专利名称：甲基丙烯酸叔丁酯类单体及其聚合物、合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体及其聚合物、制备方法和用途。
背景技术：
刺激响应性聚合物近年来吸引了大量研究人员的关注。刺激响应性聚合物在受到外部环境刺激(温度、pH、电场和光)时能够显示出独特的性质变化，使这些聚合物在智能药物/基因传输系统、注射组织工程支架、细胞培养等生物医药领域中有潜在应用。尤其是刺激响应性聚合物在水中溶解性的可逆转变行为的研究更是一个热点问题。如果在聚合物中某一链段为弱酸或者弱碱，聚合物在水中的溶解性就会受环境PH的影响，即通过改变环境的PH值来可以调控聚合物的溶解性。研究较多的pH响应性聚合物包括聚丙烯酸类、聚乙烯基吡啶类和一些含有氨基的丙烯酸酯类。例如聚2-乙烯基吡啶(P2VP)的pKa约为4，它在较强的酸性条件下质子化溶于水；当加入碱时(pH升高)，P2VP去质子化而变为不溶于水。聚(甲基丙烯酸-2-二乙基氨基乙酯)的pKa在7.3左右，它在酸性及中性条件下质子化溶于水，而在碱性条件下去质子化变为不溶于水。伴随着聚合物亲/疏水性的变化，聚合物的微观形貌和体积同时发生变化。如果将药物负载到PH刺激响应聚合物中，当外部环境的pH改变时，聚合物发生膨胀并具有渗透性，允许药物在适当的条件下释放。这种可控释放性能在生物医药领域具有诱人的应用前景，例如，在发炎、感染或恶性肿瘤等病变部位，pH呈弱酸性，而利用pH刺激响应性聚合物药物控释载体便可以使药物选择在病变部位释放，从而提供了一种安全有效的治愈途径；在口服给药方面，由于胃和肠道的PH值差异很大，利用pH刺激响应性聚合物药物控释载体可以使药物选择胃中或者肠道中释放，提高药效。
然而，上述pH刺激响应性聚合物因为不具有生物可降解性、所具有的结构与生物不相容或是含有残余的单体，在生物医药领域的应用受到了限制。于是，研究人员通过新的聚合物合成技术来改变刺激响应性聚合物的结构，在刺激响应性聚合物中引入生物可降解和生物兼容性聚合物来使这些刺激响应性聚合物能够应用于生物医药领域。例如中国科技大学王均等人将具有生物可降解性和生物兼容性的聚磷酸酯引入到聚环氧乙烷中，获得的共聚物不仅提高了生物兼容性，同时还保留了聚环氧乙烷的温度刺激响应性。这种策略被广泛应用于具有良好生物兼容性的刺激响应性聚合物的合成中。pH刺激响应聚合物作为可控释放材料使用时，首先要形成有pH刺激响应性的具有微观结构的自组装聚集体，如胶束和囊泡等。这些自组装聚集体的微观形貌决定了药物释放的控制性，而聚合物的化学结构决定了这些自组装聚集体的微观形貌。然而，上述在刺激响应性聚合物中引入生物可降解和生物兼容性聚合物时，通常使用无规共聚或者大分子偶联反应，所得的共聚物结构不可控或只有部分可控，从而影响了后续药物控释的应用。合成结构完全可控的共聚物是高分子化学家长期以来面临的挑战，也是控制聚合物自组装行为的基础。本发明提供了一种结构完全规整共聚物的合成方法，其关键在于合成了一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体。这类单体可以通过活性自由基聚合获得结构规整的聚甲基丙烯酸叔丁酯主链；聚合物主链每个重复单元上都含有一个羟基，能够引发丙交酯、环己内酯、磷酸酯等生物相容性单体的活性开环聚合，将结构规整的生物可降解和具有生物兼容性的聚合物引入聚合物主链上；最后聚甲基丙烯酸叔丁酯主链进行选择性水解后，生成结构完全规整的具有PH刺激响应性的生物兼容的两亲性共聚物。这个方法原料简单易得，合成步骤简单，所得的聚合物结构规整并完全可控；而且可以按照所需分别精确调节主链和侧链聚合物的长度，以控制共聚物自组装聚集体的形貌，从而控制药物控释的性能。
发明内容
本发明的目的在于通过分子设计和制备一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体；这类单体能够利用活性自由基聚合方法，制备结构规整的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物。所得的聚合物能够进一步引发生物相容性单体的活性开环聚合，并选择性水解后，制备结构完全规整的具有PH刺激响应性的生物兼容的两亲性共聚物。本发明的目的进一步描述是提供一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体和一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物。本发明的目的还提供一种上述含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体和含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物的制备方法。本发明的另一目的是提供一种上述有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物的用途，系能够引发丙交酯、环己内酯、磷酸酯等生物相容性单体的活性开环聚合，并进行选择性水解脱除叔丁基，制备结构完全规整的具有PH刺激响应性的生物兼容的两亲性共聚物。所得两亲性的共聚物在水中能够形成具有微观结构的自组装体，进一步作为药物载体应用于药物传输和释放等生物医药领域。 本发明所提供的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体具有如下结构:
权利要求
1.一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体，其特征是具有如下结构式:
2.一类含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物，其特征是具有如下结构式:
