专利名称：超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物及制备方法
技术领域：
本发明属于高分子生物医药材料领域，具体涉及一种可用于同时传递化疗药物与基因的超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物及制备方法。
背景技术：
聚乳酸是目前研究最多的可生物降解材料之一，是一种无毒、无刺激性的完全生物降解材料，其主链含有不稳定易被水解或酶解的化学键，在体内降解为乳酸能参与人体代谢，易从体内排出而不积蓄，具有低的免疫原性和良好的生物相容性，可安全用于体内， 因此，常被用作可生物降解的药物载体。甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)是一种多功能的水溶性单体，具有烯烃、 胺类化合物的特性，可用作非水分散性抗静电剂、含氯聚合物稳定剂、乳化剂以及阳离子沉淀剂等。以DMAEMA为单体可以合成大小和价态均一的聚合物分子，由其制备的高聚物 PDMAEMA在水溶液中显示出pH和温度响应性及良好的生物相容性。PDMAEMA分子结构中同时存在亲水性的叔胺基、羰基和疏水性的烷基基团，且两类基团在空间结构上互相匹配，当体系温度或PH改变时可造成氢键的形成与破坏，从而产生了高分子相态的变化。聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)作为基因载体，能很好地亲合DNA，在不同细胞中起媒介传递作用，而且它也是一种有效的转染体。它可以保护质粒被核酸酶降解，并且细胞转染时与细胞膜的反应较小，具有生物相容性、抗凝血功能，可以广泛地用在药物靶向和缓释、DNA传送载体及生物相容性材料等方面，因此它在生物医学材料上有着广阔的的应用前景。两亲性嵌段共聚物在水中溶解后可自发形成由亲水性外壳和疏水性内核组成的高分子胶束，胶束直径在纳米级范围(< 200nm)，疏水嵌段组成的核可以用作微药库，完成对药物的增溶和包裹。由于大多数药物是疏水的，它们可以通过化学键合或者物理包埋的方式结合到胶束的核内，形成纳米聚合物胶束载体系统。
发明内容
本发明的目的是提供超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物及制备方法。该制备方法结合开环聚合法、原子转移自由基聚合法和点击化学法， 合成具有不同臂长的超支化星形两亲性聚乳酸-b_聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物，它是一种表面含阳离子基团、内核为疏水结构的超支化星形两亲性聚合物。该共聚物核可以包载疏水性化疗药物，带阳离子基团的壳可以静电复合基因，从而实现化疗药物与基因的同载。所述共聚物的结构如下
权利要求
1.超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物，其特征在于所述共聚物的结构如下
2.超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述方法包括下列步骤(1)原子转移自由基聚合法合成端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯取0.1 IOml 丁炔醇和0. 1 15ml 2-溴异丁酰溴溶于1 IOOml 二氯乙烷中，加入0. 1 5ml三乙胺， 冰浴条件下反应1 证，合成了端炔基小分子引发剂；取1 IOg的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯加入到容器中，按[引发剂]/[CuBr]/[配体]=1 0.1 10 0.1 20配比，再加入前面合成的含端炔基的引发剂、催化剂溴化亚铜和1，4，7，10，10_六甲基三亚乙基四胺(HMTETA)，在无水无氧的条件下，聚合温度为50 80°C，反应15 30小时，反应合成了含端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯；(2)开环聚合法合成叠氮化聚乳酸将0.1 5. Og三溴新戊醇与0. 1 IOg叠氮化钠溶于10 lOOmlN，N- 二甲基甲酰胺中，通惰性气体，在50 80°C下反应1 5d，将三溴新戊醇中的三个溴原子完全叠氮化；然后将1 IOg干燥过的D，L-丙交酯置于反应管中，以前面合成的叠氮化三溴新戊醇为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，催化剂的用量与丙交酯单体摩尔质量比为100 2000 1，在100 150°C下，反应10 15h，反应得到叠氮化的聚乳酸；(3)星形叠氮化聚乳酸的合成将1.0 5. Og聚乳酸加入到装有四氢呋喃的已干燥预处理的三口烧瓶中，加入10 100 μ 1三乙胺，打开磁力搅拌，室温下活化1 IOh后放置于冰浴中；准确称取10 50mg的均苯三甲酰氯溶于10 50ml四氢呋喃中，加入到恒压滴液漏斗，缓慢滴加到三口烧瓶中，冰浴条件反应1 证后，置于室温下过夜后停止反应；过滤除去三乙胺盐，在去离子水/氯仿体系中萃取三次后，旋蒸浓缩，在无水甲醇中沉淀，干燥后得到星形叠氮化聚乳酸；(4)点击化学法合成超支化星形SPLA-b-PDMAEMA聚合物按星形聚乳酸/CuBr/配体的摩尔比为1 3 10 5 20的比例将星形聚乳酸、溴化亚铜和配体加入到反应管中，再加入过量的含端炔基的PDMAEMA，5 20ml四氢呋喃，将反应管抽真空后置于油浴中 30 60°C反应10 20h，合成了 A3(B3)3型超支化星形两亲性聚乳酸_b_聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的丁炔醇可以用其它含炔基的醇分子代替，可以选自丙炔醇，甲基戊炔醇，二甲基己炔醇等。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的制备的含端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的分子量为2000 20000。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤O)中所述的制备的叠氮化聚乳酸的分子量为2000 20000。
全文摘要
本发明涉及超支化星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物及制备方法，以先臂后核法合成表面含阳离子基团、内核为疏水结构的超支化星形两亲性聚合物，以丁炔醇与2-溴异丁酰溴的酯化反应产物2-溴异丁酸丁炔醇酯为引发剂，溴化亚铜1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺为催化体系通过原子转移自由基聚合合成含端炔基官能团的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯；以叠氮化三溴新戊醇为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，通过丙交酯开环聚合法合成具有叠氮官能团的聚乳酸，所得产物与均苯三甲酰氯进行酯化反应合成星形的叠氮化聚乳酸，形成星形聚合物内核；将聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯臂与具有叠氮官能团的聚乳酸偶联，得到A3(B3)3型星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物。本发明制备的超支化星形聚合物生物相容性好、稳定性好，在抗肿瘤药物载体方面有很好的应用前景。
文档编号C08G63/91GK102212197SQ201110119540
公开日2011年10月12日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者何立刚, 侯晶晶, 原续波, 盛京, 龙丽霞 申请人:天津大学