一种准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法
【专利摘要】一种准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法，该高分子胶束为以亲水嵌段胺基β-环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯为核，以疏水嵌段聚乳酸胆固醇为壳，制备步骤是：1）将聚甲基丙烯酸缩水甘油酯溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，分别加入胺基β-环糊精和乙二胺加热回流反应，得到亲水嵌段胺基β-环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯；2）将丙交酯、引发剂和催化剂混合加热反应，得到疏水嵌段聚乳酸胆固醇；3）将1）2）得到的产物分别溶于二甲亚砜中并将得到的两种溶液混合搅至溶液澄清，透析后即可制得准嵌段共聚物反相高分子胶束。本发明的优点是：该胶束制备方法简便易行、成本低廉，可广泛应用于材料学、生物学、医学等领域。
【专利说明】一种准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于嵌段共聚物【技术领域】，特别是一种准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法。
【背景技术】
[0002]嵌段共聚物是指由两种或者多种化学结构不同的嵌段，通过化学键结合起来的大分子。嵌段共聚物胶束形成机理是:溶剂对某一嵌段有很强的排斥作用，该嵌段将倾向与其它的相似嵌段相互缠结，形成疏溶剂的核，亲溶剂的嵌段将以溶剂化的形式在核周围形成壳层，分子链向溶剂中伸展，维持稳定的胶束结构。
[0003]本发明中涉及的是一种准嵌段共聚物胶束，也被称作非共价键连接的胶束(NCCMs)。不同于传统的嵌段共聚物胶束，在这种胶束中，核、壳之间只存在物理相互作用，而不是通过化学键连接形成胶束结构，不同嵌段之间是可逆的相互作用，并不是永久性的。准嵌段共聚物胶束一般包括亲水的嵌段A和疏水的嵌段B，A和B之间的物理作用一般有氢键、离子键、主客体包络作用或配位键金属键相互作用等，通过A、B链段的长度的调节，可以灵活调节嵌段共聚物组成与比例。
[0004]本发明中制备的胶束是以亲水嵌段A作为内核，以疏水嵌段B为外壳，制得的一种基于环糊精和胆固醇包络作用的准嵌段共聚物反相高分子胶束(RPM)。正如正常胶束可以提高脂溶性分子在水中的溶解性，反相高分子胶束可以提高亲水客体(如亲水肽类药物)在非极性溶剂中的溶解性，而亲水肽类药物位于RPM内部，可以阻止肽类药物在体内受到水解和酶解作用而失活。`
【发明内容】
[0005]本发明的目的是针对上述技术分析，提供一种准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法，该制备方法工艺简单、成本低廉且易于实施。
[0006]本发明的技术方案:
一种准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法，所述准嵌段共聚物反相高分子胶束为以亲水嵌段胺基环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(CDen-PGMA)为核，疏水嵌段聚乳酸胆固醇(PLA-CHO)为壳的反相高分子胶束，制备步骤如下:
1)将聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)溶于100倍质量的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中制成溶液，在温度70 °C条件下，在上述溶液中加入胺基环糊精(⑶en)，加热搅拌回流24小时，加入乙二胺(DA)或二乙烯三胺(DETA)继续搅拌回流12小时，停止加热，待溶液冷却至室温后，停止搅拌，透析48小时后冻干，得到亲水嵌段胺基β -环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(CDen-PGMA)；
2)将丙交酯、引发剂和催化剂加入到安瓿瓶，对体系持续抽真空至-0.1MPa，用酒精喷灯封管，油浴150°C下反应5小时，停止加热，待溶液冷却至室温后，用丙酮溶解产物，水沉析两次，得到疏水嵌段聚乳酸胆固醇(PLA-CHO)；3)将亲水嵌段胺基β -环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(CDen-PGMA)和疏水嵌段聚乳酸胆固醇(PLA-CHO)分别溶于二甲亚砜中得到亲水嵌段溶液和疏水嵌段溶液，再将亲水嵌段溶液逐滴滴加到疏水嵌段溶液中，搅拌8-12小时至溶液澄清，然后用二氯甲烷透析24h，即可制得准嵌段共聚物反相高分子胶束(DA-⑶en-S-PGMA/PLA-CHO)。
[0007]所述聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)为直线型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(L-PGMA)或五臂聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(S-PGMA);所述胺基β-环糊精(⑶en)为经过乙二胺(DA)修饰的乙二胺β -环糊精(DA-OTen)或经过二乙烯三胺(DETA)修饰的二乙烯三胺β-环糊精(DETA-⑶en);胺基β -环糊精(⑶en)与聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)的摩尔比按氨基:环氧基团计为2:1 ;乙二胺(DA)或二乙烯三胺(DETA)与聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)的摩尔比为100:1。
