专利名称：生物功能化可降解聚酯及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医用高分子材料及其制备方法，尤其是基于“点击化学”合成生物功能化可降解聚酯及其制备方法。
背景技术：
现有的生物可降解聚酯材料，如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚ε-己内酯 (PCL)及其共聚物，具有一定的生物可降解性，降解产物无毒副作用并且具有良好的力学和加工性能，已成为生物医学领域最重要的生物材料之一，被广泛应用于组织工程支架材料、 缓控释药物载体、骨组织修复材料等领域；然而，现有的生物可降解聚酯因表面缺乏可与细胞、蛋白产生特异性相互作用的功能化基团，同时具有较强的疏水性，导致其生物相容性并不理想。围绕生物可降解聚酯的生物相容性不够理想这一关键问题，学术界普遍认为应对其表面进行必要的生物学修饰；但生物可降解聚酯的分子骨架中缺乏可反应性位点，难以对其进行改性修饰尤其是从分子水平进行修饰。近年来，不少研究报道了通过将交酯单体与功能性单体或聚合物共聚、或直接对生物可降解聚酯进行后聚合改性，从而将羟基、羧基、氨基、烯基等反应性基团引入生物可降解聚酯。如 Ianger 等(Barrera D A, Zylstra E, Lansbury P Τ, Langer R. Copolymerization and degradation of poly (lactic acid-co-lysine), Macromolecules, 1996，28: 425-432.)采用含有不同氨基酸的吗啉二酮单体与丙交酯或己内酯共聚，并利用氨基酸具有的多个反应性基团来固定生物活性短肽RGD，有效促进了材料的细胞亲和性；又如 Parrish 等(Parrish B, Emrick T. Aliphatic polyesters with pendant cyclopentene groups: controlled synthesis and conversion to polyester-graft-PEG copolymers, Macromolecules, 2004, 37(16): 5863-5865)设计合成了侧链含有环状烯烃的生物可降解聚酯，进一步将烯烃转化为二醇，再利用羟基与端羧基聚乙二醇偶联，从而制备了两亲性接枝共聚物，有效提高了材料的细胞相容性。通过上述途径虽然可以在共聚物的分子中引入活性位点，并利用引进的活性位点，针对性地对聚合物作进一步的改性修饰，以赋予材料更为优异的生物相容性和生物活性。但上述方法均存在如下的不足，如采用单体与功能单体共聚，往往涉及多步化学反应， 并且，由于两种单体活性之间的差异，共聚物的分子量和力学性能往往不够理想。通过后聚合方法改性思路虽然简单，但必需考虑后聚合过程中应尽可能避免生物可降解聚酯的降解。除此之外，上述途径均没有从真正意义上在生物可降解聚酯的分子骨架中引入反应性位点，因此，无法灵活地对生物可降解聚酯的分子骨架进行生物活性分子的高密度修饰和调控。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有技术中生物可降解聚酯的生物相容性不够理想、而又难以对其进行高密度生物学修饰这一关键问题，通过设计材料的合成路线和运用“点击化学”技术，在温和的实验条件下制备一类生物功能化可降解聚酯。
本发明的技术方案如下
一种生物功能化可降解聚酯，具有如式(I)所示的结构通式
其中，R1A2和R3选择氢原子、烷基、1，2，3-三氮唑五元环化天然生物活性分子(结构式 N
N .、-、·
为)中的一种以上；A为天然生物活性分子，χ和y为0或大于0的整数 ’η为 W
5 200。所述的生物功能化可降解聚酯，由含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯与含叠氮基或炔基的天然生物活性分子通过“点击化学”反应制备得到。所述的含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯包含了一种或以上的重复单元，结构通式如(II)所示
其中，R1, R2, R3和&选择氢原子、烷基、炔基、叠氮基中的一种以上，且HR3和&中至少有一个是炔基或叠氮基；χ和y为0或大于0的整数-’n为5 200。所述的天然生物活性分子指的是胆固醇、糖类、磷脂、短肽中的一种以上。所述的“点击化学”反应为1，3-双偶极Huisgen环加成反应，反应条件为在Cu (I)催化下或者无催化剂存在下，于0-130°C反应，炔基与叠氮基反应生成1，2，3-三氮唑五元环化合物，采用的反应介质为水、二甲基亚砜或四氢呋喃。所述的含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯由一种或以上的交酯衍生物单体均聚或共聚制备得到，单体的结构通式如(III)所示
权利要求
1. 一种生物功能化可降解聚酯，其特征在于具有如式(I)所示的结构通式
2.权利要求1所述的生物功能化可降解聚酯的制备方法，其特征在于由含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯与含叠氮基或炔基的天然生物活性分子通过“点击化学”反应制备得到。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯包含了一种或以上的重复单元，结构通式如(II)所示
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯由一种或以上的交酯衍生物单体均聚或共聚制备得到，单体的结构通式如(III)所示
