专利名称：用于手性四咪唑分离提纯的新材料的制备方法
技术领域：
本发明涉及用于手性四咪唑分离提纯的新材料的制备方法。
背景技术：
现代药理学已经证明，药物的手性与其药效密切相关，同一种药物的不同光学异构体进入生命体后，它们的生物活性、代谢作用、药效及毒副作用往往存在着显著的差异， 因而设法获得光学纯的手性药物从而制得高疗效新药物，已成为医药科学的重要发展目标。通过手性源合成和不对称合成可制得光学纯的手性药物，但由于天然手性物质的种类有限及不对称合成技术上的困难性，对外消旋体进行拆分便成为了获得光学纯手性化合物的最主要途径。在目前生产的药物中，40%以上为手性药物，药物对映体具有不同的药动学和药效学，使用外消旋体药物可能导致错误的药动学行为和作用模式，因此对外消旋体药物实施有效拆分，发展高效的药物对映体分离方法，制得光学纯手性药物，已成为制药工业日益迫切的重大课题。对映体的物理化学性质极其相似，因此手性分离的难度较大。目前，分离对映体的方法主要有结晶法、酶法、化学拆分法、膜分离法及色谱法(包括气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)、高速逆流色谱(HSCCC)、超临界流体色谱(SFC)、模拟移动床色谱(MSB)及毛细管电泳(CE)等法)。但上述诸非色谱法中，有的适用范围窄，有的步骤繁多、处理效率低，有的则成本高，放大过程昂贵；而色谱法处理量很小，难以达到工业化生产规模，大多只适用于分析化学领域。因此在手性药物对映体的拆分方面，尽管人们已做了大量的努力，但是在分离效果、低成本以及规模化分离等方面依然存在很大不足，目前获得工业应用的分离方法尚未见报道。所以，设计与发展识别选择性高、效率高、成本低的新型拆分方法，从而实现手性药物对映体的高效拆分，这在国际范围都是一项极具挑战性的科技难题。分子印迹聚合物(Molecular Imprinted Polymer，MIP)是被精心裁制的一类功能聚合物材料，其内部分布有大量模板分子的印迹空穴，这些空穴与模板分子在尺寸大小、空间结构、结合位点等方面高度地相匹配，使得分子印迹聚合物对模板分子具有特异的识别选择性与优良的结合亲和性，被人们称为人工抗体或人工接受器。以分子印迹聚合物为固体吸附剂的分子印迹固相萃取法(Molecular Imprinted Polymer Solid Phase Extration, MIPSPE)应运而生，被广泛地应用于物质的分离、纯化与浓缩富集领域。在手性药物对映体的拆分领域，虽然分子印迹聚合物也受到了很大关注，但在这方面存在两个明显的局限(1)印迹聚合物目前大多只用作为色谱固定相，用来研究对映体的分离分析，其性能还远不能达到固相萃取剂的水平，无法实现对手性药物对映体进行规模化的固相萃取；( 制备印迹聚合物的方法大多为传统方法，该方法具有若干明显的缺点印迹效率不高，经粉碎研磨所得的印迹聚合物微粒内部，印迹空穴数目有限，对模板分子(离子)结合性能不高；由于印迹聚合物微粒的基质较厚，模板分子扩散阻力大，传质速度慢，不易与识别位点结合等。为有效地克服上述缺点，研究者们提出了不同的分子表面印迹方法，试图将印迹空穴置于固体颗粒表面，从而提高分子印迹的效率。
四咪唑(TetramisoleJM，以盐酸盐形式存在)是一种广谱性驱肠虫药物，发挥药效的为其左旋对映体L-TM。
发明内容
本发明为了解决分离L-TM的表面印迹材料效率低的问题，而提供一种用于手性四咪唑分离提纯的新材料的制备方法。本发明利用表面接枝有聚甲基丙烯酸(PMAA)的功能接枝微粒PMAA/SiA与四咪唑分子之间的强静电与氢键相互作用，采用新型表面印迹方法，实施了对映体L-TM的分子印迹，制得了印迹材料MIP_PMAA/Si02，以右旋四咪唑D-TM为比照，深入研究了印迹材料 MIP-PMAA/Si02对模板分子L-TM的分子识别特性。本发明是采用如下技术方案实现的用于手性四咪唑分离提纯的新材料的制备方法，包括以下步骤1、硅胶表面化学改性将10-15g活化硅胶加入到100_150ml水中，并加入 10-15ml的氨基硅烷偶联剂，在50°C下反应20_24h，抽滤后的产物用乙醇反复洗涤，真空干燥，制得经表面改性的硅胶微粒AMPS-S^2 ；2、硅胶微粒表面化学接枝聚甲基丙烯酸在四口烧瓶中加入1-1. 5g改性的硅胶微粒AMPS-SiO2,再加入80-100mL水和4_5mL单体甲基丙烯酸，通氮气30min，以排除体系中的空气，然后将体系的温度升至40°C，加入引发剂过硫酸铵，于恒温并在搅拌下进行接枝聚合反应，然后抽滤，得到接枝微粒PMAA/Si02，再在索氏抽提器中用乙醇抽提Mh，以除去物理吸附在微粒表面的聚合物，然后进行真空干燥；3、硅胶微粒表面分子印迹材料的制备称取l_1.5g接枝微粒PMAA/Si02，置于 1250mL浓度为1. 0-1. 