专利名称：用于医疗应用的磷酸胆碱基两亲性硅酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有两性离子型组分的两亲性组合物及其制备。更具体地，本发明提供了含仿生磷酸胆碱的硅酮(silicone)，其在生物医疗设备中用作局部使用和内部使用的组分。包含两性离子型磷酸胆碱基的本发明硅酮化合物可以是可聚合的或不可聚合的。应用的具体例子包括在眼科镜片、眼科镜片护理液、液体绷带、伤口敷料以及润滑和抗血栓的涂层中用作活性官能组分。
背景技术：
娃酮水凝胶(silicone hydrogel)是目前广泛用于眼科镜片的材料。商业市场中有多个可用的品牌。虽然患者的舒适性已推动了这些眼科镜片的商业应用，但是这些眼科镜片的使用形式仍取决于物理性能(包括镜片的氧传递和润滑性)以及配戴期间不期望的蛋白质和脂类在镜片上沉积的量。在硅酮水凝胶隐形眼镜中，与镜片舒适性有关的氧传递性可以通过使用设计好的硅酮和/或全氟化合物而成功得到，同时可润湿性和/或润滑性可以通过不同的表面改性方法或通过在水凝胶组合物中弓I入亲水性组分而实现。如今存在多种技术能提供具有光学透明度和期望的润滑性以及可控的模量和高透氧性的最终的硅酮水凝胶镜片。配戴期间，来自眼睛泪液的无用组分在镜片材料上的吸附是降低患者舒适性的主要因素之一。此外，如果镜片使用之后没有随即进行镜片护理，可能发生细菌感染。不良吸附的程度将决定具体眼科镜片所需的镜片护理并且影响镜片可以在眼睛中使用而不产生模糊或不适感的持续时间。可聚合的抗菌型硅酮水凝胶化合物广泛用在隐形眼镜配方中，从而支持具有降低的与镜片有关的感染并且适合连续配戴的新一代商业化眼科镜片。眼科镜片中这些化合物所表现出的固有的抗微生物活性将使患者降低与眼科镜片护理有关的眼睛感染的发生。从可聚合的硅酮季铵盐活性剂到金属盐在镜片配方中的使用的例子在下列文献中都已报道例如 US 2007/0142583A1 (Schorzman 等)、US 2008/0182956A1 (Stanbro 等)、US2008/0102122A1(Mahadevan 等)。支持长期配戴的另一个重要特征是引入显示出抵抗不良蛋白质和脂类在镜片上沉积的化合物。两性离子型组分(例如磺基甜菜碱和羧基甜菜碱衍生物)已被引入聚合物骨架从而产生能抵抗蛋白质吸附且具有超低污染表面的涂层。参见US2008/011861A1(Shaoiyi 等)。已知仿生的磷酸胆碱(PC)基聚合物能显示超强的防污性。磷酸胆碱基非硅水凝胶镜片是可商购的并且配戴之后显示出最小程度的蛋白质和脂类污损(spoliation)。参见 WO 92/07885A1 (Bowers 等)和 Young 等，“Six month clinical evaluation of abiomimetic hydrogel contact lens,The CLAO Journal,23 (4) :226-36 (1997)。还报导了通过空气等离子体表面改性连接了 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(MPC)的硅酮人工晶状体(I0L)，此外还抑制了细菌粘附和繁殖，改善了 IOL的亲水性。Huang等，“Surface modification of silicone intraocular lens by 2-methacryIoyloxyethyIphosphory I choIine binding to reduce Staphylococcus epidermidisadherence,，，Clinical & Experimental Ophthalmology, 35 :462-467 (2007)。