本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种16-去氢黄体酮的制备方法。
背景技术：
16-去氢黄体酮呈白色或类白色结晶性粉末，是一种重要的甾体药物中间体，可用于合成黄体酮、氢化可的松、地塞米松、倍他米松等甾体药物，结构式如式i所示：
专利申请cn106977570a公开了一种制备16-去氢黄体酮的方法，具体是以17α-羟基黄体酮为原料，先进行酯化反应，再经水解反应将3位上的酯基转化为酮基，最后在消除试剂作用下于240～300℃反应得到16-去氢黄体酮。但是该方法工艺复杂，消除时温度高，不适合工业化大规模生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种16-去氢黄体酮的制备方法，本发明提供的方法操作简单，能够在较低温度条件下经一步消除反应得到16-去氢黄体酮，适合工业化大规模生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种16-去氢黄体酮的制备方法，包括以下步骤：
将17α-羟基黄体酮、甲苯、水、乙酸和盐酸氨基脲混合，进行消除反应，得到16-去氢黄体酮。
优选地，所述17α-羟基黄体酮与甲苯的用量比为1g：(5～10)ml。
优选地，所述17α-羟基黄体酮与水的用量比为1g：(0.3～1)ml。
优选地，所述17α-羟基黄体酮与乙酸的用量比为1g：(0.3～1)ml。
优选地，所述17α-羟基黄体酮与盐酸氨基脲的质量比为1：(0.1～0.2)。
优选地，所述消除反应的温度为80～90℃，时间为4～8h。
优选地，所述消除反应后还包括：
将消除反应后所得产物体系静置分层，将所得甲苯层水洗后浓缩至干，将浓缩所得剩余物用乙酸乙酯精制，得到16-去氢黄体酮。
优选地，所述精制的方法包括：
将所述剩余物用乙酸乙酯溶清，将所得溶液进行浓缩，将所得浓缩液降温，析出固体物料，依次经过滤和干燥，得到16-去氢黄体酮。
本发明提供了一种16-去氢黄体酮的制备方法，包括以下步骤：将17α-羟基黄体酮、甲苯、水、乙酸和盐酸氨基脲混合，进行消除反应，得到16-去氢黄体酮。本发明提供的方法操作简单，且成本低，产物收率和纯度高，适合工业化大规模生产。具体的，本发明以17α-羟基黄体酮为原料，原料价格低廉；以甲苯和水为溶剂，盐酸氨基脲为消除试剂，乙酸为催化剂，能够在较低温度(80～90℃)条件下经一步消除反应得到16-去氢黄体酮；其中，反应体系分为甲苯层和水层，消除反应具体是在水层中进行，反应生成的产物被萃取至甲苯层，避免产物过度反应而产生杂质，影响产物收率和纯度。
进一步地，本发明提供的方法采用的溶剂量较少，反应体系中原料浓度高，反应时间较短，有利于提高生产效率，缩短生产周期。
进一步地，本发明提供的方法在反应结束后，水层中含有极性较大的杂质，反应后所得产物体系经静置分层即可去除水层，操作简单，免去了进一步精制去除极性较大杂质的步骤，有利于提高产物纯度。
进一步地，本发明提供的方法通过对甲苯层进行浓缩，可将甲苯回收套用，对环境无污染，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种16-去氢黄体酮的制备方法，包括以下步骤：
将17α-羟基黄体酮、甲苯、水、乙酸和盐酸氨基脲混合，进行消除反应，得到16-去氢黄体酮。
本发明中制备16-去氢黄体酮的反应式具体如下所示：
在本发明中，所述17α-羟基黄体酮与甲苯的用量比优选为1g：(5～10)ml，更优选为1g：(6～8)ml；所述17α-羟基黄体酮与水的用量比优选为1g：(0.3～1)ml，更优选为1g：(0.4～0.5)ml。在本发明中，所述甲苯和水作为溶剂，反应体系分为甲苯层和水层，消除反应具体是在水层中进行，反应生成的产物被萃取至甲苯层，避免产物过度反应而产生杂质，影响产物收率和纯度。
在本发明中，所述17α-羟基黄体酮与乙酸的用量比优选为1g：(0.3～1)ml，更优选为1g：(0.4～0.5)ml。在本发明中，所述乙酸为催化剂，可以提供酸性环境，有利于提高反应效率。
在本发明中，所述17α-羟基黄体酮与盐酸氨基脲的质量比优选为1：(0.1～0.2)，具体可以为1：0.1、1：0.15或1：0.2。在本发明中，所述盐酸氨基脲是消除试剂，在其作用下17α-羟基黄体酮脱水得到16-去氢黄体酮。
本发明对17α-羟基黄体酮、甲苯、水、乙酸和盐酸氨基脲混合的方式没有特殊限定，能够将各组分混合均匀即可。
在本发明中，所述消除反应的温度优选为80～90℃，时间优选为4～8h，更优选为6h。
在本发明中，所述消除反应后优选还包括：将消除反应后所得产物体系静置分层，将所得甲苯层水洗后浓缩至干，将浓缩所得剩余物用乙酸乙酯精制，得到16-去氢黄体酮。本发明对所述水洗的次数以及具体操作方法没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的方法即可。本发明对所述浓缩的方法没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的方法即可。在本发明中，经浓缩所得甲苯可回收套用于消除反应中，对环境无污染，适合大规模工业化生产。