[0008]所述亲水嵌段胺基环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(⑶en-PGMA)为乙二胺β -环糊精直线型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(DA-⑶en-L-PGMA)、二乙烯三胺β -环糊精直线型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(DETA-⑶en-L-PGMA)、乙二胺β -环糊精五臂聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(DA-⑶en-S-PGMA)、二乙烯三胺β -环糊精五臂聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(DETA-CDen-S-PGMA)。
[0009]所述引发剂为胆固醇，丙交酯与引发剂的摩尔比为70:1 ;所述催化剂为辛酸亚锡，催化剂的质量为胺基环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(CDen-PGMA)质量的0.03%。
[0010]所述亲水嵌段溶液中胺基β -环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(⑶en-PGMA)与二甲亚砜的用量比为lmg/ml ;疏水嵌段溶液中聚乳酸胆固醇(PLA-CHO)与二甲亚砜的用量比为lmg/ml ;亲水嵌段溶液与疏水嵌段溶液的体积比为1:1。
[0011]所述准嵌段共聚物反相胶束为乙二胺β-环糊精直线型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯嵌段聚乳酸胆固醇(DA-`⑶en-L-PGMA/PLA-CHO)、二乙烯三胺β -环糊精直线型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯嵌段聚乳酸胆固醇(DETA-⑶en-L-PGMA/PLA-CHO)、乙二胺β -环糊精聚五臂甲基丙烯酸缩水甘油酯嵌段聚乳酸胆固醇(DA-⑶en-S-PGMA/PLA-CHO)、二乙烯三胺环糊精五臂聚甲基丙烯酸缩水甘油酯嵌段聚乳酸胆固醇(DETA-⑶en-S-PGMA/PLA-CHO)ο
[0012]本发明的优点是:该胶束制备方法简便易行、成本低廉，可广泛应用于材料学、生物学、医学等领域，具体应用如药物控制释放、无机纳米粒子制备、乳化和分离等多个领域。
【专利附图】
【附图说明】
[0013]图1为S-PGMA的核磁共振氢谱。
[0014]图2为DA-OTen-S-PGMA的核磁共振氢谱。
[0015]图3 为 S-PGMA、DA-CDen 和 DA-CDen-S-PGMA 的红外光谱图。
[0016]图4为DA-⑶en-S-PGMA/PLA-CHO反相胶束的动态光散射结果。
【具体实施方式】
[0017]实施例:
一种准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法，所述准嵌段共聚物反相高分子胶束为以亲水嵌段胺基环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(CDen-PGMA)为核，疏水嵌段聚乳酸胆固醇(PLA-CHO)为壳的反相高分子胶束，制备步骤如下:
I)将0.1g五臂聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(S-PGMA)置于100ml三口瓶中，加入IOml的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中制成溶液，在温度70 °C条件下，在上述溶液中加入1.68g胺基β-环糊精(⑶en)，加热搅拌回流24小时，加入5ml乙二胺(DA)继续搅拌回流回12小时，停止加热，待溶液冷却至室温后，停止搅拌，透析48小时后冻干，得到亲水嵌段乙二胺环糊精聚五臂甲基丙烯酸缩水甘油酯(DA-OTen-S-PGMA)；
图1为S-PGMA的核磁共振氢谱，图中表明:五臂星型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯制备成功。
[0018]图2为DA-CDen-S-PGMA的核磁共振氢谱，图中表明:乙二胺β _环糊精成功引入到聚五臂甲基丙烯酸缩水甘油酯骨架中。
[0019]图3为S-PGMA、DA-CDen和DA-CDen-S-PGMA的红外光谱图，图中表明:DA-⑶en-S-PGMA在3400CHT1处出现-OH峰说明乙二胺β -环糊精成功引入到聚五臂甲基丙烯酸缩水甘油酯骨架中。
[0020]2)将2.658g丙交酯、0.107g胆固醇和0.83mg辛酸亚锡加入到安瓿瓶，对体系持续抽真空至-0.1MPa，用酒精喷灯封管，油浴150°C下反应5小时，停止加热，待溶液冷却至室温后，用丙酮溶解产物，水沉析两次，得到疏水嵌段聚乳酸胆固醇(PLA-CHO)；
