一种通过钯催化不对称烯丙基硫醚化的方法
【技术领域】
[0001] 本发明首先利用[Pdc出sCl]2与配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控 制反应溫度，筛选合适溶剂，将对称締丙基醋酸醋和締丙基硫钢进行反应，时间控制在1她， 生成我们所需要的締丙基硫酸类化合物。
【背景技术】
[0002] 随着对制备有机硫化物方法灵活性，选择性和条件溫和性的需求，通过过渡金属 催化締丙基化构筑碳硫键的方法引起了广泛的关注。含硫片段类化合物是一类高生物活性 的化合物，在农业及生物医学上有着广泛的应用，并且还存在于许多天然类产物中，如半脫 氨酸和蛋氨酸，运两种氨基酸是分别从大蒜中获得的大蒜素和在维生素 B得到的生物素。硫 化物可W在许多重要药品中遇到，例如，在美国十大最杨销的药物中有八个是含硫片段的 药物。（a)For a review in the area,see:Kondo,T.;Mitsdo,M.Qiem.Rev.2000,100, 3205-3220. (b)Eichelmann,H. ;Gais,H.J.Tetrahed;ron:Asymmet;ry. 1995,6,643-646. (c) Trost,B.M.Jrische,M.J.;Radinov,R.;Zanoni,G.J.Am. Qiem.Soc.1996,118,6297-6298. (d)Trost,B.M.；Crawley,M.L.；Lee ,C.B.J. Am.Chem.Soc.2000,122,6120-6121.(e) 化1口;[]1,尸.乂. ；Landais,Y.J.Org.Qiem.2005,70,6441-6446.
[0003] 硫化合物，特别是脂族硫醇，是公认的金属催化剂毒物。把它作为亲核试剂在运类 型反应中使用仍然是一个相当大的挑战。直到2011年，赵教授课题组报道了通过硫醇进行 银催化不对称締丙基化构筑碳硫键。（a)Hegedus,L.L. ;McCabe,R.W.(^i1:alyst化isoning; Marcel Dekker:New York,1984.(b)Hutton,A.T. In comprehensive Coordination Chemistry；Wilkinson,G.,Gillard,R.D.,McCleverty,J. A.,Eds.；Pergamon: Oxford, U.K.,1984;Vol.5,p 1151.(c)N.Gao,S.C.Zheng and X.M.Zhao.0;rg丄ett.2014,13,1514- 1516.
[0004] 但是到目前为止，通过钮催化締丙基化获得高区域选择性硫酸类化合物报道仍然 非常少。而在有机合成上，区域选择性合成占据着及其重要地位，因而合成高选择性的硫 酸类化合物是必要而有意义的。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的就是为了丰富现有合成方法而提供新的方法合成一种硫酸类化合 物。
[0006] 本发明的另一个目的是利用手性配体和过渡金属催化不对称締丙基化反应，高区 域选择性地合成相应締丙基化合物。
[0007] 本发明的双取代締丙基氨基甲酸醋类化合物结构式是：
[000引
[0009] 其中化是氣、氯、漠、甲基、糞基团等，运些基团可W在对位也可W在间位。
[0010] 本发明的目的可W通过W下技术方案来实现：
[0011] 首先利用[Pdc抽sCl]2与配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应 溫度，筛选合适溶剂，将对称締丙基醋酸醋和締丙基硫钢进行反应，时间控制在1她，生成我 们所需要的締丙基硫酸类化合物。反应式如下：
[0012]
[0013] 其中L为BINAP配体，Sol.为有机溶剂，Add.是上文提到的各种添加剂，T是反应溫 度。
[0014] 其中3是我们合成得到的目标产物，通过条件的筛选，我们找到最优条件高区域选 择性的合成目标产物。配体结构如上所述，为糞环的双憐配体。
[0015] 所述筛选过的添加剂为乙酸钟化OAc)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-締 (DBU)、N，0双(Ξ甲基娃烷基）乙酷胺(BSA)、碳酸钟、碳酸钢、醋酸钢、舰化钟、BSA和KOAc组 合。
[0016] 所述的締丙基醋酸醋化合物、締丙基硫钢、添加剂、[PdC抽sCl]2、配体的摩尔比为 1.0:1.2:1.0-0.005:0.01。推荐反应的摩尔比 1.0:1.0:1.0-0.01:0.01。反应溫度在-30°C- 〇°C下，推荐溫度为-10°C-10°C。反应时间为6小时-18小时。
[0017] 本发明方法中，筛选过的有机溶剂是甲苯、无水乙醇、二氯甲烧、四氨巧喃、N，N-二 甲基甲酯胺、乙酸、DMS0、二氧六环或乙腊。
[0018] 采用本发明方法所得产物締丙基醋酸醋类化合物可W经过薄层层析、柱层析或减 压蒸馈的方法来分离。如用薄层层析、柱层析的方法，所用展开剂为非极性溶剂与极性溶剂 的混合溶剂。推荐展开剂为石油酸/乙酸乙醋= 7/1-10/1。