在本发明中，用乙酸乙酯对所述剩余物进行精制的方法优选包括：将所述剩余物用乙酸乙酯溶清，将所得溶液进行浓缩，将所得浓缩液降温，析出固体物料，依次经过滤和干燥，得到16-去氢黄体酮。在本发明中，将溶清所得溶液进行浓缩的过程中，大部分乙酸乙酯被去除，所得浓缩液中含有少量乙酸乙酯，经降温，体系中会析出固体物料，将该体系过滤，滤饼经干燥，得到16-去氢黄体酮。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
反应器中投入500ml甲苯、100g17α-羟基黄体酮、30ml乙酸、30ml水和10g盐酸氨基脲，将体系温度控制在80～90℃反应6h；反应结束后将所得产物体系静置分层，分去水层，甲苯层经水洗2次后浓缩至干，将所得剩余物用乙酸乙酯溶清，之后浓缩去除大部分乙酸乙酯，将所得浓缩液降温，析出固体物料，依次经过滤和干燥，得到16-去氢黄体酮82.1g，纯度99.3％。
实施例2
反应器中投入800ml甲苯、100g17α-羟基黄体酮、50ml乙酸、50ml水和15g盐酸氨基脲，将体系温度控制在80～90℃反应6h；反应结束后将所得产物体系静置分层，分去水层，甲苯层经水洗2次后浓缩至干，将所得剩余物用乙酸乙酯溶清，之后浓缩去除大部分乙酸乙酯，将所得浓缩液降温，析出固体物料，依次经过滤和干燥，得到16-去氢黄体酮82.2g，纯度99.1％。
实施例3
反应器中投入1000ml甲苯、100g17α-羟基黄体酮、100ml乙酸、100ml水和20g盐酸氨基脲，将体系温度控制在80～90℃反应6h；反应结束后将所得产物体系静置分层，分去水层，甲苯层经水洗2次后浓缩至干，将所得剩余物用乙酸乙酯溶清，之后浓缩去除大部分乙酸乙酯，将所得浓缩液降温，析出固体物料，依次经过滤和干燥，得到16-去氢黄体酮81.9g，纯度99.2％。
对比例1
氩气保护条件下，向反应器中投入330ml乙酸、10g17α-羟基黄体酮、22ml浓度为5wt％的盐酸氨基脲水溶液，将体系温度控制在80～85℃反应4.2h，升温至85℃，反应5.5h；反应结束后向所得体系中加入水，析出固体物料，依次经过滤和干燥，得到16-去氢黄体酮8.0g，纯度67.9％。
由对比例1可知，该方法反应时间较长，产物收率和纯度低，且乙酸作为溶剂，用量大，回收困难，成本高，不利于大规模工业化生产。
对比例2
向反应器中加入10g17α-羟基黄体酮、400ml四氢呋喃、135g正丁酸和1.08g盐酸氨基脲，在66℃条件下保温反应16h；反应结束后将所得产物体系降温至0℃，加入浓度为20wt％的氢氧化钠水溶液中和至中性，继续搅拌1h，将所得体系减压浓缩至无馏出物，将所得剩余物降温至0℃，抽滤，将所得固体物料依次经水洗和干燥，得到16-去氢黄体酮7.7g，纯度42.5％。
由对比例2可知，该方法反应时间较长，产物收率和纯度低，且采用四氢呋喃作为溶剂，用量大，成本高，不利于大规模工业化生产。
对比例3
向反应器中加入10g17α-羟基黄体酮、400ml二氯甲烷、135g正丁酸和1.08g盐酸氨基脲，在40℃条件下保温反应16h；反应结束后将所得产物体系降温至0℃，加入浓度为20wt％的氢氧化钠水溶液中和至中性，继续搅拌1h，将所得体系减压浓缩至无馏出物，将所得剩余物降温至0℃，抽滤，将所得固体物料依次经水洗和干燥，得到16-去氢黄体酮7.7g，纯度36.1％。
由对比例3可知，该方法反应时间较长，产物收率和纯度低，且采用二氯甲烷作为溶剂，用量大，成本高，不利于大规模工业化生产。
对比例4
向反应器中投入80ml四氢呋喃、10g17α-羟基黄体酮、5ml乙酸、5ml水和1.5g盐酸氨基脲，在66℃条件下保温反应16h，反应结束后将所得产物体系降温至0℃，加入浓度为20wt％的氢氧化钠水溶液中和至中性，继续搅拌1h，将所得体系减压浓缩至无馏出物，将所得剩余物降温至0℃，将所得固体物料依次经水洗和干燥，得到16-去氢黄体酮7.8g，纯度24.4％。
由对比例4可知，采用四氢呋喃和水作为溶剂的反应体系是均相体系，反应温度最高只能到66℃，温度低，导致反应缓慢，杂质多，产物纯度低；而本发明采用甲苯和水作为溶剂的反应体系是两相体系，消除反应具体是在水层中进行，反应生成的产物被萃取至甲苯层，避免产物过度反应而产生杂质，影响产物收率和纯度。
对比例5
向反应器中投入80ml二氯甲烷、10g17α-羟基黄体酮、5ml乙酸、5ml水和1.5g盐酸氨基脲，在40℃条件下保温反应16h；反应结束后将所得产物体系静置，分去水层，有机层经水洗2次后浓缩至干，加水水析，将所得体系抽滤，将所得固体物料依次经水洗和干燥，得到16-去氢黄体酮7.9g，纯度46.7％。
由对比例5可知，采用二氯甲烷和水作为溶剂的反应体系虽然是两相体系，但反应温度最高只能到40℃，温度低，导致反应缓慢，杂质多，产物纯度低。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。