专利名称：作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物、其合成方法、治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的组合物和方法。特定言之，本发明提供新颖的肽类似物、含有所述类似物的医药组合物以及使用此等类似物治疗HCV感染的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)感染在美国为最常见的慢性血源性感染。虽然新感染的数量已下降，但是慢性感染的负担是相当大的，疾病控制中心(Centers for Disease Control)估计在美国有3.9百万(1.8%)个已感染的人。在美国，慢性肝病是成人死亡的第十位主导原因，且造成了每年大约25，000例死亡，或占所有死亡的大约1%。研究表明40%慢性肝病与HCV有关，据估计其导致了每年8，000-10, 000例死亡。HCV相关晚期肝病是成人肝脏移植的最常见适应症。最近十年来，慢性丙型肝炎的抗病毒疗法迅速地发展，在治疗功效方面有显著改良。但是，甚至使用聚乙二醇化IFN-α加上病毒唑的组合疗法，仍有40%至50%的患者未能得到治疗，即其为无应答型患者或复发患者。当前，此等患者没有有效的治疗代替方法。特定言之，肝脏活组织检查发现具有晚期纤维化或硬化的患者在发展为晚期肝病并发症(包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病和进行性肝功能衰竭)方面有显著的风险，以及具有患肝细胞癌的明显增加的 风险。在美国，就慢性肝病的未来负担来说，慢性HCV感染的高流行率具有重要的公共健康含意。源于全国健康与营养检查调查(National Health and Nutrition ExaminationSurvey) (NHANES III)的资料表明:在20世纪60年代末期至80年代早期，特别在20至40岁的人群中发生的新HCV的感染率大大增加。估计自1990年至2015年，具有20年或更长时间的长期HCV感染的人的数量可翻两番以上，从750，000到超过3百万。已感染30或40年的人群的按比例增加甚至将会更多。由于与HCV有关的慢性肝病的风险与感染持续时间有关，并且在感染超过20年的人群中的硬化风险渐增，在1965-1985年之间感染的患者中，此将导致与硬化有关的发病率和死亡率的实质性增加。HCV为黄病毒家族的具有包膜的正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组的长度大约为9500个核苷酸，且具有编码大约3000个氨基酸的单个大聚合蛋白的单个开放阅读框(ORP)。在受感染的细胞中，细胞蛋白酶和病毒蛋白酶在多个位点裂解此聚合蛋白，生成所述病毒的结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，由两种病毒蛋白酶实现成熟非结构蛋白(吧2、吧3、吧4、吧4六、吧48、吧5六和吧58)的生成。第一种病毒蛋白酶在所述聚合蛋白的NS2-NS3接合处裂解。第二种病毒蛋白酶为含于NS3N-末端区域中的丝氨酸蛋白酶(本文中将其称作“NS3蛋白酶”)。在相对于所述聚合蛋白中NS3的位置的下游位点(B卩，位于NS3C-末端与所述聚合蛋白C-末端之间的位点)处，NS3聚合酶介导所有随后的裂解事件。在NS3-NS4裂解位点处，NS3蛋白酶展示出其顺式活性，而在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点处，NS3蛋白酶展示出其反式活性。认为NS4A蛋白具有多种功能:充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能协助NS3和其它病毒复制酶组份的膜定位。很明显，就NS3介导的加工事件来说，在NS3与NS4A之间形成错合物是必要的，且在所有NS3识别的位点处可增强蛋白裂解效率。NS3蛋白酶也展示了核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B为RNA依赖性RNA聚合酶，其参与了 HCV RNA的复制。 文献METAVIR(1994)Hepatology20:15-20 ；Brunt(2000)Hepatol.31:241-246 ；Alpmi (1997) J.Hepatol.27:371-380 ；Baroni 等人，(1996) Hepatol.23:1189-1199 ；Czaja等人，(1989)Hepatol.10:795-800 ;Grossman 等人,(1998) J.Gastroenterol.Hepatol.13:1058-1060 ；Rockey 和 Chung (1994) J.1nvest.Med.42:660-670 ；Sakaida 等人，(1998)J.Hepatol.28:471-479 ;Shi 等人，(1997)Proc.Natl.AcadSc1.USA94:10663-10668 ；Baroni 等人，(1999) Liverl9:212-219 ；Lortat-Jacob 等人，(1997) J.Hepatol.26:894-903 ；Llorent 等人，(1996) J.Hepatol.24:555-563 ;美国专利第 5，082，659 号；欧洲专利申请案EP294，160 ;美国专利第4，806，347号;Balish等人，(1992) J.1nfect.Diseasesl66: 1401-1403 ;Katayama 等人，(2001) J.Viral Hepatitis8:180-185 ;美国专利第5，082，659号；美国专利第5，190，751号；美国专利第4，806，347号；ffandl等人，(1992)Br.J.Haemato 181 =516-519 ;欧洲专利申请案第294，160号；加拿大专利第I, 321，348号；欧洲专利申请案第 276，120 号；ffandl 等人，(1992) Sem.0ncol.19:88-94 ；Balish 等人，(1992) J.1nfectious Diseasesl66:1401-1403 ;Van Dijk 等人，(1994) Int.J.Cancer56:262-268 ；Sundmacher 等人，(1987) Current Eye Res.6:273-276 ;美国专利第 6，172，046号；美国专利第6，245，740号；美国专利第5，824，784号；美国专利第5，372, 808号；美国专利第5，980，884号；已公开国际专利申请案W096/21468 ；W096/11953 ；W000/59929 ；W000/66623；W02003/064416；W02003/064455 ；W02003/064456 ；W097/06804 ；W098/17679 ；W098/22496 ；W097/43310 ；W098/46597 ；W098/46630 ；W099/07733 ；W099/07734,W000/09543 ；W000/09558 ；W099/38888 ；W099/64442 ；W099/50230 ；W095/33764 ；Torre 