专利名称：一种全亲水双层纳米笼的制备方法
技术领域：
本发明属于纳米中空材料的制备领域，特别涉及一种全亲水双层纳米笼的制备方法。
背景技术：
具有环境响应能力的聚合物中空材料，结合了中空材料独特的结构特点和环境响应材料的优良响应性能，赋予材料更大的可控性和环境响应功能性，具有巨大的潜在应用价值。其中，尤以纳米空心球的研究最为深入。纳米空心球的制备技术已日趋成熟并逐步实用化，但单纯的纳米空心球在亲水性药物的负载等方面不如核内有亲水部分的纳米笼。在药物的控制释放、酶的固定化和循环吸收剂等领域纳米笼具有很多重要的应用。纳米笼与纳米空心球有所区别，纳米空心球只是壳层有聚合物包覆，内部为空心； 而纳米笼有类似细胞膜的双层结构，除了具有纳米空心球的空心结构，纳米笼的壳层分内层和外层两层。内层聚合物往往可以和包覆在纳米笼空心核里的药物或酶等结合，起到稳定负载的作用；而纳米笼外层通常可以和外界环境接触，使纳米笼固定或促进内部药物的靶向释放。但是由于纳米笼内外层都是亲水的，常规的自组装方法往往不能得到理想的结^ ο目前全亲水纳米笼的制备，采用的方法主要有以下几种(1)模板法层层自组装 (LBL)，例如 Y. Zhang，等(Advanced Materials, 2003 (15), 832-835)利用纳米 SiO2 球为模板，在其表面层层自组装形成纳米笼的内层和外层，最后将里面的纳米S^2球刻蚀掉， 最后形成空心的全亲水纳米笼；(2)相转移法，例如Xinjian Cheng等(Langmuir，2006， 22(8),3858-3863)基于聚苯乙烯(PS)的相转移制备了空心纳米笼；(3)空心球接枝法， Breitenkamp 等(J. Am. Chem. Soc.，2003，125 (40)，12070-12071)先制备了聚乙二醇(PEG) 空心球，再在其表面接枝嵌段聚合物，从而形成空心的纳米笼。必须指出的是，这些制备纳米笼材料的技术，需要相对复杂的操作工艺，通用性不好，有一定的局限性，难以满足实际应用的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种全亲水双层纳米笼的制备方法，该制备工艺简单，成本低廉，适于工业化生产，所制备的纳米笼具有非常好的响应性和均一性。本发明一种全亲水双层纳米笼的制备方法，包括(1)将引发剂、催化剂、络合剂和疏水性单体A混合后，加溶剂溶解，然后惰性气氛中在100°C 110°C下，磁力搅拌反应5_8h，生成大分子引发剂；(2)将上述大分子引发剂、催化剂、络合剂和亲水单体B混合，加溶剂溶解，氮气保护，在35-45°C下，磁力搅拌反应20-2 ，得到AB型两亲嵌段共聚物；(3)将上述AB型两亲嵌段共聚物溶解在四氢呋喃THF中，加入水，形成聚合物胶束；再加入交联剂与聚合物胶束壳层亲水嵌段发生壳交联，交联反应M 36小时，得到壳交联的胶束，其中THF与水的体积比为1 9;(4)在上述的壳交联的胶束溶液中加入三氟乙酸TFA水解，将壳交联胶束的核水解为亲水嵌段，得到全亲水胶束，其中TFA浓度控制在5uL/mL lOuL/mL ；最后将全亲水胶束在碱性条件下形成全亲水双层纳米笼结构。步骤(1)中所述的疏水性单体A为丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸羟乙基酯或甲基丙烯酸羟丙基酯。步骤(1)中所述的溶剂为体积比为7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂，其与单体A 的体积比为1:1。