一种洗瓶刷状的阳离子盐响应型聚合物的制备方法
【专利摘要】本发明制备了一种阳离子型洗瓶刷状的聚合物，这种聚合物显示出依赖于离子强度的刺激响应性。本发明中，刷子状的聚合物以降冰片烯作为骨架，含有季铵的聚己内酰酯共聚物作为侧链，通过开环易位聚合、开环聚合和点击反应的结合反应制备，在低离子强度的水中，阳离子季铵盐基团之间的静电排斥使得刷子状高分子可以溶解。随着盐的加入，溶液的离子强度逐渐增大，盐离子的屏蔽效应会将季铵基团之间的相互作用转变为疏水-疏水相互作用，因此单个刷子状聚合物会经历从舒展状态转变为团聚状态最后变成不溶状态。本发明药物传输、生物工程和分子设备方面，都有很好的潜在应用前景。
【专利说明】一种洗瓶刷状的阳离子盐响应型聚合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种聚合物的制备方法，尤其涉及一种洗瓶刷状的阳离子盐响应型聚合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]洗瓶刷状聚合物的纳米尺寸和特殊的单分子性，能在药物传输、生物工程和分子设备具有潜在的应用性。刷子状聚合物通常含有一个线性的聚合物骨架和高密度的接枝侧链。刷子状聚合物的合成路径有三种:从主链接枝法、接枝到主链法和大单体聚合法；这三种聚合法各有优缺点，其中，大单体聚合法能够通过可控的聚合反应制备具有全接枝密度和高分子一致性的分子刷。开环易位聚合(ROMP)是一种制备具有可控分子量和窄分子量分布的刷子状聚合物的有力的聚合方法。
[0003]响应型聚合物的物理性能，尤其是大分子链的构象，能够被外面的刺激(如pH，温度、光、电学环境、氧化还原环境和磁场等)影响。通常来说，微小的环境变化就会引起这类聚合物构象或者其它性能的剧烈的变化，像其它的响应型聚合物一样，分子刷也可以被设计成能够感应外部刺激的聚合物，因为分子刷是单个的分子，感应外部刺激的构象变化的驱动力往往是特殊的，但同时也是具有特殊优势的。例如，分子刷的响应性单分子束可以被用作药物的可控包装和释放。临界胶束浓度对于两性共聚物的形成来说，必须要避免药物的过早释放，但是对于单个的分子束来说却不存在这个问题。[0004]在响应型分子刷中，盐响应型的分子刷研究的很少。离子型嵌段共聚物的胶束因受到临界胶束浓度的控制，导致稳定性很低；在高离子强度的湿润状态下，聚合物的离子电荷会被盐屏蔽掉因此聚合物的分子链在水中是不溶的，从而为产品提供强度；另一方面，静电排斥力又使得这些聚合物分子在水中或者是低离子强度的水中是可溶的从而便于其被
清洗掉。
【发明内容】
[0005]本发明涉及一种可降解的阳离子型洗瓶刷状聚合物，这类聚合物展现出了非常强的盐响应性。
[0006]本发明涉及一种洗瓶刷状的阳离子盐响应型聚合物的制备方法。
[0007]—种洗瓶刷状的阳离子盐响应型聚合物的制备方法，其步骤如下:
[0008](I) N- [3-羟丙基]-顺-5-降冰片烯-外_2，3- 二甲酰亚胺(NPH)的合成:顺-5-降冰片烯-外-2，3- 二羧酸酐(NDA) (2.0g, 8.0mmol)溶解到20mL 二氯甲烷(DCM)，3-氨基-1-丙醇(0.80g，8.4mmol)磁力搅拌下逐滴滴入到二氯甲烷溶液中，然后溶剂蒸发掉得到的混合物在120~130°C干燥12~18h，最后混合物通过铝制圆柱得到NPH。
[0009](2)乙基-二甲基-炔丙基溴化铵的合成:2-甲基氨基-1-丙炔(10.00g，120.2mmol)加入到含有30mL四氢呋喃(THF)的圆底烧瓶中，再加入1_溴代乙烷(7.90g，72.2mmol)，反应混合物在35°C搅拌反应2天，然后溶剂和过量的溴代乙烷蒸发掉，得到的混合物用二乙基乙醚洗三次以去除多余的3-二甲基氨基-1-丙炔，溴化季铵盐最后在真空干燥箱中干燥。