等人，(2001) J.Med.Virol.64:455-459 ;Bekkering 等人，(2001) J.Hepatol.34:435-440 ；Zeuzem 等人，(2001) Gastroenterol.120:1438-1447 ;Zeuzem (1999) J.Hepatol.31:61-64 ；Keeffe 和 Hollinger(1997)Hepatol.26:101S-107S ；ffills(1990)Clin.Pharmacokinet.19:390-399 ；Heathcote 等人，(2000)New Engl.J.Med.343: 1673-1680 ；Husa 和 Husova (2001)Bratisl.Let Listyl02:248-252 ；Glue 等人，(2000)Clin.Pharmacol.68:556-567 ；Bailon 等人，(2001)Bioconj.Chem.12: 195-202 ；和 Neumann 等人，(2001)Science282: 103 ；Zalipsky (1995)Adv.Drug Delivery Reviews S.16,157-182 ；Mann 等人，(2001) Lancet358:958-965 ;Zeuzem 等人，(2000) New Engl.J.Med.343:1666-1672 ;美国专利第5，633，388号；美国专利第5，866，684号；美国专利第6，018，020号；美国专利第5，869，253号；美国专利第6，608，027号；美国专利第5，985，265号；美国专利第5，908，121号；美国专利第6，177，074号；美国专利第5，985，263号；美国专利第5，711，944 号；美国专利第 5，382，657 号；和美国专利第 5，908，121 号；Osbornetal.(2002)J.Pharmacol.Exp.Therap.303:540-548 ；Sheppard 等人，(2003) Nat.Tmmunol.4:63-68 ；Chang 等人，(1999)Nat.Biotechnol.17:793-797 ；Adolf (1995)Multiple Sclerosisl 增刊 1:S44_S47 ;Chu 等人，Tet.Lett.(1996), 7229-7232 ；Ninth Conference on AntiviralResearch, Urabandai, Fukyshima, Japan (1996) (Antiviral Research, (1996),30:I, A23 (摘要 19)) ；Steinkuhler 等人，Biochem.,37:8899-8905 ；Ingallinella 等人，Biochem.,37:8906_8914。
发明内容
在本发明的范围中包括式I的化合物:
权利要求
1.一种具有式1、VIII或IX的化合物:
2.一种具有式II的化合物:
3.一种通式III的化合物:
4.一种具有通式IV的化合物:
5.一种具有通式V的化合物:
6.一种具有通式VI的化合物:
7.一种具有通式VII的化合物:
8.一种医药组合物，其包含: (a)根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物；和 (b)医药学上可接受的载剂。
9.一种根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制造用于治疗个体中的丙型肝炎病毒感染的药品中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中实现持续病毒应答。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与核苷类似物组合使用。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述核苷类似物选自病毒唑、左旋韦林、伟拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与以约400mg至约3600mg的量每天经口投药的匹非尼度(pirfenidone)或匹非尼度类似物组合使用。
14.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与NS5BRNA依赖性RNA聚合酶抑制剂组合使用。
15.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与选自由依那西普(etanercept)、英利昔单抗和阿达木单抗(adalimumab)组成的群组的肿瘤坏死因子拮抗剂组合使用。
16.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与胸腺素-α组合使用。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述胸腺素-α每周两次经皮下投与。
18.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-Y(IFN-Y)组合使用。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述IFN-Y经皮下投与。
20.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-α(IFN-α)组合使用。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述IFN-a为以每8天至每14天的给药时间间隔投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-a。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述IFN-a为以每7天一次的给药时间间隔投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-a。
23.根据权利要求20所述的用途，其中所述IFN-a为INFERGEN复合IFN-a。
24.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与选自3’-叠氮胸腺嘧啶核苷、2’，3’ - 二脱氧 次黄嘌呤核苷、2’，3’ - 二脱氧胞嘧啶核苷、2’，3’ - 二脱氢-2’，3’ - 二脱氧胸腺喃唳核苷、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿的法韦(adefovir dipoxil)、西多福韦(cidofovir)和次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶抑制剂的药剂组合使用。
25.一种根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制造用于治疗个体中的肝纤维化的药品中的用途。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与核苷类似物组合使用。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述核苷类似物选自病毒唑、左旋韦林、伟拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