3)将3mg亲水嵌段乙二胺β -环糊精聚五臂甲基丙烯酸缩水甘油酯(DA-⑶en-S-PGMA)和3mg疏水嵌段聚乳酸胆固醇(PLA-CHO)分别溶于3ml 二甲亚砜中得到亲水嵌段溶液和疏水嵌段溶液，再将亲水嵌段溶液逐滴滴加到疏水嵌段溶液中，搅拌8小时至溶液澄清，然后用二氯甲烷透析24小时，即可制得准嵌段共聚物反相高分子胶束乙二胺β-环糊精聚五臂甲基丙烯酸缩水甘油酯嵌段聚乳酸胆固醇(DA-⑶en-S-PGMA/PLA-CHO)。
[0021]图4为DA-⑶en-S-PGMA/PLA-CHO反相胶束的动态光散射结果，图中表明:该胶束具有较小的粒径(208nm)和较好的粒径分布(粒径分布为单峰正态分布，PDI=0.151)，说明本发明制备此类反相胶束具有较理想的结果。
【权利要求】
1.一种准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法，其特征在于:所述准嵌段共聚物反相高分子胶束为以亲水嵌段胺基β-环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯为核，疏水嵌段聚乳酸胆固醇为壳的反相高分子胶束，制备步骤如下: 1)将聚甲基丙烯酸缩水甘油酯溶于100倍质量的无水N，N-二甲基甲酰胺中制成溶液，在温度70 °C条件下，在上述溶液中加入胺基β -环糊精，加热搅拌回流24小时，加入乙二胺或二乙烯三胺继续搅拌回流12小时，停止加热，待溶液冷却至室温后，停止搅拌，透析48小时后冻干，得到亲水嵌段胺基环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯； 2)将丙交酯、引发剂和催化剂加入到安瓿瓶，对体系持续抽真空至-0.1MPa，用酒精喷灯封管，油浴150°C下反应5小时，停止加热，待溶液冷却至室温后，用丙酮溶解产物，水沉析两次，得到疏水嵌段聚乳酸胆固醇； 3)将亲水嵌段胺基β-环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯和疏水嵌段聚乳酸胆固醇分别溶于二甲亚砜中得到亲水嵌段溶液和疏水嵌段溶液，再将亲水嵌段溶液逐滴滴加到疏水嵌段溶液中，搅拌8-12小时至溶液澄清，然后用二氯甲烷透析24h，即可制得准嵌段共聚物反相高分子胶束。
2.根据权利要求1所述准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法，其特征在于:所述聚甲基丙烯酸缩水甘油酯为直线型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯或五臂聚甲基丙烯酸缩水甘油酯；所述胺基环糊精为经过乙二胺修饰的乙二胺环糊精或经过二乙烯三胺修饰的二乙烯三胺环糊精；胺基环糊精与聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比按氨基:环氧基团计为2:1 ;乙二胺或二乙烯三胺与聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为100:1。
3.根据权利要求1所述准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法，其特征在于:所述亲水嵌段胺基β-环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯为乙二胺β-环糊精直线型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯、二乙烯三胺环糊精直线型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙二胺环糊精五臂聚甲基丙烯酸缩水甘油酯、二乙`烯三胺β-环糊精五臂聚甲基丙烯酸缩水甘油酯。
4.根据权利要求1所述准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法，其特征在于:所述引发剂为胆固醇，丙交酯与引发剂的摩尔比为70:1 ;所述催化剂为辛酸亚锡，催化剂的质量为胺基环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯质量的0.03%。
5.根据权利要求1所述准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法，其特征在于:所述亲水嵌段溶液中胺基环糊精聚甲基丙烯酸缩水甘油酯与二甲亚砜的用量比为lmg/ml ；疏水嵌段溶液中聚乳酸胆固醇与二甲亚砜的用量比为lmg/ml ;亲水嵌段溶液与疏水嵌段溶液的体积比为1:1。
6.根据权利要求1所述准嵌段共聚物反相高分子胶束的制备方法，其特征在于:所述准嵌段共聚物反相胶束为乙二胺环糊精直线型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯嵌段聚乳酸胆固醇、二乙烯三胺环糊精直线型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯嵌段聚乳酸胆固醇、乙二胺环糊精聚五臂甲基丙烯酸缩水甘油酯嵌段聚乳酸胆固醇、二乙烯三胺环糊精五臂聚甲基丙烯酸缩水甘油酯嵌段聚乳酸胆固醇。
【文档编号】C08J3/00GK103483832SQ201310420819
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月16日 优先权日:2013年9月16日
【发明者】高辉, 顾文星, 王立志, 郭盼 申请人:天津理工大学