头孢米诺钠化合物及注射用头孢米诺钠与制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物及含其制剂与制备方法，具体涉及一种头孢米诺钠化合物 及含其制剂与制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢米诺钠(Cefminox Sodium)是头霉素类抗生素，由日本明治制果株式会社开 发。1987年首先在日本上市，已收录日本药典中。头孢米诺钠对内酰胺酶高度稳定，与0-内酰胺抗生素作用点青霉素结合蛋白有很强的亲和性，能抑制细胞壁的生物合成，并能结 合于肽多糖，抑制肽多糖与脂蛋白结合而促进溶菌。此外，头孢米诺钠还能与革兰阴性菌特 有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸结合，在短时间内显示其很强的双重杀菌作用。开发固体 药物新的存在形式以拓展其应用，是目前研究开发的热点。
【发明内容】
[0003] 有鉴于此，本发明的目的是发现并提供一种头孢米诺钠化合物；另一方面提供一 种头孢米诺钠化合物的制备方法。
[0004] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
[0005] -种头孢米诺钠化合物，该头孢米诺钠化合物具有如下式所示的结构：
[0007] 其中，所述头孢米诺钠化合物，其X-射线粉末衍射图在反射角20为6.84±0.2°， 10.09±0.2°，11.05±0.2°，13.54±0.2°，15.72±0.2°，16.93±0.2°，17.61±0.2°，18.93 ±0.2°，20.35±0.2°，22.15±0.2°，22.84±0.2°，23.71±0.2°，24.74±0.2°，25.36土 0.2°，28.76 ± 0.2°，29.15 ± 0.2°处有特征峰;所述A为1.5H20;所述头孢米诺钠化合物的 DSC图在194-196°C有吸热峰。
[0008] -种上述头孢米诺钠化合物的制备方法，包括如下步骤:将头孢米诺钠粗品与氨 基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶剂体系混合，加热溶解，降至室温后加入水混合，放置析晶，即得 头孢米诺钠化合物;其中，所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶剂体系中，氨基甲酸甲酯和醋 酸仲丁酯的体积比为1~3:3;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶剂用量，以mL/g计为头孢米 诺钠粗品的10~12倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶剂与水的体积比为1:0.3~0.5;所 述加热温度为75°C~80°C ;所述放置析晶先降温至0°C~2°C再放置1~5h析晶。
[0009] 优选的，上述头孢米诺钠化合物的制备方法，所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶剂 体系中，氨基甲酸甲酯与醋酸仲丁酯的体积比为2: 3;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶剂 用量，以mL/g计为头孢米诺钠粗品的11倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶剂与水的体积 比为1:0.4;所述加热温度为78°C ;所述放置析晶先降温至1°C再放置3h析晶。
[0010] -种制剂，其由上述头孢米诺钠化合物制备而成，所述制剂为口服制剂或注射剂。
[0011] -种注射用头孢米诺钠，规格为1.0g/支、1.5g/支、2.0g/支，其由上述头孢米诺钠 化合物制备而成。
[0012] 制备上述注射用头孢米诺钠的方法，包括如下步骤：
[0013] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡-超声波洗涤-纯化水冲淋 -超滤水冲淋-注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用;胶塞经超声波循环和纯化水 粗洗-纯化水和超声波精洗-注射用水精洗-纯蒸汽灭菌-抽真空热风循环干燥-冷却 至40°C以下用于分装扣塞;分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将头孢米诺钠化 合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞;扣好塞的西林瓶，送至乳盖工 序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，乳头将铝盖乳紧， 送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成 品。
[0014] 本发明所述的头孢米诺钠化合物在温度40±2°C，相对湿度75% ±5%的条件下进 行稳定性试验，试验结果表明：本发明所述的头孢米诺钠化合物各有关物质含量没有显著 变化，具有良好的质量稳定性。休止角测定结果表明，本品同时具有良好的流动性，更适合 药品制造和长期储存。
[0015] 本发明所述的头孢米诺钠化合物活性优异，具有良好的储存和处理稳定性，可用 于制备成制剂，用于对头孢米诺敏感的链球菌属、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变 形杆菌属、摩根菌属、普雷菲登菌属、流感嗜血杆菌、拟杆菌属、普雷沃菌属(二路普雷沃菌 除外）引起的下述感染:败血症、扁桃体炎(包括扁桃体周围脓肿）、急性支气管炎、慢性呼吸 道病变继发感染、肺炎、肺化脓、肾盂肾炎、膀胱炎、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、子宫附件炎、子 宫内感染、子宫旁组织炎。
