专利名称：单取代铵基正电型-β-环糊精及其制备方法
技术领域：
本发明用于外消旋体药物的手性拆分领域，特别是一种单取代铵基正电型-β-环糊精及其制备方法。
背景技术：
环糊精(cyclodextrin，⑶)是由α -D-吡喃葡萄糖单元通过α _1，4糖苷键组成的环状寡聚糖。其分子呈上宽下窄、两端开口、中空的筒状物，腔内部呈相对疏水性，而所有羟基则在分子外部。β "CD及其衍生物是一种新型的药物包合材料，具环状中空筒型、环外亲水、疏水的特殊结构和性质。由于其特殊的空间结构和性质，能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物。单取代单正点型⑶因具有正点中心而比环糊精具有更优良的水溶性，并且还兼备环糊精母体的优良手性选择性，从而被广泛应用于毛细管电泳对消旋体药物的手性拆分。毛细管电泳(CE)是近年来发展最快的手性拆分方法之一。由于其采用高电场， 因此分离速度要快得多，因此分离效率比液相色谱和气相色谱等技术高得多；而且CE进样少，分辨率很高，CE正是凭借这些优点被广泛用于药物的手性拆分。环糊精(CD)及其衍生物因良好的手性选择性和水溶性而被广泛用于毛细管电泳对消旋体药物的手性拆分。带电型⑶自1989年Terabe首次应用于手性毛细管电泳以来引起了研究者白勺 /^泛关注(S. Terabe, Electrokinetic chromatography :an interface between electrophoresis andchromatography, Trends Anal. Chem. 1989，8，129-134)相比电中性CD，带电型CD能够以更低的浓度实现更快速的拆分；对带相反电荷的手性药物，由于CD 与药物对映体间的包结络合作用以及额外的静电作用，带电型CD具有更为优异的拆分能力(T.de Boer, R. A. de Zeeuw, G.J. de Jong, K. Ensing, Recent innovations in the use of chargedcyclodextrins in capillary electrophoresis for chiral separations in pharmaceutical analysis, Electrophoresis, 2000，21，3220—3339)。不过由于 CD 环上在 2-，3-，6-位具有三种不同的羟基，迄今报道的带电型⑶衍生物大多由带电性基团随机取代羟基而获得，取代基位置及数量很难控制，因此获得的带电型CD在手性拆分中重复性难于保证，而且不同批次的CD衍生物在结构上存在差异，在实际应用中带来了诸多不便。同时对于带电型CD与带电性相反的分析物的拆分体系，其拆分机理基于包结络合作用和静电作用，CD结构的不确定性限制了对拆分过程及拆分机理的深入研究。因此，本发明合成的单一异构体、正电型β-CD手性选择剂，克服了无规取代带电型CD在合成及应用上的重复性差的不足，继承了带电型CD在药物手性分离中的优势，开发简便合成途径并探索其在药物手性拆分中的应用将大力推动其用于理论研究与工业应用的进程。
发明内容
本发明的目的在于提供一种单取代铵基正电型-β -环糊精及其制备方法，利用甲基苯磺酰基咪唑进行CD的单取代化，将不同的胺类化合物通过亲核加成反应引入CD环上，从而获得离子液体结构型的单取代铵基正电型CD类手性拆分剂。实现本发明目的的技术解决方案为一种单取代铵基正点型-β -环糊精，该化合物的结构通式如下
权利要求
1. 一种单取代铵基正点型-β-环糊精，其特征在于，该化合物的结构通式如下其中，R是氢(H)，或者是烃氧基(-CnH2nOCH3) ,η = 1,2,3......，或者是烷基(_CnH2n+1)，η = 1,2,3......，或者是氨基[_ (CH2CH2NH)mCH2CH2NH2]，m = 1，2，3.......
2.一种单取代铵基正点型-环糊精的制备方法，其特征在于包括以下步骤第一步，将对甲基苯磺酰氯和咪唑反应得到对甲基苯磺酰基咪唑；第二步，将第一步所得对甲基苯磺酰基咪唑置于溶解环糊精的水溶液中，搅拌均勻后加入氢氧化钠溶液，过滤加入氯化铵得到对甲基苯磺酰基-β-环糊精(Ts-CD)；第三步，将Ts-⑶加入N，Ν-2-甲基甲酰胺(DMF)，搅拌溶解；第四步，向上述溶液中滴加胺(NH2CH2CH2R)，搅拌回流，将反应后的溶液滴入丙酮中，得到以对甲基苯磺酸根为阴离子、单取代铵基正电型-β -环糊精；第五步，将第四步得到的胺基-β-环糊精溶于去离子水中，与阴离子交换树脂交换离子，得到以Cl离子为阴离子、单取代铵基正点型-β-环糊精。
3.根据权利要求2所述的单取代铵基正点型-β-环糊精的制备方法，其特征在于第一步中反应溶剂为二氯甲烷，过夜反应；反应在室温和无氧无水环境下进行。
4.根据权利要求2所述的单取代铵基正点型-环糊精的制备方法，其特征在于第二步中搅拌1 4h，加入氢氧化钠溶液质量分数为20%;加入氯化铵调节溶液的pH为6 8。
5.根据权利要求2所述的单取代铵基正点型-β-环糊精的制备方法，其特征在于第三步中溶解过程在无水无氧的体系下进行。
6.根据权利要求2所述的单取代铵基正点型-β-环糊精的制备方法，其特征在于第四步中Ts-CD与丙胺的摩尔比为1 2 1 4。
7.根据权利要求2所述的单取代铵基正点型-β-环糊精的制备方法，其特征在于第四步中搅拌时间为3 9h，回流温度为70°C 100°C。
8.根据权利要求2所述的单取代铵基正点型-β-环糊精的制备方法，其特征在于第五步中，离子交换时间为8-20h，在去离子水中进行。
全文摘要
本发明公开了一类用于手性拆分外消旋体的单取代铵基正点型-β-环糊精的合成方法。该衍生物由以下步骤制备而得将咪唑与4-甲基-苯磺酰氯反应，获得的对甲基苯磺酰基咪唑进一步与β-环糊精反应，得到对甲基苯磺酰基-β-环糊精(Ts-CD)，之后再与各种胺进行亲核取代反应，经离子交换得到单取代铵基正点型-β-环糊精。该单取代铵基正点型-β-环糊精相比于环糊精母体或环糊精衍生物具有确定的结构，水溶性更好，手性拆分能力更高，合成及分析重现性高等众多优势，因此可以广泛应用于毛细管电泳对手性药物外消旋体的拆分领域。
文档编号C08B37/16GK102276761SQ20101019821
公开日2011年12月14日 申请日期2010年6月11日 优先权日2010年6月11日
发明者刘云, 刘德建, 周杰, 唐卫华, 唐键, 孙东平, 海杰峰 申请人:南京理工大学