊泡。值得指出的是 所有的这些聚合物(以胺基为端基的亲水聚合物和主链上具有羧基基团的疏水聚合物)均 由普通自由基聚合得到，无需使用上述复杂的聚合手段。由于该囊泡中含有羧基基团，该基 团在碱性条件下能被离子化，从而使得囊泡具有pH响应能力。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单的合成在碱性条件下具有pH响应性能的高分子囊 泡的方法。 本发明的在碱性条件下具有pH响应性能的高分子囊泡的合成方法分为两大步 骤，第一步为合成聚合物前驱体，即以胺基为端基的亲水性聚合物和主链上具有羧基基团 的疏水聚合物；第二步利用上述前驱体在溶剂中自组装获得高分子囊泡。
第一步，聚合物前驱体的合成。 (1)以胺基为端基的亲水性聚合物的合成取一定量的亲水单体溶于二氧六环 中，使亲水单体在二氧六环中的质量百分含量为5 25%之间；然后加入是亲水单体摩尔
3百分含量0. 1 5%的引发剂过氧化苯甲酰(BP0)，并加入是亲水单体摩尔百分含量5 15%的巯基乙胺；通惰性气体(如氮气)15 40分钟排除反应容器中的空气，密闭反应容 器于60 90。C下反应10 24小时；反应结束后，加入是上述反应产物5 10倍体积的 石油醚将聚合物沉淀出来，真空干燥。 所述的亲水单体选自N-异丙基丙烯酰胺J-羟甲基丙烯酰胺J-乙烯基吡咯烷酮 中的一种或大于一种以上的混合物。 (2)主链上具有羧基基团的疏水聚合物的合成取一定量的4-乙烯基苯甲酸溶于 二甲基亚砜中，然后加入是4_乙烯基苯甲酸摩尔百分含量O. 1 5%的引发剂过氧化苯甲 酰(BPO)，其中4-乙烯基苯甲酸在二甲基亚砜中的质量百分含量为5 25%之间；或
取一定量的4_乙烯基苯甲酸和其它疏水单体的混合物溶于二甲基亚砜中，然后 加入是4-乙烯基苯甲酸和其它疏水单体混合物摩尔百分含量0. 1 5%的引发剂过氧化苯 甲酰(BPO)，其中4-乙烯基苯甲酸和其它疏水单体在二甲基亚砜中的质量百分含量为5 25%之间，且其它疏水单体与4-乙烯基苯甲酸的摩尔比为1 : 100 1 : l之间；
通惰性气体(如氮气)15 40分钟排除反应容器中的空气，密闭反应容器于60 9(TC下反应10 24小时；反应结束后，加入是上述反应产物5 10倍体积的去离子水将 聚合物沉淀出来，真空干燥。 所述的其它疏水单体选自苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯中的一种。 第二步，利用上述前驱体在溶剂中自组装获得高分子囊泡，步骤如下 (1)将以胺基为端基的亲水性聚合物和主链上具有羧基的疏水聚合物混合，得到
聚合物的混合物，其中以胺基为端基的亲水性聚合物与主链上具有羧基的疏水聚合物的质
量比为i : 5 3 : i之间； (2)在步骤(1)得到的聚合物的混合物中加入一定量的共溶剂，使以胺基为端基 的亲水性聚合物和主链上具有羧基的疏水聚合物溶解，并使聚合物的混合物在共溶剂中的 质量浓度为0. 05 6%之间，优选质量浓度为1% ; (3)在步骤(2)配制的聚合物溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子 水的体积含量在20 90%之间，并继续搅拌3 8小时；然后在上述聚合物溶液中加入是 其体积5 10倍的去离子水，最终得到含有高分子囊泡的溶液。 所述的共溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF) ，二甲基亚砜(DMS0) 中的一种或大于一种以上的混合物。 上述形成的高分子囊泡由于其壳层由含羧基基团的疏水聚合物组成，而疏水的羧 基基团在碱性条件下会被质子化成为亲水基团，使得高分子囊泡解体。因而，上述高分子囊 泡在碱性条件下具有pH响应性能，其pH响应范围为6 9。 本发明与传统方法相比，无需使用各种复杂的聚合技术。本发明用亲水聚合物的 端胺基和羧基的离子相互作用，形成超分子接枝聚合物，然后在含水的混合溶剂中自组装 得到高分子囊泡。而该高分子囊泡由于羧基的存在，在碱性条件下具有pH响应性能。因此， 本发明提供了一种简单经济地合成在碱性条件下具有PH响应性能的高分子囊泡的方案。
图1.为实施例1所制备的高分子囊泡的透射电镜照片。
图2.为实施例2所制备的高分子囊泡的透射电镜照片。 图3.为实施例2所制备的高分子囊泡的pH响应曲线，纵座标为溶液透过率，横坐 标为pH值。
具体实施方式
实施例1. 取11. 3g N-异丙基丙烯酰胺溶于100g二氧六环中。在体系中加入BPOO. 242g，并 加入巯基乙胺1. 16g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应24小时。反应结束 后，加入是上述反应产物8倍体积的石油醚将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到以胺基为 端基的聚N-异丙基丙烯酰胺。 取14. 8g 4-乙烯基苯甲酸溶于100g二甲基亚砜中。在体系中加入BP00. 242g。 通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应15小时。反应结束后，加入是上述反应产物 8倍体积的去离子水将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到聚4-乙烯基苯甲酸。