[0019] 与现有技术相比，本发明首先利用[PdC抽sCl]2与配体络合生成催化剂，然后在添 加剂的作用下，控制反应溫度，筛选合适溶剂，将对称締丙基醋酸醋和締丙基硫钢进行反 应，时间控制在18h，生成我们所需要的締丙基硫酸类化合物。该方法可适用于不同类型对 称締丙基氯类化合物，反应条件溫和。另外反应的产率也较好(一般为60%-80%)，区域选 择性高(一般为〉=95:1)。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0021] 实施例1
[0022]
[0023] 钮络合物催化的締丙基醋酸醋和締丙基硫钢硫酸化反应对添加剂、溫度和溶剂的 研究，W及不同配体对反应的影响。其中add.指添加剂，sol.指溶剂，巧旨溫度。
[0024]
[0026] 其中DCM为二氯甲烧，To luene为甲苯，THF为四氨巧喃，C也CN为乙腊。
[0027] BINAP是糞环双憐配体。
[0028] 实施例2
[0029]
[0030] 钮络合物催化的締丙基醋酸醋和締丙基硫钢硫酸化反应
[00別]在一干燥的氣气保护的反应管内，依次加入[PdC油日Cl]2(0.005mmol)、配体 (O.Olmmol)和DCM(2.0mL)，0°C 下反应 60 分钟，向反应管中加入 K0Ac(0.2mmol)，BSA (0.15mmol)，再加入締丙基醋酸醋底物(0.2mmol)，(rC下揽拌反应60分钟。然后将反应管放 入-10°C的冷槽中反应1加后，减压除去溶剂后残留物薄层层析得到目标产物3(石油酸/乙 酸乙醋= l〇:l，v/v)。
[0032] P1:(反)-1-(4-氯苯基)苯基締丙基）（締丙基)硫酸
[0033]
[0034] 无色液体，79%收率，95%ee[手性柱0J-H(0.46cm X 25cm);正己烧/异丙醇= 95/ 5;流速=1 .OmL/min;检测波长= 214nm;tR= 12.311(mino;r), 13.549(majo;r)min].
[0035] 1h NMR(400MHz，CDCl3)S7.40-7.27(m，7H)，7.25(d，J = 3.0Hz，lH)，6.41-6.33(m， IH)，6.29(dd，J= 15.6,8.3Hz，lH) ,5.82( tt，J= 10.0,7.1Hz，1H) ,5.11 (dd，J = 25.1， 13.5Hz，2H)，4.54(d J = 8.2Hz，lH)，3.07(ddd J = 20.3，13.8,6.7Hz，2H).
[0036] 1化 NMR(101MHz，CDCl3)Sl38.81(s)，134.92(s)，134.20(s)，133.51(s)，133.23 (s)，130.41(s)，129.64(s)，129.42(s),128.87(d，J=10.4Hz),127.71(s)，l17.59(s), 50.19(s)，：M. 63(s). IR(邸r):vmax(cm_i) =3337,2970,2928,2873,1699,1526,1260,973， 695 .HRMS巧SI+)calcd for Cl抽 16CI2化[M+Na]+: 357.0242，Found: 357.0245.P2:(反）-締丙 基(1，3-二对甲苯基締丙基)硫酸
[0037] 、
[003引无色液体，45%收率，63%ee[手性柱0J-H(0.46cm X 25cm);正己烧/异丙醇= 95/ 5;流速=1.OmL/min;检测波长= 214nm; tR = 7.301 (minor),8.309(majoiOmin].
[0039] 1h NMR(400MHz，CDCl3)S7.26(s，lH)，7.20(d，J = 9.7Hz，5H)，7.06(d，J = 6.5Hz， 2H)，6.42(t，J=12.0Hz，lH)，6.36(dd，J=15.6,8.3Hz，lH)，5.84(dt，J = 23.8,8.2Hz，lH)， 5.13(dd J=13.1，8.4Hz，2H)，4.53(d J = 8.2Hz，lH)，3.11(ddd J=19.6，13.7,6.3Hz, 2H)，2.34(d，J = 5.甜z，細）.
[0040] 1化 NMR(101MHz，CDCl3)Sl40.38(s)，138.40(s)，138.17(s)，136.60(s)，134.51 (s),131.20(s),129.37(s),128.79-128.32(m),128.22(s),127.16(s),125.01(s),123.71 (s)，117.29(s)，51.08(s)，34.63(s)，21.47(d J = 7.甜 z).
[0041] HRMS(ESI+)calcd for C20出2化S[M+Na] + :317.1334,化und:317.1338.
[0042] P3:(反)-締丙基(1，3-双(4-氣苯基)締丙基)硫酸
[0043]
[0044] 无色液体，50%收率，40%ee[手性柱0J-H(0.46cm X 25cm);正己烧/异丙醇= 95/ 5;流速=1.OmL/min;检测波长= 214nm;tR = 10.341 (minor), 11.412(majo;r)min].
