一种制备高纯度匹可硫酸钠中间体及匹可硫酸钠的方法与流程

本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种药物的制备方法，特别涉及一种匹可硫酸钠中间体的合成方法。

背景技术：

匹可硫酸钠是1964年由意大利deangeli公司合成的一种缓泻剂。酚类缓泻剂发挥药效主要基于游离羟基，故合成此类化合物的途径是通过在羟基上加上其他基团，由此评估了大量此类化合物的药效，研究显示，此类化合物几乎都没有胃肠道反应，是由结肠菌群的水解酶水解后产生二酚类物质发挥缓泻作用，其中匹可硫酸钠呈现出良好的润肠通便的功效。

目前匹可硫酸钠的上市产品有溶液剂、片剂、颗粒剂，全部为胃溶型制剂，匹可硫酸钠对酸极不稳定，37℃下在ph1.2人工模拟胃液中24小时降解约29％，其中主要降解物为二酚类物质(欧洲药典中的杂质b)，二酚类物质虽然为活性成分，但对结肠以上的胃肠道粘膜均有刺激作用，匹可硫酸钠的起效时间在服用后的6～12小时，活性成分的过早释放会产生恶心、呕吐、腹鸣、腹胀、腹痛等不良反应，因此，有必要对匹可硫酸钠的普通胃溶型制剂进行改进。

匹可硫酸钠口服后几乎不吸收，直接到达大肠，被大肠微生物硫酸酯酶分解成具有活性的双苯酚代谢物，其活性代谢产物{4，4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚}刺激大肠粘膜引起肠蠕动亢进，同时阻碍水分的吸收，引起泻下。部分活性代谢产物经肠道吸收后，从胆汁中排泄。因此，匹可硫酸钠在大肠的药效成分为{4，4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚}，其结构式如下：

4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚还是用于合成匹可硫酸钠和比沙可啶的医药中间体一般可以通过2-吡啶甲醛与苯酚在酸性脱水剂条件下经缩合反应制得。匹可硫酸钠已在包括美国、欧洲、日本等多个国家和地区应用多年，国内外现有技术中记载了一些匹可硫酸钠及其中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚的制备方法，但都不可避免地引入大量杂质，对于目标化合物的提纯制备存在较大困难：

制备方法1：

在期刊helveticachimicaacta(1968年51卷第5期1164～1168页)以及美国专利us3528986和us3558643中均采用了2-氯(溴)苯酚为原料，通过和2-吡啶甲醛进行缩合反应，并且得到的产物在氢氧化钠溶液中用镍铝合金还原得到4,4’-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷。该方法虽然在邻位上用氯(溴)占位，但仍不可避免地形成副产物，还原后仍然存在副产物难以分离的问题。且由于氯的引入，后续需要进行氢化，反应步骤增加，反应更加复杂，不利于商业化生产。

制备方法2：

专利us3558643以2，6-二氯苯酚(溴)为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛缩合生成3,3′,5,5′-四氯(溴)-4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，和氯磺酸进行硫酸酯化后，再利用镍铝合金进行脱氯还原得到匹可硫酸钠无水物。但是在和氯磺酸进行硫酸酯化时，羟基两个邻位上都存在卤原子，由于空间位阻效应的影响，反应温度相对比较高，达到了75～80℃，并且收率较低，只有40％左右的收率。同时也需要镍铝合金进行脱氯还原，危险系数高，不适合工业化生产。

制备方法3：

该路线最早是在1968年发表于期刊helveticachimicaacta上的，以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛进行缩合反应得到4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得到4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基硫酸酯钠盐(即匹可硫酸钠无水物)。但该方法在合成重要中间体4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚时，一方面由于无溶剂环境下的非均相反应不利于工业化生产，另一方面无可避免地形成同分异构体副产物，性质相近，很难从产物除去，影响后续匹可硫酸钠的纯度。专利cn105884678a虽然通过三氯甲烷作为溶媒改变成均相反应，收率有所提升，但副产物问题依然存在。专利cn105175316b和cn105294544a则披露了添加乙二酸可改善上述副产物的形成，并分别通过氯化亚铜或硫酸亚铁铵的络合作用进一步提高纯度，但引入了新的金属离子杂质。

目前在制备匹可硫酸钠及其中间体的反应过程中，普遍为非均相反应，在浓硫酸的催化下，局部反应温度会非常高，从而导致异构体杂质增加，且目前还没有简单而高效的纯化方法，这就直接影响了产品的收率和生产效率，提高了生产成本。

因此，本领域亟需反应选择性好、副产物少、纯化工艺简单、有利于商业化生产的匹可硫酸钠及其中间体制备方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服上述现有的制备匹可硫酸钠方法中选择性差、副产物多、纯化困难、不适合工业化生产的技术缺陷，提供一种用于制备高纯度匹可硫酸钠及其中间体的方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明提供了一种制备高纯度匹可硫酸钠的方法，包括以下步骤：