称取0. lg以胺基为端基的聚N-异丙基丙烯酰胺和0. 2g聚4-乙烯基苯甲酸，加 入30ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子 水的体积含量在30% ，继续搅拌3小时后，在上述聚合物溶液中加入是其体积6倍的去离子 水。最终得到含有尺寸约200nm的高分子囊泡的溶液。其电镜照片如图1所示。
实施例2. 取11. lg N-乙烯基吡咯烷酮溶于90g二氧六环中。在体系中加入BPOO. 242g，并 加入巯基乙胺0.77g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应24小时。反应结束 后，加入是上述反应产物10倍体积的石油醚将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到以胺基为 端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮。 主链上具有羧基基团的疏水聚合物同实施例1。 称取0. lg以胺基为端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和0. 3g聚4-乙烯基苯甲酸，加 入40ml DMF，使其溶解。在上述DMF溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子水 的体积含量在25%，继续搅拌3小时后，在上述聚合物溶液中加入是其体积5倍的去离子 水。最终得到含有尺寸约300nm的高分子囊泡的溶液。其电镜照片如图2所示，其pH响应 曲线如图3所示。
实施例3. 取ll. lg N-乙烯基吡咯烷酮溶于210.9g二氧六环中。在体系中加入BP00.0242g， 并加入巯基乙胺0.385g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应24小时。反应结 束后，加入是上述反应产物5倍体积的石油醚将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到以胺基 为端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮。 取14. 8g 4-乙烯基苯甲酸溶于281.2g二甲基亚砜中。在体系中加入BP00. 0242g。 通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应15小时。反应结束后，加入是上述反应产物 10倍体积的去离子水将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到聚4-乙烯基苯甲酸。
称取0. lg以胺基为端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和0. 5g聚4-乙烯基苯甲酸，加入60ml DMF，使其溶解。在上述DMF溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子水的体积含量在25%，继续搅拌3小时后，在上述聚合物溶液中加入是其体积8倍的去离子水。最终得到含有尺寸约650nm的高分子囊泡的溶液。
实施例4. 取ll. lg N-乙烯基吡咯烷酮溶于33. 3g二氧六环中。在体系中加入BP01. 21g，并加入巯基乙胺1. 38g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应24小时。反应结束后，加入是上述反应产物10倍体积的石油醚将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到以胺基为端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮。 取14. 8g 4-乙烯基苯甲酸溶于44. 4g二甲基亚砜中。在体系中加入BP01. 21g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应16小时。反应结束后，加入是上述反应产物5倍体积的去离子水将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到聚4-乙烯基苯甲酸。
称取0. 45g以胺基为端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和0. 15g聚4_乙烯基苯甲酸，加入60ml DMF，使其溶解。在上述DMF溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子水的体积含量在25% ，继续搅拌3小时后，在上述聚合物溶液中加入是其体积5倍的去离子水。最终得到含有尺寸约60nm的高分子囊泡的溶液。
