专利名称：通过至少两个由至少三价的间隔物所携带的疏水基团进行官能化的阴离子多糖的制作方法
通过至少两个由至少三价的间隔物所携带的疏水基团进行官能化的阴离子多糖本发明涉及基于阴离子多糖的新型的生物相容性聚合物，所述阴离子多糖通过至少两个由至少三价的间隔物所携带的疏水基团进行官能化，所述新型的生物相容性聚合物可以是有用的，尤其是对于为了治疗和/或预防目的而给人或动物施用活性成分(AP)。由于其结构和其生物相容性，通过至少两个邻近的疏水基团进行官能化的阴离子多糖，在制药学中，和更特别地在通过形成复合物来使蛋白质活性成分稳定化的领域中具有特别的益处。尤其是在细胞膜的天然组成成分中，已知携带至少两个邻近的(即由同一个基团所连接的)疏水性链的分子化合物，例如磷脂和甘油三酯。这些化合物是非常重要的，尤其是对于跨膜蛋白质的稳定化。然而，它们是具有低摩尔质量和强疏水性的分子，这样的分子仅在复杂结构例如囊泡中溶解。 申请人:的功劳是合成了通过携带两个生物相容的、邻近的疏水性链的基团进行官能化的多糖。其疏水性可调节的这些聚合化合物在药学活性成分的配制中具有重大益处。本发明涉及新型阴离子多糖，其通过至少两个邻近的疏水基团进行官能化，所述相同或不同的疏水基团由至少三价的基团或间隔物所携带。在一个实施方案中，所述多糖的羧基被至少两个疏水基团部分地取代，所述相同或不同的疏水基团由至少三价的基团或间隔物所携带。在一个实施方案中，所述多糖的羟基被至少两个疏水基团部分地取代，所述相同或不同的疏水基团由至少三价的基团或间隔物所携带。这些包含疏水基团的新型阴离子多糖具有良好的生物相容性，并且其疏水性是可容易地调节的，而不使生物相容性和稳定性变差。本发明还涉及所述新型阴离子多糖的合成方法。在一个实施方案中，所述多糖选自包含羧基的多糖，所述多糖要么选自天然地携带羧基的多糖，要么选自从天然地包含羧基的多糖获得或者从其羟基已被转化为羧基的中性多糖获得的合成多糖；和选自其羧基中至少一个或其羟基中至少一个被至少两个相同或不同的、标注为-Hy的疏水基团取代的多糖 所述疏水基团(_Hy)通过连接臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述连接臂R携带至少三个反应性官能团并且通过键F而与该多糖相连接，所述键F由于连接臂前体R'的反应性官能团和该阴离子多糖的羧基或羟基之间的偶联而产生，并且所述疏水基团(-Hy)通过至少一个官能团G而与连接臂R相连接，所述官能团G由于疏水性化合物(Hy')的反应性官能团和连接臂前体R,的反应性官能团之间的偶联而产生。 未官能化的阴离子多糖的羧基以阳离子的羧酸盐的形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+，· F为酰胺官能团、酯官能团或氨基甲酸酯官能团，· G为酰胺官能团、酯官能团或氨基甲酸酯官能团，· Hy为由于疏水性化合物(Hy')的反应性官能团和连接臂前体的反应性官能团之间的偶联而产生的基团，其由包含4-50个碳原子的链构成，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，· R为由包含1-15个碳原子的链构成的三价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，并且由于具有至少三个相同或不同的反应性官能团的前体V的反应而产生，所述至少三个相同或不同的反应性官能团选自醇官能团、酸官能团和胺官能团。因此，本发明涉及阴离子多糖，它选自包含羧基的多糖，所述多糖要么选自天然地携带羧基的多糖，要么选自从天然地包含羧基的多糖获得或者从其羟基已被转化为羧基的中性多糖获得的合成多糖；和选自式I的其羟基中至少一个被至少两个相同或不同的、标注为-Hyh的疏水基团取代或者其羧基中至少一个被至少两个相同或不同的、标注为-Hy。的疏水基团取代的多糖
权利要求
1.阴离子多糖，其特征在干，它选自包含羧基的多糖，所述多糖要么选自天然地携带羧基的多糖，要么选自从天然地包含羧基的多糖获得或者从其羟基已被转化为羧基的中性多糖获得的合成多糖；和选自式I的其羟基中至少ー个被至少两个相同或不同的、标注为Hyh的疏水基团取代或者其羧基中至少ー个被至少两个相同或不同的、标注为Hy。的疏水基团取代的多糖多糖+欺基
2.根据权利要求I的多糖，其特征在于，所述根据本发明的多糖选自式II的多糖
3.根据权利要求I的多糖，其特征在于，所述多糖选自式III的多糖
4.根据权利要求I的多糖，其特征在于，所述多糖选自式V的多糖多糖+羧基
5.根据权利要求I的多糖，其特征在于，所述多糖选自式VI的多糖多糖+羧基
6.根据权利要求I至5中任一项的多糖，其特征在干，它选自合成多糖，所述合成多糖从天然地包含羧基的多糖获得或者从通式VIII的其中“羟基转化为羧基的程度/糖単元”等于或大于O. 15的中性多糖获得
7.根据权利要求6的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，6)类型的糖苷键相连接的单体构成。
8.根据权利要求7的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，6)类型的糖苷键相连接的单体构成的多糖为右旋糖酐。
9.根据权利要求6的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，4)类型的糖苷键相连接的单体构成。
