一种制备α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的新方法与流程

本发明涉及一种制备片螺素类生物碱合成关键中间体α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的方法。

背景技术：

片螺素类生物碱baculiferinl(见下式)是在2010年由中国学者首次从海绵iotrochotabaculifera中分离鉴定的具有显著抗hiv活性的化合物(guotaofan，wenhanlin,etal.bioorganic&medicinalchemistry，2010，18，5466–5474)。该化合物具有较好的新型抗艾滋病药物开发潜力，但受限于原料药来源于海绵动物，严重限制了其药效学等的深入研究。baculiferinl的全合成路线已经由中国学者摸索成功，并成功实现了在实验室条件下10克级以下baculiferinl的制备纯化(qingjiangli,ailifan,etal.organicletters，2010，12，4066-4069)，而α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯是化学全合成baculiferinl的一个关键性中间体，其制备工艺的优化对于baculiferinl的规模化制备效率的提高具有重要意义。

技术实现要素：

本发明的目的之一是提供一种合成α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的新方法，具体包括：

1)以1，2-二甲氧基苯(cas:91-16-7)和草酰氯甲酯(cas:5781-53-3)为起始原料，在三氯化铝条件下反应，得到3-(3,4二甲氧基苯基)-二羟醋酸甲酯(cas:38209-58-4)，通过氢氧化钠碱水解，得到3-(3,4二甲氧基苯基)-二羟醋酸(产物ⅰ)；

2)产物ⅰ与三氯乙醇在二环己基碳二亚胺(dcc)下反应，得到3-(3,4二甲氧基苯基)-二羟醋酸三氯乙醇酯(产物ⅱ)；

3)利用硼氢化钠还原产物ⅱ，得到α-羟基-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯(产物ⅲ)；

4)产物ⅲ与溴化磷酰反应，得目标产物α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯。

附图说明

图1.α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的合成路线图。

具体实施方案：

本发明所公开的技术内容，是为了让本领域技术人员更好的理解本发明的实质，下述实施方案仅作示例。

1公斤的草酰氯单甲酯和3升的dcm加入到10升的反应瓶，干冰丙酮冷却，冷到0度左右，1160克的三氯化铝分批加入，有升温，溶液变红；最高温度10度；搅拌半小时；冷至零度，滴加1000克的3,4-二甲氧基苯的dcm(1升)溶液，升温很明显，控制温度10-15度；滴完后tlc薄层层析跟踪反应，5小时后基本反应完全；可能有5％以下的原料残余。

准备3公斤的冰水，将反应液缓慢倒入冰水中，开始时放热很剧烈，搅拌要快，猝灭完后搅拌1小时，分液，dcm层饱和食盐水1500ml洗一次,干燥浓缩，得到中间体b-1粗品1.71公斤。

1.71公斤b-1粗品溶于2升的thf，预先配好的氢氧化钠溶液(600克氢氧化钠溶于3升的水中)冷至室温，一起加入10升的反应瓶，有固体析出；室温搅拌16小时；1200ml浓盐酸调ph3-4,乙酸乙酯萃取三次，每次1500ml；合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到1230克黄色固体，中间体b-2，两步收率82％。

1230克中间体b-2，1800克三氯乙醇，50克dmap，5升的dcm加入到10升的反应瓶中，未全溶；冰水浴至0-10度，滴加dcc的dcm溶液(1330克dcc溶于1升的dcm中)，机械搅拌，大量白色固体析出；滴加完毕后室温搅拌3小时；抽滤，固体用少量dcm洗涤；滤液饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩得到固体1980克，中间体b-3收率85％。

500克b-3，1500mlthf和300ml水加入到反应瓶中，冰盐浴冷却到零下5-零度间；20克的硼氢化钠分批次加入，每次1-2克；控温不超过零度，加料的过程中每15分钟取样点板，原料一消失马上加入500ml1n的稀盐酸猝灭反应，加入ea萃取两次,每次1升；合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，得到粗品400克，中间体b-4；有时会有明显的杂点。

400克的中间体b-4溶于800mldcm中，加入反应瓶中，冰水浴；200克三溴氧磷溶于600mldcm,滴加到反应瓶中，控温10度以下；滴完后室温反应4小时，倒入800ml冰水中，分液，有机层干燥浓缩过柱，得到160克白色固体，中间体b；两步收率34％。

技术特征：

技术总结
本发明公开了一种制备片螺素类生物碱合成关键中间体α‑溴代‑3,4‑二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的方法。和甲酯及其类似物的方法。1)以1，2‑二甲氧基苯(CAS:91‑16‑7)和草酰氯甲酯(CAS:5781‑53‑3)为起始原料，在三氯化铝条件下反应，得到3‑(3,4二甲氧基苯基)‑二羟醋酸甲酯(CAS:38209‑58‑4)，通过氢氧化钠碱水解，得到3‑(3,4二甲氧基苯基)‑二羟醋酸(产物Ⅰ)；2)产物Ⅰ与三氯乙醇在二环己基碳二亚胺(DCC)下反应，得到3‑(3,4二甲氧基苯基)‑二羟醋酸三氯乙醇酯(产物Ⅱ)；3)利用硼氢化钠还原产物Ⅱ，得到α‑羟基‑3,4‑二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯(产物Ⅲ)；4)产物Ⅲ与溴化磷酰反应，得目标产物α‑溴代‑3,4‑二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯。本发明的制备方法步骤少，工艺简便，无需贵金属催化、产率较高。

技术研发人员：林文翰;张庆英;刘东
受保护的技术使用者：北京大学
技术研发日：2017.06.12
技术公布日：2018.12.18