(1)以苯酚为原料，以乙腈为反应溶剂，混合均匀，控温-15～25℃下加入浓硫酸，形成反应液。向上述反应液中滴加2-吡啶甲醛，控制滴加过程温度-15～25℃，并保温反应，反应结束淬灭后形成包含所述中间体的溶液。对该溶液进行结晶、精制处理，获得所述匹可硫酸钠中间体，即4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚；

(2)对上述匹可硫酸钠中间体的酚羟基通过氯磺酸进行磺化，经naoh处理成钠盐，过滤、浓缩后，再用热甲醇提取，提取液通过加入乙酸乙酯析晶，干燥后即得匹可硫酸钠无水物；

(3)将上述匹可硫酸钠无水物与无水乙醇按体积比为1:35～60混合后，加热至溶解，溶解温度为50～85℃，趁热过滤，所得溶液控温50～85℃，加入与匹可硫酸钠无水物质量比为1:0.5～2.0的纯化水，所得溶液缓慢降温析晶，过滤，真空干燥，得到白色固体即为匹可硫酸钠。

优选的，本发明提供的一种制备高纯度匹可硫酸钠的方法，步骤(1)还包括以下特点：

(1)所述反应体系中2-吡啶甲醛、苯酚和硫酸的重量比是：2-吡啶甲醛：苯酚：硫酸＝1：2～8：3.5～8；苯酚和乙腈的重量比是：苯酚：乙腈＝1：0.5～2。控温滴加浓硫酸、滴加2-吡啶甲醛温度为-10～5℃。

(2)所述结晶精制处理，包括如下步骤：

(a)向所述溶液加入碱液以使产物成盐溶解；

(b)过滤除去不溶物，得到含所述匹可硫酸钠中间体碱基盐的碱性溶液；

(c)向所述碱性溶液加入醇，再用酸调节溶液ph值，分散析晶，得到所述匹可硫酸钠中间体粗品；

(d)将上述中间体粗品用醇热打浆精制，然后降温析晶，得到所述匹可硫酸钠中间体。

进一步优选的，上述结晶精制处理，包括如下特征：

(1)步骤(a)中碱为naoh或koh或na2co3；

(2)步骤(c)中醇为甲醇或乙醇或异丙醇；所述调节溶液ph值至6～9；更优选的调节溶液ph值至7.5～8.5。

(3)步骤(d)中醇为甲醇或乙醇或异丙醇；热打浆温度为60～85℃；析晶温度为0～30℃。更优选的所述醇为异丙醇，热打浆温度为80～85℃。异丙醇用量与2-吡啶甲醛的重量比为：2-吡啶甲醛：异丙醇＝1:2～20。

本发明具有如下优点：

(1)本发明通过使用乙腈作为反应溶剂，能有效地实现低温下的均相反应体系，从而进一步实现通过低温来控制反应的选择性，最终得以控制中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚中异构体副产物的含量；

(2)本发明公开了一种对中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚进行精制的方法，实现了对其异构体副产物的清除，通过本发明方法，可以获得高纯度的匹可硫酸钠中间体；

(3)本发明提供的匹可硫酸钠制备方法，工艺简单，操作方便，并且跟以往文献相比，可以得到稳定的匹可硫酸钠一水合物。

本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

附图说明

图1是依照本发明匹可硫酸钠中间体制备方法制备的匹可硫酸钠中间体的液相色谱图。

图2是依照本发明匹可硫酸钠一水合物制备方法制备的匹可硫酸钠一水合物的tga-dsc图谱。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详述。

实施例1：

制备：n2保护下，将105.4g苯酚、280ml乙腈，加入到2l玻璃反应釜中，降温至-15～-5℃。将320g浓硫酸缓慢滴入反应体系，滴加过程内温控制在25℃以内，滴毕，再滴加2-吡啶甲醛，控温在5℃以内，保温反应2h。反应结束后，滴加1l冰水淬灭反应，保持温度在15℃以下。再滴加入5m氢氧化钠溶液使产物溶解，保持温度在15℃以下，滴毕后，搅拌0.5h，过滤除去不溶无机盐。碱水相加入200ml异丙醇，并用2m盐酸调ph值至7左右，析出固体，抽滤，400ml纯化水淋洗。

精制：得到的粗湿品转移至2l玻璃反应釜中，加入200ml异丙醇，加热至回流搅拌1h，降温析晶，抽滤，淋洗。经干燥后得到白色固体50.8g，收率49％，纯度99.87％，即为匹可硫酸钠中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚。

实施例2：

制备：n2保护下，将105.4g苯酚、60ml乙腈，加入到2l玻璃反应釜中，降温至-15～-5℃。将320g浓硫酸缓慢滴入反应体系，滴加过程内温控制在25℃以内，滴毕，再滴加2-吡啶甲醛，控温在5℃以内，保温反应2h。反应结束后，滴加1l冰水淬灭反应，保持温度在15℃以下。再滴加入5m氢氧化钠溶液使产物溶解，保持温度在15℃以下，滴毕后，搅拌0.5h，过滤除去不溶无机盐。碱水相加入200ml乙醇，并用2m盐酸调ph值至8左右，析出固体，抽滤，400ml纯化水淋洗。