在另一项研究中，已发现与生物医疗设备的相关感染有联系且经常被分离出的所有四种人体病原微生物(即金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)、变异链球菌(Streptococcusmutans)、绿胺杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和白色念珠菌(Candida albicans))结合经MPC涂布的表面的倾向比结合未经MPC涂布的表面的倾向低。这归因于MPC涂布表面的“超亲水性”。Hirota 等，“Coating of a surface with 2-methacry Ioy loxyethy Iphosphorylcholine(MPC) co-polymer significantly reduces retention of humanpathogenic microorganisms,，，FEMS Microbiology Letters,248 :37-45(2005)。
磷酸胆碱片段引入可聚合的硅酮化合物之后使其兼有下列有利的性能硅酮的高透氧性和由生物稳定性的磷酸胆碱(PC)表现出的较低蛋白质粘附性、亲水性和抗菌性。除了降低蛋白质吸附，已报导聚合物体系中磷酸胆碱(PC)的引入还提供了适用于医疗设备的抗血栓表面(具有降低的血小板附着和活化)。Ishihara等,“Antithrombogenicpolymer alloy composed of 2-methacryIoyIoxyethyl phosphorylcholine polymerand segmented polyurethane,，，Journal of Biomaterials Science PolymerEdition,11(11) 1183-1195(2000). Yoneyama 等，“The vascular prosthesis withoutpseudointima prepared by antithrombogenic phospholipid polymer,，，Biomaterials,3 :1455-1459(2002)。已报导了 2-甲基丙烯酰磷酸胆碱(MPC)与甲基丙烯酸正丁酯的共聚物在隐形眼镜本体和包装溶液中的用途。镜片可以在长时间内从隐形眼镜中释放亲水性聚合物并且显示出降低的表面摩擦力。参见US2009/0182067Al(Liu)。已报导了经磷酸胆碱涂布的硅酮水凝胶镜片表现出非常容易润湿的界面，这由前进接触角和后退接触角之间的最小的滞后(hysterisis)来表明。未经涂布的娃酮水凝胶显示出相对较低的蛋白质吸附，经PC涂布的镜片增强了该效果，产生非常低的蛋白质污染表面。Willis等，“A novelphosphoryIcholine-coated contact lens for extended wear use,，，Biomaterials,22 :3261-3272(2001)。通过2-甲基丙烯酰磷酸胆碱(MPC)与双(三甲基硅氧基)甲基硅烷基甘油甲基丙烯酸酯的无规共聚和在互穿网络(IPN)中制备的硅酮水凝胶显示出亲水性以及普通硅酮水凝胶中不常见的抗蛋白质吸附性。特别是在IPN基硅酮水凝胶的情况下，实现超亲水性界面。Shimizu 等,“Super-hydrophilic silicone hydrogels with interpenetratingpoly (2-methacryloxyethyl phosphorylcholine)networks, ”Biomaterials,31 3274-3280(2010)。几乎所有报导的有关磷酸胆碱在眼科领域的应用的化学方面都集中在MPC的使用或该单体与其它组分的共聚。需要解决MPC相关聚合物在硅酮水凝胶主体结构中的相分离从而提供具有期望功能性的光学透明级镜片。因此，对设计具有内置(in-built)的磷酸胆碱片段的硅酮单体和低聚物很感兴趣。这些化合物本身的亲水性使它们成为标准镜片配方中硅酮和/或氟化的疏水物与亲水性组分之间有效的增容剂。这种杂化物在硅酮水凝胶配方中的使用能够使所形成的隐形眼镜与传统的硅酮水凝胶镜片相比具有更高的透氧性和超高的可润湿性以及降低的镜片沉积。