[0045] 1h 醒R(400MHz,CDCl3)S7.36(ddd，J=13.9,8.6,5.4Hz，4H),7.08-6.96(m，4H), 6.41(d J=15.7Hz，lH)，6.25(dd J=15.7,8.5Hz，lH)，5.83(ddt，J=14.2,9.9,7.1Hz, lH),5.12(dd,J=19.1,13.5Hz,2H),4.55(d J = 8.5Hz,lH),3.08(ddd,J = 20.5,13.9, 6.6Hz，2H).
[0046] "C ，CDCl3)Sl63.45(d，J = 43.9Hz),162.66-159.61 (m), 136.16(s), 134.28(s) ,132.61(s) ,130.24(s) ,129.57(d,J = 8. IHz) ,129.04(s) ,128.00(d,J = 8.0Hz)，117.42(s)，115.57(dd，J=21.6,2.7Hz)，50.13(s)，34.61(s).
[0047] HRMS(ESI+)calcd for。姐i6F2SNa[M+Na] + :325.0833,化und:325.0841.
[004引口4:(反)-締丙基（1，3-双(3-漠苯基)締丙基)硫酸
[0049]
[(Κ)加]无色液体，81%收率，94%ee[手性柱0J-H(0.46cm X 25cm);正己烧/异丙醇= 95/ 5;流速=1 .OmL/min;检测波长= 214nm;tR= 13.421(mino;r), 14.512(majo;r)min].
[0051] 1h NMR(400MHz，CDCl3)S7.54(d, J= 10.5Hz，2H) ,7.44-7.27(m，4H),7.19(dt，J = 15.8,7.細z，2H), 6.38(d，J= 15.7Hz，1H), 6.31 (dd，J= 15.6,7.9Hz，lH) ,5.90-5.75(m, lH)，5.13(dd，J = 24.6，13.5Hz，2H)，4.51(d J = 7.細z，lH)，3.10(ddd，J = 20.5，13.9, 7.1Hz，2H).
[0052] 1化 NMR(101MHz，CDCl3)Sl42.55(s)，138.54(s)，134.11(s)，131.09(s)，130.72 (d，J = 5.8Hz ),130.27( t，J = 9.9Hz)，129.36(s), 126.70(s), 125.20(s) ,122.82(d，J = 8.6Hz)，117.68(s)，50.26(s)，34.64(s).
[0化3] HRMS化SI+)calcd for。姐 16化2SNa[M+Na] + :444.9232,化und:444.9233。
【主权项】
1. 一种烯丙基硫醚类化合物，其特征在于，该化合物的分子式如下：其中Ri是氟、氯、溴、甲基、萘基团等，这些基团可以在对位也可以在间位。2. -种合成权利要求1所述烯丙基硫醚类化合物的方法，其特征在于，首先利用 [PdC3H5Cl] 2与配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶 剂，将对称烯丙基醋酸酯和烯丙基硫钠进行反应，时间控制在18h，生成我们所需要的烯丙 基硫醚类化合物。3. 根据权利要求2所述的一种合成烯丙基硫醚类化合物的方法，其特征在于，所述的烯 丙基醋酸酯化合物、烯丙基硫钠、添加剂、[PdC 3H5Cl]2、配体的摩尔比为1.0:1.2:1.0- 0.005:0.01，氩气保护下进行反应。4. 根据权利要求2所述的一种合成烯丙基硫醚类化合物的方法，其特征在于，所述的烯 丙基硫纳结构式：所述的配体为光学纯配体，结构式如下(R)BINAP:5. 根据权利要求2所述的一种合成烯丙基醋酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述筛 选过的添加剂为乙酸钾(KOAc)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]^碳-7-烯(DBU)、N，0双(三甲基 硅烷基)乙酰胺(BSA)、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、碘化钾。6. 根据权利要求2所述的一种合成烯丙基醋酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述筛 选过的有机溶剂为甲苯、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或 乙腈。7. 根据权利要求2所述的一种合成烯丙基醋酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述筛 选过的反应温度〇°C~-30°C。8. 根据权利要求2所述的一种合成烯丙基醋酸酯类化合物的方法，其特征在于，合成得 到的产品经过薄层层析、柱层析或减压蒸馏的分离。
【专利摘要】一种通过钯催化不对称烯丙基硫醚化的方法。本发明主要是一种烯丙基硫醚类化合物的合成方法，首先利用[PdC3H5Cl]2与配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂，将对称烯丙基醋酸酯和烯丙基硫钠进行反应，时间控制在18h,生成我们所需要的烯丙基硫醚类化合物。与现有技术相比，本发明具有催化剂易得、催化活性高、条件温和、区域选择性高、底物适用范围广等优点。
【IPC分类】C07C323/07, C07C321/20, C07C319/14, B01J31/24
【公开号】CN105712914
【申请号】CN201610164074
【发明人】赵晓明, 蔡君美, 蔡爵旺
【申请人】同济大学