本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法。
背景技术：
替格瑞洛(通用名：ticagrelor，商品名为brilinta)，化学名为(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3h-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；cas登记号：274693-27-5；结构式为式1所示：
式1
替格瑞洛由astrazenecaab研发。2015年9月fda批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于acs患者的抗血小板治疗。
现有技术文献
专利文献：
专利文献：wo2008018822a1
专利文献：wo2008018823a1
本发明人研究发现，如下式所示的化合物1可以作为合成替格瑞洛的重要中间体，从而提供了一种替格瑞洛制备的新的工艺路线。该方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
替格瑞洛的重要中间体。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种替格瑞洛中间体化合物（1）的新合成方法。
本发明的目的可以通过以下措施实现：
一种替格瑞洛中间体（1）的合成方法：化合物（2）与化合物（3）经不对称共轭加成-环化反应得到替格瑞洛中间体化合物（1），其反应式如下所示：
所示的制备方法的反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，其中优选溶剂为无水甲苯（含2%～5%无水四氢呋喃和2%～5%hmpa）;反应温度为-80℃～50℃，其中优选温度为-30℃～25℃;化合物（3）和化合物（2）的摩尔比为1:1～2.0，其中优选摩尔比为1:1.2;反应配体结构为：
本发明提供了一种的合成替格瑞洛中间体的新方法，与现有技术相比，其显著优点是：该方法具有合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。
本发明中间体hplc的检测纯度的方法：
试验仪器：agilent1100高效液相色谱仪（dad检测器）。
色谱条件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相a：异丙醇；流动相b：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
紫外检测波长：254nm。
实施例1
化合物1的制备
在氮气条件下，往5l的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水甲苯1l、无水四氢呋喃50ml和hmpa50ml，然后加入cucl1g(0.01mol),配体13g（0.02mol）和化合物（2）121g(1.0mol)，降温至-30℃,缓慢滴加化合物（3）1l(1.2m甲苯溶液)，滴加完成后tlc监控反应，反应2小时后结束，缓慢升至室温，继续反应，tlc监控反应，反应4小时后结束，反应结束后加入1l饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相加入乙酸乙酯萃取（3*1l），合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物（1）粗品。上述粗品经甲苯重结晶制得化合物（1）精品197.1g。
质量收率为163%，hplc检测纯度：99.17%。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.39–6.79(m,3h),3.92(td,j=9.3,8.3hz,1h),2.37(td,j=10.2,8.2hz,1h),1.26(ddd,j=12.4,10.2,9.3hz,1h),1.01(ddd,j=12.4,10.3,9.5hz,1h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ154.37(dd,j=251.8,20.0hz),149.41(dd,j=251.8,20.0hz),137.74,126.81,116.02(dd,j=20.0,8.6hz),113.79(dd,j=19.6,8.1hz),55.87,23.38,16.70.
esi+[m+h]+=200.
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。