发明概述本发明提供了一种新颖的可聚合和不可聚合的含有仿生磷酸胆碱(PC)基的硅酮化合物，其用在需要高透氧性和抗生物膜形成表面的医疗设备领域。发现本发明公开的带有磷酸胆碱的可聚合化合物可用作隐形眼镜配方中的单体或交联剂。含PC基的不可聚合化合物可以用于隐形眼镜的处理，从而允许含PC的化合物缓慢释放用于减少蛋白质和脂类沉积并且增强镜片的可润湿性和/或润滑性。此外，不可聚合的含PC基的硅酮化合物可以用作镜片包装溶液和镜片护理液的配方组分。一方面，本发明涉及磷酸胆碱基的两亲性硅酮，其包含连接到相等数量的季胺基团上的一个或更多个磷酸酯侧基。这些硅酮是两性的，在 相同的侧基上既有正电荷又有负电荷；并且是两亲性的，因为其中既有亲水性基团又有亲脂性基团。本发明提供了具有两性离子型磷酸胆碱基和一个或更多个乙烯基的可聚合的硅酮。在该实施方式中，硅酮化合物可以包含重均分子量为500-50000Daltons (道尔顿)的硅酮片段(moiety)。两性离子型磷酸胆碱片段可以包含磷酸阴离子和铵阳离子。乙烯基端基可以与羰基相邻。本发明还提供了包含两性离子型磷酸胆碱基的不可聚合的硅酮化合物。在该实施方式中，硅酮化合物可以包含重均分子量为1000-1500000Daltons的硅酮片段，而两性离子型磷酸胆碱端基可以包含磷酸阴离子和铵阳离子。本发明为由本发明的化合物制成的水凝胶组合物提供了多个优点，包括高透氧性、降低的蛋白质吸附和润滑的表面。此外，发现根据本发明的带有磷酸胆碱基的不可聚合的变体可用于隐形眼镜包装溶液和镜片护理液，能降低蛋白质和脂类吸附并且增强镜片的可润湿性和/或润滑性。发明详述本发明提供了包含两性离子型磷酸胆碱端基的不可聚合的硅酮化合物。本发明的不可聚合的硅酮化合物包含重均分子量为1000-1500000Daltons的硅酮片段。本发明还提供了在其分子中包含两性离子型磷酸胆碱端基和至少一个乙烯基端基的可聚合的硅酮。乙烯基端基和两性离子型端基可以存在于硅酮的不同端基中，或者它们可以存在于相同的端基片段中。本发明的可聚合的娃酮包含重均分子量为500_50000Daltons的娃酮片段。可聚合的硅酮化合物中乙烯基与羰基相邻。在本发明的可聚合和不可聚合的硅酮化合物中，两性离子型磷酸胆碱端基都包含磷酸阴离子和铵阳离子。两性离子型磷酸胆碱片段(和乙烯基片段)在本发明提供的硅酮分子末端的存在促进了它们在本文下面所述用途中的可用性。本文中的术语“端基”表示在分子的末端或足以接近分子的末端从而促进官能团在由所述分子制成的制品表面的定位。在两性离子型磷酸胆碱片段的情况下，用途包括受生物影响的应用；在乙烯基的情况下，用途包括聚合。本发明的可聚合和不可聚合的硅酮化合物中的硅酮片段可以是平均组成式为R2aR3bSiO(4_a_b)/2的硅酮片段，其中R2和R3是相同的或不同的基团，选自烷基、三烷基硅氧基、取代的硅酮基、烷氧基、脂环族和芳香族基团，下标a和b是满足下列条件的正数0 < a< 3,0 < b < 3 并且 I < a+b < 3。合适的硅酮片段可以通过硅酮(包括下式的硅酮)引入本发明的可聚合和不可聚合的化合物中 R13YR11Si (R14R15) O [Si (R16R17) O] r [Si (R27R28) O] tSi (R29R30) R12其中R14, R15, R16, R17, R27, R28, R29和R30各自独立地为C1^8烷基、C1^烷基取代的苯基、C1^烷氧基取代的苯基、氟(Cu烷基)、氰基(Cu烷基)、羟基-Cu烷基、氨基-Cu烷基；Y 表示-COO-、-CONR18-, -0C00-或-0C0NR18-，其中每一个 R18 都独立地为 H 或 Cw 烧基;R11表示二价的CV25亚烷基或C6_3Q芳基亚烷基，其可以被-O-、-COO-、-CONR18-、-OC