【附图说明】
[0016] 图1本发明的头孢米诺钠化合物X-射线粉末衍射图。
[0017] 图2本发明的头孢米诺钠化合物DSC图。
【具体实施方式】
[0018] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0019] 本发明采用的材料皆为普通市售品，皆可于市场购得。其中，头孢米诺钠粗品可通 过市场购买，也可通过现有技术方法制备。
[0020] 实施例1本发明所述头孢米诺钠化合物的制备
[0021 ] 在100g头孢米诺钠粗品中加入440ml氨基甲酸甲酯和660ml醋酸仲丁酯，加热至78 °C溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水440mL，搅拌混合均匀，再降温至1°C，静置析晶 3h，过滤，干燥，得到头孢米诺钠化合物97.8g，收率93.2 %，HPLC纯度99.81 %。
[0022]实施例2本发明所述头孢米诺钠化合物的制备
[0023] 在100g头孢米诺钠粗品中加入250ml氨基甲酸甲酯和750ml醋酸仲丁酯，加热至75 °C溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水300mL，搅拌混合均匀，再降温至0°C，静置析晶 5h，过滤，干燥，得到头孢米诺钠化合物95.7g，收率91.2 %，HPLC纯度99.53 %。
[0024]实施例3本发明所述头孢米诺钠化合物的制备
[0025] 在100g头孢米诺钠粗品中加入600ml氨基甲酸甲酯和600ml醋酸仲丁酯，加热至80 °C溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水500mL，搅拌混合均匀，再降温至2°C，静置析晶 lh，过滤，干燥，得到头孢米诺钠化合物96. lg，收率91.5%，HPLC纯度99.41 %。
[0026] 实施例4本发明所述头孢米诺钠化合物的晶型测定
[0027] 取本发明实施例1~3制备的头孢米诺钠化合物样品进行X-射线粉末衍射检测。
[0028] 测定条件:Cu/K-alphal，40KV-150mA，20 = 0-40度。其中，实施例1制得的头孢米诺 钠化合物的检测结果如附图1所示，图中，纵坐标表示衍射强度，单位为计数/秒(cps)，横坐 标表示衍射角20，单位为度，具体图谱见图1，数据见表1。
[0029] 本发明其他实施例制备的头孢米诺钠化合物的检测结果与此相似。
[0030] 表1X-射线粉末衍射检测具体数据
[0033]取本发明实施例1~3制备的头孢米诺钠化合物样品进行DSC检测，具体图谱见图 2,所述头孢米诺钠化合物的DSC图在194-196°C有吸热峰。
[0034]本发明其他实施例制备的头孢米诺钠化合物的检测结果与此相似。
[0035]实施例5本发明所述头孢米诺钠化合物的结晶水测定
[0036] 卡尔费休法是世界公认的测定物质中水分含量的经典方法，也是对水最专一、最 准确的化学测定方法，尤其适用于有机化合物中含水量的测定。
[0037] 用卡尔-费休氏法测定本发明所述的头孢米诺钠化合物中的水分含量为4.70-4.78%，本发明所述头孢米诺钠化合物中水的理论含量是4.74%，表明本发明所述的头孢 米诺钠化合物化合物含有1.5个结晶水。
[0038] 实施例6本发明所述头孢米诺钠化合物的流动性测定
[0039] 取本发明实施例1~3制备的头孢米诺钠化合物样品及市售品，分别采用注入法 (固定漏斗法)测定休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成 一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角， 测定结果见表2。结果显示本发明所制备产品流动性良好，优于对比例及市售品。
[0040] 表2流动性测定结果
[0042]实施例7本发明所述头孢米诺钠化合物的稳定性测试
[0043]根据（中国药典2010年版二部附录XIX C)相关规定对本发明所述头孢米诺钠化合 物进行了加速试验。在温度40°C±2°C、相对湿度为75% ±5%条件下放置6个月，分别于第 0、1、2、3、6个月末分别取样，考察溶液澄清度、有关物质的变化情况，结果见下表3。
[0044]表3实施例1-3稳定性试验结果
[0047] 以上结果表明，本发明所述的头孢米诺钠化合物在温度40°C±2°C、相对湿度为 75% ±5%条件下放置6个月后，澄清度没有下降，有关物质没有明显变化，基本没有增加， 说明本发明所述的头孢米诺钠化合物具有非常好的稳定性。
[0048] 实施例8制备注射用头孢米诺钠，规格:1.5g
[0049] 处方：
[0051] 制备方法：
[0052] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡-超声波洗涤-纯化水冲淋 -超滤水冲淋-注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用;胶塞经超声波循环和纯化水 粗洗-纯化水和超声波精洗-注射用水精洗-纯蒸汽灭菌-抽真空热风循环干燥-冷却 至40°C以下用于分装扣塞;分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例1中制 备的头孢米诺钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞;扣好塞的西 林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上， 乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒 入箱，封箱即为成品。
[0053] 实施例9制备注射用头孢米诺钠，规格:1.0g
[0054] 处方：
[0056] 制备方法：