步骤(1)中所述的引发剂为I-氯代乙苯，催化剂为氯化亚铜，络合剂为N，N, N’， N”，N” -五甲基二乙撑三胺；其中1-氯代乙苯、氯化亚铜和N，N, N，，N”，N” -五甲基二乙撑三胺的摩尔比为1 1 2，疏水性单体A与引发剂的体积比为50 1-130 1。步骤O)中所述的催化剂为氯化亚铜，络合剂为N，N，N’，N”，N”_五甲基二乙撑三胺；大分子引发剂、催化剂氯化亚铜和络合剂N，N, N’，N”，N” -五甲基二乙撑三胺的摩尔比为1 1 2，大分子引发剂与亲水性单体B的质量体积比为1.5 0.5g/mL。步骤⑵中所述的亲水性单体B指甲基丙烯酸二甲胺基乙酯或甲基丙烯酸二甲胺基甲酯。步骤⑵中所述的溶剂为体积比为7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂，其与单体B 的体积比为1:1。步骤(3)中所述的聚合物胶束，以疏水嵌段A为核，亲水嵌段B为壳。步骤⑶中所述的交联剂为双官能团的小分子1，2_ 二 O-碘代乙氧基)乙烧，其浓度为 0. 05uL/mL 0. 20uL/mL。步骤(3)中所述的交联反应进行的温度为室温，即15。C 25°C。步骤⑷中所述的全亲水胶束的粒径为IOOnm 300nm。步骤⑷中所述的碱性条件为pH值=8 12。在本发明首先聚合形成AB型两嵌段聚合物，然后在水中自组装形成核壳结构胶束，通过交联剂固定壳层后，形成化学键固定的稳定结构的壳交联胶束，最后通过TFA水解核形成全亲水的双层纳米笼。实验表明，所形成的双层纳米笼不仅结构稳定，而且大小均一(见附图1)。进一步地，这种形成的双层纳米笼由于内外壳层都具有PH敏感性，这种纳米笼具有pH响应性，在不同PH环境下，纳米笼大小会有非常显著的变化(见附图2，a:pH 3.4;b :pH 11. 6)。在碱性条件下，即形成全亲水双层纳米笼结构(见附图3)。另外，pH响应性的大小可以通过加入交联剂的量来控制。有益效果(1)本发明的制备方法简单，成本低廉，适合工业化生产；(2)本发明制备的全亲水双层纳米笼结构稳定，环境响应快速，而特别在生物及医药领域具有非常广泛的应用前景；(3)本发明的制备方法所得的具有环境敏感性的全亲水的双层纳米笼主要应用于药物控制释放、酶的固定和循环吸收剂等领域。
图1为通过TEM(透射电镜)观察制备的纳米笼所拍的照片；图2为在不同pH条件下，通过SEM(扫描电镜)观察制备的纳米笼所拍的照片(a 在pH = 3. 4溶液中；b 在pH = 11. 6溶液中)；图3为纳米笼在不同pH条件下结构变化示意图。
具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1(1)在IOOml两颈烧瓶中依次加入引发剂1_氯代乙苯320 μ L、催化剂氯化亚铜 0. 2395g、络合剂N，N, N，，N”，N”-五甲基二乙撑三胺1010 μ L和单体甲基丙烯酸叔丁酯 (tBA)18mL，然后加入适量ISmL体积比为7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂，将两颈烧瓶放在冰水浴中抽真空、充氮气，重复3次，密封反应瓶，将两颈烧瓶放在油浴中，加热至100°C回流反应他，磁力搅拌。在正己烷中沉淀，真空干燥后得到白色固体PtBA-Cl。(2)在250mL两颈烧瓶中依次加入一定量的大分子引发剂3g、催化剂0. 0593g、络合剂249 μ L和单体甲基丙烯酸二甲胺基乙酯(DMAEMA)3mL，加18mL体积比为7 3的丁酮 /异丙醇混合溶剂溶解，氮气保护，加热至30°C回流反应Mh，磁力搅拌。在正己烷中沉淀， 真空干燥后得到白色固体PtBA-b-PDMAEMA。