精制：得到的粗湿品转移至2l玻璃反应釜中，加入400ml异丙醇，加热至回流搅拌1h，降温析晶，抽滤，淋洗。经干燥后得到白色固体56.5g，收率54.5％，纯度99.85％，即为匹可硫酸钠中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚。

实施例3：

制备：n2保护下，将1054g苯酚、3200ml乙腈，加入到20l玻璃反应釜中，降温至-15～-5℃。将3200g浓硫酸缓慢滴入反应体系，滴加过程内温控制在25℃以内，滴毕，再滴加2-吡啶甲醛，控温在5℃以内，保温反应2h。反应结束后，滴加10l冰水淬灭反应，保持温度在15℃以下。再用饱和碳酸钠溶液使产物溶解，保持温度在15℃以下，滴毕后，搅拌0.5h，过滤除去不溶无机盐。碱水相加入2l异丙醇，并用2m盐酸调ph值至8～8.5，析出固体，抽滤，4l纯化水淋洗。

精制：得到的粗湿品转移至20l玻璃反应釜中，加入2l甲醇，加热至回流搅拌1h，降温至0～5℃析晶，抽滤，淋洗。以上方式精制1～2次，经干燥后得到白色固体407g，收率39.3％，纯度99.89％，即为匹可硫酸钠中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚。

实施例4：

制备：n2保护下，将105.4g苯酚、100ml乙腈，加入到2l玻璃反应釜中，降温至-15～-5℃。将320g浓硫酸缓慢滴入反应体系，滴加过程内温控制在25℃以内，滴毕，再滴加2-吡啶甲醛，控温在25℃以内。反应结束后，滴加1l冰水淬灭反应，保持温度在15℃以下。再滴加入5m氢氧化钾溶液使产物溶解，保持温度在15℃以下，滴毕后，搅拌0.5h，过滤除去不溶无机盐。碱水相加入200ml异丙醇，并用2m盐酸调ph值至8～8.5左右，析出固体，抽滤，400ml纯化水淋洗。

精制：得到的粗湿品转移至2l玻璃反应釜中，加入300ml异丙醇，加热至回流搅拌1h，降温析晶，抽滤，淋洗。重复精制1次，经干燥后得到白色固体51.5g，收率49.7％，纯度99.81％，即为匹可硫酸钠中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚。

实施例5：

制备：n2保护下，将105.4g苯酚、60ml乙腈，加入到2l玻璃反应釜中，降温至-15～-5℃。将320g浓硫酸缓慢滴入反应体系，滴加过程内温控制在25℃以内，滴毕，再滴加2-吡啶甲醛，控温在25℃以内。反应结束后，滴加1l冰水淬灭反应，保持温度在15℃以下。再滴加入5m氢氧化钠溶液使产物溶解，保持温度在15℃以下，滴毕后，搅拌0.5h，过滤除去不溶无机盐。碱水相加入200ml异丙醇，并用2m盐酸调ph值至8～8.5左右，析出固体，抽滤，4l纯化水淋洗。

精制：得到的粗湿品转移至2l玻璃反应釜中，加入800ml异丙醇，加热至回流搅拌1h，降温析晶，抽滤，淋洗。重复精制1次，经干燥后得到白色固体47.5g，收率45.8％，纯度99.81％，即为匹可硫酸钠中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚。

实施例6：

将5l吡啶加入到50l玻璃反应釜中，降温，缓慢滴加2000g氯磺酸，滴加过程控温在40℃以内。滴毕，加入500g中间体，加热至35℃，搅拌反应3h。降温，用15l丙酮洗去大部分吡啶，得到油状物用甲醇稀释后加入氢氧化钠溶液，控温在25℃以下，调ph＞12，再加入5％活性炭，搅拌1h，过滤，滤渣甲醇淋洗，滤液合并后减压浓缩，并用无水乙醇带干。浓缩固体残渣转移至20l反应釜，用5l甲醇热提取产物，滤液转移至50l反应釜，加入20l乙酸乙酯，析晶、过滤、淋洗，80℃真空干燥12h，得类白色固体911g，收率105％，即为匹可硫酸钠无水物。

实施例7：

将800g匹可硫酸钠无水物用32l无水乙醇加热回流溶解，趁热过滤，滤液加热至55℃，加入640g纯化水，保温搅拌2h，缓慢降温至0～10℃，析出固体，过滤、淋洗，于50℃真空干燥12h，得到白色固体497g，收率59.9％。

实施例8：

将800g匹可硫酸钠无水物用40l无水乙醇加热回流溶解，趁热过滤，滤液加热至80℃，加入1600g纯化水，保温搅拌2h，缓慢降温至0～10℃，析出固体，过滤、淋洗，于50℃真空干燥12h，得到白色固体356g，收率42.9％。

实施例9：

将800g匹可硫酸钠无水物用32l无水乙醇加热回流溶解，趁热过滤，滤液加热至60℃，加入160g纯化水，保温搅拌2h，缓慢降温至0～5℃，析出固体，过滤、淋洗，于50℃真空干燥12h，得到白色固体399g，收率48.1％。

以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。