3.—种如权利要求1所述的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体的制备方法，其特征是由以下步骤制得: (1)在四氢呋喃和水的混合溶剂中，将丙烯酸叔丁酯和福尔马林在三乙胺的催化下，室温反应12 24小时，生成2-(羟甲基)丙烯酸叔丁酯I ;所述丙烯酸叔丁酯、福尔马林和三乙胺的摩尔比为1: (I 2):(0.Γ0.2)； (2)在0°C 室温下，2-(羟甲基)丙烯酸叔丁酯I的乙醚溶液和三溴化磷反应2 4小时，生成2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯2;所述2-(羟甲基)丙烯酸叔丁酯I和三溴化磷的摩尔比为(I 2):1 ； (3)在有机溶剂中，将2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯2和含有2飞个碳原子的羟基脂肪酸钠在室温反应12 24小时生成含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的丙烯酸酯类单体3 ;2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯2和羟基脂肪酸钠的摩尔比为1:(广2);所述化合物1、2和3的结构式如下:
4.如权利要求3所述的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体的制备方法，其特征在于制备方法步骤(3)中所用的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺或~■甲基亚讽。
5.一种如权利要求2所述的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物的制备方法，其特征是由下述步骤(I)或(2)的两种方法制得: (1)在有机溶剂中，以一价铜卤化物为催化剂，脂肪族多齿胺类化合物为配体，α-卤代酯为引发剂，引发含有2_(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体3的原子转移自由基聚合，制得含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物4 ;所述一价铜卤化物与含氮配体的摩尔比为1:(广3)价铜卤化物与α -卤代酯的摩尔比为1:1 ;一价铜卤化物与单体3的摩尔比为1: (2(Tl000);聚合温度为(Tl20°C，聚合时间为0.5^12小时； (2)或在有机溶剂中，以二硫代酯为链转移剂，由偶氮二异丁腈引发含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的甲基丙烯酸叔丁酯类单体3的可逆加成-断裂链转移聚合制得含有2_(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物4 ;所述二硫代酯与自由基引发剂的摩尔比为(广3):1 ;自由基引发剂与单体3的摩尔比为1:(2(Γ1000);聚合温度为8(Tl20°C，聚合时间为12 24小时； 所述聚合物4的结构式如下:
6.如权利要求5所述的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物4的制备方法，其特征在于步骤(I)和(2)中所述的有机溶剂是四氢呋喃、Ν，Ν-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
7.如权利要求5所述的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述的一价铜卤化物为氯化亚铜或溴化亚铜。
8.如权利要求5所述的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述的脂肪族多齿胺类化合物是五甲基二亚甲基三胺、六甲基三亚乙基三胺或三-(N，N- 二甲基氨基乙基)胺。
9.如权利要求5所述的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述的α-卤代酯为α-氯代丙酸甲酯、α -氯代丙酸苯酯、α -氯代异丁酸甲酯、α -氯代异丁酸苯酯、α -溴代丙酸甲酯、α -溴代丙酸苯酯、α-溴代异丁酸甲酯或α-溴代异丁酸苯酯。
10.如权利要求5所述的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的二硫代酯为二硫代苯甲酸苯乙基酯、二硫代苯甲酸异丙苯基酯或二硫代苯甲酸苄基酯。
11.一种如权利要求2所述的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物的用途，其特征在于用于制备结构完全规整的具有PH刺激响应性的生物兼容的两亲性共聚物或所得的两亲性的共聚物在水中形成具有微观结构的自组装体，进而作为药物载体。
12.如权利要求11所述的含有2-(羟基取代烷基酰氧)甲基结构的聚甲基丙烯酸叔丁酯类聚合物的用途，其特征在于上述的药物是阿霉素。
全文摘要
本发明提供了甲基丙烯酸叔丁酯类单体及其聚合物、合成方法和用途。制备方法包括将丙烯酸叔丁酯与福尔马林反应生成2-(羟甲基)丙烯酸叔丁酯，然后与三溴化磷反应生成2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯，最后与含有2~6个碳原子的羟基脂肪酸钠反应得到上述单体。这类单体和相应的聚合物可以用于合成结构完全规整的具有pH刺激响应性的生物兼容的两亲性共聚物。不仅原料简单易得，合成步骤简单，所得的聚合物结构规整并完全可控；而且可以按照所需分别精确调节主链和侧链聚合物的长度，以控制共聚物自组装聚集体的形貌，从而控制药物控释的性能。
文档编号C08F4/10GK103113226SQ20121058583
公开日2013年5月22日 申请日期2012年12月28日 优先权日2012年12月28日
发明者黄晓宇, 宋学梅, 张森 申请人:中国科学院上海有机化学研究所