专利名称：一种用于医药贴剂的骨架材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种由苯こ烯与异戊ニ烯共聚而成的热塑性弾性体骨架材料，其特别适应于作为医药外用制剂的骨架材料，其具有一定分子量范围、一定的分子量分布系数范围并含有SIS三嵌段共聚物和SI两嵌段共聚物的线型结构的聚合物，更适应于制备含有医疗、医药、保健、化妆品等含药或不含药的贴/膜剂，同时，也适用于制备卫生用品用胶黏齐 。
背景技术：
在医用透皮贴剂中，除了药物本身的影响外，胶黏剂的性质对透皮贴/膜剂的质量有着重要的影响。然而，胶黏剂中的骨架材料，对药物、人体皮肤的相容性和适应药品加エ成型起着关键的作用。因此，对医用贴剂中骨架材料的研究十分重要。苯こ烯-异戍ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物(Styrene-isoprene-styrene简称SIS)作为骨架材料已经用于透皮贴剂。特开2000-136128 (P2000-136128A)、CN1197389A、CN1252005A等国外专利中已有相关描述，但重点集中在具体的透皮贴剂制备应用和胶黏剂的处方研究上，而针对SIS结构与医用贴剂产品质量、人体皮肤粘附性能之间的关系以及适应药品加工的成型エ艺研究尚未见报道。目前，用市售的SIS制备而成的透皮贴剂主要存在的缺陷是
(I)透皮贴剂成型エ艺温度高，活性成分破坏严重，不适用现有的热熔法成型エ艺现有的热熔法成型エ艺都在130°C以上，加之长时间的混合、涂布加热，导致药物破坏严重，特别是热敏性和挥发性药物。所以，目前，透皮吸收贴剂多以“溶剂法成型エ艺”为主，该エ艺不仅能耗大、成本高、安全性差、溶剂残留，而且有机溶剂污染严重。(2) SIS胶黏剂与皮肤的生物相容性差由于吸湿、透气性差，容易产生“汗水滞留症”;还存在拉皮、疼痛、不能反复粘贴等问题，或者出现内聚力不足导致的残胶、溢胶、背衬渗胶等问题。(3) SIS胶黏剂与药物相容性差由于药物的极性不同，特别是中药成分，极性相对较大，添加的膏体量大，导致相容性差。释放度、透皮速率小，严重影响药物疗效。(4)目前，市售的SIS的苯こ烯単体和锂(Li+)杂质含量过高，对人体有皮肤等毒性，不符合医用标准，更不能够在医用领域使用。然而，SIS骨架材料的各种特性相互制約，软化点过低的苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物其内聚カ较差，拉伸强度较小，其载药量相对较低，以其为骨架材料制成的贴片容易出现渗胶，残留等问题；内聚カ强的，拉伸强度较大，载药量高，但其软化点过高，不适用于热熔法涂布。因此，如何得到软化点、内聚力、拉伸强度、载药量都适合于透皮贴剂的骨架材料是本领域技术人员亟待解决的技术问题。本发明作者已经申报了 “ー种适应医药贴剂的骨架材料”的发明专利(专利号201010279806. 0)，在此发明的基础上，进行了以下研究。
发明内容
本发明的ー个目的是开发出一种能够克服以上缺陷，具有合适的软化点和拉伸强度的药用“苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物”骨架材料。本专利研究了苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物的结构与性能的关系，主要包括分子量、结合苯こ烯含量、ニ嵌段SI含量对共聚物软化点、拉伸强度的影响，其结论为一定的分子量范围内，结合苯こ烯的含量与ニ嵌段SI的含量的比例关系对苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物的性能有非常重要的影响。同时我们还进行了一系列的加药比较试验，筛选出了具有合适的软化点及拉伸强度的苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物的结构，以适用于透皮贴剂，特别是适用于中药贴剂、易挥发性成分及热敏性药物贴剂的质量要求，同时适应其它医学要求。本发明的另ー个目的是优选出与人体皮肤有较好的生物相容性且与药物相容性较好的苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物。本发明的另ー个目的是制备出能够适应于热熔法成型エ艺生产制备外用贴剂的
苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物，同时还可适应于溶剂法成型エ艺。其中外用制剂包括医药用透皮贴剂、化妆品贴剂、保健品贴剂、创可贴及其它含药或不含药的医疗、卫生材料用胶黏剂。本发明的另ー个目的是制备出适合药物透皮贴剂、医疗及卫生用胶黏剂，其具有以下特点
I适应人体皮肤的生物力学性质和相容性，如初粘力、持粘力、剥离力、可反复揭贴、减轻汗水滞留症，増加用药的顺应性；
2増加活性成分的相容性提高制剂的载药量和透皮速率，增强疗效；
3降低成型エ艺中溶胶温度、熔融黏度、加药混合均匀度和混合时间。可达到低温混合、涂布成型，最大限度的保持贴剂中的活性成分，以提高产品质量和制剂疗效。本发明的另ー个目的是对苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物的结构进行系统的优选，并调节ニ嵌段(苯こ烯-异戊ニ烯链段即SI链段，不同于SIS链段)结构，根据ニ嵌段的含量，并通过调节ニ嵌段部分的分子量、结合苯こ烯含量等结构，优选出软化点低(125°c 170°C之间)的新型透皮吸收贴剂骨架材料，使之制成的胶黏剂有较低的熔融黏度；使透皮吸收贴剂成型エ艺制备温度较低(在80-120°C )，可以最大限度的保持热敏性或挥发性的活性成分。解决溶剂法成型エ艺过程中存在的能耗大、成本高和有机溶剂污染严重等问题。本发明的另一目的是，改善以苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物为骨架材料的胶黏剂与皮肤的生物相容性之间的关系，増加吸湿性、透气性、減少“汗水滞留症”；同时，改善与人体皮肤的生物力学性质相容性，解决拉皮、疼痛、不能反复粘贴、内聚力不足导致残胶、溢胶、背衬渗胶等问题。本发明的另一目的是，改善以苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物为骨架材料的胶黏剂与药物相容性，提高药物的载药量、释放度和透皮速率，以提高药物疗效。本发明的另ー个目的是苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物由两部分构成，包括苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯三嵌段共聚物SIS与苯こ烯-异戊ニ烯两嵌段共聚物SI (苯こ烯-异戊ニ烯链段即SI链段，不同于SIS链段)结构，在一定的分子量范围内通过调节两嵌段含量与结合苯こ烯含量的比例关系，制备出更适用于中药贴剂、易挥发药物及热敏性药物贴剂的苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物。
本发明的另ー个目的是通过对苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物合成、精制エ艺的改进，大大的降低了聚合物中苯こ烯単体和Li+的含量，以保证用于人体的安全性。本发明的另ー个目的是将不同结构的成品或半成品的或者市售的SIS经过共混得到具有本发明中结构的苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物。本发明的另ー个目的是将本发明的苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物作为化妆品的胶黏剂或其它用途应用。本发明的另ー个目的是将本发明的苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物作为外用保健品的胶黏剂或其它用途应用。本发明的另ー个目的是将本发明的苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物作为创可贴的胶黏剂应用。本发明的另ー个目的是将本发明的苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物作为其它医疗、