28.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与以约400mg至约3600mg的量每天经口投药的匹非尼度或匹非尼度类似物组合使用。
29.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与NS5BRNA依赖性RNA聚合酶抑制剂组合使用。
30.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与选自由依那西普(etanercept)、英利昔单抗和阿达木单抗(adalimumab)组成的群组的肿瘤坏死因子拮抗剂组合使用。
31.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与胸腺素-α组合使用。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述胸腺素-α每周两次经皮下投与。
33.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-Y(IFN-y)组合使用。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述IFN-Y经皮下投与。
35.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-α(IFN-α)组合使用。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述IFN-a为以每8天至每14天的给药时间间隔投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-a。
37.根据权利要求35所述的用途，其中所述IFN-a为以每7天一次的给药时间间隔投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-a。
38.根据权利要求35所述的用途，其中所述IFN-a为INFERGEN复合IFN- a。
39.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与选自3’-叠氮胸腺嘧啶核苷、2’，3’ - 二脱氧次黄嘌呤核苷、2’，3’ - 二脱氧胞嘧啶核苷、2’，3’ - 二脱氢-2’，3’ - 二脱氧胸腺喃唳核苷、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿的法韦(adefovir dipoxil)、西多福韦(cidofovir)和次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶抑制剂的药剂组合使用。
40.一种根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制造用于增加患有丙型肝炎病毒感染的个体的肝功能的药品中的用途。
41.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与核苷类似物组合使用。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述核苷类似物选自病毒唑、左旋韦林、伟拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
43.根据权利要求40所述的用途,其中所述药品经制造与以约400mg至约3600mg的量每天经口投药的匹非尼度或匹非尼度类似物组合使用。
44.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与NS5BRNA依赖性RNA聚合酶抑制剂组合使用。
45.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与选自由依那西普(etanercept)、英利昔单抗和阿达木单抗(adalimumab)组成的群组的肿瘤坏死因子拮抗剂组合使用。
46.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与胸腺素-α组合使用。
47.根据权利要求46所述的用途，其中所述胸腺素-α每周两次经皮下投与。
48.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-Y(IFN-y)组合使用。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述IFN-Y经皮下投与。
50.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-α(IFN-α)组合使用。
51.根据权利要求50所述的用途，其中所述IFN-a为以每8天至每14天的给药时间间隔投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-a。
52.根据权利要求50所述的用途，其中所述IFN-a为以每7天一次的给药时间间隔投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-a。
53.根据权利要求50所述的用途，其中所述IFN-a为INFERGEN复合IFN- a。
54.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与选自3’-叠氮胸腺嘧啶核苷、2’，3’ - 二脱氧次黄嘌呤核苷、2’，3’ - 二脱氧胞嘧啶核苷、2’，3’ - 二脱氢-2’，3’ - 二脱氧胸腺喃唳核苷、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿的法韦(adefovir dipoxil)、西多福韦(cidofovir)和次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶抑制剂的药剂组合使用。
全文摘要
本发明提供通式I-IX的化合物以及包括医药组合物在内的包含标的化合物的组合物。本发明进一步提供治疗方法，所述治疗方法包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常涉及将有效量的所述化合物或组合物投与至需要其的个体中。
文档编号C08H1/00GK103145715SQ20131002549
公开日2013年6月12日 申请日期2004年10月13日 优先权日2003年10月14日
发明者劳伦斯·M·布拉特, 史蒂文·马克·温洛斯凯, 史蒂文·韦德·安德鲁斯, 江郁桐, 阿普里尔·莱恩·肯尼迪, 凯文·罗纳德·孔德罗斯基, 约翰·安东尼·乔西, 彼得·约翰·施滕格尔, 马钱德·R·马杜鲁, 乔治·安德鲁·多尔蒂, 本杰明·T·伍达德 申请人:F·霍夫曼-罗须公司