00-或-OCONR18-打断插入并且可以包含羟基、伯胺基、仲胺基或叔胺基、羧基或羧酸；R12 为单价的 CV25 烷基或 C6_3Q 芳基，其可以被 O-、-COO-、-CONR14-、-0C00-或-0C0NR14-打断插入并且可以包含羟基、伯胺基、仲胺基或叔胺基或羧基；R13是单价的CV25烷基或C6,芳基，其可以包含至少一个羟基、伯胺基或仲胺基、羧基或烯属不饱和位点；并且r和t每一个都独立地为至多700的整数，且(r+t)为5到700。这种单体或大分子单体包括例如3-甲基丙烯酰氧基丙基-封端-丁基-封端-聚二甲基硅氧烷和(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基-封端-丁基-封端-聚二甲基硅氧烷。适合的单官能的聚娃氧烧商购自例如Aldrich Chemical Company和GELEST of Morrisville (宾夕法尼亚州)。可用于提供本发明化合物中的硅酮片段的含硅氧烷的单体的具体例子包括但不限于羟基-封端-聚二甲基硅氧烷、羧基丙基-封端-聚二甲基硅氧烷、羧基癸基-封端-聚二甲基硅氧烷、氨基丙基-封端-聚二甲基硅氧烷、羟烷基-封端-聚(亚丙基氧)聚二甲基硅氧烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷、双(甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基_ 二娃氧烧、N-[二( 二甲基娃氧基)娃烧基丙基]丙烯酸胺、N-[二( 二甲基娃氧基)硅烷基丙基]甲基丙烯酰胺、三(三甲基硅氧基)硅烷基丙基甲基丙烯酸酯、羟基亚乙基氧丙基甲基娃氧烧-(3,4- 二甲氧基苯基丙基)-甲基娃氧烧、N-[ 二( 二甲基娃氧基)娃烧基丙基]甲基丙烯酰胺、N-[三(三甲基硅氧基)-硅烷基丙基]丙烯酰胺、(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基双(三甲基硅氧基)甲基硅烷、(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基双(三甲基硅氧基)硅烷、3-甲基丙烯酰氧基-2-(2-羟基乙氧基)丙氧基)丙基双(二甲基娃氧基)甲基娃烧、N-2-甲基丙稀酸氧基乙基_0-(甲基-双-二甲基娃氧基-3-丙基)娃烧基氨基甲酸酯、I，3-双[4-乙烯氧基擬基氧)丁 -I-基]四甲基_ 二娃氧烧、3_( 二甲基娃烧基)-丙基乙烯基碳酸酯、3_(乙烯氧基擬基硫代)丙基-[二(二甲基娃氧基)娃烧]、3-[二(二甲基娃氧基)娃烧基]丙基乙烯基氨基甲酸酯、3-[二(二甲基娃氧基)娃烧基]丙基稀丙基氣基甲酸酷、3_[二(二甲基娃氧基)娃烧基]丙基乙稀基碳酸酷、叔丁基~■甲基娃氧基乙基乙稀基碳酸酷、二甲基娃烧基乙基乙稀基碳酸酷、二甲基硅烷基甲基乙烯基碳酸酯、氢化物-封端-聚二甲基硅氧烷和硅烷醇-封端-聚二甲基硅氧烷。本发明的可聚合化合物可以具有式(I)的结构式
权利要求
1.一种包含两性离子型磷酸胆碱基和至少一个乙烯基端基的可聚合的硅酮化合物。
2.如权利要求I所述的化合物，其中所述硅酮化合物包含重均分子量为500-50000道尔顿的硅酮片段，所述两性离子型磷酸胆碱包含磷酸阴离子和铵阳离子，并且所述乙烯基端基与擬基相邻。
3.如权利要求I或2所述的化合物，其具有下式
4.如权利要求3所述的化合物，其中 R1为甲基、正丁基、甲氧基或苯基； R2和R3是相同的或不同的基团，选自甲基、正丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯基； η为1-15个单元之间的多个重复硅酮单元； R4为具有至多30个碳和/或氧连接原子的亚烷基连接基团、聚醚连接基团或全氟聚醚连接基团； R5和R6是相同的或不同的基团，选自甲基、正丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中 R1为正丁基； R2和R3为甲基; η 为 11 ; R4为具有3个碳连接原子的亚烷基连接基团； R5和R6为甲基； R7为甲基；并且 X为O; 所述化合物具有下列结构
6.如权利要求I或2所述的化合物，其具有下式