卫生用品的胶黏剂或其它用途应用。本发明一方面涉及ー种用于医用贴剂的骨架材料，包含三嵌段共聚物(SIS)与两嵌段共聚物(SI)，平均分子量在10万 17万之间，其中三嵌段共聚物的平均分子量在10万 17万之间，两嵌段共聚物的平均分子量在5万 14万之间，骨架材料中结合苯こ烯的质量百分含量在10% 25%之间或结合苯こ烯的摩尔百分含量在10% 28%之间，其特征在于两嵌段共聚物的质量与的骨架材料中的结合苯こ烯的质量比值范围在O. 15 3. 8之间。在本发明的ー个优选实施方式中，所述的骨架材料的两嵌段共聚物与骨架材料中的结合苯こ烯的质量比范围在O. 3-3. O之间，更优选的范围O. 4-2. 5之间。在本发明的ー个优选实施方式中，所述的骨架材料的特征在于两嵌段共聚物与骨架材料中的苯こ烯的质量比范围在O. 4-0. 5,0. 5-0. 6,0. 6-0. 7,0. 7-0. 8,0. 8-0. 9、
0.9-1. O、I. 0-1. I、I. 1-1. 2、I. 2-1. 3、I. 3-1. 4、I. 4-1. 5、I. 5-1. 6、I. 6-1. 7、I. 7-1. 8、
1.8-1. 9,1. 9-2. 0,2. 0-2. 1,2. 1-2. 2,2. 2-2. 3,2. 3-2. 4,2. 4-2. 5 之间。在本发明的ー个优选实施方式中，所述的骨架材料的特征在于骨架材料中结合苯こ烯的质量百分含量在10% 11%、11% 12%、12% 13%、13% 14%、14% 15%、15% 16%、16% 17%、17% 18%、18% 19%、19% 20%、20% 21%、21% 22%、22% 23%、23% 24%或24% 25%之间。在本发明的ー个优选实施方式中，骨架材料中结合苯こ烯的摩尔百分含量在10% 11%、11% 12%、12% 13%、13% 14%、14% 15%、15% 16%、16% 17%、17% 18%、18% 19%、19% 20%、20% 21%、21% 22%、22% 23%、23% 24%、24% 25%、25% 26%、26% 27% 或 27% 28% 之间。在本发明的ー个优选实施方式中，其特征在于骨架材料的分子量分布系数在
I.O I. 9之间，优选范围在I. 2 I. 7之间。在本发明的ー个优选实施方式中，所述的骨架材料的软化点在125°C 170°C之间。优选范围在140°C 165°C之间。在本发明的ー个优选实施方式中，在于50%环烷油的骨架材料的软化点在85°C 160°C之间，优选范围是90°C 130°C之间。在本发明的ー个优选实施方式中，所述的骨架材料的拉伸强度的范围在7MPa 15. OMPa之间，优选的范围在7. 5MPa 13. OMPa之间。在本发明的ー个优选实施方式中，所述的骨架材料的熔融流动指数在6g/10min 14. 0g/10min之间，优选范围在7. 5g/10min 13. 0g/10min之间，进一步优选的范围是 7g/10min llg/10min。本发明另一方面还涉及上述骨架材料的制备方法，其特征在于经化学途径分别合成SIS三嵌段共聚物和SI两嵌段共聚物，然后在反应釜、混合釜或其它混合容器中进行混合均匀得到。在另一方面，本发明的骨架材料的制备方法，其特征在于由不同结构的两种或两种以上的骨架材料按合适的比例经螺杆机或挤出机混合、精制、挤出，然后经过风冷系统或水冷系统冷却、造粒得到。本发明还涉及本发明骨架材料的另ー种制备方法，其特征由不同结构的两种、或
