专利名称：胆固醇衍生物、螯合物、重组高密度脂蛋白及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及了肝脏功能性诊断的顺磁性磁共振造影剂，具体涉及了一种胆固醇衍生物、螯合物、重组高密度脂蛋白及其作为造影剂的用途。
背景技术：
磁共振成像作为一种无损无创，成像方位灵活，空间分辨率高的方法，广泛应用于临床的诊断中。随着新的造影剂应用，磁共振成像技术在肝脏成像和胆胰成像中有着广泛的使用。肝脏磁共振成像能够用来确诊血管瘤、局灶性结节性增生和囊肿等，而不需要活组 织检查、手术或随访检查等。并且肝脏磁共振成像可以用来检查肝硬化、皮脂腺病或肝血色素沉着症等，可以对肝硬化的患者检查肝癌或肝管癌，对接收移植手术的患者进行诊断。肝转移瘤通常需要判断分期和预后目标，肝脏磁共振成像能够较好的检查肝转移瘤的程度，从而为手术切除、射频消除或化学栓塞提供依据，并且可以监控肝转移瘤的复发。在磁共振成像临床诊断中，造影剂通过改变组织局部的弛豫时间，达到与周围组织的弛豫时间形成一定的差异，从而实现增强造影的目的。但是目前临床上使用的造影剂多为细胞外液造影齐U，这类造影剂在静脉注射后，快速从血池渗透到细胞间隙，并且主要在肾脏清除，没有器官特异性磁共振增强。而且近年来有报道表明以钆螯合物为主的细胞外液造影剂会造成有严重肾脏损伤的病人产生肾源性系统纤维化疾病。因为这类造影剂存在的剂量高以及毒副作用等问题，所以开发新型的器官靶向性磁共振造影剂成为提高临床诊断准确性和安全性的重要步骤。高密度脂蛋白作为脂蛋白的一种，存在于血浆中的可溶性球形大分子的脂质载体。高密度脂蛋白由甘油三脂和胆固醇酯等非极性脂质组成疏水性的内核，外层被磷脂单分子层所包裹，在磷脂层上镶嵌着胆固醇和载脂蛋白A-I等几种载脂蛋白。高密度脂蛋白在体内主要参与了胆固醇逆向转运过程，主要步骤为首先高密度脂蛋白摄取肝外周组织处富余的胆固醇并且在体内循环中转变成胆固醇酯贮存在脂核中，然后高密度脂蛋白将胆固醇以及胆固醇酯转运至肝脏进行代谢。利用这种胆固醇逆向转运的途径构建造影剂从而可以提高磁共振造影剂的肝脏特异靶向性。高密度脂蛋白作为载体具有以下优点(1)HDL作为一种内源性物质，能够在体内降解，无免疫反应，并且避免被单核细胞吞噬系统识别和清除；(2)HDL能够通过受体介导的内吞或者选择性摄取将药物输送到目标细胞中，有较高的靶向性；(3)HDL的结构可以使得疏水性药物进入非极性的脂质内核，减少药物与外界环境的接触，避免药物被破坏。经对现有技术的文献检索发现，美国专利US7211248，提出将螯合钆离子的DTPA连接到脂质PA上，组装成高密度脂蛋白后检测动脉粥样硬化斑块，并且已发表的文献大部分将高密度脂蛋白作为造影剂来检测动脉粥样硬化斑块。并且没有文献以及专利报道使用胆固醇连接顺磁性离子螯合物后组装到高密度脂蛋白进行磁共振成像，尤其是对肝胆和十二指肠的磁共振成像
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种胆固醇衍生物、螯合物、重组高密度脂蛋白及其作为造影剂的用途。基于本发明的胆固醇衍生物的磁共振造影剂，是一种高磁共振成像性能、生物兼容性好、肝脏特异性靶向的造影剂，实现了对肝脏和相关器官的功能性磁共振成像。该造影剂在体内的半衰期较长，可以实现对肝脏、胆管和十二指肠区域的持续成像，可以减少造影剂的用量，减少造影剂的毒性，提高造影剂的成像效果。该造影剂能够弥补现有肝胆磁共振成像技术的不足之处，提高磁共振成像诊断的准确性。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的第一方面，本发明涉及一种胆固醇衍生物，其结构式如式(I )所示
权利要求
1.一种胆固醇衍生物，其特征在于，结构式如式(I )所示
2.如权利要求I所述的胆固醇衍生物，其特征在于，所述R’为烷基、聚乙二醇类型的接连基团或聚醚类型的接连基团。
3.如权利要求2所述的胆固醇衍生物，其特征在于，所述R’为式(ΠΙ)所示的结构
4.如权利要求2所述的胆固醇衍生物，其特征在于，所述R’为式(IV)所示的结构
5.如权利要求2所述的胆固醇衍生物，其特征在于，所述R’为式(V)所示的结构
6.如权利要求2所述的胆固醇衍生物，其特征在于，所述R’为式(VI)所示的结构
7.如权利要求2所述的胆固醇衍生物，其特征在于，所述R’为式(YD)所示的结构
8.一种螯合物，其特征在于，所述螯合物由权利要求I所述的胆固醇衍生物与金属离子螯合而形成。
9.如权利要求8所述的螯合物，其特征在于，所述金属离子为镧系金属离子。
10.一种重组高密度脂蛋白，其特征在于，所述重组高密度脂蛋白由载脂蛋白A-I、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、权利要求8所述的螯合物组成。
11.如权利要求10所述的重组高密度脂蛋白，其特征在于，所述载脂蛋白A-Ι、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、螯合物的摩尔比的范围为1:400: (20 400)。
12.如权利要求10所述的重组高密度脂蛋白，其特征在于，所述重组高密度脂蛋白采用胆酸钠表面活性剂法制备而得，包括如下步骤将所述载脂蛋白A-I、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、螯合物和胆酸钠混合，孵育，透析除去胆酸钠，即得。
13.—种如权利要求10所述的重组高密度脂蛋作为肝胆功能性靶向的磁共振造影剂的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述磁共振造影剂为反映胆固醇在肝脏内代谢成胆酸的过程的造影剂。
15.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述磁共振造影剂为反映胆固醇在肝脏体内直接排泄到胆管的代谢过程的造影剂。
全文摘要
本发明公开了一种胆固醇衍生物、螯合物、重组高密度脂蛋白及其用途。本发明通过将胆固醇连接到含氮多羧基配体上得到含有一个或者两个胆固醇的衍生物配体；该胆固醇衍生物与金属离子进行螯合后得到相应的螯合物；在高密度脂蛋白中组装该螯合物制备得到重组高密度脂蛋白；该重组高密度脂蛋白用于作为造影剂。该造影剂的粒径、形态和生物活性与人体内的高密度脂蛋白相似，并且弛豫效率要高于商用造影剂马根维显(Gd-DTPA)；其通过高密度脂蛋白的主动靶向可实现对肝脏部位特异性造影，并且通过胆固醇在肝脏的代谢过程实现对胆管和十二指肠的磁共振成像。
文档编号C08G65/48GK102766188SQ20121025789
公开日2012年11月7日 申请日期2012年7月24日 优先权日2012年7月24日
发明者徐宇虹, 芮蒙杰 申请人:上海交通大学