叶酸-苯甲醛氮芥-hpma高分子共聚物及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物，是将叶酸、苯甲醛氮芥通过共价键连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）上而形成的高分子共聚物，属于高分子合成领域。本发明将叶酸、苯甲醛氮芥与N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的抗肿瘤活性进行叠加，进一步促进了聚合物对肿瘤的抑制作用，同时大大延长了抗癌药物在肿瘤的停留时间。实验证明，该共聚物具有靶向性智能释放药物的功能，对子宫颈癌细胞HeLa具有很好的抑制作用，而且HPMA也降低了抗癌药物的毒性，同时体现出良好的生物相溶性，从而减少了对正常组织的伤害。因此，以该聚合物作为HeLa肿瘤细胞抑制剂应用于抗肿瘤药物的制备具有很好的前景。
【专利说明】叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物及其制备和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于高分子化学领域，涉及一种具有智能释放药物的靶向抗肿瘤活性的叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物；本发明同时还涉及该共聚物的制备方法；本发明还涉及该聚合物作为子宫颈癌细胞HeLa细胞抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002]癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势。现今治疗癌症的主要方法包括放疗、化疗、手术疗法和基因疗法。其中放疗和化疗是极其重要的非手术疗法，但是放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时也对机体正常细胞产生严重损伤。
[0003]氮芥类化合物属烷基化剂类抗肿瘤药物，但由于其毒副作用较大，在临床应用上有一定的限制，目前主要用于恶性淋巴肿瘤的治疗。根据母体结构的不同，该类化合物可分为苯甲酸氮芥、苯丁酸氮芥、苯甲醛氮芥和甲基氮芥。其中苯甲醛氮芥(4-二-(2-氯乙基)苯甲醛)的结构式如下:
【权利要求】
1.一种叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物，是将叶酸、苯甲醛氮芥通过共价键连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的高分子共聚物。
2.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物，其特征在于:其结构如下:
3.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，包括以下工艺步骤: (1)化合物I的制备:将叶酸，环己基碳二酰亚胺和N-羟基丁二酰亚胺溶于二甲基亚砜中，于45飞5°C下避光反应6~8 h，待叶酸转化为叶酸活化酯后，再加入烯丙基胺，于-5~5°C下反应避光12~15 h ;用丙酮沉淀，抽滤，烘干，得到化合物I (2)化合物η的制备:以四氢呋喃为溶剂，对甲基苯磺酸为催化剂，分子筛作为吸水剂，在氮气保护下，使苯甲醛氮芥与1，1，1-三羟甲基乙烷于-5飞。C反应12~15 h ;待苯甲醛氮芥反应完全后，加入氨水中和对甲基苯磺酸至pH=7~8，滤出分子筛，浓缩滤液，用二氯甲烷稀释，用pH=8的磷酸缓冲液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得到化合物Π ； (3)化合物ΠΙ的制备:将化合物Π溶于二氯甲烷中，加入三乙胺作为缚酸剂，在氮气保护下，加入甲基丙烯酰氯，于-5、°C反应12~15 h ;待化合物Π反应完全后，用饱和的碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得到化合物ΠΙ ； (4)目标化合物的制备:将Ν-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、化合物1、化合物IH用DMSO和丙酮溶解，加入引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护下于5(T60°C反应2(T24 h;用丙酮和乙醚的混合液沉淀，过滤，用无水甲醇溶解沉淀物，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心，除去小分子即得目标高分子共聚物。
4.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，叶酸、环己基碳二酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.2:2~1:1.5:2.5 ;叶酸与烯丙基胺的摩尔比为1:5~1:10。
5.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，苯甲醛氮芥与1，1, 1-三羟甲基乙烷的摩尔比为1:2.9-1:3.3 ;苯甲醛氮芥与催化剂对甲基苯磺酸的摩尔比为1:0.05~1:0.1。
6.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(2)、(3)中，硅胶柱层析所用洗脱剂为:乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:10-1:30。
7.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(3)中，化合物Π与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1-1:1.2 ;甲基丙烯酰氯与缚酸剂三乙胺的摩尔比为1:1.1-1:1。
8.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(4)中，所述化合物1、化合物ΠΙ、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的投料摩尔比为1:1:4~1:1:20。
9.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(4)中，所述引发剂偶氮二异丁腈的用量为化合物I化合物ΠΙ及N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺总质量的59TlO%。
10.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物作为子宫颈癌HeLa细胞抑制剂在制备抗癌药物中的应用。
【文档编号】C08F226/02GK103923256SQ201410145952
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月11日 优先权日:2014年4月11日
【发明者】袁建超, 许卫兵, 赵杰, 陈静静, 慕燕琼, 张正华 申请人:西北师范大学