实施例5. 以氨基为端基的亲水聚合物同实施例1。 取14.8g 4-乙烯基苯甲酸和2.6g苯乙烯溶于100g二甲基亚砜中。在体系中加入BPO 0.303g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应15小时。反应结束后，加入是上述反应产物IO倍体积的去离子水将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到聚(4-乙烯基苯甲酸-co-苯乙烯)。 称取O. lg以胺基为端基的聚N-异丙基丙烯酰胺和0.2g聚(4-乙烯基苯甲酸-co-苯乙烯)，加入30ml DMF，使其溶解。在上述DMF溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子水的体积含量在40%，继续搅拌3小时后，在上述聚合物溶液中加入是其体积6倍的去离子水。最终得到含有尺寸约250nm的高分子囊泡的溶液。
实施例6. 以氨基为端基的亲水聚合物同实施例2。 取14. 8g 4-乙烯基苯甲酸和4. 26g丙烯酸丁酯溶于100g二甲基亚砜中。在体系中加入BPO 0. 323g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应15小时。反应结束后，加入是上述反应产物5倍体积的去离子水将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到聚(4-乙烯基苯甲酸-co-丙烯酸丁酯)。 称取0. 15g以胺基为端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和0. 15g聚(4-乙烯基苯甲酸-co-丙烯酸丁酯)，加入20ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子水的体积含量在20%，继续搅拌3小时后，在上述聚合物溶液中加入是其体积6倍的去离子水。最终得到含有尺寸约100nm的高分子囊泡的溶液。
实施例7. 取10. lg N-羟甲基丙烯酰胺溶于80g二氧六环中。在体系中加入BPOO. 242g，并加入巯基乙胺1. 16g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应24小时。反应结束后，加入是上述反应产物10倍体积的石油醚将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到以胺基为端基的聚N-羟甲基丙烯酰胺。 取14.8g 4-乙烯基苯甲酸和2.86g丙烯酸甲酯溶于100g二甲基亚砜中。在体系中加入BPO 0. 323g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应15小时。反应结束后，加入是上述反应产物9倍体积的去离子水将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到聚(4-乙烯基苯甲酸-co-丙烯酸甲酯)。 称取O. lg以胺基为端基的N-羟甲基丙烯酰胺和0.2g聚(4-乙烯基苯甲酸-co-丙烯酸甲酯)，加入20ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子水的体积含量在20%，继续搅拌3小时后，在上述聚合物溶液中加入是其体积5倍的去离子水。最终得到含有尺寸约200nm的高分子囊泡的溶液。
实施例8. 取11. lg N-乙烯基吡咯烷酮和3. 36g N-羟甲基丙烯酰胺溶于100g二氧六环中。在体系中加入BPO 0. 323g，并加入巯基乙胺1.03g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应24小时。反应结束后，加入是上述反应产物9倍体积的石油醚将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到以胺基为端基的聚(N-乙烯基吡咯烷酮-co-N-羟甲基丙烯酰胺)。
主链上具有羧基基团的疏水聚合物同实施例1。 称取0. 15g以胺基为端基的聚(N-乙烯基吡咯烷酮-co-N-羟甲基丙烯酰胺)和0. 15g聚4-乙烯基苯甲酸，加入20ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子水的体积含量在20 % ，继续搅拌3小时后，在上述聚合物溶液中加入是其体积5倍的去离子水。最终得到含有尺寸约150nm的高分子囊泡的溶液。
实施例9. 以氨基为端基的亲水聚合物同实施例2。 取14.8g 4-乙烯基苯甲酸和O. 128g丙烯酸丁酯溶于100g二甲基亚砜中。在体系中加入BPO 0.323g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应16小时。反应结束后，加入是上述反应产物5倍体积的水将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到聚(4-乙烯基苯甲酸-co-丙烯酸丁酯)。 称取0. 15g以胺基为端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和0. 15g聚(4-乙烯基苯甲酸-co-丙烯酸丁酯)，加入30ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子水的体积含量在20%，继续搅拌3小时后，在上述聚合物溶液中加入是其体积6倍的去离子水。最终得到含有尺寸约100nm的高分子囊泡的溶液。