[0010](3)开环聚合制备NPH-PCL-嵌段-PUCl ε CL) (α-氯-ε -己内酰酯)大分子单体:具有不同聚合度的NPH-PCL-嵌段-Ρ(α Cl ε CL)大分子单体通过开环聚合制备；ε CL (0.91g，8.0mmoI)和α Cl ε CL (0.30g,2.0mmoI)溶解到ImL干燥的甲苯中然后加入到盛有NPH引发剂(0.044g，0.2mmol)的反应瓶中，得到混合物用N2鼓吹lOmin。在氮气保护下，将Sn (OCt)2 (0.008g,0.02mmol)溶解到0.2mL干燥的甲苯中然后转移到反应瓶中，最后反应混合物在氮气保护中在110°C下搅拌反应24h，反应后，将混合物冷却到室温，用甲苯稀释，沉淀两次到冷却的甲醇中，然后真空干燥24h直到重量不再变化。
[0011](4)开环易位聚合制备PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( α Cl ε CL)]分子刷:在一个充满氮气的反应瓶中，大分子单体NPH-接枝-[PCL-嵌段-P(aCl ε CL) ] (400mg, 61, 5 μ mol)溶解到5mL干燥的甲苯中；反应瓶密封结实氮气清洗15min，在氮气保护气下加入一种含有GrubbsIII催化剂(0.9mg, 1.23 μ mol)的2mL脱气甲苯溶液,得到的混合物60°C搅拌4h后加入ImL乙基乙烯基乙醚终止聚合反应，溶液继续搅拌30min然后沉淀到过量的甲醇中；聚合物用过滤的方法分离出来后真空干燥直到重量不再变化。
[0012](5) PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3CL)]分子刷的合成:PNPH_ 接枝-[PCL-嵌段-P(aCl ε CL)] (0.4g,0.65mmol a Cl ε CL)溶解到 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中；然后加入叠氮钠(0.21g，3.25mmol)得到的混合物在室温搅拌24h，反应后，固体滤出，DMF减压蒸发掉，得到的混合物溶解到甲苯中，不溶解的固体离心掉(5000rpm ;15min);最后，共聚物重新用减压蒸馏的方式得到。
[0013](6)制备PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P (CL-接枝-季铵盐)]分子刷=PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3 ε CL) ] (0.22g, 0.36mmol a N3 ε CL)和 EDPQA (0.076g, 0.40mmol)加入到含有DMF的圆底烧瓶中，得到的混合物用氮气清洗IOmin ;然后加入到DBU(0.0055g,
0.036mmol)和CuI (0.0068 g，0.036mmol)得到的混合物35°C下干燥4h ;反应后，共聚物在冷的二乙基乙醚沉淀然后真空干燥，滤出的固体溶解到水中然后透析6h去除剩余的小分子和其它的杂质，最终的共聚物通过冷冻干燥得到。
[0014]本发明制备了一种阳离子型洗瓶刷状的聚合物，这种聚合物显示出依赖于离子强度的刺激响应性，刷子状的聚合物以降冰片烯作为骨架，含有季铵的聚己内酰酯共聚物作为侧链，通过开环易位聚合、开环聚合和点击反应的结合反应制备，在低离子强度的水中，阳离子季铵盐基团之间的静电排斥使得刷子状高分子可以溶解。随着盐的加入，溶液的离子强度逐渐增大，盐离子的屏蔽效应会将季铵基团之间的相互作用转变为疏水-疏水相互作用，因此单个刷子状聚合物会经历从舒展状态转变为团聚状态最后变成不溶状态。
【具体实施方式】
[0015]为了加深对本发明的理解，下面结合具体实例对本发明做进一步的说明。
[0016](I) N- [3-羟丙基]-顺-5-降冰片烯-外_2，3- 二甲酰亚胺(NPH)的合成:顺-5-降冰片烯-外-2，3- 二羧酸酐(NDA) (2.0g, 8.0mmol)溶解到20mL 二氯甲烷(DCM)，