(3)将PtBA-b-PDMAEMA溶于2mLTHF中，加入沉淀剂水，得到聚合物胶束溶液，将上述胶束溶液中加入交联剂1，2-二(2-碘代乙氧基)乙烷，使其浓度为0.05 μ L/mL，与聚合物胶束壳层亲水嵌段发生壳交联，交联反应观小时，得到壳交联的胶束。(4)将所得到的壳交联的胶束溶液中加入TFA水解，TFA浓度控制在10 μ L/mL,将壳交联胶束的核水解为亲水嵌段，得到全亲水胶束，粒径为^9nm。该胶束在pH为11. 6的溶液中，得到空心球状结构的纳米笼其粒径为766nm。实施例2(1)在IOOml两颈烧瓶中依次加入引发剂1_氯代乙苯274 μ L、催化剂氯化亚铜 0. 2056g、络合剂N，N, N，，N”，N” -五甲基二乙撑三胺864 μ L和单体甲基丙烯酸叔丁酯 (tBA)30mL，然后加入适量30mL体积比为7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂，将两颈烧瓶放在冰水浴中抽真空、充氮气，重复3次，密封反应瓶，将两颈烧瓶放在油浴中，加热至100°C回流反应他，磁力搅拌。在正己烷中沉淀，真空干燥后得到白色固体PtBA-Cl (。(2)在250mL两颈烧瓶中依次加入一定量的大分子引发剂2.5861g、催化剂 0.0236g、络合剂99 μ L和单体甲基丙烯酸二甲胺基乙酯(DMAEMA) ^iL，加18mL体积比为 7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂溶解，氮气保护，加热至30°C回流反应Mh，磁力搅拌。在正己烷中沉淀，真空干燥后得到白色固体PtBA-b-PDMAEMA。(3)将PtBA-b-PDMAEMA溶于2mLTHF中，加入沉淀剂水，得到聚合物胶束溶液，将上述胶束溶液中加入交联剂1，2-二(2-碘代乙氧基)乙烷，使其浓度为0.05 μ L/mL，与聚合物胶束壳层亲水嵌段发生壳交联，交联反应30小时，得到壳交联的胶束。(4)将所得到的壳交联的胶束溶液中加入TFA水解，TFA浓度控制在10 μ L/mL,将壳交联胶束的核水解为亲水嵌段，得到全亲水胶束，粒径为223nm。该胶束在pH为11. 6的溶液中，得到空心球状结构的纳米笼其粒径为774nm。实施例3(1)在IOOml两颈烧瓶中依次加入引发剂320 μ L、催化剂0. 2395g、络合剂 IOlOyL和单体甲基丙烯酸叔丁酯(tBA)18mL，然后加入适量ISmL体积比为7 3的丁酮/ 异丙醇混合溶剂，将两颈烧瓶放在冰水浴中抽真空、充氮气，重复3次，密封反应瓶，将两颈烧瓶放在油浴中，加热至100°C回流反应他，磁力搅拌。在正己烷中沉淀，真空干燥后得到白色固体PtBA-Cl。(2)在250mL两颈烧瓶中依次加入一定量的大分子引发剂2. 5861 g、催化剂 0. 0472g、络合剂199 μ L和单体甲基丙烯酸二甲胺基乙酯(DMAEMA) 4mL，加18mL体积比为 7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂溶解，氮气保护，加热至30°C回流反应Mh，磁力搅拌。在正己烷中沉淀，真空干燥后得到白色固体PtBA-b-PDMAEMA。(3)将PtBA-b-PDMAEMA溶于2mLTHF中，加入沉淀剂水，得到聚合物胶束溶液，将上述胶束溶液中加入交联剂，使其浓度为0. 05 μ L/mL,与聚合物胶束壳层亲水嵌段发生壳交联，交联反应30小时，得到壳交联的胶束。(4)将所得到的壳交联的胶束溶液中加入TFA水解，TFA浓度控制在10 μ L/mL,将壳交联胶束的核水解为亲水嵌段，得到全亲水胶束，粒径为121nm。该胶束在pH为11.6的溶液中，得到空心球状结构的纳米笼其粒径为799nm。