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的交酯衍生物单体由下述方法制备得到(1)在有机溶剂中按3:1 1:3的摩尔比加入醛和炔基或叠氮基衍生物，在-80 300°C搅拌6、他后，加入催化剂，于-80 200°C再持续搅拌12_48h，待反应完成后，反应体系用溶剂萃取、洗涤，无水硫酸镁干燥，乙酸乙酯/正己烷作为展开剂进行薄层色谱分离，显色法显示反应完全后，通过硅胶色谱柱分离，减压蒸馏除去溶剂，即得到所需反应产物；(2)在有机溶剂中按3:1 1:3的摩尔比加入步骤(1)所得产物和卤代酰卤，于-80 300°C搅拌6 48h，用砂芯漏斗过滤，旋转蒸发除去有机溶剂，再依次用溶剂萃取、分层，减压蒸馏除去溶剂，即得到炔基化或叠氮化的交酯衍生物单体。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述由交酯衍生物单体均聚或共聚制备含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯的过程为将交酯衍生物单体与其它单体乙交酯、丙交酯或己内酯按10 :0 0 10的摩尔比投料，在催化剂作用下，分别通过本体封管聚合、微波辅助聚合或超临界二氧化碳流体中聚合；产物经溶解-沉淀或超临界二氧化碳萃取纯化，真空干燥得到含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于制备炔基化交酯衍生物单体所选用的醛基取代物为乙醛酸乙酯、乙醛酸丁酯、乙醛酸戊酯、4-戊炔醛或5-叠氮-戊醛，炔基衍生物为溴丙炔、溴丁炔、溴己炔、氯丙炔或氯丁炔，叠氮基衍生物为叠氮化氯甲烷、叠氮化溴甲烷、 叠氮化氯丙烷或叠氮化溴丙烷。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于制备交酯衍生物单体所选用催化剂为锂、 钠、钾、镁、锌、格氏试剂；制备交酯衍生物单体所选用的卤代酰卤为溴乙酰溴、溴乙酰氯二-溴丙酰氯二-溴丙酰溴二-溴己酰氯、4-甲基-2-溴戊酰氯、J -氯丙酰溴、J -氯丙酰氯、溴己酰溴或3-甲基-2-溴丁酰溴；交酯衍生物单体所选用的有机溶剂为三氯甲烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃、化二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二甲基乙酰胺。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于制备含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯所选用的催化剂为三氧化磷、氧化锌、三氧化二锑、五氧化二磷、辛酸亚锡、乳酸锡、辛酸锡或 4-二甲基氨基吡啶；制备含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯采用的本体封管聚合条件反应温度为 2(T150°C，反应时间为6 72h，催化剂用量为交酯单体总用量的0. 5 10rt% ；制备含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯采用的微波辅助聚合条件反应温度为 4(Tl30°C，反应时间为5mirTlh，催化剂用量为交酯单体总用量的0. 5 10rt% ；所述一种含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯的制备，超临界二氧化碳流体中聚合选用的条件反应温度为3(T130°C，反应釜内压力为l(T50Mpa，反应时间为6 72h，催化剂用量为交酯单体总用量的0.；所述糖包括半乳糖、葡萄糖、壳寡糖(如壳二糖、壳三糖、壳四糖、壳五糖、壳六糖)等；所述磷脂包括甘油磷酸胆碱、脑磷脂或鞘磷脂等；所述短肽包括精氨酸(R)-甘氨酸(G)-天冬氨酸(D) (RGD)、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-甘氨酸(RGDG)、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(GRGDQ等。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述含叠氮基或炔基的天然生物活性分子的制备，是通过各种天然生物活性分子中的特定反应性基团(如羟基、羧基、氨基)与叠氮基衍生物叠氮化钠、叠氮化溴丙烷、叠氮化氯丙烷或炔基衍生物溴丙炔、溴己炔、氯丙炔反应得到。
全文摘要
本发明涉及一种生物功能化可降解聚酯及其制备方法，所述生物功能化可降解聚酯具有如式(I)所示的结构通式 其中，R1，R2和R3为氢原子、烷基、1,2,3-三氮唑五元环化天然生物活性分子中的一种以上；A为天然生物活性分子，x和y为0或大于0的整数；n为5--200；所述的可降解聚酯由含炔基或叠氮基的生物可降解聚酯与含叠氮基或炔基的天然生物活性分子通过“点击化学”反应制备得到。本发明利用“点击化学”制备的生物功能化可降解聚酯具有更优异的分子修饰、生物相容性，将在组织工程支架材料、血液相容性材料和缓控释药物载体等方面有广阔的应用前景。
文档编号C08G63/685GK102532502SQ20111041460
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月13日 优先权日2011年12月13日
发明者周长忍, 徐宠恩, 杨静, 罗丙红 申请人:暨南大学