[0057]在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡-超声波洗涤-纯化水冲淋 -超滤水冲淋-注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用;胶塞经超声波循环和纯化水 粗洗-纯化水和超声波精洗-注射用水精洗-纯蒸汽灭菌-抽真空热风循环干燥-冷却 至40°C以下用于分装扣塞;分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例2中制 备的头孢米诺钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞;扣好塞的西 林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上， 乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒 入箱，封箱即为成品。
[0058] 实施例10制备注射用头孢米诺钠，规格:2.0g
[0059] 处方：
[0061 ]制备方法：
[0062] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡-超声波洗涤-纯化水冲淋 -超滤水冲淋-注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用;胶塞经超声波循环和纯化水 粗洗-纯化水和超声波精洗-注射用水精洗-纯蒸汽灭菌-抽真空热风循环干燥-冷却 至40°C以下用于分装扣塞;分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例3中制 备的头孢米诺钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞;扣好塞的西 林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上， 乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒 入箱，封箱即为成品。
[0063] 以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来 说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本 发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种头孢米诺钠化合物，其特征在于，该头孢米诺钠化合物具有如下式所示的结构：其中，所述头孢米诺钠化合物，其X-射线粉末衍射图在反射角2Θ为6.84±0.2°，10.09 ±0.2°，11.05 ±0.2°，13.54 ±0.2°，15.72 ±0.2°，16.93 ±0.2°，17.61 ±0.2°，18.93 土 0.2°，20·35±0·2°，22·15±0·2°，22·84±0·2°，23·71±0·2°，24·74±0·2°，25·36±0·2°， 28.76 ±0.2°，29.15 ± 0.2°处有特征峰;所述Α为1.5Η20;所述头孢米诺钠化合物的DSC图在 194-196°C有吸热峰。2. -种如权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤:将头孢米诺钠粗品与氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶剂体系混合，加热溶解，降至室温后 加入水混合，放置析晶，即得头孢米诺钠化合物;其中，所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶剂 体系中，氨基甲酸甲酯和醋酸仲丁酯的体积比为1~3:3;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶 剂用量，以mL/g计为头孢米诺钠粗品的10~12倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶剂与水 的体积比为1:0.3~0.5;所述加热温度为75°C~80°C ;所述放置析晶先降温至0°C~2°C再 放置1~5h析晶。3. 根据权利要求2所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述氨基甲酸甲 酯-醋酸仲丁酯溶剂体系中，氨基甲酸甲酯与醋酸仲丁酯的体积比为2:3;所述氨基甲酸甲 酯-醋酸仲丁酯溶剂用量，以mL/g计为头孢米诺钠粗品的11倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲 丁酯溶剂与水的体积比为1:0.4;所述加热温度为78°C;所述放置析晶先降温至1°C再放置 311析晶。4. 一种制剂，其由权利要求1所述的头孢米诺钠化合物制备而成，所述制剂为口服制剂 或注射剂。5. -种注射用头孢米诺钠，规格为1.0g/支、1.5g/支、2.0g/支，其由上述头孢米诺钠化 合物制备而成。
【专利摘要】本发明涉及一种头孢米诺钠化合物及注射用头孢米诺钠与制备方法，属于医药技术领域。该头孢米诺钠化合物X?射线粉末衍射图在反射角2θ为6.80±0.2°，10.06±0.2°处有特征峰；所述头孢米诺钠化合物的DSC图在194?196℃有吸热峰。本发明提供的头孢米诺钠化合物在稳定性方面具有良好的性能，无引湿性，流动性好，生物利用度高，纯度高，更适合药品制造和长期储存。
【IPC分类】A61P15/00, A61K9/08, A61P13/12, A61K31/546, A61P11/04, A61P13/10, C07D501/57, C07D501/12, A61P31/04, A61P1/16, A61P11/00
【公开号】CN105713014
【申请号】CN201610238202
【发明人】刘广桥
【申请人】张春燕