2g/L的L-TM水溶液中，用稀氢氧化钠溶液调节体系的pH值，使pH = 8，然后置于恒温振荡器中，恒温振荡4h，使接枝的PMAA充分溶胀，并使接枝微粒对L-TM的吸附达到饱和，接着加入0. 2-0. 3mL的交联剂乙二醇二缩水甘油醚，在45°C下搅拌反应他， 用稀氢氧化钠水溶液反复洗涤产物微粒，以除去模板分子L-TM，抽滤，真空干燥，即得对映体L-TM分子表面印迹材料MIP_PMAA/Si02。所述含氨基硅烷偶联剂为Y-氨丙基三甲氧基硅烷、Y-氨丙基三乙氧基硅烷、 N- β (氨乙基)-Y -氨丙基三甲氧基硅烷、N- β (氨乙基)-γ -氨丙基甲基二甲氧基硅烷、 N-β (氨乙基)-Y-氨丙基三乙氧基硅烷、Ν-β (氨乙基)-Y-氨丙基甲基二乙氧基硅烷、 苯氨基甲基三甲氧基硅烷、苯氨基甲基三乙氧基硅烷、氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷。所述的引发剂过硫酸铵的加入量为单体质量的1-1. 2%。制备L-TM表面印迹材料MIP_PMAA/Si02的制备过程如
图1所示。效果证明实验一使用L-TM分子表面印迹材料MIP-PMAA/Si02，对外消旋体D， L-TM溶液进行拆分实验，即竞争吸附实验，以考察其对L-TM分子的识别特性及对两种对映体的拆分能力配制浓度约为lg/L的D，L-TM溶液(旋光度为零)，取25mL溶液于具塞锥形瓶中，加入约0. 02g的印迹材料MIP_PMAA/Si02，在恒温振荡器中振荡4h，使吸附达到平衡，离心分离，采用紫外分光光度法测定上清液中四咪唑的总平衡浓度，并用旋光仪测定上清液的旋光度与比旋光度。再用公式⑴计算出溶液中L-TM与D-TM的平衡浓度，然后按公式(2)，计算L-TM与D-TM的分配系数。
权利要求
1.一种用于手性四咪唑分离提纯的新材料的制备方法，其特征是包括以下步骤(1)、硅胶表面化学改性将10-15g活化硅胶加入到100-150ml水中，并加入10_15ml 的氨基硅烷偶联剂，在50°C下反应20-24h，抽滤后的产物用乙醇反复洗涤，真空干燥，制得经表面改性的硅胶微粒AMPS-S^2 ；(2)、硅胶微粒表面化学接枝聚甲基丙烯酸在四口烧瓶中加入1-1.5g改性的硅胶微粒AMPS-SiO2,再加入80-100mL水和4_5mL单体甲基丙烯酸，通氮气30min，以排除体系中的空气，然后将体系的温度升至40°C，加入引发剂过硫酸铵，于恒温并在搅拌下进行接枝聚合反应，然后抽滤，得到接枝微粒PMAA/Si02，再在索氏抽提器中用乙醇抽提Mh，以除去物理吸附在微粒表面的聚合物，然后进行真空干燥；(3)、硅胶微粒表面分子印迹材料的制备称取l_1.5g接枝微粒PMAA/Si02，置于 1250mL浓度为1. 0-1. 2g/L的L-TM水溶液中，用稀氢氧化钠溶液调节体系的pH值，使pH=8， 然后置于恒温振荡器中，恒温振荡4h，使接枝的PMAA充分溶胀，并使接枝微粒对L-TM的吸附达到饱和，接着加入0. 2-0. 3mL的交联剂乙二醇二缩水甘油醚，在45°C下搅拌反应他，用稀氢氧化钠水溶液反复洗涤产物微粒，以除去模板分子L-TM，抽滤，真空干燥，即得对映体 L-TM分子表面印迹材料MIP-PMAA/Si02O
2.根据权利要求1所述的用于手性四咪唑分离提纯的新材料的制备方法，其特征是所述含氨基硅烷偶联剂为Y-氨丙基三甲氧基硅烷、Y-氨丙基三乙氧基硅烷、Ν-β (氨乙基) -Y-氨丙基三甲氧基硅烷、Ν-β (氨乙基)-Y-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、Ν-β (氨乙基) -Y-氨丙基三乙氧基硅烷、N-β (氨乙基)-Y-氨丙基甲基二乙氧基硅烷、苯氨基甲基三甲氧基硅烷、苯氨基甲基三乙氧基硅烷、氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷。
3.根据权利要求1或2所述的用于手性四咪唑分离提纯的新材料的制备方法，其特征是所述的引发剂过硫酸铵的加入量为单体质量的1-1.
全文摘要
本发明公开了一种用于手性四咪唑分离提纯的新材料的制备方法，是为了解决目前分离L-TM的表面印迹材料效率低的问题，包括以下步骤硅胶微粒的活化，硅胶微粒表面化学键连含氨基的硅烷偶联剂；硅胶微粒表面化学接枝聚甲基丙烯酸；硅胶微粒表面分子印迹聚合物的制备。本发明以硅胶微粒为载体，甲基丙烯酸作为接枝于微粒或微球表面的功能大分子材料，以含氨基硅烷偶联剂为交联剂，制得了对L-TM物质分子结合速度快、识别选择性强、结合容量高的表面印迹材料，所述方法制备的表面印迹材料适合于工业化生产的要求，材料利用率高，成本低，对L-TM质分子有很好的选择性与识别和结合性。
文档编号C08J3/24GK102181021SQ20111004068
公开日2011年9月14日 申请日期2011年2月18日 优先权日2011年2月18日
发明者安富强, 杜瑞奎, 王蕊欣, 高保娇 申请人:中北大学