7.如权利要求6所述的化合物，其中。
R2和R3是相同的或不同的基团，选自甲基、正丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯基； η为1-15个单元之间的多个重复硅酮单元； R4为具有至多30个碳和/或氧连接原子的亚烷基连接基团、聚醚连接基团或全氟聚醚连接基团；R5和R6是相同的或不同的基团，选自甲基、正丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中 R2和R3为甲基;η 为 11 ; R4为具有3个碳连接原子的亚烷基连接基团； R5和R6为甲基； R7为甲基；并且 X为O; 所述化合物具有下列结构
9.如权利要求7所述的化合物，其中 R2和R3为甲基;η 为 10 ; R4为具有总共25个碳和氧连接原子的全氟聚醚连接基团； R5和R6为甲基； R7为甲基；并且 X为O; 所述化合物具有下列结构
10.如权利要求I或2所述的化合物，其具有下式
11.如权利要求10所述的化合物，其中R1 为(CH2)3 ； R2和R3为甲基; η 为 11 ;R4 为(CH2)3 ； R5和R6为甲基； R7为甲基； R8为正丁基；并且 X为O; 所述化合物具有下列结构
12.如权利要求I或2所述的化合物，其具有下式
13.如权利要求12所述的化合物，其中R1 为 CH2 ； R2和R3为甲基; η 为 11 ;R4 为 CH2 ；R5和R6为甲基； R7为甲基； R8为正丙基；并且 X为O; 所述化合物具有下列结构
14.一种通过使权利要求1-13中任意一项所述的化合物聚合而形成的聚合物或者一种含有权利要求1-13中任意一项所述的化合物的配方。
15.如权利要求14所述的聚合物，其中所述聚合是通过自由基聚合引发剂在热、紫外光、可见光或其他辐射源的存在下来引发。
16.如权利要求15所述的聚合物，其中，所述聚合引发剂选自由下列物质组成的组乙缩醛过氧化物、月桂酰过氧化物、癸酰过氧化物、硬脂酰过氧化物、苯甲酰过氧化物、过氧化新戊酸叔丁酯和过氧化二碳酸酯。
17.一种包含两性离子型磷酸胆碱端基的不可聚合的硅酮化合物。
18.如权利要求17所述的化合物，其中，所述硅酮化合物包含重均分子量为1000-1500000道尔顿的硅酮片段，并且所述两性离子型磷酸胆碱端基包含磷酸阴离子和铵阳离子。
19.如权利要求17或18所述的化合物，其具有下式
20.如权利要求19所述的化合物，其中 R1为烷基或单环芳烃基； R2和R3是相同的或不同的基团，选自烷基、烷氧基和芳基； η为1-700个单元之间的多个重复硅酮单元； R5和Re是相同的或不同的烧基、烧氧基或芳基；并且R7为烷基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中 R1为甲基、正丁基、甲氧基或苯基； R2和R3是相同的或不同的基团，选自甲基、正丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯基； η为1-15个单元之间的多个重复硅酮单元； R4为具有至多30个碳和/或氧连接原子的亚烷基连接基团、聚醚连接基团或全氟聚醚连接基团； R5和R6是相同的或不同的基团，选自甲基、正丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯基；并且 R7为Cp6烧基。
22.如权利要求21所述的化合物，其具有如下的结构
23.如权利要求21所述的化合物，其具有如下的结构
24.如权利要求17或18所述的化合物，其具有下式