两种以上的骨架材料按ー定比例溶于有机溶剂，于混合容器中混合均匀后除去溶剂、精制、冷却、造粒得到。在本发明的ー个优选实施方式中，上述制备方法包括通过调节原料的配比来调整两嵌段共聚物的质量与的骨架材料中的苯こ烯的质量比。本发明另一方面还涉及ー种医用贴剂，包括药学上可接受的活性成分，以及5% 65%的上述骨架材料，10% 60%的软化剂或增塑剂，10% 60%的增粘剂，0. 1% 4%的抗氧剂，此外还可以包括0. 1% 20%的其它功能性助剂或添加剤。在本发明所述的医用贴剂的ー个优选实施方式中，其特征在于，所述的药学活性成分为中药提取物或化学合成药。在本发明所述的医用贴剂的ー个优选实施方式中，其特征在于所述的中药提取物选自中药或天然植物药提取物或中药复方提取物。本发明另一方面还涉及一种化妆品用贴剂，包括任何可用于化妆品的成分，以及5% 65%的上述骨架材料，10% 60%的软化剂或增塑剂，0. 1% 60%的增粘剂，0. 1% 4%的抗氧剂，此外还可以包括0. 1% 20%的其它功能性助剂或添加剤。在本发明所述的化妆品贴剂的ー个优选实施方式中，其特征在于，所述的化妆品成分为动、植物提取物或化学合成的药物。在本发明另一方面还涉及ー种保健品用贴剂，包括任何可用于保健品的成分，以及5% 65%的上述骨架材料，10% 60%的软化剂或增塑剂，0. 1% 60%的增粘剂，0. 1% 4%的抗氧剂，此外还可以包括0. 1% 20%的其它功能性助剂或添加剤。在本发明所述的保健品贴剂的ー个优选实施方式中，其特征在于，所述的保健品成分为动、植物提取物或化学合成的药物。本发明另一方面还涉及一种创可贴或其它医疗卫生用胶黏剂，包括5% 65%的上述骨架材料，10% 60%的软化剂或增塑剂，0. 1% 60%的增粘剂，0. 1% 4%的抗氧剂，此外还可以包括0. 1% 20%的其它功能性助剂或添加剤。
图I :SIS中软化点/拉伸强度虽SI/PS比例的变化关系图。
具体实施例方式下面将描述本发明的几个实施例，更进一歩了解本发明。实施例I
制备“苯こ烯与异戊ニ烯嵌段聚合物”
苯こ烯与异戊ニ烯三嵌段共聚物(SIS)和两嵌段共聚物(SI)的制备
I SIS合成配方计算
设计苯こ烯/异戊ニ烯=16/84 ;分子量130000 ;正丁基锂浓度为lmol/L ; [THF]/[活性中心]=2
注苯こ烯与异戊ニ烯均为聚合级；THF为活化剂，为分析纯。计算三嵌段各单体单元质量比如下
苯こ烯异戍ニ烯苯こ烯=8:84:8
第一步苯こ烯加料量mX8% = Hi1 ；分子量为130000X8% =10400 第二步异戊ニ烯加料量mX84% = m2 ;分子量为130000X84% = 109200 第三步苯こ烯加料量mX8% = m3 ；分子量为130000X8% =10400 活性中心=11^/10400 = m2/109200 = m3/10400 = a mo I 则正丁基锂加入的体积为V = a mol/1 (mol/L) = a L 有机溶媒环己烷，要求分析纯。具体エ艺按以上计算第一段単体苯こ烯的量和与定量的环己烷、活化剂THF，净化后由正丁基锂引发聚合成活性聚苯こ烯基锂，引发温度为30 90°C，反应30 55min后，加入以上第二段计算量的经过精制合格的异戊ニ烯，生成具有活性聚苯こ烯-聚异戊ニ烯基锂的两嵌段聚合物，随着单体异戊ニ烯的反应，釜内温度升高，最高温度控制在80 130°C以内，反应约25 55min，最后加入净化处理的第三段所需量的苯こ烯进行聚合，得到三嵌段共聚物SIS/环己烷溶液。2、SI两嵌段合成配方计算
设计苯こ烯/异戊ニ烯=15/85 ;分子量80000 ;正丁基锂浓度为lmol/L ； [THF/活性中心]=2
计算SI两嵌段单体单元摩尔比如下
苯こ烯异戍ニ烯=15:85
第一段苯こ烯加料量m X 15% = Hi1 ;分子量为80000X15% = 12000 ；