实施例4(1)在IOOml两颈烧瓶中依次加入引发剂1_氯代乙苯320 μ L、催化剂氯化亚铜 0. 2395g、络合剂N，N, N，，N”，N”-五甲基二乙撑三胺1010 μ L和单体甲基丙烯酸叔丁酯 (tBA)18mL，然后加入适量ISmL体积比为7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂，将两颈烧瓶放在冰水浴中抽真空、充氮气，重复3次，密封反应瓶，将两颈烧瓶放在油浴中，加热至105°C回流反应他，磁力搅拌。在正己烷中沉淀，真空干燥后得到白色固体PtBA-Cl。(2)在250mL两颈烧瓶中依次加入一定量的大分子引发剂2.5861g、催化剂 0.0472g、络合剂199yL和单体甲基丙烯酸二甲胺基乙酯4mL，加ISmL体积比为7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂溶解，氮气保护，加热至30°C回流反应Mh，磁力搅拌。在正己烷中沉淀，真空干燥后得到白色固体PtBA-b-PDMAEMA。(3)将PtBA-b-PDMAEMA溶于2mLTHF中，加入沉淀剂水，得到聚合物胶束溶液，将上述胶束溶液中加入交联剂，使其浓度为0. 10 μ L/mL,与聚合物胶束壳层亲水嵌段发生壳交联，交联反应36小时，得到壳交联的胶束。(4)将所得到的壳交联的胶束溶液中加入TFA水解，TFA浓度控制在8 μ L/mL,将壳交联胶束的核水解为亲水嵌段，得到全亲水胶束，粒径为153nm。该胶束在pH为11.6的溶液中，得到空心球状结构的纳米笼其粒径为782nm。实施例5(1)在IOOml两颈烧瓶中依次加入引发剂1_氯代乙苯320 μ L、催化剂氯化亚铜 0. 2395g、络合剂N，N, N，，N”，N”-五甲基二乙撑三胺1010 μ L和单体甲基丙烯酸叔丁酯(tBA)tBA 18mL，然后加入适量18mL体积比为7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂，将两颈烧瓶放在冰水浴中抽真空、充氮气，重复3次，密封反应瓶，将两颈烧瓶放在油浴中，加热至 110°C回流反应证，磁力搅拌。在正己烷中沉淀，真空干燥后得到白色固体PtBA-Cl。(2)在250mL两颈烧瓶中依次加入一定量的大分子引发剂2.5861g、催化剂 0. 0472g、络合剂199 μ L和单体甲基丙烯酸二甲胺基乙酯(DMAEMA) 4mL，加18mL体积比为 7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂溶解，氮气保护，加热至30°C回流反应Mh，磁力搅拌。在正己烷中沉淀，真空干燥后得到白色固体PtBA-b-PDMAEMA。(3)将PtBA-b-PDMAEMA溶于2mLTHF中，加入沉淀剂水，得到聚合物胶束溶液，将上述胶束溶液中加入交联剂1，2-二(2-碘代乙氧基)乙烷，使其浓度为0.20 μ L/mL，与聚合物胶束壳层亲水嵌段发生壳交联，交联反应36小时，得到壳交联的胶束。(4)将所得到的壳交联的胶束溶液中加入TFA水解，TFA浓度控制在5 μ L/mL,将壳交联胶束的核水解为亲水嵌段，得到全亲水胶束，粒径为150nm。该胶束在pH为11.6的溶液中，得到空心球状结构的纳米笼其粒径为672nm。
权利要求