3-氨基-1-丙醇(0.80g，8.4mmol)磁力搅拌下逐滴滴入到二氯甲烷溶液中，然后溶剂蒸发掉得到的混合物在120°C干燥15h，最后混合物通过铝制圆柱得到NPH。[0017](2)乙基-二甲基-炔丙基溴化铵的合成:2-甲基氨基-1-丙炔(l0.0Og，120.2mmol)加入到含有30mL四氢呋喃(THF)的圆底烧瓶中，再加入1_溴代乙烷(7.90g，72.2mmol)，反应混合物在35°C搅拌反应2天；然后溶剂和过量的溴代乙烷蒸发掉，得到的混合物用二乙基乙醚洗三次以去除多余的3-二甲基氨基-1-丙炔，溴化季铵盐最后在真空干燥箱中干燥。
[0018](3)开环聚合制备NPH-PCL-嵌段-PUCl ε CL) (α-氯-ε -己内酰酯)大分子单体:具有不同聚合度的NPH-PCL-嵌段-Ρ(α Cl ε CL)大分子单体通过开环聚合制备；ε CL (0.91g，8.0mmoI)和α Cl ε CL (0.30g,2.0mmoI)溶解到ImL干燥的甲苯中然后加入到盛有NPH引发剂(0.044g，0.2mmol)的反应瓶中，得到混合物用N2鼓吹lOmin，在氮气保护下，将Sn (OCt)2 (0.008g,0.02mmol)溶解到0.2mL干燥的甲苯中然后转移到反应瓶中；最后反应混合物在氮气保护中在110°C下搅拌反应24h，反应后，将混合物冷却到室温，用甲苯稀释，沉淀两次到冷却的甲醇中，然后真空干燥24h直到重量不再变化。[0019](4)开环易位聚合制备PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( α Cl ε CL)]分子刷:在一个充满氮气的反应瓶中，大分子单体NPH-接枝-[PCL-嵌段-P(aCl ε CL) ] (400mg, 61, 5 μ mol)溶解到5mL干燥的甲苯中；反应瓶密封结实氮气清洗15min，在氮气保护气下加入一种含有GrubbsIII催化剂(0.9mg, L 23 μ μ mol)的2mL脱气甲苯溶液,得到的混合物60°C搅拌4h后加入ImL乙基乙烯基乙醚终止聚合反应；溶液继续搅拌30min然后沉淀到过量的甲醇中，聚合物用过滤的方法分离出来后真空干燥直到重量不再变化。
[0020](5) PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3CL)]分子刷的合成:PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P(aCl ε CL)] (0.4g,0.65mmol a Cl ε CL)溶解到 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中；然后加入叠氮钠(0.21g，3.25mmol)得到的混合物在室温搅拌24h，反应后，固体滤出，DMF减压蒸发掉；得到的混合物溶解到甲苯中，不溶解的固体离心掉(5000rpm ；15min)，最后，共聚物重新用减压蒸馏的方式得到。
[0021 ] (6)制备PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P (CL-接枝-季铵盐)]分子刷:PNPH_接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3 ε CL) ] (0.22g, 0.36mmol a N3 ε CL)和 EDPQA (0.076g, 0.40mmol)加入到含有DMF的圆底烧瓶中，得到的混合物用氮气清洗IOmin ;然后加入到DBU(0.0055g,0.036mmol)和Cul(0.0068g，0.036mmol)得到的混合物35°C下干燥4h，反应后，共聚物在冷的二乙基乙醚沉淀然后真空干燥，滤出的固体溶解到水中然后透析6h去除剩余的小分子和其它的杂质。最后得到的共聚物通过冷冻干燥得到。
【权利要求】