第二段异戊ニ烯加料量mX85%=m2 ;分子量为80000X85%=68000 ；
活性中心=Hi1/12000 = m2/68000 = a mo I则正丁基锂加入体积为V = a mol/1 (mol/L) = a L有机溶媒环己烷，要求分析纯。具体工艺按以上计算量加入単体苯こ烯和环己烷、活化剂THF，浄化后由正丁基锂引发聚合成活性聚苯こ烯基锂，引发温度为30 90°C，反应约30 55min，加入以上计算量的经精制合格的异戊ニ烯，合成具有活性聚苯こ烯-聚异戊ニ烯基锂的聚合物，随着单体异戊ニ烯的反应，釜内温度迅速升高，最高控制在80 130°C以内，反应约25 55min，得到两嵌段共聚物SI/环己烷溶液。3、SIS三嵌段共聚物与SI两嵌段共聚物混合将聚合所得的Sis三嵌段共聚物与SI两嵌段共聚物按一定比例在反应釜中搅拌混合至均匀。4、溶剂脱除、干燥、造粒
经混配合格的胶液送往凝聚釜，在釜内搅拌的机械作用下，胶液呈液滴状分散于热水中，通入水蒸汽，靠部分蒸汽冷凝放出的潜热来加热热水，溶剂受热变为气态，被水蒸汽带出凝聚釜。经凝聚后的胶粒经脱水机和干燥机进行干燥，以脱除残留的溶剂和大量的水分后造粒，得到含有SIS三嵌段共聚物和SI两嵌段共聚物的苯こ烯与异戊ニ烯嵌段共聚物。实施例2
选两种市售现有结构的成品SIS，按照一定比例加料经螺杆机/挤出机共混、精制后，通过冷风系统冷却、造粒。具体如下
取两种市售的不同规格的Sis按照以下比例混合
权利要求
1.一种用于医用贴剂的骨架材料，包含三嵌段共聚物(SIS)与两嵌段共聚物(SI)，平均分子量在10万 17万之间，其中三嵌段共聚物的平均分子量在10万 17万之间，两嵌段共聚物的平均分子量在5万 14万之间，骨架材料中结合苯乙烯的质量百分含量在10% 25%之间或结合苯乙烯的摩尔百分含量在10% 28%之间，其特征在于两嵌段共聚物的质量与的骨架材料中的结合苯乙烯的质量比值范围在0. 15 3. 8之间。
2.根据权利要求I中所述的骨架材料，两嵌段共聚物与骨架材料中的结合苯乙烯的质量比范围在0. 3-3. 0之间，更优选的范围0. 4-2. 5之间。
3.根据权利要求2所述的骨架材料，其特征在于两嵌段共聚物与骨架材料中的苯乙烯的质量比范围在 0. 4-0. 5,0. 5-0. 6,0. 6-0. 7,0. 7-0. 8,0. 8-0. 9,0. 9-1. O、I. 0-1. I、·1.1-1. 2、I. 2-1. 3、I. 3-1. 4、I. 4-1. 5、I. 5-1. 6、I. 6-1. 7、I. 7-1. 8、I. 8-1. 9、I. 9-2. O、·2.0-2. 1,2. 1-2. 2,2. 2-2. 3,2. 3-2. 4,2. 4-2. 5 之间。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的骨架材料，其特征在于骨架材料中结合苯乙烯的质量百分含量在10% 11%、11% 12%、12% 13%、13% 14%、14% 15%、15% 16%、16% 17%、17% 18%、18% 19%、19% 20%、20% 21%、21% 22%、22% 23%、23% 24%或24% 25%之间。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的骨架材料，骨架材料中结合苯乙烯的摩尔百分含量在 10% 11%、11% 12%、12% 13%、13% 14%、14% 15%、15% 16%、16% 17%、17% 18%、18% 19%、19% 20%、20% 21%、21% 22%、22% 23%、23% 24%、24% 25%、25% 26%、26% 27% 或 27% 28% 之间。
6.根据权利要求I 5任意一项所述的骨架材料，其特征在于骨架材料的分子量分布系数在1.0 I. 9之间，优选范围在I. 2 I. 7之间。