25.如权利要求24所述的化合物，其中 R1为烷基或单环芳烃基； R2和R3是相同的或不同的基团，选自烷基、烷氧基和芳基； η为1-700个单元之间的多个重复硅酮单元； R5和Re是相同的或不同的烧基、烧氧基或芳基；并且 R7为烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R1为甲基、正丁基、甲氧基或苯基； R2和R3是相同的或不同的基团，选自甲基、正丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯基； η为1-15个单元之间的多个重复硅酮单元； R4为具有至多30个碳和/或氧连接原子的亚烷基连接基团、聚醚连接基团或全氟聚醚连接基团； R5和R6是相同的或不同的基团，选自甲基、正丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯基；并且 R7为Cp6烧基。
27.如权利要求17或18所述的化合物，其具有下式
28.如权利要求27所述的化合物，其中 R2和R3是相同的或不同的基团，选自烷基、烷氧基和芳基； η为1-700个单元之间的多个重复硅酮单元； R5和Re是相同的或不同的烧基、烧氧基或芳基；并且 R7为烷基。
29.如权利要求28所述的化合物，其中 R2和R3是相同的或不同的基团，选自甲基、正丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯基； η为1-15个单元之间的多个重复硅酮单元； R4为具有至多30个碳和/或氧连接原子的亚烷基连接基团、聚醚连接基团或全氟聚醚连接基团；R5和R6是相同的或不同的基团，选自甲基、正丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯基；并且 R7为Cp6烧基。
30.一种具有防污表面的眼科镜片，其包含由含有权利要求1-13中任意一项所述的单体化合物的配方制成的聚合物或权利要求14-16中任意一项所述的聚合物和/或权利要求17-29中任意一项所述的化合物。
31.如权利要求30所述的眼科镜片，其中，包含权利要求1-13中任意一项所述的可聚合硅酮化合物、着色剂、反应性稀释剂、增韧剂、UV-吸收剂、自由基聚合引发剂和增容溶剂的单体混合物通过自由基聚合固化为浇铸成形体。
32.如权利要求30所述的眼科镜片，其中，包含可聚合硅酮化合物、权利要求17-19中任意一项所述的化合物、着色剂、增韧剂、UV-吸收剂、自由基聚合引发剂和反应性稀释剂的单体混合物通过自由基聚合固化为浇铸成形体。
33.一种包含权利要求17-19中任意一项所述的化合物的眼科镜片护理液。
34.一种包含权利要求17-19中任意一项所述的化合物的眼科镜片包装溶液。
35.一种透气性伤口敷料，其包含由权利要求1-13中任意一项所述的单体化合物制成的聚合物、如权利要求14-16中任意一项所述的聚合物和/或权利要求17-29中任意一项所述的化合物。
36.一种具有无血栓形成的表面的医疗设备，所述表面包含由权利要求1-13中任意一项所述的单体化合物制成的聚合物。
37.如权利要求36所述的医疗设备，其被成形为冠状动脉支架或血管支架。
38.由权利要求1-13中任意一项所述的单体制成的聚合物在隐形眼镜中的用途。
39.由权利要求1-13中任意一项所述的单体制成的聚合物为医疗设备提供无血栓形成的表面的用途。
40.由权利要求17-29中任意一项所述的单体制成的聚合物在隐形眼镜护理液或伤口敷料中的用途。
全文摘要
本发明涉及在生物医疗设备中用作局部使用和内部使用的组分的两亲性的含仿生磷酸胆碱的硅酮化合物。包含两性离子型磷酸胆碱基的所述硅酮化合物可以是可聚合的或不可聚合的。应用的具体例子包括在眼科镜片、眼科镜片护理液、液体绷带、伤口敷料以及润滑和抗血栓的涂层中用作活性官能组分。
文档编号C08L83/08GK102803350SQ201080026787
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月7日 优先权日2009年6月15日
发明者詹姆斯·帕拉卡, 安娜斯·V·伊尔德, 王安峰, 江旭伟, 元·田, 罗伯特·沃德 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司