实施例10. 以氨基为端基的亲水聚合物同实施例2。 取14.8g 4-乙烯基苯甲酸和8.6g丙烯酸甲酯溶于100g二甲基亚砜中。在体系中加入BPO 0.323g。通氮气20分钟后，密闭反应容器于8(TC下反应16小时。反应结束后，加入是上述反应产物IO倍体积的水将聚合物沉淀出来，真空干燥后得到聚(4-乙烯基苯甲酸-co-丙烯酸甲酯)。 称取0. 15g以胺基为端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和0. 3g聚(4-乙烯基苯甲酸-co-丙烯酸甲酯)，加入45ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子水的体积含量在20%，继续搅拌3小时后，在上述聚合物溶液中加入是其体积8倍的去离子水。最终得到含有尺寸约200nm的高分子囊泡的溶液。
权利要求
一种在碱性条件下具有pH响应性能的高分子囊泡的合成方法，以胺基为端基的亲水性聚合物和主链上具有羧基基团的疏水聚合物为前驱体，以上述前驱体在溶剂中自组装获得高分子囊泡；其特征是(1)以胺基为端基的亲水性聚合物的合成取亲水单体溶于二氧六环中，使亲水单体在二氧六环中的质量百分含量为5～25％之间；然后加入是亲水单体摩尔百分含量0.1～5％的引发剂过氧化苯甲酰，并加入是亲水单体摩尔百分含量5～15％的巯基乙胺；通惰性气体排除反应容器中的空气，密闭反应容器于60～90℃下反应10～24小时；反应结束后，加入是上述反应产物5～10倍体积的石油醚将聚合物沉淀出来，真空干燥；所述的亲水单体选自N-异丙基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮中的一种或大于一种以上的混合物；(2)主链上具有羧基基团的疏水聚合物的合成取4-乙烯基苯甲酸溶于二甲基亚砜中，然后加入是4-乙烯基苯甲酸摩尔百分含量0.1～5％的引发剂过氧化苯甲酰，其中4-乙烯基苯甲酸在二甲基亚砜中的质量百分含量为5～25％之间，或取4-乙烯基苯甲酸和其它疏水单体的混合物溶于二甲基亚砜中，然后加入是4-乙烯基苯甲酸和其它疏水单体混合物摩尔百分含量0.1～5％的引发剂过氧化苯甲酰，其中4-乙烯基苯甲酸和其它疏水单体在二甲基亚砜中的质量百分含量为5～25％之间，且其它疏水单体与4-乙烯基苯甲酸的摩尔比为1∶100～1∶1之间；通惰性气体排除反应容器中的空气，密闭反应容器于60～90℃下反应10～24小时；反应结束后，加入是上述反应产物5～10倍体积的去离子水将聚合物沉淀出来，真空干燥；所述的其它疏水单体选自苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯中的一种；(3)将步骤(1)得到的以胺基为端基的亲水性聚合物和步骤(2)得到的主链上具有羧基的疏水聚合物混合，得到聚合物的混合物，其中以胺基为端基的亲水性聚合物与主链上具有羧基的疏水聚合物的质量比为1∶5～3∶1之间；(4)在步骤(3)得到的聚合物的混合物中加入共溶剂，使以胺基为端基的亲水性聚合物和主链上具有羧基的疏水聚合物溶解，并使聚合物的混合物在共溶剂中的质量浓度为0.05～6％之间；(5)在步骤(4)配制的聚合物溶液中逐滴加入去离子水，并剧烈搅拌，直至去离子水的体积含量在20～90％之间，并继续搅拌3～8小时；然后在上述聚合物溶液中加入是其体积5～10倍的去离子水，最终得到含有高分子囊泡的溶液。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的高分子囊泡在碱性条件下具有pH响 应性能，其pH响应范围为6 9。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征是聚合物的混合物在共溶剂中的质量浓度为1%。
4. 根据权利要求l或3所述的方法，其特征是所述的共溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺， 四氢呋喃，二甲基亚砜中的一种或大于一种以上的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种在碱性条件下具有pH响应性能的高分子囊泡的合成方法，具体是利用以胺基为端基的亲水高分子链段和主链上具有羧基基团的疏水高分子链段为材料，利用胺基和羧基的相互作用形成两亲超分子接枝型聚合物，然后在含水的混合溶剂中的自组装制备高分子囊泡。上述形成的高分子囊泡由于其壳层由含羧基基团的疏水聚合物组成，而疏水的羧基基团在碱性条件下会被质子化成为亲水基团，使得高分子囊泡解体。因而，上述高分子囊泡在碱性条件下具有pH响应性能，其pH响应范围为6～9。
文档编号C08J3/07GK101724157SQ200810224099
公开日2010年6月9日 申请日期2008年10月16日 优先权日2008年10月16日
发明者吴飞鹏, 钱健 申请人:中国科学院理化技术研究所