7.根据权利要求I所述的骨架材料，其特征在于其软化点在125°C 170°C之间，优选范围在140°C 165°C之间。
8.根据权利要求I所述的骨架材料，其特征在于50%环烷油的骨架材料的软化点在85°C 160°C之间，优选范围是90°C 130°C之间。
9.根据权利要求I所述的骨架材料，其特征在于骨架材料的拉伸强度的范围在7MPa 15.OMPa之间，优选的范围在7. 5MPa 13. OMPa之间。
10.根据权利要求I所述的骨架材料，其特征在于所述骨架材料的熔融流动指数在6g/10min 14. 0g/10min之间，优选范围在7. 5g/10min 13. 0g/10min之间，进一步优选的范围是 7g/10min llg/10min。
11.根据权利要求I 10所述的骨架材料的制备方法，其特征在于经化学途径分别合成SIS三嵌段共聚物和SI两嵌段共聚物，然后在反应釜、混合釜或其它混合容器中进行混合均匀得到。
12.根据权利要求I 10所述的骨架材料的制备方法，其特征在于由不同结构的两种或两种以上的骨架材料按合适的比例经螺杆机或挤出机混合、精制、挤出，然后经过风冷系统或水冷系统冷却、造粒得到。
13.根据权利要求I 10所述的骨架材料的制备方法，其特征由不同结构的两种、或两种以上的骨架材料按一定比例溶于有机溶剂，于混合容器中混合均匀后除去溶剂、精制、冷却、造粒得到。
14.根据权利要求11-13任意一项所述的制备方法，其特征在于包括通过调节原料的配比来调整两嵌段共聚物的质量与的骨架材料中的苯乙烯的质量比。
15.一种医用贴剂，包括药学上可接受的活性成分，以及5% 65%的权利要求I 10任意一项所述的骨架材料，10% 60%的软化剂或增塑剂，10% 60%的增粘剂，0. 1% 4%的抗氧剂，此外还可以包括0. 1% 20%的其它功能性助剂或添加剂。
16.根据权利要求15所述的医用贴剂，其特征在于，所述的药学活性成分为中药提取物或化学合成药。
17.根据权利要求16所述的医用贴剂，其特征在于所述的中药提取物选自中药或天然植物药提取物或中药复方提取物。
18.—种化妆品用贴剂,包括任何可用于化妆品的成分，以及5% 65%的权利要求I 10任意一项所述的骨架材料，10% 60%的软化剂或增塑剂，0. 1% 60%的增粘剂，0. 1% 4%的抗氧剂，此外还可以包括0. 1% 20%的其它功能性助剂或添加剂。
19.根据权利要求18所述的化妆品贴剂，其特征在于，所述的化妆品成分为动、植物提取物或化学合成的药物。
20.—种保健品用贴剂,包括任何可用于保健品的成分，以及5% 65%的权利要求I 10任意一项所述的骨架材料，10% 60%的软化剂或增塑剂，0. 1% 60%的增粘剂，0. 1% 4%的抗氧剂，此外还可以包括0. 1% 20%的其它功能性助剂或添加剂。
21.根据权利要求20所述的保健品贴剂，其特征在于，所述的保健品成分为动、植物提取物或化学合成的药物。
22.一种创可贴或其它医疗卫生用胶黏剂，包括5% 65%的权利要求I 10任意一项所述的骨架材料，10% 60%的软化剂或增塑剂，0. 1% 60%的增粘剂，0. 1% 4%的抗氧齐U，此外还可以包括0. 1% 20%的其它功能性助剂或添加剂。
全文摘要
本发明涉及一种由苯乙烯与异戊二烯共聚而成的热塑性弹性体骨架材料，包含三嵌段共聚物和两嵌段共聚物，平均分子量在10万～17万之间，分子量分布系数在1.0～1.9之间，骨架材料中结合苯乙烯质量百分含量在10%～25%之间，其中两嵌段共聚物的质量与骨架材料中所结合苯乙烯的质量比值范围在0.15～3.8之间。本发明骨架材料用于药物透皮、化妆品、保健品、创可贴及其它医疗卫生用品的贴/膜剂中，其载药量大，加工性能好，释放性能和产品质量高。
文档编号C08L53/02GK102850710SQ20121029709
公开日2013年1月2日 申请日期2012年8月21日 优先权日2012年8月21日
发明者侯玉庆, 史关正, 刘彦宏, 张耀珂 申请人:侯玉庆, 史关正