1.一种洗瓶刷状的阳离子盐响应型聚合物的制备方法，其步骤如下: (1)Ν-[3-羟丙基]-顺-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酰亚胺(NPH)的合成: 顺-5-降冰片烯-外-2，3- 二羧酸酐(NDA) (2.0g,8.0mmol)溶解到20mL 二氯甲烷(DCM)，3-氨基-1-丙醇(0.80g，8.4mmol)磁力搅拌下逐滴滴入到二氯甲烷溶液中，然后溶剂蒸发掉得到的混合物在120~130°C干燥12~18h，最后混合物通过铝制圆柱得到NPH ； (2)乙基-二甲基-炔丙基溴化铵的合成: 2-甲基氨基-1-丙炔(10.00g，120.2mmol)加入到含有30mL四氢呋喃(THF)的圆底烧瓶中，再加入1-溴代乙烷(7.90g, 72.2mmol)，反应混合物在35°C搅拌反应2天，得到的混合物用二乙基乙醚洗三次以去除多余的3-二甲基氨基-1-丙炔，溴化季铵盐最后在真空干燥箱中干燥； (3)开环聚合制备NPH-PCL-嵌段-PUClε CL) (α-氯-ε-己内酰酯)大分子单体:具有不同聚合度的NPH-PCL-嵌段-PUCl ε CL)大分子单体通过开环聚合制备，ε CL (0.91g，8.0mmoI)和α Cl ε CL (0.30g,2.0mmoI)溶解到ImL干燥的甲苯中然后加入到盛有NPH引发剂(0.044g，0.2mmol)的反应瓶中，得到混合物用N2鼓吹lOmin，在氮气保护下，将Sn (OCt)2 (0.008g,0.02mmol)溶解到0.2mL干燥的甲苯中然后转移到反应瓶中，最后反应混合物在氮气保护中在110°C下搅拌反应24h，反应后，将混合物冷却到室温，用甲苯稀释，沉淀两次到冷却的甲醇中，然后真空干燥24h直到重量不再变化； (4)开环易位聚合制备PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P( α Cl ε CL)]分子刷:` 在一个充满氮气的反应瓶中，大分子单体NPH-接枝-[PCL-嵌段_Ρ(α Cl ε CL)](400mg,61.5 μ mol)溶解到5mL干燥的甲苯中，反应瓶密封结实氮气清洗15min,在氮气保护气下加入一种含有GrubbsIII催化剂(0.9mg，1.23y μ mol)的2mL脱气甲苯溶液，得到的混合物60°C搅拌4h后加入ImL乙基乙烯基乙醚终止聚合反应，溶液继续搅拌30min然后沉淀到过量的甲醇中，聚合物用过滤的方法分离出来后真空干燥直到重量不再变化； (5)PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3CL)]分子刷的合成:
PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( α Cl ε CL) ] (0.4g, 0.65mmol α Cl ε CL)溶解到 N, N- 二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入叠氮钠(0.21g，3.25mmol)得到的混合物在室温搅拌24h，反应后，固体滤出，DMF减压蒸发掉，得到的混合物溶解到甲苯中，不溶解的固体离心掉(5000rpm ；15min),最后,共聚物重新用减压蒸懼的方式得到； (6)制备PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P(CL-接枝-季铵盐)]分子刷:PNPH_接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3 ε CL) ] (0.22g, 0.36mmol α N3 ε CL)和 EDPQA (0.076g, 0.40mmol)加入到含有 DMF的圆底烧瓶中，得到的混合物用氮气清洗lOmin，然后加入到DBU(0.0055g,0.036mmol)和CuI (0.0068g,0.036mmol)得到的混合物35°C下干燥4h，反应后，共聚物在冷的二乙基乙醚沉淀然后真空干燥，滤出的固体溶解到水中然后透析6h去除剩余的小分子和其它的杂质，最终的共聚物通过冷冻干燥得到。
【文档编号】C08G63/685GK103626905SQ201310586337
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月15日 优先权日:2013年11月15日
【发明者】韩志超, 许杉杉 申请人:无锡中科光远生物材料有限公司