10.根据权利要求9的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，4)类型的糖苷键相连接的单体构成的多糖选自出芽短梗霉聚糖、藻酸盐、こ酰透明质酸、木聚糖、聚半乳糖醛酸或水溶性纤维素。
11.根据权利要求6至10中任一项的多糖，其特征在干，它选自其特征如下的多糖链串L-Q选自下列链串，其中L具有上面给出的含义，
12.根据权利要求6至10中任一项的多糖，其特征在干，它选自其特征如下的多糖链串L-Q选自下列链串，其中L具有上面给出的含义，
13.根据权利要求I至12中任一项的多糖，其特征在干，它选自式II、III或IV的多糖，其中基团_Hy。为源自疏水性醇的基团，其由于该醇的羟基官能团和至少ー个由至少三价的基团R。的前体R。'所携帯的反应性官能团之间的偶联而产生，并且 -G。要么为酯官能团，要么为氨基甲酸酯官能团， -Rc和F。具有上面给出的定义。
14.根据权利要求I至12中任一项的多糖，其特征在干，它选自式V、VI或VII的多糖，其中基团-Hyh为源自疏水性醇的基团，其由于该疏水性醇的羟基官能团和至少ー个由至少三价的基团Rh的前体Rh'所携帯的反应性官能团之间的偶联而产生，并且 -Gh要么为酯官能团，要么为氨基甲酸酯官能团， -Rh和Fh具有上面给出的定义。
15.根据权利要求13或14中任一项的多糖，其特征在于，所述疏水性醇选自由包含4-18个碳的、支化或非支化的、不饱和或饱和的烷基链构成的醇。
16.根据权利要求13或14中任一项的多糖，其特征在于，所述疏水性醇选自由包含多于18个碳的、支化或非支化的、不饱和或饱和的烷基链构成的醇。
17.根据权利要求I至12中任一项的多糖，其特征在干，它选自式II、III或IV的多糖，其中基团_Hy。为源自疏水性酸的基团，其由于该疏水性酸的羧基官能团和至少ー个由至少三价的基团R。的前体R。'所携帯的反应性官能团之间的偶联而产生，并且 -G。要么为酯官能团，要么为酰胺官能团，-Rc和F。具有上面给出的定义。
18.根据权利要求I至12中任一项的多糖，其特征在干，它选自式V、VI或VII的多糖，其中基团-Hyh为源自疏水性酸的基团，其由于该疏水性酸的羧基官能团和至少ー个由至少三价的基团Rh的前体Rh'所携帯的反应性官能团之间的偶联而产生，并且 -Gh要么为酯官能团，要么为酰胺官能团， -Rh和Fh具有上面给出的定义。
19.根据权利要求17或18中任一项的多糖，其特征在于，所述疏水性酸选自由包含6-50个碳的、支化或非支化的、不饱和或饱和的烷基链构成的脂肪酸。
20.根据权利要求I至12中任一项的多糖，其特征在干，它选自式II、III或IV的多糖，其中基团-Hy。为源自疏水性胺的基团，其由于该疏水性胺的胺官能团和至少ー个由至少三价的基团R。的前体R。'所携帯的反应性官能团之间的偶联而产生，并且 -G。要么为酰胺官能团，要么为氨基甲酸酯官能团， -Rc和F。具有上面给出的定义。
21.根据权利要求I至12中任一项的多糖，其特征在干，它选自式V、VI或VII的多糖，其中基团-Hyh为源自疏水性胺的基团，其由于该疏水性胺的胺官能团和至少ー个由至少三价的基团Rh的前体Rh'所携帯的反应性官能团之间的偶联而产生，并且 -Gh要么为酰胺官能团，要么为氨基甲酸酯官能团， -Rh和Fh具有上面给出的定义。
22.根据权利要求20或21中任一项的多糖，其特征在于，所述疏水性胺选自脂肪胺。
23.根据权利要求20或21中任一项的多糖，其特征在于，所述疏水性胺选自由包含6-18个碳的、支化或线性的、不饱和或饱和的烷基链构成的胺。
24.根据权利要求I至23中任一项的多糖，其特征在于，它选自其中至少三价的前体Rc/和IV选自携带两个酸官能团的氨基酸的多糖。
25.根据权利要求I至21中任一项的多糖，其特征在于，它选自其中至少三价的前体Rc/和IV选自携帯两个胺官能团的氨基酸的多糖。
26.根据权利要求I至21中任一项的多糖，其特征在于，它选自其中至少三价的前体Rc/和IV选自携带醇官能团的氨基酸的多糖。
27.根据权利要求I至21中任一项的多糖，其特征在于，它选自其中至少三价的前体R。'和Rh'选自醇胺的多糖。
28.根据权利要求I至21中任一项的多糖，其特征在于，它选自其中至少三价的前体Rc/和Rh'选自三胺的多糖。
29.根据权利要求I至21中任一项的多糖，其特征在于，它选自其中至少三价的前体R。'和Rh'选自ニ酸醇的多糖。
30.药物组合物，其包含根据权利要求I至29中任一项的多糖和至少ー种活性成分。
31.根据权利要求30的药物组合物，其特征在于，它是通过ロ服、鼻、阴道、颊途径可施用的。
32.根据权利要求30或31之一的药物组合物，其特征在于，所述活性成分选自蛋白质、糖蛋白、肽和非肽治疗性分子。
全文摘要
本发明涉及新型阴离子多糖衍生物，其通过至少两个邻近的疏水基团部分地进行官能化，所述相同或不同的疏水基团由至少三价的基团或间隔物所携带。本发明还涉及它们的合成方法。本发明还涉及根据本发明的经官能化的多糖用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物包含根据本发明的多糖和至少一种活性成分。
文档编号C08B11/12GK102834117SQ201180011939
公开日2012年12月19日 申请日期2011年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者R·沙尔韦, R·索拉, O·索拉 申请人:阿道恰公司