1.一种全亲水双层纳米笼的制备方法，包括(1)将引发剂、催化剂、络合剂和疏水性单体A混合后，加溶剂溶解，然后惰性气氛中在 100°C 110°C下搅拌反应5-8h，生成大分子引发剂；(2)将上述大分子引发剂、催化剂、络合剂和亲水单体B混合，加溶剂溶解，在惰性气氛中35-45°C下搅拌反应20-2 ，得到AB型两亲嵌段共聚物；(3)将上述AB型两亲嵌段共聚物溶解在四氢呋喃THF中，加入水，形成聚合物胶束；再加入交联剂，交联反应M 36小时，得到壳交联的胶束，其中THF与水的体积比为1 9;(4)在上述的壳交联的胶束中加入三氟乙酸TFA水解，得到全亲水胶束，其中TFA浓度控制在5uL/mL lOuL/mL ；最后将全亲水胶束在碱性条件下形成全亲水双层纳米笼结构。
2.根据权利要求1所述的一种全亲水双层纳米笼的制备方法，其特征在于步骤(1) 中所述的疏水性单体A为丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸羟乙基酯或甲基丙烯酸羟丙基酯。
3.根据权利要求1所述的一种全亲水双层纳米笼的制备方法，其特征在于步骤(1) 中所述的溶剂为体积比为7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂，其与单体A的体积比为1 1。
4.根据权利要求1所述的一种全亲水双层纳米笼的制备方法，其特征在于步骤(1) 中所述的引发剂为1-氯代乙苯，催化剂为氯化亚铜，络合剂为N，N, N’，N”，N”-五甲基二乙撑三胺；其中1-氯代乙苯、氯化亚铜和N，N, N’，N”，N”-五甲基二乙撑三胺的摩尔比为 1:1: 2，疏水性单体A与引发剂的体积比为50 1 130 1。
5.根据权利要求1所述的一种全亲水双层纳米笼的制备方法，其特征在于步骤(2) 中所述的催化剂为氯化亚铜，络合剂为N，N，N’，N”，N”_五甲基二乙撑三胺；大分子引发剂、 催化剂氯化亚铜和络合剂N，N，N’，N”，N”_五甲基二乙撑三胺的摩尔比为1 1 2，大分子引发剂与亲水性单体B的质量体积比为1. 5 0. 5g/mL。
6.根据权利要求1所述的一种全亲水双层纳米笼的制备方法，其特征在于步骤(2) 中所述的亲水性单体B指甲基丙烯酸二甲胺基乙酯或甲基丙烯酸二甲胺基甲酯；所述的溶剂为体积比为7 3的丁酮/异丙醇混合溶剂，其与单体B的体积比为1 1。
7.根据权利要求1所述的一种全亲水双层纳米笼的制备方法，其特征在于步骤(3) 中所述的聚合物胶束，以疏水嵌段A为核，亲水嵌段B为壳。
8.根据权利要求1所述的一种全亲水双层纳米笼的制备方法，其特征在于步骤(3) 中所述的交联剂为双官能团的小分子1，2_ 二(2-碘代乙氧基)乙烷，其浓度为0.05uL/ mL 0. 20uL/mLo
9.根据权利要求1所述的一种全亲水双层纳米笼的制备方法，其特征在于步骤(3) 中所述的交联反应进行的温度为室温，即15°C 25°C。
10.根据权利要求1所述的一种全亲水双层纳米笼的制备方法，其特征在于步骤(4) 中所述的全亲水胶束的粒径为IOOnm 300nm ；所述的碱性条件为pH值=8 12。
全文摘要
本发明涉及一种全亲水双层纳米笼的制备方法，包括(1)将引发剂、催化剂、络合剂和疏水性单体A混合后溶解，反应生成大分子引发剂；(2)将上述大分子引发剂、催化剂、络合剂和亲水单体B混合后溶解，反应得到AB型两亲嵌段共聚物；(3)将上述AB型两亲嵌段共聚物形成聚合物胶束；再加入交联剂，交联反应得到壳交联的胶束；(4)在上述的壳交联的胶束溶液中加入三氟乙酸TFA水解，得到全亲水胶束，最后将全亲水胶束在碱性条件下形成全亲水双层纳米笼结构。本发明方法简单，成本低廉，适合工业化生产；本发明制备的全亲水双层纳米笼结构稳定，环境响应快速，特别在生物及医药领域具有非常广泛的应用前景。
文档编号C08F220/18GK102382274SQ20111021353
公开日2012年3月21日 申请日期2011年7月28日 优先权日2011年7月28日
发明者张晓晖, 王亚茹, 马敬红 申请人:东华大学